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ES2256466T3 - Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina.

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Publication number
ES2256466T3
ES2256466T3 ES02724651T ES02724651T ES2256466T3 ES 2256466 T3 ES2256466 T3 ES 2256466T3 ES 02724651 T ES02724651 T ES 02724651T ES 02724651 T ES02724651 T ES 02724651T ES 2256466 T3 ES2256466 T3 ES 2256466T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
accordance
oxy
dimethoxy
isoxazolyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02724651T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Kubo
Teruyuki Sakai
Rika Nagao
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Kazumasa Hasegawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kirin Brewery Co Ltd
Original Assignee
Kirin Brewery Co Ltd
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18980738&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2256466(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kirin Brewery Co Ltd filed Critical Kirin Brewery Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2256466T3 publication Critical patent/ES2256466T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (Ia) en donde X representa CH o N, R15 y R16, que puede ser igual o diferente, representa alcoxilo C1-C6, R17, R18, R19y R20, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R21 representa isoxazolilo sobre el que uno o mas átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-4.

Description

Derivado de quinolina que tiene grupo azolilo y derivados de quinazolina.
El presente invento se refiere a derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen actividad antitumoral. mas particularmente el presente invento se refiere a derivados de quinolina y derivados de quinazolina que son terapéuticamente efectivos para enfermedades tales como tumor, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi.
La WO 97/17329, patente japonesa Laid-Open nº 328782/1997, WO 00/43366, y EP 1415987, describen derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen actividad antitumoral. Sin embargo no describen los compuestos del presente invento.
Los presentes inventores han encontrado que un grupo de derivados de quinolina conteniendo azolilo y derivados de quinazolina tienen potente actividad antimural.
Un objeto del presente invento es proporcionar compuestos que tienen potente actividad antimtumoral.
De conformidad con el presente invento se proporciona un compuesto representado por la fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:
1
en donde
X representa CH o N,
R^{15} y R^{1,} que pueden ser iguales o diferentes, representan alcoxilo C_{1-6}, R^{17}, R^{18} R^{19} y R^{20}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno,
R^{21} representa isoxazolilo en el que uno o mas átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de conformidad con el presente invento son terapéuticamente efectivos para enfermedades tales como tumor, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi.
Compuesto
Los términos "alquilo C_{1-4}" y "alcoxilo C_{1-6}" como aquí se utiliza como un grupo o una parte de un grupo respectivamente significan alquilo y alcoxilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4.
Ejemplos de alquilo C_{1-4} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo.
Ejemplos de alcoxilo C_{1-6} incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, i-butoxilo, s-butoxilo y t-butoxilo.
El término "átomos de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
R^{15} y R^{16} representan, de preferencia, metoxilo.
De preferencia por lo menos uno de R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan un átomo de halógeno.
De preferencia por lo menos uno de R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representa un átomo de cloro o flúor.
De preferencia R^{17} y R^{18} representan un átomo de halógeno, mas preferentemente un átomo de cloro o flúor, y R^{19} y R^{20} representan un átomo de hidrógeno.
Un grupo mas preferido de compuestos representados por la fórmula (I) incluyen compuestos representados por la fórmula (Ib):
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2 
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en donde MeO representa metoxilo; X representa CH o N; R^{17}, R^{18} y R^{19} que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y R^{21} representa el grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por uno o mas grupos de alquilo C_{1-4}.
Ejemplos específicos de los compuestos de conformidad con el presente invento incluyen compuestos preparados en los ejemplos 1 a 75.
Compuestos mas preferidos de conformidad con el presente invento incluyen los compuestos siguientes. Valores numéricos entre paréntesis indican ejemplo nº.
(4) N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Los compuestos de conformidad con el presente invento pueden formar sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos preferidos de estas sales incluyen: sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tal como sales sódicas, sales potásicas o sales cálcicas; sales de ácido hidrohalogénico tal como sales de fluorhidrato, sales clorhidrato, sales bromhidrato o sales yodhidrato; sales de ácido inorgánico tal como sales de ácido nítirco, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico o sales de ácido fosfórico; sales de ácido alquilsulfónico inferior tal como sales de ácido metansulfónico, sales de ácido trifluorometansulfónico, o sales de ácido etansulfónico; sales de ácido arilsulfónico tal como sales de ácido bencensulfónico o sales de ácido p-toluensulfónico; sales de ácido orgánico tal como sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico, sales de ácido maleico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido láctico, o sales de ácido ascórbico; y sales aminoácido tal como sales de glicina, sales de fenilalanina, sales de ácido glutámico, o sales de ácido aspártico.
Los compuestos del presente invento pueden producirse, por ejemplo, de conformidad con el esquema 1 y esquema 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
3 
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en donde R' representa alquilo C_{1-6} o similares,
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y X tienen el mismo significado que R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y X en la fórmula (Ia).
Compuestos de partida necesarios para la síntesis de los compuestos de conformidad con el presente invento se encuentran en el comercio o pueden producirse facilmente con un método convencional. Por ejemplo, un derivado de 4-cloroquinolina puede sintetizarse con un método convencional como se describe, por ejemplo, en Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), o WO 98/47873.
Alternativamente el derivado de 4-cloroquinazolina puede producirse primero (1) haciendo reaccionar un éster benzoico con formamida para dar un derivado de quinazolona y luego (2) calentar el derivado de 4-quinazolona en presencia de oxicloruro de fósforo utilizando tolueno o sulfolano como disolvente. El derivado de quinazolona se sintetiza generalmente en presencia de un disolvente tal como un éster benzoico, metóxido sódico, formamida, N,N-dimetil formamida, o metanol.
A continuación un derivado de 4-(aminofenoxi)quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente puede producirse haciendo reaccionar nitrofenol con el derivado de 4-cloroquinolina o derivado de quinazolina correspondiente en presencia o ausencia de un disolvente apropiado para sintetizar un derivado de 4-(nitrofenoxi)quinolina o un derivado de quinazolina correspondiente y luego agitando el derivado de 4-(nitrofenoxi)quinolina o derivado de quinazolina correspondiente en un disolvente apropiado, por ejemplo N,N-dimetil formamida, en presencia de un catalizador, por ejemplo, hidróxido de paladio-carbón, paladio-carbón, bajo una atmósfera de hidrógeno. Alternativamente un derivado de 4-(aminofenoxi)quinolina o un derivado de quinazolina correspodniente puede producirse haciendo reaccionar aminofenol con el derivado de 4-cloroquinolina o derivado de quinazolina correspodniente en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico.
Alternativamente, un derivado de 4-(aminofenoxi)quinazolina puede producirse disolviendo aminofenol en una solución acuosa de hidróxido sódico y sometiendo la solución a una reacción de dos fases con una solución del derivado de 4-cloroquinazolina en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo, bromuro de tetra-n-butilamonio, o en ausencia del catalizador.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
4 
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en donde Hal representa un átomo de halógeno,
y R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y X tienen el mismo significado que R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y X en la fórmula (Ia).
El derivado de urea puede producirse haciendo reaccionar el derivado de 4-(aminofenoxi)quinolina o derivado de quinazolina correspondiente preparado en el esquema 1 con un derivado isocianato de conformidad con un método convencional, o adicionando trifosgeno al derivado de 4-(aminofenoxi)quinolina o derivado de quinazolina correspondiente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, y luego haciendo reaccionar la mezcla con un derivado amina apropiado (R^{11}NH_{2} o R^{10}R^{11}NH) (etapas 4 y 6).
Uso de compuestos/composiciones farmacéuticas
Los compuestos de conformidad con el presente invento tienen actividad inhibidora de la proliferación tumoral in vivo (Ejemplos de pruebas farmacológicas 2, 3 y 4).
Además, los compuestos de conformidad con el presente invento inhiben in vitro la autofosforilación en una región intracecular de KDR humana causado por la estimulación de células NIH3T3, que desarrollan de modo estable KDR humano, con VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (Ejemplo 1 de prueba farmacológica). La unión de VEGF a KDR, un receptor para VEGF sobre una membrana celular, induce la activación de MAPK (kinasa proteínica activada por mitógeno) o similar a través de la autofosforilación de la región intracelular KDR con tirosin kinasa (Shibuya M, Ito N, Claesson-Wolsh L., en Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 (1999); y Abedi, H. y Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)). La activación de MAPK se conoce que juega un papel importante en el crecimiento de células endoteliales vasculares en angiogénesis (Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); y Ferrara, N. y Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)). Por consiguiente, los compuestos de conformidad con el presente invento tienen actividad inhibidora de angiogénesis.
La angiogénesis en sitios patológicos se conoce que está profundamente implicada en enfermedades tales como tumor, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi y metástasis de tumores sólidos (Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). Por consiguiente, los compuestos de conformidad con el presente invento pueden utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades.
De conformidad con el presente invento se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con el presente invento. La composición farmacéutica, de conformidad con el presente invento puede utilizarse en el tratamiento de enfermedades, tales como tumor, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, y sarcoma de Kaposi, y metástasis de tumores sólidos.
Los compuestos de conformidad con el presente invento pueden administrarse a animales humanos y no humanos oralmente y parenteralmente por vías de adminsitración, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal o percutánea. Por consiguiente, la composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de conformidad con el presente invento se formula en formas de dosificación apropiadas de conformidad con las vías de administración.
Específicamente preparados orales incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y jarabes y preparados parenterales incluyen inyecciones, supositorios, cintas y ungüentos.
Estos diversos preparados pueden prepararse con métodos convencionales, por ejemplo con vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados comunmente, tal como excipientes, desintegrantes, ligantes, lubricantes, colorantes y diluentes.
Excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbitol, y celulosa cristalina, los desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, alginato sódico, polvo de gelatina, carbonato cálcico, citrato cálcico y dextrina; ligantes incluyen, por ejemplo dimetilcelulosa, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa y polivinil pirrolidona; lubricantes incluyen, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol y aceites vegetales hidrogenaedos.
En la preparación de inyecciones puede adicionarse, por ejemplo, de ser necesario, por ejemplo, tampones, reguladores del pH, estabilizadores, agentes de tonicidad.
El contenido del compuesto de conformidad con el presente invento en la composición farmacéutica de conformidad con el presente invento puede variar dependiendo de la forma de dosificación. Sin embargo, en general, el contenido es de 0,5 a 50% en peso, de preferencia 1 a 20% en peso, basado en el total de la composición.
La dosis puede determinarse apropiadamente, en consideración de, por ejemplo, la edad, peso, sexo, diferencia en enfermedades, y gravedad del estado de pacientes individuales, y la preparación puede administrarse, por ejemplo, en una cantidad de 0,01 a 100 mg/kg, de preferencia de 0,1 a 50 mg/kg. Esta dosis se administra una vez al día o en dosis divididas varias veces al día.
El compuestos de conformidad con el presente invento pueden administrarse en combinación con otro(s) medicamento(s). En este caso el compuestos de conformidad con el presente invento puede administrarse de forma simultánea con o después o antes de la administración de otro(s) medicamento(s). Por ejemplo, cuando la enfermedad del sujeto es un tumor maligno, el compuesto de conformidad con el presente invento pueden actuar sobre células endoteliales vasculares objetivo para permitir que remita el tumor, seguido de la administración de un agente anti-cáncer para eliminar de modo efectivo el tumor. El tipo, intérvalos administración y similares del agente anti-cáncer puede administrarse dependiendo de, por ejemplo, el tipo de cáncer y el estado de los pacientes. Este método de tratamiento puede aplicarse a otras enfermedades aparte del tumor maligno.
De conformidad con el presente invento se proporciona el uso del compuesto de conformidad con el presente invento para la preparación de un medicamento para una enfermedad seleccionada del grupo constituido por tumor, retinoaptía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi.
Ejemplos
La ilustración del presente invento se amplia por medio de los ejemplos siguientes que no deben entenderse limitativos del invento.
Ejemplo 1 N-{3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]fenil}-N'-(3-isoxazolil)urea
Se disolvió 3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-anilina (20 g) en clorobenceno (2 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (18 mg) en clorobenceno (0,5 ml) se adicionó luego a la solución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se adicionó 3-isoxazolalmina (10 g), y se agitó adicionalmente la mezcla a 110ºC durante la noche. Se reveló la solución de reacción a través de tierra de diatomeas impregnada con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato sódico, seguido de extracción con cloroformo. Se separó el disolvente del extracto mediante destilación. El residuo se purificó mediante HPLC utilizando cloroformo/metanol para el revelado lo que dió el compuesto del epígrafe (2 mg, rendimiento
8%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 mHz): 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,37 (br, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 441 (M^{+}+1).
Ejemplo 2 N-{3-cloro-4-[6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]-fenil}-N'-(3-metil-5-isoxazolil)urea
Se disolvió 3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-anilina (20 g) en clorobenceno (2 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) para preparar una solución. Una solución de trifosgeno (18 mg) en clorobenceno (0,5 ml) se adicionó luego a la solución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se le adicionó 3-metil-5-isoxazolamina (12 mg), y se agitó adicionalmente la mezcla a 110ºC durante la noche. Se reveló la solución de reacción a través de tierra de diatomeas impregnada con una solución de hidrogencarbonato sódico saturada acuosa, seguido de extracción con cloroformo. Se separó el disolvente del extracto mediante destilación. El residuo se purificó mediante HPLC utilizando cloroformo/metanol para el revelado lo que dió el compuesto del epígrafe (5 mg, rendimiento 18%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 mHz): \delta 2,28 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 455 (M^{+}+1).
Ejemplo 3 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluorofenil}-N-(3-isoxazolil)urea
Se disolvió 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluoroanilina (800 mg) en cloroformo (20 ml) y trietilamina (1,0 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se adicionó 3-aminoisoxazol (252 mg), y se agitó la mezcla adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua helada a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró la fase orgánica secada y luego se concentró. Se adicionó éter al residuo para cristalización. Se recogió el cristal mediante filtración. El cristal recogido se purificó mediante cromatografía (cloroformo:acetona = 2 : 1 l). Se adicionó una solución al 10% de cloruro de hidrógeno en metanol al producto de purificación, seguido de concentración. El cristal resultante se lavó con éter, lo que dió 554 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H), d, J = 6,6 Hz), 9,77 (1H, s), 9,96 (1H, s)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 498 (M^{+}+1).
Ejemplo 4 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]anilina (100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (0,5 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se le adicionó 3-amino-5-metilisoxazol (38 mg) y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua destilada a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante HPLC utilizando cloroformo/acetona para el revelado, lo que dió 78 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 2,42 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,00 (1H, br), 6,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, brs)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 453, 455 (M^{+}+1).
Ejemplo 5 N-(2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]fenil}-N'-(3-metil-5-isoxazolil)urea
Se disolvió 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-anilina (100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (0,5 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se adicionó 5-amino-3-metilisoxazol (32 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua destilada a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante HPLC utilizando cloro-formo/acetona para el revelado, lo que dió 53 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,46 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,15 (1H, d, H = 2,7 Hz), 7,07 - 7,11 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,99 (1H, s), 3,97 (6H, s), 2,22 (3H, s).
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 453 (M^{+}+1).
Ejemplo 6 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(3-metil-5-isoxazolil)urea
Se disolvió 2-fluoro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-anilina (100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (0,5 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó una solución de trifosgeno (100 mg) en cloroformo a la solución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se adicionó 5-amino-3-metilisoxazol (37 mg) y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua destilada a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC utilizando cloro-formo/acetona para el revelado, lo que dió 53 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, d, d, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,99 - 7,04 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,50 (1H, s), 4,02 (6H, s), 2,27 (3H, s)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 437 (M^{+}+1).
Ejemplo 7 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluoro-fenil}-N'-(3-metil-5-isoxazolil)urea
Se disolvió 4-[(6,7-diemtoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluoro-anilina (800 mg) en cloroformo (20 ml) y trietilamina (1,0 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo a la solcuión y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se le adicionó 5-amino-3-metilisoxazol (294 mg), y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua helada a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuerada saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró la fase orgánica secada y luego se concentró. Se adicionó éter al residuo para cristalización y se recogió el cristal mediante filtración. Se purificó el cristal recogido mediante cromatografía (cloroformo:acetona = 2:1). Se adicionó una solución al 10% de cloruro de hidrógeno en metanol al producto de purificación, seguido de concentración. Se lavó el cristal resultante con éter, lo que dió 669 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz: \delta 2,18 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,6 Hz, 7,36 - 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H), s), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 13,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,6 Hz, 9,61 (1H, s), 10,44 (1H, s)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 439 (M^{+}+1).
Ejemplo 8 Clorhidrato de N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]-3-fluorofenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluoro-anilina (800 mg) en cloroformo (20 ml) y trietilamina (1,0 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se le adicionó 3-amino-5-metilisoxazol (294 mg) y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua helada a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró la fase orgánica secada y luego se concentró. Se adicionó éter al residuo para cristalización y se recogió el cristal por filtración. Se purificó el sólido recogido mediante cromatografía (cloroformo:acetona = 2 : 1). Se adicionó una solución al 10% de cloruro de hidrógeno en metanol al producto de purificación, seguido de concentración. Se lavó el cristal resultante con éter, lo que dió 598 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,38 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34 - 7,37 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H), s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 13,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,75 (1H, s), 9,80 (1H, s)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 439 (M^{+}+1).
Ejemplo 9 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorofenil}N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoro-anilina (800 mg) en cloroformo (20 ml) y trietilamina (1,0 ml) para preparar la solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (378 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación se le adicionó 3-amino-5-metilisoxazol (270 mg), y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua helada a la solución de reacción y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera saturada y luego se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró la fase orgánica secada y luego se concentró. Se adicionó éter al residuo para cristalización y se recogió el cristal mediante filtración. Se purificó el cristal recogido mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1), lo que dió 636 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 2,43 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3 H, S), 4,05 (3H, s), 5,96 (1H, br), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00 - 7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,05 (1H, br), 8,29 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,44 (1H, br).
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 439 (M^{+}+1).
Ejemplo 10 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (40 mg) en cloroformo (1,2 ml) y trietilamina (0,1 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo a la solución, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se le adicionó 3-amino-5-metilisoxazol (15 mg) y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se concentró la fase orgánica y luego se purificó el residuo mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del epígrafe (20,0 mg, rendimiento 35,2%).
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J= 5,4 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,214 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,01 (br, 1H), 9,56 (br, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 420 (M^{+}+1).
Ejemplo 11 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-3-metil-5-isoxazolil)urea
Se disolvió 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (40 mg) en cloroformo (1,2 ml) y trietilamina (0,1 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se le adicionó 5-amino-3-metilisoxazol (15 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se concentró la fase orgánica y luego se purificó el residuo mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del epígrafe (9,8 mg, rendimiento 17,3%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d_{1}, 400 MHz): \delta 2,27 (s, 3H), 4,07 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 420 (M^{+}+1).
Ejemplo 12 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (43 mg) en cloroformo (1,2 ml) y trietilamina (0,1 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se le adicionó 3-amino-5-metilisoxazol (15 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se concentró la fase orgánica y luego se purificó el residuo mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del epígrafe (19,0 mg, rendimiento 32%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,69, 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,75 (br, 1H), 10,14 (br, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 454 (M^{+}+1).
Ejemplo 13 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-oxi]fenil}-N'-(3-metil-5-isoxazolil)urea
Se disolvió 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-oxi]anilina (43 mg) en cloroformo (1,2 ml) y trietilamina (0,1 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (20 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se le adicionó 5-amino-3-metilisoxazol (15 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se concentró la fase orgánica y luego se purificó el residuo mediante cromatografía (cloroformo : acetona = 2 : 1) para dar el compuesto del epígrafe (18,1 mg, rendimiento 31%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,18 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 5,98 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 3,9, 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 454 (M^{+}+1).
Ejemplo 14 N-{3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (42 mg) en cloroformo (2,0 ml) y trietilamina (0,13 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (19 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se le adicionó 3-amino-5-metilisoxazol (14 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se concentró la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad. Se adicionó éter dietílico al sólido resultante y se filtró la solución. Se concentró el filtrado y se adicionó al residuo alcohol metílico. Se recogió el cristal resultante mediante filtración, lo que dió el compuesto del epígrafe (8,8 mg, rendimiento 15%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,38 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,08 (br, 1H), 9,60 (br, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 454 (M^{+}-1).
Ejemplo 15 N-{3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea
Se disolvió 3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazoli-nil)oxi]anilina (84 mg) en cloroformo (2,5 ml) y trietilamina (0,25 ml) para preparar una solución. Luego se adicionó a la solución una solución de trifosgeno (38 mg) en cloroformo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación se le adicionó 5-amino-3-metilisoxazol (27 mg) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la solución de reacción y se sometió la mezcla a extracción separadora con cloroformo. Se concentró la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad. Se adicionó éter dietílico al sólido resultante y se recogió el sólido resultante mediante filtración, y se lavó adicionalmente con alcohol metílico lo que dió el compuesto del epígrafe (34,2 mg, rendimiento 30%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,18 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,17 (br, 1H), 10,31 (br, 1H)
Valor de espectrometría de masa (ESI-MS, m/z: 454 (M^{+}-1).
Las estructuras de los compuestos preparados en los ejemplos 1 a 15 pueden representarse como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Ejemplo X R^{17} R^{18} R^{19}
1 CH Cl H H
2 CH Cl H H
3 CH F H H
4 CH H Cl H
5 CH H Cl H
6 CH H F H
7 CH F H H
8 CH F H H
9 CH H F H
10 N H H H
11 N H H H
12 N H Cl H
13 N H Cl H
14 N Cl H H
15 N Cl H H 
\newpage
Ejemplo 1 de prueba farmacológica
Medición de actividad inhibidora frente a fosforilación de KDR mediante ELISA
Células de NIH 3T3 que expresan KDR humano (Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), "Flt-1 pero no KDR/Glk-1 tirosin kinasa es un receptor para el factor de crecimiento de placenta, que está relacionado con el factor de crecimiento endotelial vascular") preparadas mediante transfección de gen KDR humano se cultivaron en un DMEM conteniendo 10% de suero vacuno fetal (adquirido de GIBCO BRL) dentro de un incubador de dióxido de carbono hasta 50 a 70% de confluente. Las células cosechadas se inocularon en pocillos de una placa de fondo plano, 96 pocillos, un recubrimiento de tipo colágeno, cada uno conteniendo el mismo medio, en una cantidad de 1,5 x 10^{4} por pocillo, seguido de cultivo a 37ºC durante la noche. El medio se sustituyó luego por un medio DMEM conteniendo 0,1% de suero vacuno fetal. Se adicionó a cada pocillo una solución de un compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo, y se continuó el cultivo a 37ºC durante una hora mas. Se añadió un factor de crecimiento endotelial vascular recombinante humano (en lo sucesivo abreviado "VEGF") hasta una concentración final de 100 ng/ml, y el estímulo de las células se llevó a cabo a 37ºC durante 2 minutos. El medio se separó, se lavaron las células con solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4), y se le adicionó luego 50 \mul de un tampón de solubilización (20 mM de HEPES (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 0,2% de Triton X-100, 10% de glicerol, 5 mM de ortovanadilato sódico, 5 mM de etilendiamintetraacetato disódico, y 2 mM de Na_{4}P_{2}O_{7}). Se sacudió la mezcla a 4ºC durante 2 horas para preparar un extracto celular.
Por separado se adicionó a una microplaca para ELISA (Maxisorp; adquirida de NUNC), solución salina tamponada de fosfato (50 \mul, pH 7,4) conteniendo 5 \mug/ml de un anticuerpo de anti-fosfotirosina (PY20; adquirido de Transduction Laboratories), seguido de reposo a 4ºC durante la noche para formar una fase sólida sobre los pocillos. Después de lavado de la placa se adicionaron 300 \mul de una solución de bloqueo, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 2 horas para producir el bloqueo. Después de lavado se transfirió toda la cantidad del extracto celular a los pocillos, y la placa se dejó reposar luego a 4ºC durante la noche. Después de lavado se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una hora un anticuerpo anti-KDR (adquirido de Santa Cruz) y, después de lavado, se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante una hora un anticuerpo Ig de anti-conejo etiquedado con peroxidasa (adquirido de Amersham). Después de lavado se le adicionó un sustrato cromofórico para peroxidasa (adquirido de Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) para iniciar una reacción. Después de un nivel apropiado de desarrollo de color se adicionó una solución de termiado de reacción para detener la reacción y se midió la absorbancia a 450 nm con un lector de microplacas. Se determinó la actividad de fosforilación KDR para cada pocillo presumiendo la absorbancia con la adición de VEGF y sin la adición del medicamento como del 100% de la actividad de fosforilación de KDR y la absorbancia sin la adición del medicamento y VEGF como del 0% de actividad de fosforilación de KDR. La concentración del compuesto de prueba se varió sobre varios niveles, la inhibición (%) de fosforilación KDR se determinó para cada caso, y se calculó la concentración del compuesto de prueba necesaria para inhibir el 50% de la fosforilación KDR (IC_{50}).
La actividad inhibidora frente a la fosforilación KDR para ejemplos representativos de un grupo de compuestos de conformidad con el presente invento se muestra en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
IC_{50}, \muM
Ej. 1 0,0023
Ej. 2 0,002
Ej. 3 <0,001
Ej. 4 <0,001
Ej. 5 <0,001
Ej. 6 <0,001
Ej. 9 0,0002
Ej. 10 0,0036
Ej. 11 0,0093
Ej. 12 <0,001
Ej. 13 0,0022
Ej. 14 0,0044
Ej. 15 0,0134 
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Ejemplo 2 de prueba farmacológica
Medición de actividad antitumoral frente a células de carcinoma pulmonar humano (LC-6)
Se transplantaron en ratones desnudos células de carcinoma pulmonar humano (LC-6) (obtenidas de Central Laboratories for Experimental Animals). Cuando el volumen del tumor se volvió de unos 100 mm^{3}, se agruparon los ratones de modo que cada grupo estuviera constituido por cuatro ratones y el volumen de tumor medio fuese igual entre los grupos. Se administró un compuesto de prueba oralmente a una dosis de 20 mg/kg a los grupos de prueba cada día una vez al día durante 9 días, mientras que solo se administró vehículo a un grupo de control en igual forma que en los grupos de prueba. Se calculó el ratio de inhibición del crecimiento del tumor como sigue: El ratio de inhibición del crecimiento del tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 en donde CX representa en volumen del tumor en el día X para el grupo de control cuando el volumen del tumor en el primer día de la administración se presumió de un valor 1; y TX representa el volumen del tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba.
El ratio de inhibición del crecimiento de tumor para ejemplos presentativos de los compuestos de conformidad con el presente invento se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3
TGIR, %
Ejemplo 3 39,5
Ejemplo 4 55,4
Ejemplo 5 29,5
Ejemplo 6 29,3
Ejemplo 9 63,5
Ejemplo 3 de prueba farmacológica
Medición de actividad antitumoral contra células de carcinoma pulmonar humano (LC-6) utilizando ratas desnudas
Células de carcinoma pulmonar humano (LC-6) (obtenidas de Central Laboratories for Experimental Animals) se transplantaron a ratas desnudas. Cuando el volumen del tumor alcanzó alrededor de 700 mm^{3}, se agruparon las ratas de modo que cada grupo estuvo constituido por cuatro ratas y el volumen del tumor medio fue igual entre los grupos. Se administró oralmente un compuesto de prueba a dosis de 0,2, 0,5, 1,0, y 5,0 mg/kg a los grupos de prueba cada día una vez al día durante 14 días, mientras que solo se administro un vehículo a un grupo de control en la forma que se hizo con los grupos de prueba. Se calculó el ratio de inhibición del crecimiento del tumor como sigue: El ratio de inhibición del crecimiento del tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 en donde CX representa en volumen del tumor en el día X para el grupo de control cuando el volumen del tumor en el primer día de la administración se presumió de un valor 1; y TX representa el volumen del tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba.
El ratio de inhibición del crecimiento de tumor para ejemplos presentativos de los compuestos de conformidad con el presente invento se muestra en la Tabla 4.
TABLA 4
Compuesto Dosis, mg/kg TGIR, %
4 0,2 62
4 0,5 80
4 1 88
Ejemplo 4 de prueba farmacológica
Medición de actividad antitumoral del compuesto 4 contra células de carcinoma pulmonar humano (A549) o células de carcinoma de colon humano (LS174T) utilizando ratones desnudos
Células de carcinoma de colon humano (LS174T) (obtenidas de American Type Culture Collection) o células de carcinoma pulmonar humano (A 549) (obtenidas de RIKEN Cell Bank) se transplantaron a ratas desnudas. Cuando el volumen del tumor alcanzó alrededor de 150 mm^{3}, se agruparon los ratones de modo que cada grupo estuvo constituido por cuatro ratones y el volumen del tumor medio fue igual entre los grupos. Se administró oralmente un compuesto de prueba a dosis de 5 y 20 mg/kg a los grupos de prueba cada día una vez al día durante 9 días, mientras que solo se administro un vehículo a un grupo de control en la forma que se hizo con los grupos de prueba. Se calculó el ratio de inhibición del crecimiento del tumor como sigue: El ratio de inhibición del crecimiento del tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 en donde CX representa en volumen del tumor en el día X para el grupo de control cuando el volumen del tumor en el primer día de la administración se presumió de un valor 1; y TX representa el volumen del tumor para los grupos de administración del compuesto de prueba.
El ratio de inhibición del crecimiento de tumor para ejemplos presentativos de los compuestos de conformidad con el presente invento se muestra en la Tabla 5.
TABLA 5
Células de Dosis, mg/kg TGIR, %
carcinoma
LS17 5 65
A549 20 65

Claims (18)

1. Un compuesto representado por la fórmula (Ia):
5
en donde
X representa CH o N,
R^{15} y R^{16}, que puede ser igual o diferente, representa
alcoxilo C_{1}-C_{6}, R^{17}, R^{18}, R^{19}y R^{20}, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R^{21} representa isoxazolilo sobre el que uno o mas átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-4}.
2. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{15} y R^{16} representa metoxilo.
3. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde por lo menos uno de R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan un átomo de halógeno.
4. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde por lo menos uno de R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan un átomo de cloro o flúor.
5. Un compuesto, d e conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{21} representa el grupo (i):
6
en donde Q representa O y R^{22} y R^{23}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; o alquilo C_{1-4}.
6. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 5, en donde R^{23} representa un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (Ib):
7 
\newpage
en donde
MeO representa metoxilo;
X representa CH o N;
R^{17}, R^{18} y R^{19}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno; y R^{21} representa el grupo (i):
8
en donde Q representa O y ambos R^{22} y R^{23}, representan un átomo de hidrógeno, o uno de R^{22} y R^{23} representan un átomo de hidrógeno y el otro representa alquilo C_{1-4}.
8. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]fenil}-N'-(3-isoxazolil)urea.
9. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-3-fluorofe-
nil}-N'-3-isoxazolil)urea.
10. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]-3-fluorofenil}-N'-5-metil-3-isoxazolil)urea.
11. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-oxi]-3-fluo-rofenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
12. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoro-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
13. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolil)oxi]-fenil}N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
14.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazo-linil)-oxi]-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
15. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{3-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazo-linil)-oxi]-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)urea.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato respectivo como ingrediente activo.
17. Uso de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal aceptable en farmacia o solvato respectivo para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad elegida del grupo constituido por tumor, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi.
18. Uso de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal aceptable en farmacia o solvato respectivo para la preparación de un medicamento para inhibir la angiogenesis de vasos sanguíneos objetivo.
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