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CN1046528A - 用作抗高血糖剂的新萘烷基-3h-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物 - Google Patents

用作抗高血糖剂的新萘烷基-3h-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物 Download PDF

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CN1046528A
CN1046528A CN90102330A CN90102330A CN1046528A CN 1046528 A CN1046528 A CN 1046528A CN 90102330 A CN90102330 A CN 90102330A CN 90102330 A CN90102330 A CN 90102330A CN 1046528 A CN1046528 A CN 1046528A
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托马斯·理查德·阿莱西
特伦斯·马丁·多列克
约翰·沃森·埃林博
路易·约翰·隆巴尔多
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American Home Products Corp
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Abstract

本发明涉及新的[(取代萘基)烷基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物及其制备方法；涉及所述化合物的应用方法及其药用组合物。这些化合物具有治疗糖尿病及并发症的药理作用。

Description

本发明涉及新的[（取代萘基）烷基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物及其制备方法;涉及所述化合物的应用方法及其药用组合物。这些化合物具有治疗糖尿病及并发症的药理作用。
糖尿病的严重并发症（如肾病、视网膜病、神经病和白内障）都伴随有血糖过高。因此，治疗的目的是使禁食和饭后血糖正常。
对非胰岛素依赖的糖尿病（NIDDM，Ⅱ型）的治疗方法包括：合理膳食，接受胰岛素或口服的活性降血糖剂。目前，所述口报的活性降血糖剂可选自：（a）磺酰脲类（如氯丙酰胺，优降糖及其它药物），或（b）双胍类（如二甲双胍及有关产品）。上述两组药物均有严重的缺点，磺酰脲类长期使用无效，而双胍类导致严重的付作用-乳酸中毒。
最近，美国专利4，342，771号和欧洲专利申请117，035分别描述了噁唑烷二酮和噻唑烷二酮作为降血糖剂;美国专利4，461，902号公开了下式的取代5-[（4-环己基甲氧苯基）甲基]噻唑烷-2，4-二酮[其中R是甲基（Ciglitazone）]及有关类似物作为降血糖剂。
本发明涉及可用作抗糖尿病药的通式（Ⅰ）的[（取代萘基）烷基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物及其药学上可接受的盐;还涉及它们的制备方法、用途及含有它们的药用组合物。通式（Ⅰ）为
式中R1和R2分别是氢，含1至6个碳原子的低级烷基，含1至6个碳原子的烷氧基，卤素，乙炔基，氰基，甲硫基，三氟甲基，乙烯基，硝基或卤素取代的苄氧基;n是0-4。
优选的化合物是式（Ⅱ）化合物及其药学上可接受的盐，式（Ⅱ）为
Figure 901023302_IMG8
式中R1和R2分别是氢，含1至6个碳原子的低级烷基，含1至6个碳原子的烷氧基，卤素，乙炔基，氰基，三氟甲基，乙烯基或硝基;n是1或2。
本发明化合物的氧硫杂二唑2-氧化物部分可存在一种以上的互变异构形式。为了简便清楚起见，上述的通式（Ⅰ）和（Ⅱ）中仅表示出互变异构的一种形式。可能的互变异构形式如下：
本发明包括上述的所有互变异构体。本发明化合物呈现的实际互变异构形式是未知的。
本发明还包括公开的化合物的旋光异构体混合物和部分或完全拆分的旋光异构体。
本发明化合物可用作抗糖尿病药，以降低血/血浆中糖的浓度，及治疗和/或预防糖尿病并发症，还可作为抗高脂血症和抗高胰岛素的药物。
本发明的最优选化合物是：
4-[（8-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（5-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（3-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（2-（5-溴-2-萘基）乙基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（1-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（5-乙炔基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（4-溴-1-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（4-氯-1-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（3-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（8-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（3-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（1-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（1-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（1-氟-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（5-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[（1-溴-3-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑
4-[[（3-（三氟甲基）-2-萘基]甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[[（5-（三氟甲基）-2-萘基]甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[[（1-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[[（1-硝基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[[（8-溴-1-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
4-[[（3-溴-4-甲氧基-1-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，
及它们药学上可接受的盐。
本发明的萘烷基-3H，-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物可以单独或与药学上可接受的赋形剂结合成制剂形式（如胶囊或片剂）给予哺乳动物，例如人，牛或兔子。
本发明化合物可以口服给药，但不应把这种方法看作是本发明化合物的唯一的一种给药方法。例如，本发明化合物可以固体形式口服给药，所述固体含有某些赋形剂，如淀粉、牛奶、糖、粘土等。本发明化合物还可以以液体形式口服给药或非肠道注射给药。就非肠道给药而言，可以采用灭菌溶液形式，其中含有药学上可接受的缓冲剂，最好PH为7.2-7.6。
萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的给药剂量因给药的方式和所用的化合物而异，此外还因要治疗的具体宿主而异。通常，最初的给药剂量应少于该化合物的最佳剂量，然后逐渐增加直至获得疗效为止。本发明化合物最好以这样的浓度给药，即该浓度既能达到治疗效果，但又不引起任何有害的或不良的付作用。
就成年病人的口服给药（或作为栓剂）而言，优选的给药剂量为每天约0.01-10mg/kg体重。就成年病人的非肠道给药而言，优选的给药剂量为每天约0.005-10mg/kg体重，每天一次或每周分成2至4次给药。
单元剂量形式（如胶囊，片剂，丸剂等）可含有约5.0-250mg的本发明活性成分及药用载体。因此，就口服给药而言，胶囊可含有约5.0-250mg本发明活性成分及药用稀释剂。片剂（泡腾的或非泡腾的）可含有约5.0-250mg本发明的活性成分及常用的药用载体。按现有技术可制备片剂，片剂可以包衣，而且可以是泡腾的或非泡腾的。可采用惰性稀释剂或载体（如碳酸镁或乳糖）及常用分散剂（如硬脂酸镁）。
为了在糖尿病治疗中获得满意的疗效，本发明的萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物也可与膳食限制，胰岛素，磺酰脲类如氯丙酰胺和优降糖，双胍类如二甲双胍，醛糖还原酶抑制剂或降血脂剂结合使用。在这种情况下，上述列举的可商购到的胰岛素制剂或试剂是适宜的。本发明化合物可以连续给药，或与胰岛素或上面列举的试剂一起同时给药。适宜的给药方法、胰岛素制剂或上面列举的试剂的组成和剂量可参见医学教课书，例如：“Physicians′DeskRefernce”，36        ed.，Medical        Economics        Co.，Oradell，N.J.，U.S.A.，1982.
按下述反应路线Ⅰ给出的通用方法制备本发明化合物：
反应路线Ⅰ
Figure 901023302_IMG10
式中R1，R2和n的定义同前。
通过两种可能的方法之一种方法，即在胺类碱（如吡啶或三乙胺）存在下、于低温（-23℃至5℃）下，或在碱存在下、于室温至110℃，用亚硫酰氯处理相应的偕胺肟（2），可制得所有的氧硫杂二唑（1）。当采用胺碱时，反应通常在惰性有机溶剂（如二氯甲烷，乙腈或四氢呋喃）中进行。如用其它碱，则应采用较高沸点的有机溶剂（如苯或甲苯）。反应时间为几分钟至几小时。生成的氧硫杂二唑可通过将反应混合物浓缩，或先用水洗反应混合物，然后分出有机层、干燥后再浓缩而分离得到。通过硅胶层析或重结晶进行纯化。
中间体偕胺肟（2）也有抗糖尿病活性。它们可存在有E式或Z式异构体，但通常是Z式异构体占优势，而且较稳定。一般不需分离偕胺肟的这两种异构体，而是直接将其用于反应。用羟胺处理相应的腈（3）可制得偕胺肟，所述羟胺是用甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠处理其盐酸盐而得到的游离碱。反应在甲醇，乙醇或含水的DMSD中、于室温至回流温度下进行。生成的偕胺肟可通过下述方法将其从反应混合物中分离出来：即加水使其沉淀，然后将其过滤出来，或者将其提取入有机溶剂中，接着减压除去溶剂。可通过硅胶层析或重结晶纯化。
用于制备偕胺肟的腈（3）可用下述通用的两种方法的任一种方法制得：将α，β-不饱和腈（5）催化氧化;或用相应的溴化物（4a）或氯化物（4b）与氰化钠或氰化钾进行加成反应。氰化物的加成反应在乙醇，含水乙腈或含水DMSO中、于室温至回流下进行。除去反应溶剂，然后用水和低沸点有机溶剂（如二氯甲烷）提取，可分离出生成的腈。如反应中采用的溶剂为DMSO时，反应后加入过量的水使所需产物沉淀，过滤收集。用层析或重结晶纯化产物。
用于制备上述的腈（3）的中间体溴化物（4a）和氯化物（4b）可以通过各种途径（如反应路线Ⅱ中描述的途径）制得。在惰性有机溶剂（如四氯化碳）中、于室温至回流温度下，用NBS将烷基萘（6）溴化，可制得溴化物（4a）。过滤除去付产物丁二酰亚胺，将滤液浓缩可得到期望的溴化物（4a），按此法制得的溴化物（4a）一般不经纯化直接可用于下步反应。
如果烷基萘（6）从商业上买不到，可以以苯乙酸（10）为起始原料合成之。用亚硫酰氯处理苯乙酸（10），将其转变成相应的苯乙酰氯（9）;在路易斯酸（Lewis-acid）条件下用乙烯处理上述的苯乙酰氯（9），得到四氢萘酮（8）;再用甲基锂或甲基氯化镁和路易斯酸处理酮（8），得醇（7）;最后在酸性条件下用三苯基甲醇使醇（7）芳香化，得标题化合物萘（6）。
此外，在惰性有机溶剂中，用各种溴化剂和氯化剂（如三溴亚磷或亚硫酰氯）处理相应的醇（11），可制得溴化物（4a）和氯化物（4b）。上述的醇（11），可用三硼烷或氢化锂铝将相应的酸（12）还原，或用溴甲基萘（14）为原料经反应而制得。该反应按下述方法进行：用试剂（如N-溴丁二酰亚胺）使甲基溴化，接着用乙酸钠处理，生成的乙酸酯用KOH水解，将化合物（14）转变成醇（13）。然后按下法将溴代萘甲醇（13）转变成醇（11）：在醚类溶剂中、于低温（如-78℃）下，用烷基锂进行锂-囟交换，接着用亲电试剂（如碘甲烷）加成。
如反应路线Ⅲ所示，用正膦（16）处理醛（15）可合成不饱和腈（5）。所述的醛（15）可通过相应腈（17）的还原或醇（18）的氧化物制得。
通过4-[5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备解释本发明化合物的优选制备方法，见反应路线Ⅳ。
通过4-[（8-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备解释本发明化合物的另一优选制备方法，见反应路线Ⅴ。
Figure 901023302_IMG14
本发明中用于制备前述药学上可接受盐的化学碱是那些能与本文描述的各种萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物形成无毒盐的碱。这些具体的无毒碱性盐具有下述性质：即它们的阳离子在给药剂量范围内基本上是无毒的。所述阳离子的实例包括钠、钾、钙和镁的阳离子。这些盐可以按下法制备：将萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的有机溶液与醇和碱金属烷氧化物混合，通过除去溶剂，并用非极性溶剂过滤，分离出生成的盐。必须采用计算量的反应物，以保证反应完全，并得到最大量的终产物产率。
下面的实施例进一步解释本发明。
实施例1
4-[8-溴-2-萘基）甲基]3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物
步骤1）        8-氨基-2-萘甲酸乙酯的制备
按W.Adcock等人的方法[Aust.J.Chem.18，1351（1965）]，在50Psi压力下，用Pd/C（820mg）将8-硝基-2-萘甲酸乙酯（8.2g，0.033mol）的乙醇（240ml）混悬液氢化4小时。将反应混合物通过Solka        floc过滤，浓缩滤液，残余物于EtOH/HO中重结晶，得黄色固体（5.2g，72%），m.p.97-98℃。
NMR（CDCl3，200MHz）：δ1.44（t，J＝7.3Hz，3H），4.35（br s，2H），4.44（q，J＝7.3Hz，2H），6.80（d，J＝7.3Hz，1H），7.30（d，J＝7.3Hz，1H），7.39（dd，J＝7.3Hz，7.3Hz，1H），7.81（d，J＝8.6Hz，1H），8.03（d，J＝8.6Hz，1H），8.64（s，1H）.
步骤2）        8-氨基-2-萘甲酸的制备
按W.Adcock等人的方法[Aust.J.Chem.18，1351（1965）]，将8-硝基-2-萘甲酸乙酯（5.2g，0.024mol），1N        NaOH（48ml，0.048mol）和二噁烷（50ml）的混合物于室温下搅拌3小时，减压除去二噁唑，水相用100ml水稀释，乙醚提取，用乙酸中和，得黄色沉淀，过滤收集得产物（3.2g，71%），m.p.221-223℃。
NMR（DMSO-d6，200 MHz）：δ 6.05（br s，2H），6.72（d，J＝7.9Hz，1H），7.09（d，J＝7.9Hz，1H），7.31（dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，1H），7.76（d，J＝8.8Hz，1H），7.85（d，J＝8.8Hz，1H），8.78（s，1H）.
步骤3）        8-氨基-2-萘甲酸的制备
按W.Adcock等人[Aust.J.Chem.18，1351（1965）]和H.H.Hodgson等人[J.Chem.Soc.，1620（1933）]的方法，将H        SO（16.1ml）冷却至10℃，加入NaNO（1.24g，0.0179mol），加热溶解，冷却后加入HOAc（14.9ml），将得到的混合物冷却至10℃，搅拌下加入8-氨基-2-萘甲酸（2.80g，0.0150mol）的HOAc（50ml）溶液，10分钟加完。将得到的溶液搅拌下慢慢地（10分钟内）加入热至60℃的CuBr（9.44g，0.0658mol）的浓HBr（90ml）溶液中，在90℃加热10分钟，冷却，用200ml水稀释，过滤，得3.4g绿色固体。将粗产物与类似制备的物质（450mg）合并，于EtOH中重结晶，得米色固体（2.3g，55%），m.p.265-266℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 7.57（dd，J＝8.2Hz，7.5Hz，1H），7.98（dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H），8.07（m，2H），8.11（d，J＝8.5Hz，1H），8.79（s，1H），11.67（br s，1H）
MS＝m/e        250（95%），126（100%）.
步骤4）        8-溴-2-羟甲基萘的制备
搅拌下用20分钟将BH        THF（1M        THF液，12.5ml，12.50mmol）加入冷却至0℃的8-溴-2-萘甲酸（2.25g，8.96mmol）的THF（12ml）混悬液中，移去冷却浴，室温下搅拌过夜，冷却至0℃，加入饱和的K        CO水溶液（8ml），加入10ml水，用乙醚提取，合并提取液，用饱和NaCl水溶液洗，MgSO干燥，浓缩，粗产物于乙醚/己烷中重结晶，得米色固体（1.70g，80%），m.p.110-111℃。
NMR（CDCl3，200 MHz）：δ 4.91（d，J＝5.3Hz，2H），7.31（dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1H），7.55（dd，J＝8.7Hz，1.6Hz，1H），7.82（m，3H），8.19（s，1H）.
步骤5）        8-溴-2-萘基乙腈的制备
按A.Mizuno等人的方法[Synthesis 1007（1980）]，将8-溴-2-羟甲基萘（1.70g，7.17mmol），KCN（0.93ml，14.34mmol）和18-冠醚-6（0.19g，0.72mmol）溶于24ml乙腈中，于室温下搅拌15分钟，加入三正丁基膦（1.60g，7.89mmol）和7ml乙腈的混合物，冷却至0℃，加入CCl4（1.21g，7.89mmol）的乙腈（7ml）溶液，于室温下搅拌2天，加入300ml乙醚，用150ml 10%的柠檬酸水溶液洗，加入20ml CCl4，用水（2×150ml）和饱和的NaCl水溶液（150ml）洗，MgSO4干燥，浓缩，粗产物经闪层析（EtOAc）/乙烷，5∶95至20∶80）纯化，得黄色固体（1.13g，64%），m.p.55-56℃。
NMR（CDCl3，200 MHz）：δ3.96（s，2H），7.35（dd，J＝8.3Hz，7.2Hz，1H），7.48（dd，J＝8.6Hz，2.0Hz，1H），7.83（m，3H），8.18（d，J＝1.2Hz，1H）
IR（CCl4，cm-1）：2255（CN）.
步骤6）        N′-羟基-2-（8-溴萘基）乙亚胺酰胺的制备
将NaOMe[25%（重量）MeOH液，1.6ml，6.83mmol]，MeOH（3ml）和盐酸羟胺（0.47g，6.83mmol）的混合物加热30分钟，加入8-溴-2-萘基乙腈（1.12g，4.55mmol）和5ml        MeOH，继续加热24小时，浓缩，将残余物混悬于40ml水和2ml乙醚中，过滤得米色固体，用乙醚研磨，得标题化合物（790mg，62%），m.p.123-125℃。
NMR（DMSO-d6，200 MHz）：δ3.50（s，2H），5.50（s，2H），7.38（dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H），7.54（d，J＝8.3Hz，1H），7.85（d，J＝7.6Hz，1H），7.89（m，2H），8.02（s，1H），8.96（s，1H）.步骤7）        4-[（8-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备
将N′-羟基-2-（8-溴萘基）乙亚胺酰胺（437mg，1.56mmol）混悬于吡啶（248mg，3.13mmol）和2ml CH2Cl2中，冷却至0℃，搅拌下加入亚硫酰氯（205mg，1.72mmol），将反应液搅拌20分钟，浓缩，用乙醚和水提取，用MgSO4干燥有机相，浓缩，粗产物于乙醇/乙醚中重结晶，得白色固体（123mg，24%），m.p.157-158℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ4.20（s，2H），7.43（m，1H），7.52（dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H），7.89（dd，J＝7.6Hz，0.9Hz，1H），7.97（d，J＝8.4Hz，1H），7.99（d，J＝8.4Hz，1H），8.10（s，1H），11.53（br s，1H）
IR（KBr，cm-1）：3450（NH）
MS：m/e        324（17%），139（100%）
元素分析：C12H9BrN2O2S
计算值：C，44.32;H，2.79;N，8.61%
测定值：C，44.01;H，2.60;N，8.62%
用下述方法也可制得4-[（8-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物：
步骤1）        8-溴-2-四氢萘酮的制备
按A.Rosowsky等人的方法[J.Org.Chem.26，4232（1961），搅拌下将1ml DMF和亚硫酰氯（102ml，1.395mol）加入2-溴苯乙酸（150.0g，0.698mol）的CH2Cl2（500ml）溶液中，放置18小时，浓缩，用CCl4（3×100ml）共沸蒸馏。搅拌下用30分钟将2-溴苯乙酰氯（163g，0.698mol）的CH Cl（350ml）溶液加入冷却至-20℃的AlCl3（186.0g，0.698mol）的CH2Cl2（1000ml）混悬液中，向反应混合物中通入乙烯1小时（在-15℃通45分钟，-10℃通15分钟，所用乙烯总量为69.2g），于-10℃下继续搅拌15分钟，将混合物注于冰（1200g）上，分出有机层，先后用水，饱和NaHCO3水溶液，食盐水洗，MgSO4干燥，浓缩，得到的黄色固体溶于1000ml乙腈中，用戊烷（2×500ml）洗去聚乙烯，浓缩得黄色固体（146.2g，93%）。于乙醚/己烷中重结晶得分析纯样品。
8-溴-2-四氢萘酮在溶液中不稳定，应在充氮下冷冻存放。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ2.48（t，J＝6.6Hz，2H），3.06（t，J＝6.6Hz，2H），3.60（s，2H），7.15（dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H），7.29（d，J＝7.6Hz，1H），7.50（d，J＝7.6Hz，1H）
IR（KBr，cm-1）：1710（C＝O）
MS：m/e 224（M+）
元素分析：C10H9BrO
计算值：C，53.36;H，4.03%
测定值：C，53.18;H，3.74%
步骤2）        8-溴-2-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢萘的制备
按M.T.Reetz等人的方法[Tetrahedron 42，（11），2931（1986）]，将TiCl4（109.9g，0.580mol）的CH2Cl2（580ml）溶液冷却至-30℃，搅拌下加入3.0M CH3MgCl/THF（193ml，0.580mol）液，35分钟加完，在30分钟内再将8-溴-2-四氢萘酮（108.7g，0.483mol）的CH2Cl2（150ml）溶液加入得到的暗紫色混合物中，升温到0℃，2小时后将该混合物注于冰（1000g）上，分出有机相，分别用2N HCl，食盐水洗，MgSO4干燥，浓缩得褐色固体（117.0g，100%），该物质不经纯化可直接用于下步反应。取300mg上述物质于己烷中重结晶，得分析纯样品，m.p.73-74℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 1.24（s，3H），1.58（m，1H），1.70（m，1H），2.57（d，J＝17.0Hz，1H），2.64（m，1H），2.70（d，J＝17.0Hz，1H），2.95（m，1H），4.48（s，1H），7.03（dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H），7.11（d，J＝7.6Hz，1H），7.39（d，J＝7.6Hz，1H）
IR（KBr，cm-1）：3350（OH）
MS：m/e 240（M+），222（M+-H2O）
元素分析：C11H13BrO
计算值：C，54.79;H，5.43%
测定值：C，54.43;H，5.39%。
步骤3）        1-溴-7-甲基萘的制备
按H.Fu等人的方法[Tetrahedron lett.3217（1974）]，将三苯基甲醇（138.2g，0.531mol），8-溴-2-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢萘（116.4g，0.483mol）和三氟乙酸（338ml）的混合物于室温下搅拌2天，用己烷提取（500ml和250ml），合并提取液，分别用水（2×500ml），饱和的NaHCO3水溶液（500ml）和食盐水（500ml）洗，MgSO4干燥，浓缩至约200ml体积，静置至三苯甲烷结晶，过滤，将滤液浓缩，经闪层析（SiO2，己烷洗脱）纯化，得无色油（72.2g，70%），取200mg经Kugelrolhr蒸馏，得分析纯样品。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ2.53（s，3H），7.36（m，1H），7.46（dd，J1＝8.6Hz，J2＝1.0Hz，1H），7.83（dd，J1＝7.4Hz，J2＝1.0Hz，1H），7.91（m，3H）
IR（KBr，cm-1）：3050（CH）
MS：m/e 220（M+），141（M+-Br）
元素分析：C7H9Br
计算值：C，59.75;H，4.10%
测定值：C，59.69;H，4.15%。
步骤4）        8-溴-2-溴甲基萘的制备
将NBS（20.4g，0.114mol）和AIBN（1.4g，0.009mol）加入沸腾的CCl4（250ml）中，1分钟后，一次加1-溴-7-甲基萘（24.1g，0.109mol）的CCl4（15ml）溶液，1分钟内反应开始剧烈放热，将加热包移去几分钟，继续加热30分钟后，冷却，过滤，浓缩，得米色固体（32.7g），将其与相同方法制得的32.6g产物合并，于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得产物（29.6g，45%）。
NMR（DMSO-d6，300 MHz）：δ 4.99（s，2H），7.48（m，1H），7.68（dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H），7.93（dd，J＝7.5Hz，0.9Hz，1H），8.00（d，J＝7.8Hz，1H），8.03（d，J＝8.7Hz，1H），8.23（s，1H）.
步骤5）        8-溴-2-萘乙腈的制备
搅拌下将NaCN（5.8g，0.118mol）的水（20ml）溶液加入8-溴-2-溴甲基萘（29.6g，0.0987mol）的乙腈（180ml）液中，加热回流1小时，，冷却，浓缩，用乙醚和水提取，分别用水饱和的NaHCO3水溶液及食盐水洗有机相，MgSO4干燥，浓缩得淡黄色固体（24.1g，99%）。取100mg于甲苯/己烷中重结晶，得分析纯样品，m.p.56℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 4.32（s，2H），7.46（m，1H），7.58（dd，J＝8.4Hz，1.7Hz，1H），7.92（dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H），8.00（d，J＝8.4Hz，1H），8.04（d，J＝8.4Hz，1H），8.14（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：2250（CN）
MS：m/e 245（M+），166（M+-Br）
元素分析：C12H8BrN
计算值：C，58.56;H，3.28;N，5.69%
测定值：C，58.69;H，3.28;N，5.51%。
步骤6）        N′-羟基-2-（8-溴萘基）乙亚胺酰胺的制备
搅拌下将NaOMe（25%甲醇液，4.48ml，0.196mol）加入8-溴-2-萘基乙腈（24.1g，0.0979mol）和盐酸羟胺（13.6g，0.196mol）的DMSO（150ml）溶液中，于80℃加热1.5小时，用旋转蒸发器除去甲醇，加入400ml水，30分钟后过滤收集固体，于甲苯中重结晶，得白色固体（20.8g，76%），用上述产物于甲苯中再结晶一次得分析纯样品，m.p.121-122℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ3.50（s，2H），5.54（br s，2H），7.38（m，1H），7.54（dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H），7.85（dd，J＝7.4Hz，0.8Hz，1H），7.93（m，2H），8.03（s，1H），8.98（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：3440，3300（NH and OH），1650（C＝N）
MS：m/e 278（M+）
元素分析：C12H11BrN2O
计算值：C，51.63;H，3.97;N，10.03%
测定值：C，51.56;H，3.90;N，9.79%。
步骤7）        4-[（8-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备
将N′-羟基-2-（8-溴萘基）乙亚胺酰胺（20.8g，0.0745mol）混悬于吡啶（12.0ml，0.149mol）和CH2Cl2（75ml）中，冷却至-20℃，搅拌下用10分钟将亚硫酰氯（5.7ml，0.783mol）的CH2Cl2（25ml）溶液滴入，用40分钟升温至-5℃（所有物质均溶解），加入200ml水，过滤收集沉淀，于50ml乙醇中重结晶，得米色固体（12.7g，53%）。分析数据如下：m.p.159-160℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 4.20（s，2H），7.43（m，1H），7.52（dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H），7.89（dd，J＝7.5Hz，0.8Hz，1H），7.97（d，J＝8.4Hz，1H），7.99（d，J＝8.5Hz，1H），8.10（s，1H），11.53（br s，1H）
IR（KBr，cm-1）：1600（C＝N）
MS：m/e 324（M+）
元素分析：C12H9BrN2O2S
计算值：C，44.32;H，2.79;N，8.61%
测定值：C，44.10;H，2.56;N，8.34%。
实施例2
4-[5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备
步骤1）        5-氨基-2-萘甲酸乙酯的制备
于50Psi压力下，将5-硝基-2-萘甲酸乙酯（8.0g，0.0326mol）的EtOH（200ml）混悬液用10%Pd/C（600mg）氢化3.5小时，经Solka        floc过滤，浓缩，得黄色固体（7.0g，100%），m.p.94-95℃。
NMR（CDCl3，200 MHz）：δ 1.44（t，J＝7.4Hz，3H），4.19（br s，2H），4.54（q，J＝7.4Hz，2H），6.87（dd，J＝7.2Hz，1.4Hz，1H），7.34（dd，J＝7.2Hz，7.2Hz，1H），7.45（dd，J＝7.2Hz，1.4Hz，1H），7.85（d，J＝8.9Hz，1H），8.02（dd，J＝8.9Hz，2.0Hz），8.55（d，J＝2.0Hz，1H）.
步骤2）        5-氨基-2-萘甲酸的制备
将5-氨基-2-萘甲酸乙脂（7.0g，0.0325mol）、二噁烷（40ml）和39ml        1N        NaOH的混合物于室温下搅拌16小时，减压除去二噁烷，加入50ml水，用2.23ml乙酸中和，过滤收集褐色固体，得产物（5.4g，89%），m.p.231-234℃。
NMR（DMSO-d6，300 MHz）：δ6.78（dd，J＝6.9Hz，1.5Hz，1H），7.26（m，2H），7.80（dd，J＝9.0Hz，1.8Hz，1H），8.14（d，J＝9.0Hz，1H），8.39（d，J＝1.5Hz，1H）.
步骤3）        5-氯-2-萘甲酸的制备
按W.Adcock等人的方法[Aust.J.Chem.18，1351（1965），将NaNO（1.19g，0.0173mol）加入冷却的15.6ml H2SO4中，加热溶解后，冷却，加入14.4ml HOAc，将得到的溶液冷却至10℃，搅拌下用14分钟加入5-氨基-2-萘甲酸（2.70g，0.0144mol）的HOAc（48ml）溶液。将上述的混合物溶液慢慢加入（15分钟）已加热至60℃的CuCl（6.28g，0.0635mol）的浓HCl（88ml）溶液中。继续加热30分钟，冷却至5℃，用200ml水稀释，过滤得灰色固体（2.5g），将其溶于热乙醇中，用活性炭处理，重结晶得白色固体（1.15g，38%），m.p.263-265℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ7.59（dd，J＝7.5Hz，7.5Hz，1H），7.83（dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H），8.13（dd，J＝8.7Hz，1.4Hz，1H），8.15（d，J＝8.7Hz，1H），8.25（d，J＝8.7Hz，1H），8.68（d，J＝1.4Hz，1H）
MS：m/e        206（100%），189（42%），161（42%）.
步骤4）        5-氯-2-羟甲基萘的制备
将5-氯-2-萘甲酸（1.10g，5.32mmol）的THF（10ml）混悬液冷至0℃，搅拌下用10分钟加入BH.TGF（1M THF液，7.5ml，7.50mmol），加热回流1.5小时，冷却至0℃，加入饱和的K2CO3水溶液（4ml）和20ml水，用乙醚提取，合并提取液，用食盐水洗，MgSO4干燥，浓缩得淡黄色固体（0.94g，97%），m.p.72-75℃。
NMR（CDCl3，200 MHz）：δ4.87（s，2H），7.38（dd，J＝7.1Hz，7.1Hz，1H），7.58（m，2H），7.75（d，J＝7.9Hz，1H），7.82（s，1H），8.26（d，J＝8.9Hz，1H）.
步骤5）        5-氯-2-羟甲基萘的制备
将5-氯-2-羟甲基萘（0.93g，5.12mmol），三苯基膦（1.48g，5.64mmol），CCl4（0.87g，5.64mmol）和CH2Cl2（10ml）的混合物于室温下搅拌2天，浓缩，用乙醚研磨，过滤，将滤液浓缩，得淡黄色固体（1.37g），NMR分析表明其中含三苯基膦。产物不经纯化，直接用于下步反应。
NMR（DMSO-d6，300 MHz）：δ4.96（s，2H），7.72（m，2H），7.93（m，3H），8.08（d，J＝1.2Hz，1H），8.19（d，J＝9.0Hz，1H）.
步骤6）        5-氯-2-萘乙基腈的制备
将5-氯-2-氯甲基萘（1.37g粗品，5.12mmol），NaCN（0.275g，5.61mmol）;乙腈（10ml）和1ml水加热回流5.5小时，冷却，室温下搅拌过夜，用乙醚和水分层，水相用乙醚提取，合并醚液，并用食盐水洗，MgSO4干燥，减压浓缩，经闪层析纯化（EtOAC/己烷10∶90），得淡黄色固体（600mg，58%），m.p.95-98℃。
NMR（CDCl3，300MHz）：δ3.91（s，2H），7.41（m，2H），7.73（d，J＝8.1Hz，1H），7.81（m，2H），8.26（d，J＝8.7Hz，1H）
IR（CHCl3，cm-1）：2260（CN）.
步骤7）        N′-羟基-2-（5-氯萘基）乙亚胺酰胺的制备
将NaOMe（25%甲醇液，1.02ml，4.46mmol），MeOH（4ml）和盐酸羟胺（310mg，4.46mmol）的混合物加热回流20分钟，加入5-氯-2-萘基乙腈（600mg，2.98mmol）和4ml        MeOH，继续加热过夜，再加入盐酸羟胺（150mg，2.16mmol）和NaOMe（25%甲醇液，0.49ml，2.14mmol），再加热4小时，冷却，浓缩，混悬于水中，过滤收集固体，用乙醚研磨，得淡黄色固体（478mg，69%），m.p.121-125℃。
NMR（DMSO-d6，300 MHz）：δ3.46（s，2H），5.46（s，2H），7.47（dd，J＝7.8Hz，7.8Hz，1H），7.60（m，2H），7.86（m，2H），8.08（d，J＝8.7Hz，1H），8.93（s，1H）.步骤8）        4-[（5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备
将N′-羟基-2-（5-氯萘基）乙亚胺酰胺（470mg，2.00mmol）混悬于CH2Cl2（3ml）和吡啶（325μl，4.0mmol）中，冷却至0℃，搅拌下加入亚硫酰氯（160μl，2.20mmol），2分钟加完。搅拌25分钟，加入10ml水，用CH2Cl2（2×25ml）提取，合并提取液，MgSO4干燥，浓缩，经闪层析（EtOAc/己烷，20∶80）纯化，于乙醇/乙醚中重结晶，得米色针状结晶（88mg，16%），m.p.164-165℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 4.16（s，2H），7.52（dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，1H），7.61（dd，J＝8.7Hz，1.7Hz，1H），7.70（d，J＝7.9Hz，1H），7.90（d，J＝7.9Hz，1H），7.94（s，1H），8.16（d，J＝8.7Hz，1H），11.51（br s，1H）
MS：m/e        280（19%），175（100%）
元素分析：C12H9ClN2O2S
计算值：C，51.34;H，3.23;N，9.98%
测定值：C，51.26;H，3.17;N，9.88%。
实施例3
4-[（1-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-2-氧化物
步骤1）        1-溴-2-溴甲基萘的制备
按B.Rickborn等人的方法[J.Org.Chem.48，3869（1983）]，将1-溴-2-甲基萘（146g，0.66mol）和过氧化苯甲酰（1.0g，0.004mol）的CCl（600ml）液加热回流，于90分钟内滴入N-溴代丁二酰亚胺（131g，0.74mol）。加完后回流2小时，冷却至室温，有沉淀生成，滤去固体，滤液减压浓缩至300ml体积，储存于0℃，12-15小时后，过滤收集结晶出来的黄色固体，用CCl4洗，真空干燥，得产物（122.2g，62%），其纯度完全可用于下步反应。NMR（DMSO-d6）：δ8.23（d，J＝8.4Hz，1H），7.99（d，J＝8.0Hz，1H），7.98（d，J＝8.4Hz，1H），7.71（m，1H），7.70（d，J＝8.4Hz，1H），7.64（m，1H），4.98（s，2H）
IR（KBr）：1215，815，760cm-1
MS（EI）：300（M+），219（100）
元素分析：C11H8Br2
计算值：C，44.08;H，2.69%
测定值：C，43.98;H，2.60%。
步骤2）        1-溴-2-萘甲醇乙酸酯的制备
将1-溴-2-溴甲基萘（120g，0.40mol）、无水乙酸钠[131.3g，1.6mol）和450ml冰醋酸加热回流16小时，冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用300ml CH2Cl2和300ml水分层，水层用CH Cl提取，合并有机层，用水（3×300ml）、饱和的NaHCO3液（2×200ml）和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得产物（105g，94%），黄色固体，其纯度足够用于下步反应。
NMR（DMSO-d6）：δ 8.23（d，J＝8.2Hz，1H），8.00（d，J＝8.5Hz，2H），7.71（m，1H），7.63（m，1H），7.59（d，J＝8.5Hz，1H），5.35（s，3H），2.12（s，3H）
IR（KBr）：1745，1240，815cm-1
MS（EI）：278（M+），199（68），157（100）
元素分析：C13H11BrO
计算值：C，55.94;H，3.97%
测定值：C，55.95;H，3.92%。
步骤3）        1-溴-2-萘甲醇的制备
室温下将KOH（25.3g，0.45mol）加入1-溴-2-萘甲醇乙酸酯（105g，0.38mol）的甲醇（300ml）溶液中，室温下搅拌3小时，用水稀释，有沉淀生成，用乙醚提取（2×300ml），合并有机相，用250ml水、食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得纯产物，浅黄色固体（86.8g，96%）。
NMR（DMSO-d6）：δ8.19（d，J＝8.5Hz，1H），7.98（d，J＝8.1Hz，1H），7.96（d，J＝6.9Hz，1H），7.72（d，J＝8.4Hz 1H），7.66（t，J＝7.0Hz，1H），7.57（t，J＝7.0Hz，1H），5.58（t，J＝5.5Hz，1H），4.75（d，J＝5.5Hz，2H）
IR（KBr）：3200，1510，1330，1070，810，770cm-1
MS（EI）：236（M+），157（57），129（100）
元素分析：C12H12BrO
计算值：C，55.72;H，3.83%
测定值：C，55.60;H，3.77%。
步骤4）        1-甲基-2-萘甲醇的制备
将氢化钠（60%分散体，7.39g，185mmol）用己烷洗（3×20ml）后混悬于800ml无水THF中，冷却至0℃，滴入1-溴-2-萘甲醇（36.5g，154mmol）滴完后（温和地逸出氢气），于0℃搅拌15分钟，移去冰浴，室温下搅拌2小时后，冷却至-78℃，用15分钟滴入正丁基锂己烷液（1.6M，116ml，185mmol），反应液颜色由橙色变绿色。于-78℃搅拌1.5小时，迅速加入碘甲烷（65.6g，462mmol），于-78℃再搅拌1小时，移去干冰浴，用40分钟升温至室温，加入100ml水终止反应，注入饱和的氯化铵溶液（200ml）中，用乙醚提取（3×400ml），合并有机相，用水（2×250ml）和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得黄色固体（27g）。
于EtOAC/己烷（2∶8）中重结晶，得标题化合物（16.3g，62%），米色结晶。
NMR（DMSO-d6）：δ 8.07（d，J＝8.5Hz，1H），7.88（d，J＝8.0Hz，1H），7.73（d，J＝8.4Hz，1H），7.56（d，J＝8.4Hz，1H），7.52（m，1H），7.46（m，1H），5.17（t，J＝5.3Hz，1H），4.69（d，J＝5.3Hz，2H），2.57（s，3H）
IR（KBr）：3260，2890，1390，1015，820，765cm-1
MS（+EI）：172（M+），154（100），128（46）
元素分析：C12H12O
计算值：C，83.69;H，7.03%
测定值：C，83.51;H，6.86%。
步骤4）的另一步骤        1-甲基-2-萘甲醇的制备
将1-溴-2-萘甲醇（40.0g，169mmol）的无水THF（600ml）溶液冷却至-78℃，用30分钟将正丁基锂己烷液（1.6M，232ml，371mmol）用滴液漏斗漏入，漏完后于-78℃搅拌0.5小时，迅速加入碘甲烷（31.5ml，71.9g，506mmol），于-78℃搅拌3小时，用水终止反应，升温至室温，注入300ml 1N HCl中，用乙醚提取（3×500ml），合并有机层，用水（2×200ml）和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩得黄色固体（29g）。
上述固全于EtOAC/己烷中重结晶，得纯产物（14.7g，51%），白色结晶。
NMR（DMSO-d6）：δ 8.07（d，J＝8.5Hz，1H），7.88（d，J＝8.0Hz，1H），7.73（d，J＝8.4Hz，1H），7.56（d，J＝8.4Hz，1H），7.52（m，1H），7.46（m，1H），5.17（t，J＝5.3Hz，1H），4.69（d，J＝5.3Hz，2H），2.57（s，3H）
IR（KBr）：3260，2890，1390，1015，820，765cm-1
MS（+EI）：172（M+），154（100），128（46）
元素分析：C12H12O
计算值：C，83.69;H，7.03%
测定值：C，83.49;H，6.94%。
步骤5）        2-溴甲基-1-甲基萘的制备
将1-甲基-2-萘甲醇（4.6g，26.7mmol）的CH2Cl2（100ml）溶液冷却至0℃，搅拌下加入四溴化碳（9.76，29.4mmol）和三苯基膦（7.72g，29.4mmol），反应液呈浅黄色，于0℃搅拌15分钟，再加入四溴化碳（0.89g，2.67mmol）和三苯基膦（0.70g，2.67mmol），于0℃搅拌5分钟（TLC表明无起始原料），减压除去溶剂，用乙醚（200ml）研磨残留的黄色油，得固体，过滤除去固体，减压浓缩滤液，于硅胶上闪层析，用EtOAC/己烷（1∶9）洗脱，得纯产物（5.6g，88%），白色结晶。
NMR（DMSO-d6）：δ 8.12（d，J＝8.3Hz，1H），7.88（d，J＝7.5Hz，1H），7.75（d，J＝8.4Hz，1H），7.55（m，1H），7.53（m，1H），7.50（d，J＝8.4Hz，1H），4.94（s，2H），2.65（s，3H）
IR（KBr）：3450，1210，820，765cm-1
MS（EI）：234（M+），155（100）
步骤6）        1-甲基-2-萘基乙腈的制备
将2-溴甲基-1-甲基萘（5.5g，23.4mmol）溶于水/乙腈（1∶9，100ml），室温下加入氰化钾（1.52g，23.4mmol）加热回流1小时，冷却至室温，减压浓缩，将残余物溶于CH        Cl（150ml）中，用水（2×50ml）和食盐水洗，无水Na        SO干燥，减压除去溶剂，得产物（4.0g，67%），桔色固体，纯度足够用于下步反应。
NMR（DMSO-d6）：δ 8.11（d，J＝8.5Hz，1H），7.90（d，J＝7.7Hz，1H），7.80（d，J＝8.5Hz，1H），7.58（m，1H），7.53（m，1H），7.48（d，J＝8.5Hz，1H），4.20（s，2H），2.62（s，3H）
IR（KBr）：3400，2240，1390，820，755cm-1
MS（EI）：181（M+，100），166（53），141（69）
元素分析：C13H11N
计算值：C，86.15;H，6.12;N，7.73%
测定值：C，85.43;H，5.98;N，7.47%。
步骤7）        N′-羟基-2-（1-甲基萘基）乙亚胺酰胺的制备
将盐酸羟胺（5.62g，80.8mmol）一次加入新制备的NaOMe溶液[用钠（1.86g，80.8mmol）与甲醇反应制得]中，室温下搅拌1小时，有沉淀生成，一次加入1-甲基-2-萘基乙腈（9.75g，53.9mmol），加热回流42小时，冷却至室温，减压浓缩至150ml，用175ml水稀释得沉淀，冷却至0℃，放置10分钟，过滤收集沉淀，用水洗，然后用EtOAC/己烷（500ml，1∶9）洗，真空干燥，得淡黄色固体（8.30g，72%），纯度足够用于下步反应。
NMR（DMSO-d6）：δ 8.91（s，1H），8.05（d，J＝8.2Hz，1H），7.84（d，J＝7.5Hz，1H），7.67（d，J＝8.4Hz，1H），7.51（dd，J1＝7.0Hz，J2＝8.2Hz，1H），7.45（dd，J1＝7.0Hz，J2＝7.5Hz，1H），7.42（d，J＝8.4Hz，1H），5.37（br s，2H），3.52（s，2H），2.60（s，3H）
IR（KBr）：3500，3380，3060，2780，1675，1595cm-1
MS（+CI）：215（M+H，100）
元素分析：C13H14N2O
计算值：C，72.87;H，6.59;N，13.07%
测定值：C，72.36;H，6.41;N，12.76%。
步骤8）        4-[（1-甲基萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备
将N′-羟基-2-（1-甲基萘基）乙亚胺酰胺（2.8g，13.1mmol）的甲苯（250ml）混悬液加热至80℃，使固体完全溶解，充氮下将亚硫酰氯（1.86g，15.7mmol）滴入上述溶液中，有白色沉淀生成，加热回流15分钟使沉淀溶解，得桔色溶液，将此热溶液过滤，除去微量固体，减压浓缩滤液，得黄色固体，于甲苯中重结晶，得产物（1.90g，56%），淡黄色固体，m.p.118-119℃（分解）。
NMR（DMSO-d6）：δ 11.43（br s，1H），8.10（d，J＝8.4Hz，1H），7.88（d，J＝8.5Hz，1H），7.75（d，J＝8.4Hz，1H），7.56（t，J＝8.5Hz，1H），7.50（t，J＝8.5Hz，1H），7.41（d，J＝8.5Hz，1H），4.16（s，2H），2.61（s，3H）
IR（KBr）：3420，3150，1390，1180，815cm-1
MS（EI）：260（M+），195（29），154（100），141（33）
元素分析：C13H12N2O2S
计算值：C，59.98;H，4.65;N，10.76%
测定值：C，60.21;H，4.66;N，10.63%。
实施例4
4-[（5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-2-氧化物
步骤1）        5-溴-2-萘甲酸甲酯的制备
将含有5.0g碘的溴（60ml，2.2mol）滴入沸腾的2-萘甲酸（200g，1.16mol）的乙酸（100ml）液中，加完后回流0.5小时，冷却后过滤分离出沉淀，用乙酸和水洗，将该粗酸用1000ml 1N NaOH热溶液处理，过滤，得该羧酸的钠盐（107g），冷却后该滤液提供另一批物质（43g，总共150g），将其缓慢地混悬于1升甲醇中，逐渐加入68ml浓硫酸，回流18小时，冷却，减压蒸发至干，用二氯甲烷和水提取残余物，用二氯甲烷提取水相，合并有机相，用饱和的NaHCO3液和水洗，MgSO4干燥，减压蒸发，得标题化合物粗产物（116.5g，38%），油状物，放置慢慢结晶，得米色固体，m.p.65-68℃，纯度足够用于下步反应。
步骤2）        5-氯-2-萘甲酸甲酯的制备
按R.G.Bacon等人和H.Goldstain等人的方法[J.Chem.Soc.1097（1964）和Helv.Chim.Acta.21，62（1938）]，充氮下将5-溴-2-萘甲酸甲酯（35.0g，0.132mol），CuCl（43.1g，0.436mol）和400ml无水DMSO的混合物于105-110℃加热6小时，冷至室温，用250ml水和250ml乙醚稀释，经硅藻土过滤，分出有机相，分别用水/食盐水（1∶1），1N HCl和饱和的NaHCO3液洗，MgSO4干燥，浓缩，得米色固体（28.7g，99%），不用纯化，便可用于下一步反应。
NMR（DMSO-d6，300 MHz）：δ 3.93（s，3H），7.60（m，1H），7.84（dd，J＝7.5Hz，0.9Hz，1H），8.10（dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H），8.15（d，J＝8.4Hz，1H），8.24（d，J＝9.0Hz，1H），8.69（d，J＝1.8Hz，1H）.
步骤3）        5-氯-2-羟甲基萘的制备
将5-氯-2-羟甲酸甲酯（26.7g，0.121mol）的THF（100ml）溶液冷却至0℃，搅拌下用1.5小时的时间加入1M DIBAL的THF液（266ml，0.266mol），移去冷却浴，搅拌1小时后再冷却至0℃，加入275ml 1N NaOH液（开始要慢），加入200ml乙醚和100ml水，室温下搅拌1小时，分出醚层，水层用乙醚提取，合并提取液，用MgSO4干燥，浓缩，得白色固体（23.2g，99%），取200mg于甲苯/己烷中重结晶供分析，m.p.85-87℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 4.70（d，J＝5.7Hz，2H），5.42（t，J＝5.7Hz，1H），7.48（m，1H），7.63（m，2H），7.91（d，J＝7.8Hz，1H），7.92（s，1H），8.12（d，J＝8.6Hz，1H）
IR（KBr，cm-1）：3300（OH）
MS：m/e 192（M+），175（M+-OH）
元素分析：C11H9ClO
计算值：C，68.58;H，4.71%
测定值：C，68.92;H，4.84%。
步骤4）        5-氯-2-氯甲基萘的制备
按T.G.Squires等人的方法[J.Org.Chem.40，134（1975）]，搅拌下，先后将ZnCl2（360mg，2.65mmol）和亚硫酰氯（21.0g，0.176mol）加入5-氯-2-羟甲基萘（17.0g，0.0882mol）的二噁烷（100ml）溶液中（轻微放热），40分钟后浓缩，溶于乙醚中，用饱和的NaHCO3水溶液/食盐水（1∶4）洗，MgSO4干燥有机相，浓缩得白色固体（18.2g，98%），取200mg于己烷中重结晶供分析，m.p.86-88℃。
NMR（CDCl3，400 MHz）：δ4.76（s，2H），7.40（m，1H），7.57（d，J＝7.4Hz，1H），7.61（d，J＝8.8Hz，1H），7.75（d，J＝8.2Hz，1H），7.84（s，1H），8.27（d，J＝8.8Hz，1H）
IR（KBr，cm-1）：2980（CH）
MS：m/e 210（M+），175（M+-Cl）
元素分析：C11H8Cl
计算值：C，62.59;H，3.82%
测定值：C，62.47;H，3.91%。
步骤5）        5-氯-2-萘基乙腈
将5-氯-2-氯甲基萘（24.5g，0.116mol），NaCN（6.8g，0.139mol），25ml水和225ml乙腈的混合物加热回流6小时，浓缩后混悬于水，过滤收集固体，将其溶于丙酮，MgSO处理，浓缩得米色固体（22.4g，96%），取200mg于甲苯/己烷中重结晶供分析，m.p.110-111℃，其余产物勿需纯化便可用于下步反应。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ4.27（s，2H），7.54（m，1H），7.64（dd，J＝8.7Hz，1.9Hz，1H），7.71（dd，J＝7.4Hz，0.8Hz，1H），7.97（d，J＝8.2Hz，1H），7.99（s，1H），8.20（d，J＝8.7Hz，1H）
IR（KBr，cm-1）：2240（CN）
MS：m/e 201（M+），166（M+-Cl）
元素分析：C12H8ClN
计算值：C，71.47;H，4.00;N，6.94%
测定值：C，71.40;H，3.99;N，6.78%。
步骤6）        N′-羟基-2-（5-氯萘基）乙亚胺酰胺的制备
将甲醇钠[25%甲醇液（重量），11.3ml，0.0496mol]加入5-氯-2-萘基乙腈（5.00g，0.024mol）和盐酸羟胺（3.45g，0.0496mol）的DMSD（50ml）溶液中，于80℃加热1.5小时，减压除去甲醇，用150ml水稀释残余物，有白色沉淀生成，过滤得产物（5.04g，87%），取200mg于甲苯中重结晶供分析，m.p.133℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ3.47（s，2H），5.50（br s，2H），7.47（m，1H），7.62（m，2H），7.86（d，J＝7.1Hz，1H），7.87（s，1H），8.09（d，J＝8.7Hz，1H），8.95（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：3490 and 3380（NH，OH），1660（C＝N）
MS：m/e 234（M+），217（M+-OH）
元素分析：C12H11ClN2O
计算值：C，61.48;H，4.72;N，11.94%
测定值：C，61.44;H，5.01;N，11.71%。
步骤7）        4-[（5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物的制备
将N′-羟基-2-（5-氯萘基）乙亚胺酰胺（4.8g，0.0205mol）的二氯甲烷（30ml）混悬液冷却至0℃，搅拌下，一次加入吡啶（3.2g，0.0409mol），并滴入亚硫酰氯（2.7g，0.0225mol）的二氯甲烷（10ml）溶液，5分钟滴光，反应25分钟后，加入150ml水，过滤，收集黄色固体（4.5g），将其于异丙醇中重结晶，得米色固体（3.5g，61%）m.p.169-170℃。
NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ4.16（s，2H），7.52（m，1H），7.61（dd，J＝8.7Hz，1.7Hz，1H），7.69（dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H），7.90（d，J＝8.3Hz，1H），7.94（s，1H），8.16（d，J＝8.7Hz，1H），11.52（s，1H）
IR（KBr，cm-1）：3400（NH）
MS：m/e 280（M+）
元素分析：C12H9ClN2O2S
计算值：C，51.34;H，3.23;N，9.98%
测定值：C，51.34;H，3.35;N，9.68%。
需要的萘烷醇按前述的实施例3中步骤3，4及步骤4的另一步骤制备
需要的萘烷醇还可按下述的实施例5的方法制备。
实施例5
3-甲基-2-萘甲醇的制备
将3-甲基-2-萘甲酸（5.0g，26.9mmol）的无水THF（75ml）溶液冷却至0℃，滴入1M氢化锂铝的THF溶液（26.9ml，26.9mmol），加完后于0℃搅拌5分钟，移去冰浴，升温至室温，搅拌20小时，冷却至0℃，滴入1.02ml水终止反应，然后加入1.02ml        15%NaOH和3ml水，搅拌1小时，反应混合物经硅酸镁和无水硫酸镁层过滤除去粒状沉淀，减压浓缩滤液得产物（4.6g，99%），白色结晶，其纯度足够用于下步反应。
按前述的实施例3中步骤6的方法制备了需要的萘烷基腈。
也可按下述实施6的方法制备需要的萘烷基腈。
实施例6        3-甲基-2-萘基乙腈的制备
于室温下将KCN（1.81g，27.85mmol）加入2-溴甲基-3-甲基萘（5.95g，25.32mmol）的DMSO（150ml）溶液中，搅拌1小时，用175ml水稀释，再搅拌15分钟，过滤收集沉淀，用水洗，真空干燥，得产物（3.71g，81%），其纯度足够用于下步反应。
需要的偕胺肟按上述的实施例3中步骤7的方法制备。
需要的偕胺肟也可用下述的实施例7的方法制备。
实施例7
N′-羟基-2-（1-溴萘基）乙亚胺酰胺的制备
将盐酸羟胺（2.83g，40.7mmol）一次加入用钠（0.94g，40.7mmol）新制备的NaOEt的乙醇（200ml）液中，室温下搅拌1小时，有沉淀生成，一次加入1-溴-2-萘乙腈（6.7g，27.0mmol），加热回流12小时，冷却至室温，减压浓缩，残余物溶于EtOAc中，先后用水（3×100ml）和食盐水洗，无水Na        SO干燥，减压浓缩，得偕胺肟（6.97g，93%），淡黄色固体，其纯度足够用于下步反应。
需要的偕胺肟也可按下述实施例8的方法制备。
实施例8
N′-羟基-2-（7-溴-萘基）乙亚胺酰胺的制备
将盐酸羟胺（1.14g，16.5mmol）溶于NaOH水溶液（1N，16.5ml，16.5mmol）中，用50ml        DMSO稀释，一次加入7-溴-2-萘乙腈（1.35g，5.5mmol），加热至60℃，18小时后冷却至室温，用100ml水稀释，得沉淀，过滤收集沉淀，水洗，真空干燥，得棕黄色固体（1.24g，81%），其纯度足够用于下步反应。
按上述的实施例3中步骤8的方法制备了下表列出的萘烷基-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物，或所述化合物还可按上述实施例1中步骤的方法制备。
表Ⅰ
Figure 901023302_IMG15
R1R2n m.p.℃
5-Br        -H        1        159-160
8-Br        -H        1        157-158
1-Br        -H        1        141-143
3-CH3-H 1 146-147（dec.）
5-Br        -H        1        tacky        solid
5-Cl        -H        1        164-165
1-CH3-H 1 118-119（dec.）
1-Cl        -H        1        130-132（dec.）
3-OCH3-H 1 143-145（dec.）
3-Cl        -H        1        161-162（dec.）
1-OCH34-Cl 1 148-149（dec.）
1-OCH3-H 1 142.5-144（dec.）
1-Br 3-CH31 175-176
1-F        -H        1        158-159
5-CF3-H 1 175-176
5-CH3-H 1 155.5-157
3-CF3-H 1 145-146
5-C＝CH        -H        1        175-176
R1R2n m.p.℃
1-CH33-CH31 152-154（dec.）
7-Br        -H        1        -
Figure 901023302_IMG17
R1R2n m.p.℃
-H        -H        1        138-140（dec.）
8-CH3-H 1 137-139（dec.）
2-CH3-H 1 ＞110（slow dec.）
3-Br 4-OCH31 ＞122（slow dec.）
4-Br        -H        1        160-162（dec.）
4-CH3-H 1 ＞130（slow dec.）
5-CF36-OCH31 139-141
8-Br        -H        1        155-157（dec.）
5-Br        -H        1        ＞110（slow        dec.）
2-OCH3-H 1 ＞125（slow dec.）
2-OCH36-Br 1 ＞120（slow dec.）
2-NO2-H 1 162-164（dec.）
用患糖尿病（db/db）小鼠做实验，证明本发明化合物的降血糖活性。该db/db（C        BL/KsJ）小鼠呈现有许多代谢异常，其中包括人类的非胰岛素依赖的糖尿病（Ⅱ型）。该动物具有肥胖症，不耐葡萄糖症和禁食性高血糖症，后者有时并发不明原因的高胰岛素血症。而且db/db小鼠最终将患有一些慢性合并糖尿病综合症[参见Coleman        Diabetes        31（Suppl.l），1（1982）]。由于上述的通性，急性给予磺酰脲（即使是大剂量）也不能使db/db小鼠的高血糖症减轻[参见Tutwiler        et        al，Diabetes        27，856（1978）]。有几种其它的降血糖药对上述小鼠是有效的，其降血糖的能力表示它们的作用机制与磺酰脲类药物不同[ibid;Lee        at        al，Diabetes        31：12（1982）;Chang        et        al，Diabetes        32，830（1983）;Hosokawa        et        al，Diabetes        34，267（1985）]。因此这些化合物对那些用磺酰脲类药物治疗无效的Ⅱ型糖尿病病人可能更为有效的。在列举了有关实验的通用方法之后，其实验结果列举如下。
饭后测定方法
实验的第一天早上，将35只小鼠[Jackson实验室提供的雄性db/db小鼠（C75BL/KSJ），2-7月龄，体重35-60g]禁食4小时，称重，无麻醉下从尾尖收集基准血样品，直接将血样放于含氟化物的试管中，混合，保存于冰上。恢复给小鼠供食。分离出血浆，用Abbott        VP分析器测定血浆口葡萄糖浓度。由于db/db小鼠的血浆葡萄糖浓度的差异性，将血浆葡萄糖浓度差异最大（最高或最低浓度）的5只小鼠除去，将余下的30只小鼠随机分为以下7组，各组的血浆葡萄糖平均浓度相当：
A组：载体对照组        N＝6
B组：阳性对照组（Ciglitazone）        N＝4
C组：试验药物1组        N＝4
D组：试验药物2组        N＝4
E组：试验药物3组        N＝4
F组：试验药物4组        N＝4
H组：试验药物5组        N＝4
在实验的第1，2和3天的下午，将赋形剂对照物，阳性对照物或试验药物经口服给予任意进食的db/db小鼠。阳性对照组（Ciglitazone）经管饲法给予[（+）-5-[4-[（1-甲基环己基）甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮][参见Fujita        et        al.，Diabetes        32，804（1983）]，剂量为每天100mg/kg。除非表2中另有说明，试验化合物也同法给于小鼠，剂量为每天100mg/kg。
在实验的第4天早晨，将小鼠称重，移去食物，但任意供水。3小时后，收集血液样品，然后第四次给予小鼠药物或赋形剂，在给药后2和4小时分别于非麻醉状态下再次收集血液样品，分离出血浆，用Abbott        VP分析代测定血浆中葡萄糖浓度。
按下式计算每只小鼠第四天的血浆葡萄糖浓度第2和4小时样品的平均值与其给药前的血浆葡萄糖浓度（实验第一天的基准样品）的百分变化率：
(第四天2和4小时样品的平均值)/(第一天的基准样品) ×100
进行方差分析，然后进行Dunnett
多重比较（单侧），从统计学上评价赋形剂对照组与每个药物对照组之间差异的显著性程度。
胰岛素耐受试验测定方法
此外，在胰岛素耐受试验（ITT）期间，评价了某些化合物降低患糖尿病的db/db小鼠血浆葡萄糖的能力。
实验的第一天早晨，将25只小鼠[由Jackson实验室提供的雄性db/db小鼠（C        BL/KsJ）]萘食4小时，称重，无麻醉下从尾尖取得基准血样品，将血样直接放于含氟化物的试管中，混合，保存于冰上。重新给该小鼠食物。分离出血浆、用Abbott        VP分析仪测定血浆中葡萄糖浓度。由于db/db小鼠血浆葡萄糖浓度的差异性，将浓度差异最大（最高或最低）的5只小鼠去掉，将余下的20只小鼠随机分成5组，各组的血浆葡萄糖平均浓度相当：
A组：载体对照组
B组：阳性对照组（Ciglitazone）
C组：试验药物1组
D组：试验药物2组
E组：试验药物3组
在实验的第1，2和3天的下午，将赋形剂、对照药物或试验药物分别口服给予任意进食的小鼠，然后禁食18-24小时。在实验的第4天早晨，收集基准血样之后即进行第四次给药。在给药后90和120分钟，分别采集血样。然后给小鼠服用胰岛素。在给药后120分钟，即给每只鼠服用胰岛素（0.5μ/kg，S.C.）。在给胰岛素后45和120分钟（即给试验药物之后的165和240分钟），同法分别采集血样。分离出血浆，用Abbott        VP分析仪测定血浆中葡萄糖的浓度。
为了评价每次赋形剂对照组与试验药物组血浆葡萄糖浓度之间差异程度的统计学意义，采用方差分析，随后进行Dunnett倍数比较（单侧）。通过方差分析，随后进行Dunnett多重比较（单侧）测定了每次赋形剂对照组和试验药物组的百分变化率之间的差异的统计学意义。
列于表2的结果表明：采用饭后检测方法，本发明的氧硫杂二唑能降低患糖尿病（db/db）小鼠的血糖浓度。赋形剂组和试验药物组之间平均百分变化率的实际差异列于表2。
表2
Figure 901023302_IMG18
与赋形剂组相比
剂量        饭后血浆葡萄糖
R1R2n mg/kg/天 浓度百分变化率
8-Br        -H        1        5        -59
1        -48
5-Br        -H        1        20        -59
5        -47
1        -35
3-CH3-H 1 5 -36
1        -26
5-Br        -H        2        5        -33
1        -26
5-Cl        -H        1        5        -51
1        -21
1-CH3-H 1 5 -36
1        -20
5-C≡CH        -H        1        5        -45
1        -19
1-OCH34-Br 1 5 -26
1        -18
与赋形剂组相比
剂量        饭后血浆葡萄糖
R1R2n mg/kg/天 浓度百分变化率
1-OCH34-Cl 1 5 -31
1        -17
3-OCH3-H 1 20 -50
1        -16
8-Cl        -H        1        5        -55
1        -14
1-CH33-CH31 5 -45
1        -11
3-Cl        -H        1        5        -44
1        -14
1-Br        -H        1        20        -63
5        -33
1        -11
1-OCH3-H 1 5 -43
1        -8
1-F        -H        1        5        -39
1        -2
5-CH3-H 1 5 -37
1        +7
1-Br 3-CH31 5 -34
1        -12
与赋形剂组相比
剂量        饭后血浆葡萄糖
R1R2n mg/kg/天 浓度百分变化率
3-CF3-H 1 5 -30
1        -8
5-CF3-H 1 5 -30
1        -9
3-Br        -H        1        5        -28
1        -12
1-Cl        -H        1        20        -64
5        -27
1        -13
6-Br        -H        1        5        -25
1        0
1-C2H5-H 1 5 -24
1        -6
5-C2H5-H 1 5 -23
1        -2
7-CH38-Br 1 5 -21
4-Br        -H        1        5        -21
1        -13
7-OCH3-H 1 5 -19
5-Br 8-SCH31 5 -19
1        +13
Figure 901023302_IMG19
与赋形剂组相比
剂量        饭后血浆葡萄糖
R1R2n mg/kg/天 浓度百分变化率
6-F        -H        1        100        -62
20        -26
-H        -H        3        100        -25
20        -9
6-OCH3-H 0 20 -5
6-OCH3-H 1 100 -27
20        +4
-H        -H        0        20        +6
-H        -H        4        100        -28
3-CH3-H 2 1 +9
5-OCH38-Br 1 1 -13
5-SCH3-H 1 5 -4
1-NO2-H 1 20 -49
1-NO24-OCH31-′ 5 -4
与赋形剂组相比
剂量        饭后血浆葡萄糖
R1R2n mg/kg/天 浓度百分变化率
8-CH3-H 1 20 -33
2-CH3-H 1 20 -32
-H        -H        1        20        -4
3-Br 4-OCH31 20 -54
1        -15
4-Br        -H        1        20        -23
5        -14
4-CH3-H 1 20 -17
5-CF36-OCH31 20 -10
8-Br        -H        1        20        -30
5        -24
5-Br        -H        1-′        20        -15
2-OCH36-Br 1 20 -10
2-OCH3-H 1 20 -22
2-NO2-H 1 5 -1
Ciglitazone（参照标准物）        100        -33

Claims (28)

1、式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)为
式中R1和R2分别是氢，含1-6个碳原子的低级烷基，含1-6个碳原子的烷氧基，卤素，乙炔基，氰基，甲硫基，三氟甲基，乙烯基，硝基，卤素取代的苄氧基；n是0-4。
2、按照权利要求1所述，其中式（Ⅱ）的化合物及其药学上可接受的盐，式（Ⅱ）为
式中R1和R2分别是氢，含1-6个碳原子的低级烷基，含1-6个碳原子的烷氧基，卤素，乙炔基，氰基，三氟甲基，乙烯基，硝基;n是1或2。
3、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[5-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
4、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[8-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
5、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[1-溴-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
6、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（3-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
7、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[2-（5-溴-2-萘基）乙基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
8、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（5-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
9、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（1-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
10、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（1-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
11、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（3-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
12、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（3-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
13、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（4-氯-1-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
14、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（1-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
15、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（1-溴-3-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
16、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（1-氟-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
17、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（5-（三氟甲基）-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
18、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（5-甲基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
19、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（3-（三氟甲基）-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
20、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（5-乙炔基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
21、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（8-氯-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
22、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（4-溴-1-甲氧基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
23、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（1-硝基-2-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
24、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（8-溴-1-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
25、权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物是4-[（3-溴-4-甲氧基-1-萘基）甲基]-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物。
26、制备式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受盐的方法，式（Ⅰ）为
式中R1和R2分别是氢，含1-6个碳原子的低级烷基，含1-6个碳原子的烷氧基，卤素，乙炔基，氰基，甲硫基，三氟甲基，乙烯基，硝基，卤素取代的苄氧基;n是0-4;
该方法包括
a）将下式的腈与H        NOH反应，得下式的亚胺酰胺，所述腈的结构为
式中R1，R2和n的定义同前，所述亚胺酰胺的结构为
Figure 901023302_IMG5
式中R1，R2和n的定义同前;
b）将上述的亚胺酰胺与SOCl反应。
27、一种治疗人类的非胰岛素依赖的糖尿病的方法，该方法是给予有效量的权利要求1的化合物。
28、含有权利要求1的化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。
CN90102330A 1989-04-21 1990-04-20 用作抗高血糖剂的新萘烷基-3h-1，2，3，5-氧硫杂二唑2-氧化物 Pending CN1046528A (zh)

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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4142956C2 (de) * 1991-12-24 1996-08-14 Du Pont Deutschland Bleichbares Lichthofschutzsystem für photographische Aufzeichnungsmaterialien
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
EP1714652A3 (en) * 1993-09-15 2007-01-17 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm
US5399588A (en) * 1993-12-14 1995-03-21 American Home Products Corporation Naphthalenylmethyl cycloalkenone acetic acids and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
US5444086A (en) * 1994-03-31 1995-08-22 American Home Products Corporation Naphthalenylmethyl thiophenones as antihyperglycemic agents
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
BR9610207A (pt) * 1995-08-28 1999-02-02 American Home Prod Acidos fenóxi acéticos como inibidores da aldose redutase e agentes anti-hiperglicêmicos
AU7604596A (en) * 1995-11-17 1997-06-11 Warner-Lambert Company A method of treating myotonic dystrophy
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
JP2001514663A (ja) * 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
WO2000030628A2 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
WO2001077076A1 (fr) * 1999-06-02 2001-10-18 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtalene
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU2001294673A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
ES2385114T3 (es) 2007-03-30 2012-07-18 Ambrx, Inc. Polipéptidos de FGF-21 modificados y sus usos
EP2296664A1 (en) * 2008-04-15 2011-03-23 Burnham Institute for Medical Research An inhibitor of anti-apoptotic proteins
WO2012120054A1 (de) * 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
JP6453224B2 (ja) 2012-11-05 2019-01-16 コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ
EP3209316A2 (en) 2014-10-24 2017-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148801A (en) * 1978-07-03 1979-04-10 American Home Products Corporation 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives
JPS5925466U (ja) * 1982-08-10 1984-02-17 安部　義雄 標準貫入試験装置
JPS59107636U (ja) * 1982-12-29 1984-07-20 ナショナル住宅産業株式会社 地耐力測定装置
JPS6095021A (ja) * 1983-10-31 1985-05-28 Natl House Ind Co Ltd 地耐力測定装置
JPH0516270Y2 (zh) * 1986-03-19 1993-04-28
JPH0372937U (zh) * 1989-11-16 1991-07-23

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