CN1157368C

CN1157368C - 人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)α激动剂-取代苯基丙酸衍生物

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Publication number: CN1157368C
Application number: CNB008086869A
Authority: CN
Inventors: ��Ұ��; 野村昌弘; 高桥雪绘; 棚濑隆宏; 宫地弘幸; 角田雅树; 井出智弘; 村上浩二
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-09
Filing date: 2000-06-08
Publication date: 2004-07-14
Anticipated expiration: 2020-06-08
Also published as: US6506797B1; DE60018064D1; ATE288887T1; JP2001055367A; BR0011734A; KR20020008221A; CA2376094C; NO20016001L; CA2376094A1; DK1184366T3; NO20016001D0; JP4618845B2; HUP0201654A2; WO2000075103A1; EP1184366A1; PT1184366E; NO327957B1; ES2235886T3; CN1354742A; HUP0201654A3

Abstract

本发明提供作为人过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPARα)的配体与受体结合、显示强的降血脂(胆固醇和中性脂质)作用的新型取代苯基丙酸衍生物，涉及通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其药剂上允许的盐和水合物及其制备方法。

Description

人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR) α激动剂——取代苯基丙酸衍生物

技术领域

本发明涉及人过氧化物酶体增殖剂活化受体(简称PPAR)激动剂，特别是人PPARα同型的激动剂，即对治疗脂质代谢异常很有效的取代苯基丙酸衍生物及其加成盐及水合物，以及它们的制备方法和含这些化合物的医药组合物。

背景技术

人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)是属于与甾类受体、视黄酸类受体和甲状腺素受体等同样核内受体大家族的配体依赖性转录因子。迄今，组织分布不同的三种同型(α型、β(又称δ)型、γ型)已在人等动物种系中得到鉴定(Proc，Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653)。其中，PPARα分布于脂肪酸分解代谢能力高的肝脏、肾脏等，特别在肝脏中高度表达(Endocrinology，1995，137，354)，正、负向调节与脂肪酸代谢和细胞内转运有关的基因(如乙酰辅酶A合成酶、脂肪酸结合蛋白和脂蛋白脂肪酶)及与胆固醇和中性脂质代谢有关的载脂蛋白(AI、AII、CIII)基因的表达。PPARβ在以神经细胞为中心的体内各组织普遍地表达。目前对PPARβ的生理意义尚不明了。PPARγ在脂肪细胞中高度表达，参与脂肪细胞的分化(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。这样，PPAR的各同型在特定的脏器和组织中发挥特定的功能。

此外，据报告，PPARα剔除(knock-out)小鼠呈现伴随年龄增长的高中性脂肪血症，成为以白色脂肪细胞增加为主的肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，强烈地提示，PPARα的活化与血中脂质(胆固醇和中性脂质)降低作用之间的关系。

另一方面，纤维素类(fibrate)药物和激素释放抑制素类药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药。但是，纤维素类药物降低胆固醇的作用弱，而激素释放抑制素降低游离脂肪酸和甘油三酯的作用弱。而且，关于纤维素类药物已有胃肠障碍、发疹、头疼、肝功能障碍、肾功能阻碍和胆结石等各种副作用的报告，究其原因是纤维素类药物显示广泛的药理作用，可望开发具有特定机制的高脂血症治疗药。

考虑到这样的高脂血症治疗药的一贯现状及迄今判明的PPARα转录因子与脂质代谢调节机制有关的作用和与高脂血症病情的关系，如果能创制作为配体与PPARα(特别是人的PPARα)直接结合而活化PPARα的化合物，则作为通过特异性机制降低血脂(胆固醇和中性脂质)的化合物，可望用作医药用途。

现有技术

作为PPARα的配体对PPARα具有亲和力的化合物，除了花生四烯酸代谢物LTB4外，还报告了其他由线粒体P-450氧化分解生成的HETE(羟基二十碳四烯酸)类中的eicosanoids，特别是8-HETE、8-HEPE等(Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312)。然而，这些内源性不饱和脂肪酸衍生物在代谢上、化学上均不稳定，不能作为医药品供给。

另一方面，已有人报告如下所示化合物为本发明的取代苯基丙酸衍生物的结构类似化合物。

国际公开WO98/28254(日本ケミフア株式会社)报告了具有降血糖作用的通式(A)所示化合物：

(式中，A¹表示可有取代基的芳基或杂环基，Y²表示1-5个碳原子的链烯基链，X⁴表示结合臂、氧原子或硫原子，W¹表示可有取代基的萘环、喹啉环、吲哚环、苯并异噁唑环或苯并〔b〕噻吩环，R⁴表示氢原子或1-8个碳原子的烷基，X⁵表示氧原子或硫原子，R⁵表示可有取代基的1-8个碳原子的烷基、芳烷基或芳基)。然而，这些化合物连结部分Y²和X⁴上不含羰基或酰氨基，丙酸的3位上结合的W¹为杂环，这些方面与本发明的化合物结构不同，而且并未记载这些化合物具有人PPARα结合活性、转录活化作用。

国际公开WO98/07699(日本たばこ产业株式会社)报告了具有降血糖作用和降血脂作用的丙酸衍生物，如下通式(B)所示化合物：

(式中，R表示D₁和D₂所示取代基，R¹表示芳香族环、环烷基或杂芳环，R⁵表示烷基，R⁴表示氢原子或烷基，R⁶表示氢原子或与R⁹连结形成双键，R⁷表示羧基、酰基、可有取代基的烷氧基羰基、烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、NHR⁸基或OR⁸基，R⁸表示可有取代基的酰基或烷氧基羰基，R⁹表示氢原子、烷基、烷氧基羰基，R¹⁰表示氢原子、氨基、烷氧基、烷基、芳氧基或芳烷氧基)。然而，这些化合物在苯环上的取代基为1位和4位二取代这点上也与本发明化合物结构不同，而且并未记载这些化合物具有人的PPARα结合活性、转录活化作用。

专利公开公报昭63-91354(山之内制药株式会社)报告了具有白三烯受体激动作用的羧酸衍生物，通式(C)所示化合物：

式中，A表示氢原子或苯基，m表示3-10的整数，n表示1-6的整数，X表示CONH或NHCO基，R表示羧基低级烷基或羧基低级烷基氨基甲酰基(但是，A为苯基时，R为羧基低级烷基氨基甲酰基低级烷基))。然而，这些化合物中，丙酸衍生物在2位上不具有取代基，在R基部分全部存在羰基，因此与本发明化合物结构不同，而且，并未记载这些化合物具有人的PPARα结合活性、转录活化作用。

US5227490(Merck & Co.，Inc.)报告了具有纤维蛋白原受体拮抗作用的羧酸衍生物，通式(D)所示化合物：

(式中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基、芳基C_4-10烷基、芳基、羧基、C_1-6烷氧基、羧基C_0-6烷基、羧基C_0-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷基磺酰基C_0-6烷基、C_0-4烷基氨基C_0-6烷基、芳基C_0-10烷基氨基C_0-6烷基、C_2-10酰基氨基C_0-6烷基、C_1-4烷氧羰基C_0-6烷基或卤原子，R²相同或不同地表示氢原子、卤原子、羟基、C_1-6烷氧基、芳基C_0-4烷基、芳基C_0-6烷氧基、可有取代基的C_1-6烷基，R³表示氢原子、C_1-6烷基或芳基C_1-10烷基，X表示氧原子、硫原子、SO基、SO₂基、CO基、NR⁴CO基、CONR⁴基、CH₂基、CH＝CH基、NR⁴CS基，Y表示无取代或可有取代基的C_1-10烷基、C_4-8环烷基、芳基、C_0-3烷基芳基C_0-3烷基、C_0-3烷基芳基C_0-3烷基羰基、C_0-3烷基芳基C_0-3烷基羧基酰氨基、C_0-3烷基芳氧基C_0-3烷基、CONH基、NHCO基或(CH₂)m-Q-(CH₂)n基(但是，Q表示含选自氧原子或硫原子的1-3种杂原子的C_3-8元杂环，m和n为0-4)，Z表示NR⁴R⁵基(但是，R⁴和R⁵相同或不同地为氢原子、C_1-6烷基、芳基C_1-10烷基，所述芳基C_1-10烷基中的烷基可无取代基或可被C_1-4烷氧基、羧基C_0-6烷基、羟基、卤原子或含选自氮、氧和硫的1-3个杂原子的4-9元单环或双环取代)或可有取代基的胍基。但是，这些化合物必定含有在Z基部分上可全部有取代基的氨基的氨基酸衍生物，因此与本发明化合物结构不同。而且，并未记载这些化合物具有人PPARα结合活性、转录活化作用。

关于报告PPARα激动作用的专利，国际公开WO97/25042(SmithKlineBeecham plc.)中报告了具有PPARα和PPARγ激动作用的化合物，通式(E)所示化合物：

(式中，R^a表示2-苯并噁唑基或2-吡啶基，R^b表示甲氧基甲基或三氟甲基)。然而，这些化合物是苯环上的取代基在1位和4位的二取代衍生物，这是与本发明化合物结构不同之处，而且，并未记载这些化合物具有人PPARα结合活性、转录活化作用。

国际公开WO97/36579(Glaxo Welcome Corp.)中报告了具有PPARα激动作用的化合物，通式(F)所示化合物：

(式中，X表示氢原子或氟原子)。然而，这些化合物是苯氧基乙酸衍生物，且苯环上取代基的位置关系是1位和4位的二取代形式，这是与本发明化合物结构不同之处，而且，PPARα的转录活化作用强度也绝对满足不了要求。

本发明要解决的课题

高血脂症是动脉硬化的危险因子，从预防动脉硬化(特别是冠状动脉硬化症)的观点来看，临床上期望开发有效、安全性高的高脂血症治疗药。

发明的揭示

本发明者以创制作为高脂血症治疗药有效性、安全性高的结构新颖的药物为目的，注重涉及人PPARα的脂质代谢特异性作用，进行锐意研究的结果，发现如下通式(1)所示新颖的取代苯基丙酸衍生物具有优异的人PPARα结合活性和转录活化作用、显示降低脂质作用，从而完成了本发明。即，本发明是通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物及其药剂上允许的盐和水合物：

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或可有取代基的苯基、无取代或可有取代基的苯氧基、无取代或可有取代基的苄氧基；R²表示C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基；在R²为C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基时，R³表示氢原子或C_1-4低级烷基。在R²为C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基、苄硫基时，R³表示氢原子；R⁴表示C_1-3低级烷氧基。

本发明的通式(1)所示化合物的盐为常用的盐类，可列举金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐、锂盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐等药剂上允许的盐。

此外，本发明的通式(1)所示化合物中包含基于丙酸部分的光学异构体，而这样的异构体及其混合物全部包括在本发明的范围内。

各光学异构体可用立体选择性合成法制备。它们还可用光学活性醇衍生物与光学活性噁唑烷酮衍生物反应所得的非对映体酯衍生物或噁唑烷酮衍生物分步结晶或色谱法分离后水解的方法加以制备。此外，它们也可通过使用手性支持体的色谱法加以制备。

本发明的通式(1)中，“C_1-4低级烷基”可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等直链或支链的C_1-4烷基。

“C_1-3低级烷氧基”可列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基等直链或支链的C_1-3烷氧基。

“卤原子”可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

“C_1-3低级烷硫基”可列举甲硫基、乙硫基、丙硫基等直链或支链的C_1-3烷硫基。

“无取代或可有取代基的苯基、无取代或可有取代基的苯氧基、无取代或可有取代基的苄氧基”中允许有的取代基可列举C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、卤原子及三氟甲基。

本发明的化合物可用如下方法制备(流程1)。

流程1

即，通式(1b)所示化合物可制备如下：

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或可有取代基的苯基、无取代或可有取代基的苯氧基、无取代或可有取代基的苄氧基，R^2′表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基，R⁴表示C_1-3低级烷氧基

将通式(2)所示化合物

式中，R⁴表示如前所述，与通式(6)所示化合物

式中，R^2′如前所述，R⁵为C_1-4低级烷基，X表示PPh₃基或PO(OC₂H₅)₂基，在碱存在下进行反应(Witting反应或Horner-Emmons反应；步骤1)所合成的通式(3)化合物

式中，R^2′、R⁴、R⁵如前所述，进行还原和氢解(步骤2)，得到通式(4)所示化合物

式中，R^2′、R⁴、R⁵如前所述，将通式(4)所示化合物与通式(7)所示化合物反应(步骤3)

式中，R¹如前所述，得到通式(5)所示化合物

式中，R¹、R^2′、R⁴、R⁵如前所述，将通式(5)所示化合物的COOR⁵部位进行水解(步骤4)。

步骤1的Witting反应或Horner-Emmons反应可在四氢呋喃、甲苯、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中进行，所用的碱可为氢化钠之类碱金属氢化物、丁基锂之类有机金属化合物、二异丙基酰胺锂之类金属酰胺、甲醇钠和叔丁醇钾之类金属醇盐，反应温度为-20℃-150℃，较佳为0℃-50℃。

步骤2的还原反应在钯炭、铂炭、氧化铂、铑/氧化铝等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，于98.1kPa-491kPa氢压下进行。反应温度为0℃-100℃，较佳为室温至80℃。

步骤3的缩合反应可以羧基本身或转化为活性衍生物后进行。

“羧基的活性衍生基团”可列举酰基氯、酰基溴、酸酐、羰基咪唑等。用活性衍生物进行反应时，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碱存在或不存在下进行，所述碱为例如氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐，或吡啶、三乙胺等有机碱。

在用羧酸本身进行反应时，可在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在缩合剂存在下，在碱存在或不存在下，及在添加剂存在或不存在下进行。

缩合剂可列举二环己基碳化二亚胺、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、磷酸二苯酯叠氮、羰基二咪唑等。碱可列举氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐，或吡啶、三乙胺等有机碱。添加剂可列举N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺和3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度可为-20℃-100℃，较佳为0℃-50℃。

步骤4的水解反应可在碱性条件下进行。碱性条件可采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度可为0℃-80℃，较佳为室温至60℃。

另外，通式(1b)所示化合物可用如下方法合成(流程2)。

流程2

即，通式(1b)所示化合物，式中， R¹、R^2′、R⁴如前所述，可按如下方法制备：将通式(8)所示化合物

式中，R¹、R⁴如前所述，与通式(6)所示化合物

式中，R^2′、R⁵、X如前所述，在碱存在下进行反应(Witting反应或Horner-Emmons反应；步骤5)，合成通式(9)所示化合物

式中，R¹、R^2′、R⁴、R⁵如前所述，将此化合物还原(步骤6)，得到通式(5)所示化合物

将此化合物的COOR⁵部位水解(步骤7)，得到通式(1b)所示化合物。

步骤5的反应可按与步骤1的反应同样的方法进行。步骤6的反应可按与步骤2的反应同样的方法进行。步骤7的反应可按与步骤4的反应同样的方法进行。

通式(1c)所示化合物可用如下方法合成(流程3)。

流程3

即，通式(1c)所示化合物

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或可有取代基的苯基、无取代或可有取代基的苯氧基、无取代或可有取代基的苄氧基，R^2″-表示C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基，R⁴表示C_1-3低级烷氧基，可按如下方法制备：

将通式(10)所示化合物

式中，R¹、R⁴如前所述，进行硝基还原(还原反应)后进行米尔温芳基化(Meerweinarylation)反应(步骤8)，得到通式(11)所示化合物

式中，R¹、R⁴如前所述，R⁵表示C_1-4低级烷基，Y表示卤原子，该化合物与通式(13)所示化合物

R^2″H (13)

式中，R^2″如前所述，在碱存在下反应(步骤9)，得到通式(12)所示化合物

式中，R¹、R^2′、R⁴、R⁵如前所述，将此化合物的COOR⁵部位水解(步骤10)，得到通式(1c)所示化合物。

步骤8的反应，先在钯炭、铂炭、氧化铂、铑/氧化铝等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在98.1kPa-491kPa氢压下，进行硝基的还原反应。反应温度可为0℃-100℃，较佳为室温至80℃。接着的米尔温芳基化反应进行如下：在盐酸、氢溴酸等卤化氢的水溶液中对亚硝酸钠进行反应，合成重氮盐后，再加入丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯等丙烯酸酯及一氧化铜(I)等亚铜盐进行反应。所述反应温度，重氮盐的合成为-40℃-0℃，较佳为-20℃--5℃；与丙烯酸酯的反应为0℃-50℃，较佳为室温至40℃。

步骤9的反应在乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中进行，反应中采用的碱为氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐。反应温度采用室温至180℃，较佳为在溶剂的回流温度下进行。

步骤10的反应可用与步骤4同样的方法进行。

通式(1d)所示化合物可用如下方法合成(流程4)。

流程4

即，通式(1d)所示化合物可制备如下：

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或可有取代基的苯基、无取代或可有取代基的苯氧基、无取代或可有取代基的苄氧基，R^2_表示C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基，R³表示氢原子或C_1-4低级烷基，R⁴表示C_1-3低级烷氧基

将通式(14)所示化合物

式中，R⁴如前所述，与通式(22)所示化合物

式中，R^2_、R³如前所述，R⁵为C_1-4低级烷基，Z表示三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，在催化剂量的路易斯酸存在下进行反应，合成通式(15)所示化合物

式中，R^2_、R³、R⁴、R⁵如前所述，将此化合物氢解(步骤12)，得到通式(16)所示化合物

式中，R^2_、R³、R⁴、R⁵如前所述，将此化合物与通式(7)所示化合物

式中，R¹如前所述，进行反应(步骤13)，得到通式(17)所示化合物

式中，R^2_、R³、R⁴、R⁵如前所述，将此化合物的COOR⁵部位水解(步骤14)，制得通式(1d)所示化合物。

步骤11的反应在二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二噁烷等溶剂中，采用高氯酸镁、二(三氟甲磺酰亚胺)镁、四氯化钛等路易斯酸进行反应。反应温度可为-20℃-80℃，较佳为0℃-50℃。

步骤12的反应可按与步骤2的反应同样的方法进行。步骤13的反应可按与步骤3的反应同样的方法进行。步骤14的反应可按与步骤4的反应同样的方法进行。

上述通式(1a)的光学活性化合物可用例如以下的方法进行制备(流程5)。

流程5

即，通式(1a)所示光学活性取代苯基丙酸衍生物

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或可有取代基的苯基、无取代或可有取代基的苯氧基、无取代或可有取代基的苄氧基，R²表示C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基，R⁴表示C_1-3低级烷氧基，可用如下方法制备：

将通式(2)所示化合物

式中，R⁴如前所述，与通式(18)所示化合物

式中，R²如前所述，Xp表示(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基、(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮-3-基或(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等绝对构型为(S)的手性噁唑烷酮衍生物等，在金属配体和碱存在下进行反应(步骤15)，合成通式(19)所示化合物

式中，R²、R⁴和Xp如前所述，将该化合物脱羟基和氢解(步骤16)，得到通式(20)所示化合物

式中，R²、R⁴和Xp如前所述，将该化合物与通式(7)所示化合物

式中，R¹如前所述，进行反应(步骤17)，得到的通式(21)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴和Xp如前所述，将该化合物的COXp部位水解(步骤18)，从而制得通式(1a)所示光学活性化合物。

步骤15的反应在四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶剂中进行，以三氟甲磺酸二正丁基硼烷酯(di-n-butylboryltrifurate)、三氟甲磺酸二乙基硼烷酯(diethylboryltrifurate)、四氯化钛等作为金属配体，碱采用三乙胺、二异丙基乙胺、乙基二甲胺等叔胺。反应温度可为-100℃至室温，较佳为-80℃-0℃。

步骤16的反应可在乙酸或三氟乙酸等溶剂中，在三乙基硅烷存在下进行。反应温度可为-20℃-50℃，较佳为0℃至室温。

步骤17的反应可用与步骤3的反应同样的方法进行。

步骤18的反应可在碱性条件下进行。碱性条件可采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化锂和过氧化氢的混合物等。反应温度可为-20℃-100℃，较佳为0℃至50℃。

上述通式(1a)的光学活性化合物还可用例如以下的方法进行制备(流程6)。

流程6

即，通式(1a)所示光学活性取代苯基丙酸衍生物

将通式(1e)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴如前所述，在碱存在下与新戊酰氯反应，得到的通式(23)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴如前所述，与通式(24)所示化合物

Xp′-H (24)

式中，Xp′表示光学活性的4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基、4-异丙基-2-噁唑烷酮-3-基、4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等光学活性手性噁唑烷酮衍生物和酰胺衍生物、磺内酰胺衍生物等，在碱存在下进行反应(步骤19)合成通式(25)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴和Xp′如前所述，将该化合物的各非对映体通过重结晶或柱层析进行分离，得到通式(26)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴和Xp′如前所述，将该化合物的Xp′部分水解(步骤20)，制得通式(1a)的光学活性化合物。

步骤19的反应中，首先，通式(23)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴如前所述，是在四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶剂中，用三乙胺、二异丙基乙胺、乙基二甲胺、吡啶等叔胺进行合成的。反应温度可为-100℃至室温，较佳为-40℃-0℃。

接着，通式(23)所示化合物

式中，R¹、R²、R⁴如前所述，与通式(24)所示化合物

Xp′-H (24)

式中，Xp′如前所述，可在四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚等溶剂中，在氢化钠等碱金属氢化物、丁基锂等有机金属化合物、二异丙基酰胺锂等金属酰胺、甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐等碱的存在下进行反应。反应温度可为-100℃至室温，较佳为-40℃-0℃。

步骤20的反应可在碱性条件下进行。碱性条件可采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化锂和过氧化氢的混合物等。反应温度可为-20℃-100℃，较佳为0℃-50℃。

上述通式(1a)的光学活性化合物还可用例如以下的方法进行制备(流程7)。

流程7

即，通式(1a)所示光学活性取代苯基丙酸衍生物

将通式(27)所示化合物

式中，R⁴如前所述，与通式(30)所示化合物

式中，R²如前所述，Xp″表示(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基、(R)-4-异丙基-2-噁唑烷酮-3-基或(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮-3-基等绝对构型为(R)的手性噁唑烷酮衍生物，手性咪唑烷酮、手性环内酰胺、手性磺内酰胺等，在碱存在下进行反应(步骤21)，合成通式(28)所示化合物

式中，R²、R⁴和Xp″如前所述，将该化合物氢解(步骤22)，得到通式(29)所示化合物

式中，R²、R⁴和Xp″如前所述，将该化合物与通式(7)所示化合物

式中，R¹如前所述，进行反应(步骤23)，得到的通式(26a)所示化合物

式中，R²、R⁴和Xp″如前所述，将该化合物的COXp″部位水解(步骤24)，从而制得通式(1a)所示光学活性化合物。

步骤21的反应在四氢呋喃、乙醚、己烷等溶剂中进行，碱可采用氢化钠等碱金属氢化物、丁基锂等有机金属化合物、二异丙基酰胺锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠等金属酰胺。反应温度可为-100℃至室温，较佳为-80℃-0℃。

步骤22的还原反应在钯炭、铂炭、氧化铂、铑/氧化铝等金属催化剂存在下，在乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，于98.1kPa-491kPa氢压下进行。反应温度为0℃-100℃，较佳为室温至80℃。

步骤23的反应可以羧基本身或转化为活性衍生物后进行。“羧基的活性衍生基团”可列举酰基氯、酰基溴、酸酐、羰基咪唑等。

用活性衍生物进行反应时，可在二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碱存在或不存在下进行，所述碱为例如氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐，或吡啶、三乙胺等有机碱。

缩合剂可列举二环己基碳化二亚胺、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、磷酸二苯酯叠氮、羰基二咪唑等。碱可列举氢氧化钠等碱金属氢氧化物、碳酸钾等碱金属碳酸盐，或吡啶、三乙胺等有机碱。添加剂可列举N-羟基苯并三唑N-羟基琥珀酰亚胺和3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。反应温度可为-20℃-100℃，较佳为0℃-50℃。

步骤24的反应可在碱性条件下进行。碱性条件可采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化锂和过氧化氢的混合物等。反应温度可为-20℃-100℃，较佳为0℃-50℃。

本发明的新型化合物的给药方式可列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、吸入剂或酏剂等口服给药或注射剂或栓剂等非经口给药。

实施发明的最佳状态

实施例1

3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙酸乙酯

在氩气氛围下，将氢化钠(214mg，5.35mmol)悬浮于无水四氢呋喃10ml中，用冰冷却。滴加2-膦酰基丁酸三乙酯(1.3g，5.31mmol)的无水四氢呋喃溶液20ml。滴加结束后搅拌1小时。然后滴加5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(参考例3；1.44g，5.33mmol)的无水四氢呋喃溶液25ml。滴加结束后在室温下搅拌4.5小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1v/v)，得到1.45g(74％)(3-苄氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙烯酸乙酯，为黄色油状物。

质量分析值m/z 368(M⁺)

将所得的(3-苄氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙烯酸乙酯(4.00g，10.9mmol)溶于200ml乙醇，加入10％钯炭(1.10g)，在初始气压353kPa下进行3小时中压加氢。反应结束后，滤去催化剂，滤液浓缩，得到3.0g(98％)标题化合物，为微黄色油状物。

质量分析值 m/z 280(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.59(1H，m)，1.59-1.70(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，2.92(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，4.03-4.12(2H，m)，4.06(3H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).

实施例2-6与实施例1同样操作，得到表1的化合物。

表 1

实施例 R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

2 CH₃ OCH₃ C₂H₅ 266(M⁺)

3 n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 294(M⁺)

4 OCH₃ OCH₃ C₂H₅ 282(M⁺)

5 OC₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 296(M⁺)

6 OPh OCH₃ C₂H₅ 344(M⁺)

实施例7

2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯

将3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙酸乙酯(5.00g，17.8mmol)溶于无水二氯甲烷80ml，冷却至-10℃--15℃。搅拌下加入三乙胺(6.21ml，44.5mmol)。然后滴加氯碳酸乙酯(1.86ml，19.5mmol)的无水二氯甲烷溶液10ml。于-10℃搅拌10分钟后，滴加溶于无水二氯甲烷10ml的4-(三氟甲基)苄胺(2.51ml，17.8mmol)。

于-10℃搅拌30分钟后，室温搅拌7小时，放置过夜。反应液用柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到7.2g(93％)目的化合物，为无色结晶。熔点77.5-79.5℃。

质量分析值 m/z 437(M+)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.69(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，2.92(1H，dd，J＝13.7，8.8Hz)，3.92(3H，s)，4.04-4.12(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，t，J＝5.4Hz).

实施例8-19

与实施例7同样操作，得到表2的化合物。

表 2

实施例 R¹ R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

8 4-CF₃ CH₃ OCH₃ C₂H₅ 423(M⁺)

9 4-OCH₂Ph CH₃ OCH₃ C₂H₅ 46(M⁺)

10 4-OPh C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 461(M⁺)

11 4-OCH₂Ph C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

12 4-Ph C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 445(M⁺)

13 4-CF₃ OCH₃ OCH₃ C₂H₅ 439(M+)

14 4-OCH₂Ph OCH₃ OCH₃ C₂H₅ 477(M⁺)

15 4-OPh OCH₃ OCH₃ C₂H₅ 463(M⁺)

16 4-Ph OCH₃ OCH₃ C₂H₅ 447(M⁺)

17 4-OCH₃ OCH₃ OCH₃ C₂H₅ 401(M⁺)

18 4-CF₃ OC₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 453(M⁺)

19 4-CF₃ OPh OCH₃ C₂H₅ 437(M⁺)

实施例20

2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸

将2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯(1.26g，2.88mmol；实施例7)与乙醇15ml、1mol/l氢氧化钠水溶液15ml混合，50℃搅拌4小时后减压浓缩。残留物溶于水，用稀盐酸调节成酸性。将生成的沉淀过滤、干燥后，用乙酸乙酯重结晶，得到无色棱拄状结晶的标题化合物1.26g(95％)。熔点144.5-146.5℃。质量分析值m/z409(M⁺)。

元素分析值 C₂₁H₂₂F₃NO₄(409.40)：

計算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.

実測值 C，61.48；H，5.40；N，3.41.；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.53-1.72(2H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，3.92(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，t，J＝5.9Hz).

实施例21-31

与实施例20同样操作，得到表3的化合物。

表 3

实施例 R¹ R² R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

21 4-OCH₂Ph C₂H₅ OCH₃ 127.0-127.5 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

実測值；C72.30，H6.55，N3.14

22 4-Ph C₂H₅ OCH₃ 158.5-159.5 C₂₆H₂₇NO₄ 計算值；C74.80，H6.52，N3.35

実測值；C74.87，H6.63，N3.34

23 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 127.0-128.0 C₂₆H₂₇NO₅ 計算值；C72.04，H6.28，N3.23

実測值；C71.86，H6.31，N3.21

24 4-CF₃ OCH₃ OCH₃ 161.0-163.0 C₂₀H₂₀F₃NO₅ 計算值；C58.39，H4.90，N3.40

実測值；C58.35，H4.82，N3.49

25 4-OCH₂Ph OCH₃ OCH₃ 136.0-138.0 C₂₆H₂₁NO₆ 計算值；C69.47，H6.05，N3.12

実測值；C69.38，H6.09，N3.16

26 4-Ph OCH₃ OCH₃ 176.0-178.0 C₂₅H₂₅NO₅ 計算值；C71.58，H6.01，N3.34

実測值；C71.56，H6.15，N3.36

27 4-OPh OCH₃ OCH₃ 137.5-139.0 C₂₅H₂₅NO₆ 計算值；C68.95，H5.79，N3.22

実測值；C68.74，H5.80，N3.23

28 4-OCH₃ OCH₃ OCH₃ 128.5-129.5 C₂₀H₂₃NO₆ 計算值；C64.33，H6.21，N3.75

実測值；C64.22，H6.22，N3.79

29 4-CF₃ OC₂H₅OCH₃ 146.0-148.0 C₂₁H₂₂F₃NO₅計算值；C59.29，H5.21，N3.29

実測值；C59.04，H5.10，N3.33

30 4-CF₃ CH₃ OCH₃ 155.0-156.0 C₂₀H₂₀F₃NO₄計算值；C60.76，H5.10，N3.54

実測值；C60.77，H5.12，N3.57

31 4-CF₃ OPh OCH₃ 141.5-143.0 C₂₅H₂₂F₃NO₅計算值；C63.42，H4.68，N2.96

実測值；C63.25，H4.7

参考例1

5-甲酰基-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺

将公知〔例如E.J.Wayne等，J.Chem.Soc.，1022(1922)〕的5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸(4.05g，22.5mmol)溶于二氯甲烷80ml中，用冰冷却。搅拌下加入三乙胺(7.94ml，56.2mmol)。然后加入氯碳酸乙酯(2.44ml，24.8mmol)，搅拌10分钟后，滴加4-(三氟甲基)苄胺(3.31ml，22.5mmol)，放置过夜。反应液用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩。在残留物中加水，用稀盐酸调节成酸性后，滤取析出的沉淀物，干燥，定量地得到乳白色结晶的标题化合物。

质量分析值m/z 337(M⁺)。

实施例32

2-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙烯酸乙酯

将2-(二乙氧基膦酰基)-2-甲氧基乙酸乙酯(265mg，1.10mmol)溶于无水四氢呋喃3ml，在氩气氛围冰冷却和搅拌下加入叔丁醇钾(123mg，1.10mmol)，搅拌30分钟。然后加入溶于2ml无水四氢呋喃的N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-甲酰基-2-甲氧基苄胺(338mg，1.00mmol)。室温搅拌1小时后，将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，以水、饱和食盐水依次洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1v/v)，得到330mg(78％)标题化合物(与双键有关的几何异构体的混合物)，为无色结晶。

质量分析值m/z 423(M⁺)。

实施例33

2-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯

将2-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙烯酸乙酯(150mg，0354mmol)、乙醇2.5ml和四氢呋喃2.5ml混合，加入10％钯炭(30mg)，进行室温常压加氢7.5小时。反应结束后，滤去催化剂，滤液浓缩，得到148mg(98％)标题化合物，为无色结晶。

质量分析值m/z 425(M⁺)。

参考例2

2-甲氧基-5-硝基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺

将公知〔例如De.Paulis等，J.Med.Chem.，1022(1922)〕的2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(9.00g，45.7mmol)溶于二氯甲烷450ml中，加入三乙胺(8.11ml，58.4mmol)、氯碳酸乙酯(4.70ml，49.3mmol)，室温搅拌45分钟。然后，滴加4-(三氟甲基)苄胺(9.59g，54.8mmol)，室温搅拌30分钟。反应液倾入水中，分取有机层后用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到12,5g目的化合物黄色粉末。再将滤液浓缩，用乙酸乙酯重结晶，得到二次结晶2.13g。合计14.6g(91％)。

质量分析值 m/z 354(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.09(3H，s)，4.75(2H，d，J＝5.9Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，br s)，8.36(1H，dd，J＝8.8，3,0Hz)，9.12(1H，d，J＝3.0Hz).

实施例34

5-氨基-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺

将2-甲氧基-5-硝基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(14.6g，41.2mmol)与乙酸乙酯146ml混合，加入10％钯炭(2.6g)，室温搅拌5小时。滤去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，反应液浓缩。残留物用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到12.4g(93％)标题化合物，为无色结晶。

质量分析值 m/z 324(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.87(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(3H，m)，8.43(1H，br s).

实施例35

2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯

将5-氨基-2-甲氧基-N-[[(4-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺(7.00g，21.6mmol)、丙酮85ml和甲醇34ml混合，用冰冷却。搅拌下加入47％氢溴酸17.5ml、亚硝酸钠(1.65g，23.9mmol)、水6.2ml，搅拌10分钟。然后于室温下加入丙烯酸乙酯(13.4ml，128mmol)、氧化铜(I)(416mg，2.91mmol)。搅拌30分钟后将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到683mg(71％)标题化合物，为无色结晶。

质量分析值 m/z 469(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.21-1.26(6H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，9.3Hz)，3.53(1H，dd，J＝9.3，6.8Hz)，3.93(3H，s)，4.10-4.19(2H，m)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，br s).

实施例36

2-乙硫基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯

将2-溴-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸乙酯(1.00g，2.05mmol；实施例37)、乙醇56ml混合，搅拌下加入硫代乙醇钠(268mg，2.55mmol)，加热回流1.5小时。反应液浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1v/v)，得到3.4g(43％)标题化合物，为无色结晶。

实施例37-38

与实施例36同样操作，得到表4化合物。

表 4

实施例 R¹ R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

37 4-CF₃ SPh OCH₃ C₂H₅ 517(M⁺)

38 4-CF₃ SCH₂Ph OCH₃ C₂H₅ 531(M⁺)

实施例39-41

与实施例20同样操作，得到表5化合物。

表 5

实施例 R¹ R² R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

39 4-CF₃ SC₂H₅ OCH₃ 155.0-157.0 C₂₁H₂₂F₃NO₄S 計算值：C57.13，H5.02，N3.17

実測值；C56.79，H4.89，N3.15

40 4-CF₃ SPh OCH₃ 130.0-131.5 C₂₅H₂₂F₃NO₄S 計算值；C61.34，H4.53，N2.86

実測值；C61.08，H4.45，N2.82

41 4-CF₃ SCH₂Ph OCH₃ Foam C₂₁H₂₂F₃N_O4S 計算值；C62.02，H4.80，N2.78

実測值；C62.39，H5.03，N2.72

参考例3

5-乙酰氧基甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯

将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸(1.76g，9.77mmol)、苄基溴(1.26ml，10.3mmol)、碳酸氢钾(2.94g，29.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺40ml混合，室温搅拌4小时后。滤去不溶物。滤液中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，浓缩，定量地得到5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸苄酯。

质量分析值m/z 270(M⁺)；熔点58.5-59.5℃。

将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(1.10g，4.07mmol)与甲醇30ml混合，于冰冷却和搅拌下少量分次加入硼氢化钠(155mg，4.10mmol)。冰冷却下搅拌2小时后，倾入冰水中，用1mol/l盐酸调节成酸性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1.11g(99％)5-羟甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(该化合物无需进一步提纯即可用于下面的反应)。

然后，将5-羟甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯与二氯甲烷100ml混合，在冰冷却搅拌下加入吡啶(660ml，8.16mmol)和乙酸酐(460ml，4.88mmol)、N，N-二甲氨基吡啶(25mg，0.205mmol)，搅拌过夜。反应液用1mol/l盐酸、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1.27g(99％)标题化合物，为无色油状物。

质量分析值 m/z 314(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.08(3H，s)，3.91(3H，s)，5.03(2H，s)，5.35(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31-7.50(6H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz).

实施例42

3-(3-苄氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯

将5-乙酰氧基甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(630mg，2.00mmol)、甲基三甲基甲硅烷基二甲基乙烯铜缩二乙醇(methyltrimethylsilyldimethylketeneacetal)(730mg，4.02mmol)、无水二氯甲烷25ml混合，在氩气氛围下加入高氯酸镁(45mg，0.202mmol)，室温搅拌6小时。反应液用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1v/v)，得到131mg(18％)标题化合物，为无色结晶。

质量分析值 m/z 356(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.16(6H，s)，2.79(2H，s)，3.56(3H，s)，3.88(3H，s)，5.33(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.30-7.47(5H，m)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz).

实施例43

3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯

将3-(3-苄氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(310mg，0.870mmol)溶于乙醇和四氢呋喃(1∶1)混合溶剂7ml中，加入10％钯炭(20mg)，进行常压加氢5小时。反应结束后滤去催化剂，滤液浓缩，得到290mg(90％)标题化合物，为无色油状物。

质量分析值 m/z 266(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(6H，s)，2.85(2H，s)，3.68(3H，s)，4.06(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，10.46-11.00(1H，br s).

实施例44

3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]-2，2-二甲基丙酸甲酯

用3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(204mg，0.766mmol)、三乙胺(135ml，0.969mmol)、氯碳酸乙酯(82.0ml，0.843mmol)、4-(三氟甲基)苄胺(120ml，0.842mmol)和无水二氯甲烷8ml，进行与实施例7同样操作，得到309mg(95％)标题化合物，为无色油状物。

质量分析值 m/z 423(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(6H，s)，2.85(2H，s)，3.69(3H，s)，3.92(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，br s).

实施例45

3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]-2，2-二甲基丙酸

用3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(300mg，0.708mmol；实施例47)、乙醇(5ml)、10％氢氧化钠水溶液2ml，进行与实施例22同样操作，得到206mg(90％)无色结晶标题化合物。熔点151.0-152.0℃。

质量分析值 m/z 409(M⁺)；

元素分析值 C₂₁H₂₂F₃NO₄(409.40)：

计算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.

实测值 C，61.68；H，5.45；N，3.48.；

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.06(6H，s)，2.96(2H，s)，3.88(3H，s)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.51-7.58(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.80(1H，t，J＝5.9Hz)，12.24(1H，s).

参考例4

(S)-4-苄基-3-丁酰基-2-噁唑烷酮

将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(2.26g，15.0mmol)与无水四氢呋喃30ml混合，在氩气氛围下冷却至-78℃。于搅拌下经10分钟滴加1.6mol/l正丁基锂的己烷溶液(10.3ml，16.5mmol)，搅拌30分钟。然后，将丁酰氯(1.56ml，15.0mmol)溶于无水四氢呋喃30ml，经10分钟以上时间滴加到混合液中，搅拌30分钟后，再于室温搅拌3小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，浓缩。残留物加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1v/v)，得到3.64g(98％)标题化合物，为无色油状物。

质量分析值m/z 247(M⁺)。

实施例46

(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸

将(S)-4-苄基-3-丁酰基-2-噁唑烷酮(1.65g，6.68mmol)溶于无水二氯甲烷22ml，在氩气氛围下冷却至-74℃。加入三乙胺(1.11ml，8.02mmol)后，经15分钟滴加1.0mol/l三氟甲磺酸二丁基硼烷酯(dibutylboryltrifurate)的二氯甲烷溶液(7.35ml，7.35mmol)，搅拌50分钟。然后，在冰冷却下搅拌50分钟，冷却至-75℃。将5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(1.81g，6.68mmol)溶于无水二氯甲烷56.5ml，经20分钟滴加在上述反应液中，-75℃搅拌1.5小时后，于冰冷却下搅拌2小时。加入由甲醇30ml、磷酸缓冲液16.7ml和30％过氧化氢水溶液7.3ml组成的混合液，再于0℃搅拌30分钟。将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2v/v)，得到1.36g(39％)(4S)-3-[3-(3-苄氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-3-羟基丙酰基]-4-苄基-2-噁唑烷酮，为微黄色无定形物质。

质量分析值m/z 518(M+1)⁺。

然后，将(4S)-3-[3-(3-苄氧基羰基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-3-羟基丙酰基]-4-苄基-2-噁唑烷酮(1.35g，2.61mmol)与三氟乙酸22ml在冰冷却下混合，经5分钟加入三乙基硅烷(3.95ml，26.1mmol)，在冰冷却下搅拌1小时，再室温搅拌4天。将反应液浓缩，残留物倾入0.5mol/l氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤。水层调节成酸性。水层用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到1.34g粗制的(4S)-3-[3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙酰基]-4-苄基-2-噁唑烷酮，为黄色油状物。此化合物无需进一步提纯就可用于下面的反应。

用粗制的(4S)-3-[3-(3-羧基-4-甲氧基苯基)-2-乙基丙酰基]-4-苄基-2-噁唑烷酮(1.34g)、三乙胺(435ml，3.13mmol)、氯碳酸乙酯(275ml，2.87mmol)、4-(三氟甲基)苄胺(686mg，3.92mmol)和二氯甲烷33ml进行与实施例7同样的操作，得到860mg(58％)(4S)-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙酰基]-4-苄基-2-噁唑烷酮，为无色粉末。

质量分析值 m/z 568(M⁺)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝13.2，9.8Hz)，2.78(1H，dd，J＝13.2，6.4Hz)，3.00(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝13.7，2.9Hz)，3.92(3H，s)，3.98-4.07(3H，m)，4.61-4.67(1H，m)，4.71(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.37(6H，m)，7.44(2H，d，J＝7.8Hz)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，t，J＝5.9Hz).

将(4S)-3-[2-乙基-3-(4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙酰基]-4-苄基-2-噁唑烷酮(860mg，1.51mmol)及四氢呋喃和水的混合溶剂(4∶1v/v)8ml混合，在氩气下用冰冷却。搅拌下于2分钟内加入30％过氧化氢水溶液611ml，再于2分钟内加入溶于2.7ml水的氢氧化锂一水合物101mg。冰冷却下搅拌1小时后加入亚硫酸钠七水合物溶液4ml，再在0℃搅拌5分钟。将反应液倾入5％盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物中加入乙酸乙酯和正己烷，结晶析出，得到125mg(20％)标题化合物，为无色棱晶。

融点 128.0～130.0℃；质量分析值 m/z 409(M⁺)；

元素分析值 C₂₁H₂₂F₃NO₄(409.40)：

计算值 C，61.61；H，5.42，N，3.42.

实测值 C，61.48；H，5.40；N，3.41.；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.55-1.71(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，3.92(3H，s)，4.73(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，t，J＝5.9Hz).

比旋光度 [α]_D ²⁵+23°(C 0.4，MeOH)；光学纯度88％e.e.

(用手性PAC AD进行HPLC分析)。

实施例47-48

与实施例1同样操作，得到表6的化合物。

表 6

实施例 R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

47 i-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 294(M⁺)

48 n-C₄H₉ OCH₃ C₂H₅ 308(M⁺)

实施例49-94

与实施例7同样操作，得到表7的化合物。

实施例 R¹ R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

49 4-CF₃ n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 451(M⁺)

50 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

51 4-OCH₂Ph n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

52 4-Ph n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 459(M⁺)

53 4-CF₃ i-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 451(M⁺)

54 4-OPh i-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

55 4-OCH₂Ph i-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

56 4-Ph i-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 459(M⁺)

57 4-CF₃ n-C₄H₉ OCH₃ C₂H₅ 465(M⁺)

58 4-OPh n-C₄H₉ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

59 4-OCH₂Ph n-C₄H₉ OCH₃ C₂H₅ 503(M⁺)

60 4-Ph n-C₄H₉ OCH₃ C₂H₅ 473(M⁺)

61 2-OPh C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 461(M⁺)

62 3-OPh C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 461(M⁺)

63 2-OPh n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

64 3-OPh n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

实施例 R¹ R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

65 4-OPh(4-CH₃) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

86 4-OPh(3-CH₃) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

87 4-OPh(2-CH₃) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

68 4-OPh(4-Cl) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 495(M⁺)

69 4-OPh(3-Cl) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 495(M⁺)

70 4-OPh(4-F) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 479(M⁺)

71 4-OPh(4-Br) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 539(M⁺)

72 4-OPh(4-OCH₃) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 491(M⁺)

73 4-OPh(3-OCH₃) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 491(M⁺)

74 4-OPh(2-OCH₃) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 491(M⁺)

75 4-OPh(4-CH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

76 4-OPh(3-CH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

77 4-OPh(2-CH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

78 4-OPh(3-Cl) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 509(M⁺)

79 4-OPh(4-OCH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 505(M⁺)

80 4-OPh(3-OCH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 505(M⁺)

81 4-OPh(2-OCH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 505(M⁺)

实施例 R¹ R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

82 4-OPh(4-F) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 493(M⁺)

83 4-OPh(4-Br) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 553(M⁺)

84 4-OCF₃ n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 467(M⁺)

85 4-CH₃ n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 397(M⁺)

86 4-OCH₃ n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 413(M⁺)

87 4-Ph(4-Cl) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 493(M⁺)

88 4-Ph(4-CH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 473(M⁺)

89 4-Ph(4-OCH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

90 4-OCH₂Ph(4-Cl) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 523(M⁺)

91 4-OCH₂Ph(4-CH₃) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 503(M⁺)

92 4-OPh(2-F) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 493(M⁺)

93 4-OPh(2-OC₂H₅) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 519(M⁺)

94 4-OPh(2-C₂H₅) n-C₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 503(M⁺)

实施例95-141

与实施例20同样操作，得到表8的化合物。

表 8

实施例 R¹ R² R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

95 4-CF₃ n-C₃H₇ OCH₃ 147 C₂₂H₂₄F₃NO₄ 計算值；C62.40，H5.71，N3.31

実測值；C62.33，H5.65，N3.39

96 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 117 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

実測值；C72.31，H6.56，N3.28

97 4-OCH₂Ph n-C₃H₇ OCH₃ 111-112 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.86，H6.77，N3.03

実測值；C72.77，H6.76，N3.10

98 4-Ph n-C₃H₇ OCH₃ 160-162 C₂₇H₂₉NO₄· 計算值；C74.84，H6.79，N3.23

1/1OH₂O 実測值；C74.76，H6.81，N3.37

99 4-CF₃ i-C₃H₇ OCH₃ 174-175 C₂₂H₂₄F₃NO₄ 計算值；C62.40，H5.71，N3.31

実測值；C62.42，H5.81，N3.34

100 4-OPh i-C₃H₇ OCH₃ 146-147 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

実測值；C72.43，H6.60，N3.15

101 4-OCH₂Ph i-C₃H₇ OCH₃ 139-140 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.86，H6.77，N3.03

実測值；C72.75，H6.75，N3.07

102 4-Ph i-C₃H₇ OCH₃ 157 C₂₇H₂₈NO₄ 計算值；C75.15，H6.77，N3.25

実測值；C75.02，H6.75，N3.22

103 4-CF₃ n-C₄H₉ OCH₃ 150 C₂₃H₂₆F₃NO₄ 計算值；C63.15，H5.99，N3.20

実測值；C63.25，H5.95，N3.26

104 4-OPh n-C₄H₉ OCH₃ 141-143 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.86，H6.77，N3.03

実測值；C72.69，H6.82，N3.05

105 4-OCH₂Ph n-C₄H₉ OCH₃ 137-138 C₂₉H₃₃NO₅· 計算值；C72.96，H7.01，N2.93

1/1OH₂O 実測值；C72.85，H7.01，N2.99

106 4-Ph n-C₄H₉ OCH₃ 135-136 C₂₈H₃₁NO₄ 計算值；C75.48，H7.01，N3.14

実測值；C75.33，H7.02，N3.23

实施例 R¹ R² R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

107 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 126-127 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

(4-CH₃) 実測值；C72.27，H6.53，N3.10

108 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 120-121 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

(3-CH₃) 実測值；C72.47，H6.48，N3.10

109 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 142-143 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

(2-CH₃) 実測值；C72.46，H6.53，N3.13

110 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 143-144 C₂₆H₂₈ClNO₅ 計算值；C68.73，H5.60，N2.99

(4-Cl) 実測值；C66.52，H5.64，N2.97

111 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 131-132 C₂₈H₂₈ClNO₅ 計算值；C66.73，H5.60，N2.99

(3-Cl) 実測值；C66.68，H5.56，N3.00

112 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 137-139 C₂₈H₂₈FNO₅ 計算值；C69.17，H5.80，N3.10

(4-F) 実測值；C69.09，H5.85，N3.12

113 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 148-149 C₂₈H₂₈BrNO₅ 計算值；C60.95，H5.11，N2.73

(4-Br) 実測值；C61.02，H5.09，N2.78

114 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 124-125 C₂₇H₂₉NO₆ 計算值；C69.96，H6.31，N3.02

(4-OCH₃) 実測值；C69.68，H6.29，N3.06

115 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 112-113 C₂₇H₂₉NO₆ 計算值；C69.96，H6.31，N3.02

(3-OCH₃) 実測值；C69.75，H6.25，N3.04

116 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 124-125 C₂₇H₂₉NO₆· 計算值；C69.69，H6.33，N3.01

(2-OCH₃) 1/1OH₂O 実測值；C69.53，H6.32，N2.93

117 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 139-141 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.86，H6.77，N3.03

(4-CH₃) 実測值；C72.63，H6.78，N3.10

118 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 102-103 C₂₈H₃₁NO₅· 計算值；C72.58，H6.79，N3.02

(3-CH₃) 1/1OH₂O 実測值；C72.41，H6.82，N3.02

119 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 114 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.66，H6.77，N3.03

(2-CH₃) 実測值；C72.83，H6.83，N3.12

120 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 101-102 C₂₇H₂₉ClNO₅ 計算值；C67.28，H5.86，N2.91

(3-Cl) 実測值；C67.23，H5.80，N2.90

121 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 124-125 C₂₈H₃₁NO₆ 計算值；C70.42，H6.54，N2.93

(4-OCH₃) 実測值；C70.36，H6.57，N2.99

122 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 92-93 C₂₈H₃₁NO₆ 計算值；C70.42，H6.54，N2.93

(3-OCH₃) 実測值；C70.13，H6.64，N2.87

123 4-OPh n-C₃H₇OCH₃ 124-125 C₂₈H₃₁NO₆ 計算值；C70.16，H6.56，N2.92

(2-OCH₃) 1/1OH₂O 実測值；C70.07，H6.61，N2.92

实施例 R¹ R² R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

124 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 148-149 C₂₇H₂₉FNO₅ 計算值；C69.66，H6.06，N3.01

(4-F) 実測值；C69.36，H6.06，N3.02

125 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 153-154 C₂₇H₂₈BrNO₅ 計算值；C61.60，H5.36，N2.66

(4-Br) 実測值；C61.57，H5.31，N2.70

126 4-OCF₃ n-C₃H₇ OCH₃ 126-127 C₂₂H₂₄F₃NO₅ 計算值；C60.13，H5.51，N3.19

実測值；C59.86，H5.50，N3.16

127 4-CH₃ n-C₃H₇ OCH₃ 115-116 C₂₂H₂₇NO₄ 計算值；C71.52，H7.37，N3.79

実測值；C71.30，H7.36，N3.74

128 4-OCH₃ n-C₃H₇ OCH₃ 149-150 C₂₂H₂₇NO₅· 計算值；C68.23，H7.08，N3.62

1/1OH₂O 実測值；C68.21，H7.10，N3.60

129 4-Ph n-C₃H₇ OCH₃ 163-164 C₂₇H₂₈ClNO₄ 計算值；C69.59，H6.06，N3.01

(4-Cl) 実測值；C69.55，H6.03，N3.03

130 4-Ph n-C₃H₇ OCH₃ 155-156 C₂₈H₃₁NO₄ 計算值；C75.48，H7.01，N3.14

(4-CH₃) 実測值；C75.46，H7.05，N3.10

131 4-Ph n-C₃H₇ OCH₃ 146-147 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.86，H6.77，N3.03

(4-OCH₃) 実測值；C72.77，H6.77，N3.01

132 4-OCH₂Phn-C₃H₇ OCH₃ 128-129 C₂₈H₃₀ClNO₅ 計算值；C67.80，H6.10，N2.82

(4-Cl) 実測值；C67.78，H6.05，N2.85

133 4-OCH₂Phn-C₃H₇ OCH₃ 118-119 C₂₈H₃₃NO₅ 計算值；C73.24，H6.99，N2.95

(4-CH₃) 実測值；C73.11，H6.90，N2.96

134 4-CF₃ C₂H₅ OC₂H₅ 119-120 C₂₂H₂₄F₃NO₄計算值；C62.40，H5.71，N3.31

実測值；C62.33，H5.70，N3.32

135 2-OPh C₂H₅ OCH₃ 146-147 C₂₆H₂₇NO₅ 計算值；C72.04，H6.28，N3.23

実測值；C71.90，H6.32，N3.23

136 2-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 111-113 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

実測值；C72.53，H6.49，N3.11

137 3-OPh C₂H₅ OCH₃ 91-92 C₂₆H₂₇NO₅ 計算值；C72.04，H6.28，N3.23

実測值；C71.93，H6.24，N3.29

138 3-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 111-112 C₂₇H₂₉NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

実測值；C72.40，H6.59，N3.17

139 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 105-106 C₂₇H₂₈FNO₅ 計算值；C69.66，H6.06，N3.01

(2-F) 実測值；C69.66，H6.05，N3.05

140 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 121-123 C₂₉H₃₃NO₆· 計算值；C70.60，H6.78，N2.84

(2-OC₂H₅) 1/1OH₂O 実測值；C70.33，H6.78，N2.84

141 4-OPh n-C₃H₇ OCH₃ 113-115 C₂₉H₃₃NO₅ 計算值；C73.24，H6.99，N2.95

(2-C₂H₅) 実測值：C73.10，H6.98，N3.04

实施例142-144

与实施例42同样操作，得到表9的化合物。

表 9

实施例 R² R³ R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

142 CH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 384(M⁺)

143 C₂H₅ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 398(M⁺)

144 CH₂CF₃ H OCH₃ C₂H₅ 424(M⁺)

实施例145-147

与实施例43同样操作，得到表10的化合物。

表 10

实施例 R² R³ R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

145 CH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 294(M⁺)

146 C₂H₅ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 308(M⁺)

147 CH₂CF₃ H OCH₃ C₂H₅ 334(M⁺)

实施例148-153

与实施例44同样操作，得到表11的化合物。

表 11

实施例 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

148 4-CF₃ C₂H₅ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 465(M⁺)

149 4-OPh C₂H₅ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 489(M⁺)

150 4-CF₃ CH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 451(M⁺)

151 4-OPh CH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 475(M⁺)

152 4-CF₃ CH₂CF₃H OCH₃ C₂H₅ 491(M⁺)

153 4-OPh CH₂CF₃H OCH₃ C₂H₅ 515(M⁺)

实施例154-159

与实施例20同样操作，得到表12的化合物。

表 12

实施例 R¹ R² R³ R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

154 4-CF₃ C₂H₅ C₂H₅OCH₃ 156-157 C₂₃H₂₈F₃NO₄ 計算值；C63.15，H5.99，N3.20

実測值；C63.04，H5.93，N3.16

155 4-OPh C₂H₅ C₂H₅OCH₃ 144-145 C₂₈H₃₁NO₅ 計算值；C72.16，H6.81，N3.01

1/4H₂O 実測值；C72.04，H6.81，N3.07

156 4-CF₃ CH₃ C₂H₅OCH₃ 167-168 C₂₂H₂₄F₃NO₄ 計算值；C62.40，H5.71，N3.31

実測值；C62.33，H5.78，N3.30

157 4-OPh CH₃ C₂H₅OCH₃ 142-143 C₂₇H₂₈NO₅ 計算值；C72.46，H6.53，N3.13

実測值；C72.38，H6.43，N3.09

158 4-CF₃ CH₂CF₃H OCH₃ 120-121 C₂₁H₁₉F₆NO₄ 計算值；C54.43，H4.13，N3.02

実測值；C54.37，H4.19，N3.07

159 4-OPh CH₂CF₃H OCH₃ 119-120 C₂₆H₂₄F₃NO₅ 計算值；C64.06，H4.96，N2.87

実測值；C63.96，H5.04，N2.90

实施例160

〔3(2S)，4S〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮

将(±)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸(日本专利申请No.162235/1999)(26.8g，65.6mmol)与无色四氢呋喃34ml在氩气氛围下混合，于冰冷却搅拌下，滴加三乙胺(9.14ml，65.8mmol)、新戊酰氯(8.07ml，65.6mmol)，然后室温搅拌1.5小时，合成混合酸酐。另一方面，在别的容器中，于冰冷却下，将叔丁醇钾(8.83g，78.7mmol)和无水四氢呋喃88ml在氩气氛围下混合，滴加溶于无水四氢呋喃70ml的(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(13.9g，78.7mmol)。滴加结束后搅拌45分钟。然后滴加在氩气流下滤过的原先合成的混合酸酐的悬浮液。滴加结束后将反应液浓缩后倾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用5％盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2v/v；然后为二氯甲烷∶甲醇＝15∶1v/v)。得到15.2g(41％)非对映异构体混合物。在此混合物中加入二异丙醚和乙醚，加热溶解后放置。滤取析出的结晶，用二异丙醚洗涤后干燥，得到5.62g(15％)目的化合物，为无色结晶。

质量分析值m/z 568(M⁺)。

实施例161

(S)-(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸

将〔3(2S)，4S〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(90.9g，0.160mol)溶于四氢呋喃/水混合溶剂(4∶1v/v)802ml，在氩气下冰冷却。搅拌下经5分钟滴加30％过氧化氢水溶液(63.7ml，0.630mol)。然后经5分钟滴加溶于267ml水的氢氧化锂·一水合物(10.7g，0.256mol)。再于冷却下搅拌1小时。在反应液中滴加64％亚硫酸氢钠(102g，0.627mol)的401ml水溶液。将反应液浓缩，残留物倾入水中，加5％盐酸调节成酸性后用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物在乙酸乙酯和正己烷中加热溶解，放置。滤取析出的结晶，干燥。再从滤液得到二次结晶。将一次结晶和二次结晶合并，用正己烷和乙酸乙酯混合溶剂(4∶1v/v)悬浮洗净后干燥，得到52.4g(80％)目的化合物，为无色结晶性粉末。

融点 128-130℃；

质量分析值 m/z 409(M⁺)；

元素分析值(％) C₂₁H₂₂F₃NO₄(409.40)：

计算值 C，61.61；H，5.42；N，3.42.

实测值 C，61.41；H，5.44；N，3.41.；

1H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(3H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，1.54-1.70(2H，m)，2.58-2.65(1H，m)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.3Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，8.3Hz)，3.92(3H，s)，4.38(1H，br s)，4.72(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，t，J＝5.9Hz).

比旋光度[α]_D ²⁵+24°(C0.8，MeOH)；

光学纯度99％e.e.(CHIRALl PAK AD 0.0046×0.25m，洗脱液为正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸＝80∶20∶0.2，检出波长298nm，柱温30℃，流速1.00ml/分钟)。

实施例162

(R)-3-(1-戊酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮

将叔丁醇钾(2.47g，22.0mmol)和无水四氢呋喃50ml在氩气氛围下混合，于冰冷却搅拌下滴加溶于无水四氢呋喃30ml的(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(3.55g，20.0mmol)。冰冷搅拌30分钟后滴加溶于无水四氢呋喃20ml的正戊酰氯(2.60ml，21.9mmol)。滴加结束后搅拌1小时，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1v/v)，得到5.06g(97％)目的化合物，为微黄色油状物。

质量分析值m/z 261(M⁺)。

实施例163

5-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯

将5-羟基甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(日本专利申请No.162235/1999)(15.5g，56.9mmol)和无水乙醚300ml混合，于冰冷却搅拌下滴加三溴化磷(2.0ml，21.1mmol)，再搅拌1小时。在反应液中加冰水，分出乙醚层。将乙醚层用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得的结晶用二异丙醚重结晶，得到12.7g(66％)目的化合物，为无色棱晶。

质量分析值m/z 334、336(M⁺)。

实施例164

〔3(2S)，4R〕-3-[2-正丙基-3-〔4-甲氧基-3-(苄氧基羰基)苯基〕丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮

将(R)-3-(1-戊酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(3.56g，13.6mmol)和无水四氢呋喃70ml在氩氛围气下混合，冷却至-78℃。搅拌下滴加1mol/l二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的四氢呋喃溶液(15.0ml，15.0mmol)。滴加结束后于-78℃搅拌1小时，滴加5-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸苄酯(5.04g，15.0mmol)的无水四氢呋喃溶液(20ml)。滴加结束后于-78℃搅拌3小时，然后于-35～-40℃搅拌3小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1v/v)，得到6.11g(87％)目的化合物，为无色油状物。

质量分析值m/z 515(M⁺)。

实施例165

〔3(2S)，4R〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-(苄氧基羰基)苯基〕丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮

与实施例164同样操作，得到标题化合物，为无色油状物。

质量分析值m/z 501(M⁺)。

实施例166

〔5(2S，4’R)〕-2-甲氧基-5-〔〔2-(2-氧代-4-苄基噁唑烷-3-基)羰基〕戊基〕苯甲酸

将〔3(2S)，4R〕-3-[2-正丙基-3-〔4-甲氧基-3-(苄氧基羰基)苯基)丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(20.9g，40.5mmol)、10％钯炭2.00g和乙酸乙酯200ml混合，在初始气压为294kPa的氢气压下进行催化还原。反应结束后滤过催化剂，用乙酸乙酯洗涤。反应液与洗涤液合并，浓缩，得到17.2g(100％)目的物，为无色油状物。

质量分析值m/z 425(M⁺)。

实施例167

〔5(2S，4’R)〕-2-甲氧基-5-〔〔2-(2-氧代-4-苄基噁唑烷-3-基)羰基〕丁基〕苯甲酸

与实施例166同样操作，得到标题化合物，为无色油状物。

质量分析值m/z 411(M⁺)。

实施例168

〔3(2S)，4R〕-3-[2-正丙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[(4-(苯氧基苯基)甲基〕氨基甲酰基]苯基]丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮

将〔5(2S，4’R)〕-2-甲氧基-5-〔〔2-(2-氧代-4-苄基噁唑烷-3-基)羰基〕苯基〕苯甲酸(12.1g，28.4mmol)、三乙胺(10.0ml，71.7mmol)和二氯甲烷200ml混合，于冰冷却搅拌下滴加氯碳酸乙酯(3.05ml，31.3mmol)。0℃搅拌20分钟后，少量分次加入4-苯氧基苄胺盐酸盐(7.37g，31.3mmol)。0℃搅拌1小时后室温搅拌4小时。将反应液用0.1mol/l盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱法提纯(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3v/v)，得到16.1g(93％)目的化合物，为无色油状物。

质量分析值m/z 606(M⁺)。

实施例169-173

与实施例168同样操作，得到表13所示化合物。

表 13

实施例 R¹ R² R³ 质量分析值(m/z)

169 2-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ 622(M⁺)

170 2-OCH₃ n-C₃H₇ OCH₃ 636(M⁺)

171 3-OCH₃ n-C₃H₇ OCH₃ 636(M⁺)

172 4-F C₂H₅ OCH₃ 610(M⁺)

173 4-F n-C₃H₇ OCH₃ 624(M⁺)

实施例174

(S)-(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸

将〔3(2S)，4S〕-3-[2-乙基-3-〔4-甲氧基-3-[N-[(4-氟苯氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]苯基〕丙酰基]-4-苄基噁唑烷-2-酮(2.02g，3.31mol)溶于四氢呋喃/水混合溶剂(4∶1v/v)18ml，在氩气下冰冷却。搅拌下经5分钟滴加30％过氧化氢水溶液(1.34ml，13.2mmol)。然后经5分钟滴加溶于6ml水的氢氧化锂(222mg，5.30mmol)。再于冰冷却下搅拌1小时。在反应液中滴加溶于9ml水的亚硫酸钠(1.37g，13.2mmol)。将反应液搅拌30分钟，倾入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。残留物用二异丙醚∶醋酸＝40∶1v/v精制，得到1.08g(收率73％)目的化合物，为无色结晶。

融点 95-96℃；

质量分析值 m/z 451(M⁺)；

元素分析值(％) C₂₆H₂₆FNO₅(451.49)：

计算值 C，69.17；H，5.80；N，3.10.

实测值 C，69.06；H，5.73；N，3.17.；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(3H、t、J＝7.3Hz)，1.54-1.69(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.7，7.8Hz)，3.89(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89-7.04(7H，m)，7.28-7.32(3H，m)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，t，J＝5.9Hz).

比旋光度[α]_D ²⁸+31°(C0.8，MeCN)；

光学纯度97％e.e.(CHIRAL1 PAK OJ 0.0046×0.25m，洗脱液为正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸＝90∶10∶0.1，检出波长254nm，柱温40℃，流速1.00ml/分钟)。

实施例175-179

与实施例174同样操作，得到表14所示化合物。

表 14

实施例 R¹ R² R³ 融点(℃) 分子式

175 2-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ 121-122 C₂₇H₂₈NO₄

176 2-OCH₃ n-C₃H₇ OCH₃ 98-99 C₂₈H₃₁NO₈

177 3-OCH₃ n-C₃H₇ OCH₃ 70-71 C₂₈H₃₁NO₅

178 H n-C₃H₇ OCH₃ 85-86 C₂₇H₂₉NO₅

179 4-F n-C₃H₇ OCH₃ 126-127 C₂₇H₂₈FNO₅

实施例元素分析(％) 旋光度([α]_D) 光学纯度

(e.e.)

175 计算值；C69.96，H6.31，N3.02 +28° 99％

实测值；C69.77，H6.28，N3.09 (C0.57，MeCN)

176 计算值；C70.42，H6.54，N2.93 +22° 96％

实测值；C70.34，H6.60，N3.10 (C0.50，MeCN)

177 计算值；C70.42，H6.54，N2.93 +22° 98％

实测值；C70.52，H6.54，N3.06 (C0.53，MeCN)

178 计算值；C72.46，H6.53，N3.13 +23° 97％

实测值；C72.42，H6.54，N3.19 (C0.54，MeCN)

179 计算值；C69.66，H6.06，N3.01 +23° 100％

实测值；C69.55，H6.07，N3.06 (C0.52，MeCN)

(光学纯度测定：实施例177、178和179与实施例174条件相同，实施例175和176用正己烷∶异丙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1混合溶剂，其他与实施例174条件相同)。

实施例180-188

与实施例7同样操作，得到表15所示化合物。

表 15

实施例 R¹ R² R⁴ R⁵ 质量分析值(m/z)

180 3-CF₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 437(M⁺)

181 4-OCF₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 453(M⁺)

182 2-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 399(M⁺)

183 3-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 399(M⁺)

184 4-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 399(M+)

185 4-OPh(4-OC₂H₅) C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 505(M+)

186 4-OPh(4-OnC₃H₇)C₂H₅ OCH₃ C₂H₅ 399(M+)

187 4-OPh(4-OC₂H₅) nC₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 399(M+)

188 4-OPh(4-OnC₃H₇)nC₃H₇ OCH₃ C₂H₅ 399(M+)

实施例189-197

与实施例20同样操作，得到表16所示化合物。

表 16

实施例 R¹ R² R⁴ 融点(℃) 分子式元素分析(％)

189 3-CF₃ C₂H₅ OCH₃ 144-146 C₂₁H₂₂F₃NO₄ 計算值；C60.72，H5.50，N3.37

実測值；C60.87，H5.31，N3.43

190 4-OCF₃ C₂H₅ OCH₃ 135-137 C₂₁H₂₂F₃NO₅ 計算值；C59.29，H5.21，N3.29

実測值；C58.91，H5.08，N3.34

191 2-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ 120-121 C₂₁H₂₅NO₅· 計算值；C67.58，H6.81，N3.75

1/1OH₂O 実測值；C67.32，H6.74，N3.73

192 3-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ 103-105 C₂₁H₂₅NO₅· 計算值；C66.30，H6.89，N3.68

1/2H₂O 実測值；C66.53，H6.67，N3.81

193 4-OCH₃ C₂H₅ OCH₃ 143-144 C₂₁H₂₅NO₅· 計算值；C66.83，H6.86，N3.71

1/3H₂O 実測值；C66.85，H6.69，N3.76

194 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 124-125 C₂₈H₃₁NO₈ 計算值；C70.86，H6.77，N2.85

(4-OC₂H₅) 実測值；C70.69，H6.71，N2.89

195 4-OPh C₂H₅ OCH₃ 114-116 C₂₈H₃₃NO₆ 計算值；C71.27，H6.98，N2.77

(4-OnC₃H₇) 実測值；C71.09，H6.92，N2.87

196 4-OPh n- OCH₃ 123-125 C₂₉H₃₃NO₆ 計算值；C71.27，H6.98，N2.77

(4-OC₂H₅) C₃H₇ 実測值；C71.02，H6.95，N2.97

197 4-OPh n- OCH₃ 120-121 C₃₀H₃₅NO₆ 計算值；C71.65，H7.18，N2.70

(4-OnC₃H₇)C₃H₇ 実測值；C71.35，H7.17，N2.85

生物活性

试验例1 对人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)α的转录活化试验

在培养于含10％脱脂胎牛血清的Dulbecco改良Eagle’s培养基(FCS/DMEM)的CHO细胞中表达酵母转录因子DNA结合区和人型PPARα配体结合区(Biochemistry，1993，32，5598)融合蛋白的受体质粒及其报道质粒(STRATAGENE Corp.)和作为内标用的Renilla荧光素酶质粒(Promega Corp.)与脂质转染胺试剂在无血清状态进行共转染。然后，在10％SFCS/DMEM中添加受检化合物和对照化合物(8S)-HETE，24小时后测定两者的荧光素酶活性，用内标进行校正。

结果见表17。从这些结果显示，本发明化合物对对人过氧化物酶体增殖剂活化受体α具有强的转录活化作用。

试验例2 对人过氧化物酶体增殖剂活化受体α(PPAR)α的结合试验

将结合有组氨酸tag的表达PPARα配体结合区(His-hPPARα-LAB)的蛋白质的质粒感染大肠杆菌(JM-109)，培养，回收、精制目的蛋白质。将〔³H 〕-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苄胺(Amasham)、受试化合物和对照化合物(8S)-HETE以各种浓度与His-hPPARα-LAB蛋白质一起，在含50mmol/l氯化钾和10mmol/l二硫苏糖醇的10mmol/lTris-盐酸缓冲液(pH7.4)中室温培养45分钟。反应后，用液体闪烁计数仪测定结合于蛋白质的〔3H〕-5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苄胺量。

结果见表17。从这些结果显示，本发明化合物对对人过氧化物酶体增殖剂活化受体α具有强的结合活性。

表 17

实施例转录活化作用结合活性

EC₅₀(μmol/l) EC₅₀(μmol/l)

20 0.0115 0.19

22 0.11 0.43

23 0.024 0.74

24 0.18 0.56

30 0.20 0.84

(8S)-HETE 1.30 0.17

试验例3 降脂作用试验

SD系雄性大鼠(日本チヤ一ルス·リバ一)从8周龄起用日本クレア饲料饲养，11周龄起开始试验。禁食2天后，以悬浮于0.5％阿拉伯树胶溶液的试验化合物和对照化合物Bezafibrate(30mg/kg)经口给予，每日一次，持续4日。其间的饲料使用以ATN-93M改性的果糖负荷食物(优质酵母，OrientYeast)。4日后从尾静脉采血，用酶法测定血中甘油三酯、总胆固醇和游离脂肪酸值。

分别从赋形剂对照组血中甘油三酯、总胆固醇和游离脂肪酸平均量减去给药组血中甘油三酯、总胆固醇和游离脂肪酸平均量所得数值与赋形剂对照组血中甘油三酯、总胆固醇和游离脂肪酸平均量之比，计算出血中甘油三酯、总胆固醇和游离脂肪酸的降低率。

结果见表18。从这些结果显示，本发明化合物具有优异的降血脂(胆固醇和中性脂质)作用。

表 18

实施例用量(mg/kg) 低下率(％)

游离脂肪酸总胆固醇血中甘油三脂

20 10 77 25 53

20 30 53 55 56

Bezafibrate 30 37 49 64

试验例4 对人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)α的转录活化试验

进行如试验例1显示的对人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)α的转录活化试验，结果见表19。

表 19

实施例转录活化作用

EC₅₀(μmol/l)

174 0.024

178 0.094

179 0.0092

从这些结果显示，本发明化合物对对人过氧化物酶体增殖剂活化受体α具有强的转录活化作用。

结果

从上述结果显示，本发明的取代苯基丙酸衍生物是具有优异的人PPARα结合活性、转录活化作用、降血脂(胆固醇和中性脂质)作用的一类新型化合物。

这些本发明化合物从其对人PPARα具有激动活性来看，作为前述降脂药(特别是降低肝脏脂质的药物)和抑制动脉硬化进程的药物，可以说是有效的化合物。

Claims

1.通式(1)所示取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物：

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或有取代基的苯基、无取代或有取代基的苯氧基、无取代或有取代基的苄氧基，其中所述的取代基表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基或卤原子；R²表示C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基；在R²为C_1-4低级烷基时，R³表示氢原子或C_1-4低级烷基，在R²为C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基、苄硫基、2，2，2-三氟乙基时，R³表示氢原子；R⁴表示C_1-3低级烷氧基。

2.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中当R³为氢原子时，丙酸部分取代基的立体构型如通式(1a)所示：

式中，R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或有取代基的苯基、无取代或有取代基的苯氧基、无取代或有取代基的苄氧基，其中所述的取代基表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基或卤原子；R²表示C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基；R⁴表示C_1-3低级烷氧基。

3.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R¹为三氟甲基。

4.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R¹为苄氧基。

5.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R¹为苯氧基。

6.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R²为乙基。

7.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R²为甲氧基。

8.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R²为正丙基。

9.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-甲氧基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

10.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

11.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

12.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(+)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

13.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R¹为3-甲氧基苯氧基。

14.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R¹为4-氟苯氧基。

15.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中R¹为2-甲氧基苯氧基。

16.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

17.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

18.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

19.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

20.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

21.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为2-正丙基-3-[4甲氧基-3-[N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

22.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

23.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[(4-苯氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

24.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(2-甲氧基苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

25.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(4-氟苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

26.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N[(4-苯氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

27.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(2-甲氧基苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

28.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-正丙基-3[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(3-甲氧基苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

29.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物为(S)-2-正丙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[〔4-(4-氟苯氧基)苯基〕甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

30.如权利要求1所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物，其中所述化合物一种为2-乙基-3-[4-甲氧基-3-[N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]苯基]丙酸。

31.权利要求1或2所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物在制备降脂治疗剂方面的用途。

32.权利要求1或2所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物在制备人过氧化物酶体增殖剂活化受体α激动剂方面的用途。

33.权利要求1或2所述的取代苯基丙酸衍生物或其药剂上允许的盐或水合物在制备动脉硬化治疗剂方面的用途。

34.通式(1a)所示化合物的制备方法，

其特征在于：

将通式(1e)所示化合物

与新戊酰氯反应，得到的通式(23)所示化合物

与通式(24)所示化合物

Xp′-H (24)

进行反应，合成通式(25)所示化合物

将通式(25)所示化合物的各非对映体通过重结晶或柱层析进行分离，得到通式(26)所示化合物

将通式(26)所示化合物的Xp′部分水解，制得通式(1a)的化合物，

通式(1a)、(1e)、(23)、(24)、(25)、(26)中，

R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或有取代基的苯基、无取代或有取代基的苯氧基、无取代或有取代基的苄氧基，其中所述的取代基为C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基或卤原子；

R²表示C_1-4低级烷基、2，2，2-三氟乙基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基；

R⁴表示C_1-3低级烷氧基；

Xp’表示(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基。

35.通式(1a)所示化合物的制备方法

其特征在于：

将通式(27)所示化合物

与通式(30)所示化合物

进行反应合成通式(28)所示化合物

将通式(28)所示化合物氢解，得到通式(29)所示化合物

将通式(29)所示化合物与通式(7)所示化合物

进行反应，得到的通式(26a)所示化合物

将通式(26a)所示化合物的Xp″部位水解，从而制得通式(1a)所示化合物，

通式(1a)、(27)、(30)、(28)、(29)、(7)和(26a)中，

R¹表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、无取代或有取代基的苯基、无取代或有取代基的苯氧基、无取代或有取代基的苄氧基，其中所述的取代基为C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基或卤原子，

R²表示C_1-4低级烷基、C_1-3低级烷氧基、苯氧基、C_1-3低级烷硫基、苯硫基或苄硫基；

R⁴表示C_1-3低级烷氧基；

Xp″表示(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基。