NO327957B1

NO327957B1 - Substituert fenylpropansyrederivater som agonister for human peroksisom proliferantaktivert reseptor (PPAR)<alfa>

Info

Publication number: NO327957B1
Application number: NO20016001A
Authority: NO
Inventors: Masahiro Nomura; Yukie Takahashi; Takahiro Tanase; Hiroyuki Miyachi; Masaki Tsunoda; Tomohiro Ide; Koji Murakami
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1999-06-09
Filing date: 2001-12-07
Publication date: 2009-10-26
Also published as: US6506797B1; DE60018064D1; ATE288887T1; JP2001055367A; BR0011734A; KR20020008221A; CA2376094C; NO20016001L; CN1157368C; CA2376094A1; DK1184366T3; NO20016001D0; JP4618845B2; HUP0201654A2; WO2000075103A1; EP1184366A1; PT1184366E; ES2235886T3; CN1354742A; HUP0201654A3

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer nye substituerte fenylpropansyrederivater som aktiveres ved å bindes til en reseptor som ligand av den humane peroxisompreliferatoraktiverte reseptor a (PPAR a).De nye forbindelser oppviser kraftig nedsettende virkning på lipider i blodet (kolesterol og triglyserid). Oppfinnelsen vedrører substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (1),. deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater, og fremgangsmåter ved fremstilling av dem.

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte fenylpropansyrederivater, som er effektive for å behandle abnormiteter i lipidmetabolismen, som agonister av den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor (forkortet til PPAR), spesielt som agonister av den humane PPARa-isoform, deres addisjonssalter og deres hydrater, fremgangsmåter ved fremstilling av dem and medisinske sammensetninger inneholdende disse forbindelser. Det vises i denne forbindelse til kravene 1-39.

Bakgrunnsteknologier

De peroxisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR)'ene er ligand-avhengige transkripsjonfaktorer som tilhører nuklearreseptorsuperfamilien, så som steroidreseptoren, retinoidreseptoren, tyroidreseptoren etc. Tre isoformer (a-typen, li- (eller 5)-typen and Y~typen) med forskjellig histologisk fordeling er blitt identifisert hittil i mennesker og forskjellige dyrearter (Proe. Nati. Acad. Sei., 1991, 89, 4653). Blant disse er PPARa fordelt i leveren, nyrene etc, med høy katabolisk kapasitet for fettsyrer, og spesielt høy ekspresjon er gjenkjent i leveren, (Endocrinology, 1995, 137, 354), hvor den positivt eller negativt kontrollerer ekspres-jonene av gener som er relevante for metabolismen og den intracellulære transport av fettsyrer (f.eks. acyl-CoA-syntetisk enzym, fettsyrebindende protein og lipo-proteinlipase) og apolipoprotein-(AI, All, CIII)gener som er relevante for metabolismen av kolesterol og nøytralt lipid. PPARØ uttrykkes ubikvitært i vevene i organismene, inklusive nervecellene. For tiden er den fysiologiske betydning av PPARa uklar. PPARy uttrykkes sterkt i adipocyttene og er involvert i differensier-ingen av adipocyttene (J. Lipid Res., 1996, 37, 907). På denne måte spiller hver isoform av PPAR en spesifikk rolle i de enkelte organer og vev.

Dessuten er det rapportert at en "knock-out"-mus av PPARa oppviser hypertriglyseridemi med økende alder og blir overvektig hovedsakelig ved økning av det hvite fettvev (J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577), derfor er det meget som tyder på at det er en relevant forbindelse mellom aktivering av PPARa og redusert innvirkning av lipider (kolesterol og triglyserid) i blodet.

På den annen side har hittil fibrater og statiner vært anvendt i stor utstrekning som terapeutiske medisiner for hyperlipidemi. Imidlertid har fibrater bare svak reduserende virkning på kolesterol, mens statiner har svak reduserende virkning på frie fettsyrer og tri-glyserider. Dessuten, med hensyn til fibratene, rapporteres forskjellige bivirkninger, så som gastro-intestinal skade, anthema, hodepine, hepatiske forstyrrelser, renale forstyrrelser og gallestein. Grunnen antas å være at fibratene har mange forskjellige farmakologiske funksjoner; derfor er utvikling av en terapeutisk medisin for hyperlipidemi med spesifikk mekanisme ønskelig.

Når man betrakter den nåværende situasjon er for slike konvensjonelle terapeutiske medisiner for hyperlipidemi, og innvirkningen på den regulerende mekanisme i lipidmetabolismen og sammenhengen til hyperlipidemi-patologien for transkripsjonsfaktoren kalt PPARa, som først nå er blitt klar, har man kommet frem til at hvis en forbindelse, som bindes direkte som en ligand av PPARa, spesielt human-PPARa, og som er i stand til å aktivere human-PPARa, kunne frembringes, ville den medisinske anvendelse derav forventes å være å kunne utnytte den som lipidnedsettende middel (både kolesterol- og triglyserid-nedsettende) i blodet, på grunn av den meget spesifikke mekanisme.

Teknikkens stand

Som forbindelser med affinitet for PPARa som ligander av PPARa, rapporteres eicosanoider i HETE-gruppen (hydroksyeicosatetraensyre), fremstilt via oksidasjon med cytochrome P-450, spesielt 8-HETE, 8-HEPE etc, i tillegg til LTB4 som er en metabolitt av arakidonsyre (Proe. Nati. Acad. Sei., 1997, 94, 312). Imidlertid er disse endogene umettede fettsyrederivater ustabile metabolisk og kjemisk og kan ikke tilbys som medisinske midler.

På den annen side er det rapportert forbindelser med en lignende struktur som oppfinnelsens substituerte fenylpropansyrederivater, nemlig en gruppe av forbindelser vist nedenfor.

Som forbindelser med glukosenedsettende virkning rapporteres, i International Publication Number W098/28254 (Nippon Chemiphar Co., Ltd.), forbindelser representert ved den generelle formel (A)

hvori A betegner en arylgruppe som kan ha en substituent eller heterocyklylgruppe, Y<2> betegner en alkylenkjede med 1 til 5 karbonatomer, X<4> betegner et bindeledd ("bond hand"), et oksygenatom eller svovelatom, W<1> betegner en naftalenring som kan ha en substituent, kinolinring, indolring, benzisoksazolring eller benzo[b]tiofenring, R4 betegner et hydrogenatom

eller en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, X<5 >betegner et oksygenatom eller svovelatom, og R<5 >betegner en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, som kan ha en substituent, en aralkylgruppe eller arylgruppe. Disse forbindelser har imidlertid forskjellig struktur fra oppfinnelsens forbindelser ved det at en karbonylgruppe eller amidgruppe ikke er nærværende i Y<2 >og X<4> som bindeledd, og at W<1>, som er bundet til 3-positionen i propansyren, er en heterocyklus, og det er heller ikke beskrevet at disse forbindelser har bindingsaktivitet til human-PPARa og transkripsjonsaktiverende funksjon.

Som propansyrederivater med glukosenedsettende virkning og lipidnedsettende virkning rapporteres i International Publication Number WO98/07699 (Japan Tobacco Inc.) forbindelser representert ved den generelle formel (B)

hvori R betegner en substituent representert ved Di eller D2, R1 betegner en aromatisk ring, cykloalkyl-gruppe eller heteroaromatisk ring, R5 betegner en alkylgruppe, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, R6 betegner et hydrogenatom, eller den kan være bundet til R9 og danner en dobbeltbinding, R<7 >betegner en karboksylgruppe, acylgruppe, alkoksykarbonylgruppe som kan ha en substituent, alkylgruppe, aryloksykarbonylgruppe, aralkyloksykarbonylgruppe,

karbamoylgruppe, NHR<8->gruppe eller OR<8->gruppe, R<8 >betegner en acylgruppe som kan ha en substituent eller en alkoksykarbonylgruppe, R<9> betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe eller alkoksykarbonylgruppe, og R<10 >betegner et hydrogenatom, en aminogruppe, alkoksygruppe, alkylgruppe, aryloksygruppe eller aralkyloksy-gruppe. Imidlertid har disse forbindelser også forskjellig struktur fra oppfinnelsens forbindelser ved det at substituentene på benzenringen er i disubstituert form i 1- og 4-posisjonen, og det er heller ikke beskrevet at disse forbindelser har bindingsaktivitet til human-PPARa og transkripsjonsaktiverende funksjon.

Som karboksylsyrederivater med agonistisk virkning på leukotrienreseptoren rapporteres i Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 63-91354 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.) forbindelser representert ved den generelle formel (C)

hvori A betegner et hydrogenatom eller en fenylgruppe, m betegner et helt tall på 3 to 10, n betegner et helt tall på 1 to 6, X betegner en CONH-gruppe eller en NHCO-gruppe, og R betegner en lavere karboksyalkyl-gruppe eller lavere karboksyalkylkarbamoylgruppe (imidlertid, når A er en fenylgruppe, er R en karboksy-laverealkylkarbamoyl-laverealkylgruppe). Blant disse forbindelser har imidlertid propansyrederivatene ingen substituent i 2-posisjonen, og karbonylgrupper forekommer i alle R-gruppens deler, derfor adskiller strukturen seg fra oppfinnelsens forbindelser, og det

er heller ikke beskrevet at disse forbindelser har bindingsaktivitet til human-PPARa og transkripsjonsaktiverende funksjon.

Som karboksylsyrederivater med antagonisme mot den fibrinogene reseptor rapporteres i US5227490 (Merck & Co., Inc.) forbindelser representert ved den generelle formel (D)

hvori R<1> betegner et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe, arylCj-ioalkylgruppe, arylgruppe, karboksylgruppe, Ci-6alkoksygruppe, karboksyCo-6alkylgruppe, karboksy-C0-6alkoksygruppe, hydroksyCi_6alkylgruppe, Ci-4alkyl-sulfonyl Co-6alkylgruppe, Co-4alkylamino Co-6alkylgruppe, ar ylCo-io al kylaminoCo-6al kyl gruppe, C2-ioacylaminoCo-6 alkylgruppe, Ci_4karboalkoksyC0-6alkylgruppe eller et halogenatom, R<2->gruppene, som er identiske eller forskjellige, betegner hydrogenatomer, halogenatomer, hydroksylgrupper, Ci-6alkoksygrupper, arylCo-4alkyl-grupper, arylC0-6alkoksygrupper eller Ci_6alkylgrupper som kan ha en substituent, R<3> betegner et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe eller arylCi-ioalkylgruppe, X betegner et oksygenatom, svovelatom, en SO-gruppe, S02~gruppe, CO-gruppe, NR<4>CO-gruppe, CONR<4->gruppe, CH2-gruppe, CH=CH-gruppe eller NR<4>CS-gruppe, Y betegner en Ci-io alkylgruppe som er usubstituert eller som kan ha en substituent, C4-ecykloalkylgruppe, arylgruppe, Co-3alkyl-arylC0-3al kyl gruppe, C0-3al kyl arylC0-3al kyl karbonyl gruppe, Co-3alkylarylCo-3alkylkarboxyamidgruppe, Co-3alkylaryl-oksy-Co-3alkylgruppe, CONH-gruppe, NHCO-gruppe eller

(CH2) m-Q- (CH2) n (imidlertid betegner Q en C3_8-leddet heterocyklus inneholdende 1 to 3 heteroatomer valgt fra oksygen og svovel, og m og n betegner 0 to 4), og Z betegner en NR<4>R<5>gruppe (imidlertid betegner R<4> og R<5>, som er identiske eller forskjellige, hydrogenatomer, Ci-6alkylgrupper, arylCi-ioalkylgrupper hvor alkylgruppen er usubstituert eller kan være substituert med en Ci-4alkoksygruppe, karboksyCo-6alkylgruppe, hydroksyl-gruppe, et halogenatom eller en 4-9-leddet monocyklisk eller bicyklisk ring inneholdende 1 to 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel) eller en guanidinogruppe som kan ha en substituent. Imidlertid, utfra det faktum at disse forbindelser er aminosyre-derivater som ufravikelig inneholder en aminogruppe som kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en tri fluormetylgruppe i alle Z-gruppeandelene, er strukturen forskjellig fra oppfinnelsens forbindelser, og det er heller ikke beskrevet at disse forbindelser har bindingsaktivitet til human-PPARa og transkripsjonsaktiverende funksjon.

Med hensyn til patenter som rapporterer den agonistiske virkning på PPARa, omtales forbindelser representert ved den generelle formel (E)

hvori Ra betegner en 2-benzoksazolylgruppe eller 2-pyridylgruppe, og R<b> betegner en metoksymetylgruppe eller en trifluormetylgruppe, i International Publication Number WO97/25042 (SmithKline Beecham plc.) som forbindelser med virksomme funksjoner på PPARa og PPARy. Imidlertid er strukturen for disse forbindelser

forskjellig fra strukturen for foreliggende oppfinnelses forbindelser ved det at substituentene på benzenringen er disubstituerte derivater ved 1- og 2-posisjonen, og videre er det ikke beskrevet at de har bindingsaktivitet til human-PPARa og transkripsjonsaktiverende funksjon.

Som forbindelser med agonistisk virkning på PPARa rapporteres i International Publication Number W097/36579 (Glaxo Welcome Corp.) forbindelser representert ved den generelle formel (F)

hvori A betegner et hydrogenatom eller fluoratom. Imidlertid er strukturen forskjellig fra strukturen for oppfinnelsens forbindelser ved det at disse forbindelser er fenoksyeddiksyrederivater, og posisjonsforholdet for substituentene på benzenringen er av disubstituert form i 1- og 4-posisjonen. Den transkripsjonsaktiverende funksjon av PPARa er heller aldri tilfredsstillende i styrke.

Saker som skal løses ved oppfinnelsen

Hyperlipidemi er en risikofaktor i arteriosklerose, og fra et standpunkt hvor det gjelder å forhindre arterio-skerotiske sykdommer, spesielt koronararteriosklerose, er utviklingen av en terapeutisk medisin for hyperlipidemi med effektivitet og høy sikkerhet, ønskelig klinisk.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Som et resultat av iherdige studier med oppmerksomheten rettet mot den spesifikke innvirkning på lipidmetabolismen av human-PPARa, og med det mål å frembringe en strukturelt ny medisin med effektivitet og høy sikkerhet som terapeutikum for hyperlipidemi, har oppfinnerne funnet at nye substituerte fenylpropansyrederivater representert ved følgende generelle formel (1) har utmerket bindingsaktivitet til human-PPARa og transkripsjonsaktiverende funksjon og oppviser lipidnedsettende virkning, og dette førte til full-førelsen av oppfinnelsen. Det vil si at oppfinnelsen vedrører substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (1)

hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en

lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i tilfelle R<2> er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe, og den betegner et hydrogenatom i tilfelle R2 er en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<9> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, deres farma-søytisk akseptable salter og deres hydrater.

Saltene av forbindelsene representert ved den generelle formel (1) i oppfinnelsen er slike som vanligvis anvendes, nemlig metallsalter, for eksempel alkali-metallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, litiumsalt etc), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt etc), aluminiumsalt, og andre farmasøytisk akseptable salter.

Dessuten omfatter forbindelsene representert ved den generelle formel (1) ifølge oppfinnelsen noen ganger optiske isomerer basert på propansyredelen. Slike isomerer og deres blandinger er alle innbefattet i omfanget av oppfinnelsen.

Enantiomerene kan fremstilles ved en stereoselektiv syntetisk prosess. Dessuten kan de også fremstilles ved å separere diastereomere esterderivater eller oksazolidinonderivater som kan oppnås ved omsetning med optisk aktive alkoholderivater eller optisk aktive oksazolidinonderivater ved hjelp av en teknikk så som fraksjonell krystallisering eller kromatografi, etterfulgt av hydrolyse. Videre kan de også fremstilles ved hjelp av en teknikk så som kromatografi under anvendelse av en chiral bærer.

I den generelle formel (1) ifølge oppfinnelsen betyr en "lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer", rettkjedede eller forgrenende grupper med 1 til 4 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.

Som eksempel på "en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer" kan nevnes rettkjedede eller forgrenende grupper med 1 til 3 karbonatomer så som metoksy, etoksy, isopropoksy og propoksy.

Som eksempel på "halogenatomer" kan nevnes et fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom.

Som eksempel på "lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer" kan nevnes rettkjedede eller forgrenende grupper med 1 til 3 karbonatomer, så som metyltio, etyltio og propyltio.

Som eksempel på substituenter som er akseptable i "en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe", kan nevnes en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe .

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles for eksempel ved hjelp av følgende prosess (Skjema 1). Det vil si at forbindelser representert ved den generelle formel (lb)

hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe

med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2>' betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller fenoksygruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles ved å omsette (Wittig-reaksjon eller Horner-Emmons-reaksjon; trinn 1) forbindelser representert ved den generelle formel (2)

hvori R4 er som beskrevet ovenfor, med forbindelser med den generelle formel (6) hvori R<2>' er som beskrevet ovenfor, R5 er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og X betegner en PPh3-gruppe eller en PO(OC2H5) 2-gruppe, i nærvær av en base, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (3)

hvori R<2>', R4 og R5 er som beskrevet ovenfor, ved reduksjon og hydrolyse (trinn 2) av disse forbindelser,

for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (4)

hvori R<2>', R4 og R<5> er som beskrevet ovenfor, ved å omsette (trinn 3) disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (7) hvori R<1> er som beskrevet ovenfor, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (5)

hvori R<1>, R<2>', R4 og R5 er som beskrevet ovenfor, og ved å hydrolysere (trinn 4) COOR<5->posisjonen i disse forbindelser.

I Wittig-reaksjonen eller Horner-Emmons reaksjon i trinn 1 kan som base anvendes for eksempel et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, en organometallisk forbindelse så som butyllitium, et metallamid, så som litiumdiisopropylamid, eller et metallalkoksid, så som natriummetoksid eller kalium-t-butoksid, i et løsnings-middel så som tetrahydrofuran, toluen, dioksan eller N, N-dimetylformamid. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 150°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C.

Reduksjonen som er trinn 2, kan utføres ved et hydrogentrykk på 98,lkPa til 491kPa i et løsnings-middel, så som etanol, metanol, tetrahydrofuran, etylacetat eller N,N-dimetyl-formamid i nærvær av en metallisk katalysator, så som palladium på aktivert karbon, platina på aktivert karbon, platinaoksid eller rhodium på alumina. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som 0°C til 100°C, fortrinnsvis romtemperatur til 80°C.

Kondensasjonen i trinn 3 kan utføres ved å la karbok-sylgruppen være som den er eller omdanne den til reaktive derivater.

Som eksempel på "reaktive derivatiserte grupper av en karboksylgruppe" kan nevnes syreklorid, syrebromid, syreanhydrid, karbonylimidazol eller lignende. I tilfelle reaksjonen anvender reaktive derivater, kan reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, så som dioksan eller N, N-dimetylformamid, i nærvær eller fravær av for eksempel et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, et alkalimetallhydroksid, så som natriumhydroksid, et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat, eller en organisk base, så som pyridin eller trietylamin, som base.

Hvis kondensasjonen utføres ved å la karboksylsyreformen være som den er, kan reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform, dioksan eller N,N-dimetylformamid, i nærvær av et kondensasjonsmiddel i nærvær eller fravær av en base, og videre i nærvær eller fravær av et additiv.

Som kondensasjonsmiddel kan nevnes for eksempel dicykloheksyl-karbodiimid, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiiitiidhydroklorid, dietylcyanof os f at, difenylfosforazid, karbonyldiimidazol eller lignende. Som base kan nevnes for eksempel et alkalimetallhydroksid, så som natriumhydroksid, et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat, eller en organisk base, så som pyridin eller trietylamin. Som additiv kan nevnes N-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysuksinimid, 3,4-dihydro-3-hydroksy-4-okso-l,2,3-benzotriazin eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 100°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C.

Hydrolysen i trinn 4 kan utføres under alkaliske betingelser. For de alkaliske betingelser anvendes litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som 0°C til 80°C, fortrinnsvis romtemperatur til 60°C.

Dessuten kan forbindelser representert ved den generelle formel (lb) også syntetiseres ved hjelp av følgende prosess (Skjema 2).

Det vil si at forbindelser representert ved den generelle formel (lb), hvori R<1>, R<2> og R<4> er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved å omsette

(Wittig-reaksjon eller Horner-Emmons-reaksjon; trinn 5)

forbindelser representert ved den generelle formel (8)

hvori R<1> og R<4> er som beskrevet ovenfor, med forbindelser representert ved den generelle formel (6) hvori R<2>', R<5> og X er som beskrevet ovenfor, i nærvær av en base, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (9) hvori R<1>, R<2>', R<4> og R<5> er som beskrevet ovenfor, å redusere (trinn 6) disse forbindelser, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (5)

hvori R1, R<2>', R4 og R5 er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere (trinn 7) COOR<5->posisjonen i disse forbindelser.

Reaksjonen i trinn 5 kan utføres ved hjelp av en prosess som ligner reaksjonen i trinn 1. Reaksjonen i trinn 6 kan utføres ved hjelp av en prosess som ligner reaksjonen i trinn 2. Reaksjonen i trinn 7 kan utføres ved hjelp av en prosess som ligner reaksjonen i trinn 4 .

Forbindelser representert ved den generelle formel (lc) kan syntetiseres ved hjelp av følgende prosess (Skjema 3) .

Det vil si at forbindelser representert ved den generelle formel (lc)

hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2>" betegner en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles ved å redusere (reduksjonsreaksjon) nitrogruppen i forbindelser representert ved den generelle formel (10) hvori R<1> og R4 er som beskrevet ovenfor, og deretter utføre en Meerweins aryleringsreaksjon (trinn 8), for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (11) hvori R1 og R4 er som beskrevet ovenfor, R<5> er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og Y betegner et halogenatom, å omsette (trinn 9) disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (13) hvori R2 er som beskrevet ovenfor, i nærvær av en base, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (12)

hvori R1, R2 , R4 og R<5> er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere (trinn 10) COOR<5->gruppen [R5 er som beskrevet ovenfor] i disse forbindelser.

Reaksjonen i trinn 8 kan utføres først ved et hydrogentrykk på 98,lkPa til 491kPa i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, tetrahydrofuran, etylacetat eller N,N-dimetylformamid i nærvær av en metallisk katalysator, så som palladium på aktivert karbon, platina på aktivert karbon, platinaoksid eller rhodium på alumina. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som 0°C til 100°C, fortrinnsvis romtemperatur til 80°C. Deretter kan en Meerwein aryleringsreaksjon utføres ved å omsette natriumnitritt i vandig oppløsning av hydrogenhalogenid, så som saltsyre eller hydrobromsyre for å syntetisere diazoniumsalt, og deretter å tilsette en akrylester, så som et metylakrylat eller etyl-akrylat, og et kobbersalt, så som kobberoksid(I). Syntesen av diazoniumsaltet kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -40°C til 0°C, fortrinnsvis -20°C til -5°C. Deretter kan reaksjonen med akrylester utføres ved 0°C til 50°C, fortrinnsvis romtemperatur til 40°C.

Reaksjonen i trinn ni kan utføres i et løsningsmiddel så som etanol, metanol eller N, N-dimetylformamid, under anvendelse av for eksempel et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, et alkalimetallhydroksid, så som natriumhydroksid, et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat eller lignende, som base. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som romtemperatur til 180°C, fortrinnsvis ved løsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur.

Reaksjonen i trinn 10 kan utføres ved hjelp av en lignende reaksjon som i trinn 4. Forbindelser representert ved den generelle formel (ld) kan syntetiseres i følgende trinn (Skjema 4). Det vil si at forbindelser representert ved den generelle formel (ld)

hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe

som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2>'" betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe, R<3> betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles ved å omsette (Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2645; trinn 11) forbindelser representert ved den generelle formel (14)

hvori R4 er som beskrevet ovenfor, med forbindelser representert ved den generelle formel (22) hvori R2'" og R3 er som beskrevet ovenfor, R5 er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og Z betegner en trimetylsilylgruppe eller t-butyldimetyl-silylgruppe, i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (15) hvori R<2>'", R<3>, R4 og R<5> er som beskrevet ovenfor, ved hydrolyse (trinn 12) av disse forbindelser, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (16) hvori R2'", R<3>, R4 og R5 er som beskrevet ovenfor, ved å omsette (trinn 13) disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (7) hvori R1 er som beskrevet ovenfor, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (17)

hvori R<2>'", R<3>, R<4> og R5 er som beskrevet ovenfor, og ved å hydrolysere (trinn 14) COOR<5->posisjonen i disse forbindelser.

Reaksjonen i trinn 11 kan utføres i et løsningsmiddel, så som diklormetan, tetrahydrofuran, toluen eller dioksan, under anvendelse av for eksempel magnesiumperklorat, magnesiumbistrifluormetansulfonylimid, titantetraklorid eller lignende som Lewis-syre. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 80°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C. Reaksjonen i trinn 12 kan utføres ved hjelp av en lignende reaksjon som i trinn 2. Reaksjonen i trinn 13 kan utføres ved hjelp av en lignende reaksjon som i trinn 3. Reaksjonen i trinn 14 kan utføres ved hjelp av en lignende reaksjon som i trinn 4.

Dessuten kan optisk aktive forbindelser med den generelle formel (la) fremstilles, for eksempel i følgende trinn (Skjema 5).

Det vil si at optisk aktive substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel

(la)

hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles ved å omsette (trinn 15) forbindelser representert ved den generelle formel (2) hvori R4 er som beskrevet ovenfor, med forbindelser representert ved den generelle formel (18) hvori R<2> er som beskrevet ovenfor, og Xp betegner et chiralt oksazolidinonderivat med den absolutte konfigurasjon (S) så som en (S)-4-benzyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe, (S)-4-isopropyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe eller (S)-4-fenyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe eller lignende, i nærvær av en metall-ligand og en base, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (19) hvori R<2>, R<4> og Xp er som beskrevet ovenfor, ved å eliminere hydroksylgruppen i disse forbindelser og hydrolyse (trinn 16), for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (20) hvori R<2>, R4 og Xp er som beskrevet ovenfor, å omsette (trinn 17) disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (7) hvori R<1> er som beskrevet ovenfor, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (21)

hvori R<1>, R<2>, R<4> og Xp er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere (trinn 18) COXp-posisjonen i disse forbindelser.

Reaksjonen i trinn 15 kan utføres i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter, under anvendelse av di-n-butylboryltrifurat, dietyl-boryltrifurat, titantetraklorid eller lignende som metall-ligand og et tertiært amin, så som trietylamin, diisopropyletylamin eller etyldimetylamin, som base. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -100°C til romtemperatur, fortrinnsvis -80°C til 0°C.

Reaksjonen i trinn 16 kan utføres i et løsningsmiddel, så som eddiksyre eller trifluoreddiksyre i nærvær av trietylsilan eller triklorsilan. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 50°C, fortrinnsvis 0°C til romtemperatur.

Reaksjonen i trinn 17 kan utføres ved hjelp av en lignende reaksjon som i trinn 3.

Reaksjonen i trinn 18 kan utføres under alkaliske betingelser. For de alkaliske betingelser anvendes litiumhydroksid, natriumhydroksid, en blanding av litiumhydroksid og hydrogenperoksid eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 100°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C. Dessuten kan optisk aktive forbindelser med nevnte generelle formel (la) fremstilles, for eksempel i følgende trinn (Skjema 6). Det vil si at optisk aktive substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (la)

med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, kan fremstilles ved å omsette forbindelser representert ved den generelle formel (le)

hvori R<1>, R2 og R<4> er som beskrevet ovenfor, med pivaloylklorid i nærvær av en base, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (23) hvori R<1>, R<2> og R<4> er som beskrevet ovenfor, ved å omsette (trinn 19) disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (24)

hvori Xp' betegner et optisk aktivt chiralt oksazolidinonderivat, så som en optisk aktiv 4-benzyl-2-oksazolidinon-3-ylgruppe, 4-isopropyl-2-oksazolidinon-3-ylgruppe eller 4-fenyl-2-oksazolidinon-3-ylgruppe, et amidderivat, et sultamderivat eller lignende, i nærvær

av en base, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (25)

hvori R<1>, R<2>, R4 og Xp' er som beskrevet ovenfor, ved å separere hver diastereomer av disse forbindelser ved fraksjonell omkrystallisering eller kolonnekromatografi, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (26) hvori R1, R<2>, R4 og Xp' er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere (trinn 20) Xp'-delen av disse forbindelser. I reaksjonen i trinn 19 kan først syntesen av forbindelser representert ved den generelle formel (23)

hvori R<1>, R<2> og R<4> er som beskrevet ovenfor, utføres i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter, under anvendelse av et tertiært amin, så som trietylamin, diisopropyletylamin, etyldimetylamin eller pyridin, som base. Reaksjonen kan

utføres ved en reaksjonstemperatur så som -100°C til romtemperatur, fortrinnsvis -40°C til 0°C.

Deretter kan reaksjonen mellom en forbindelse med den generelle formel (23)

hvori R<1>, R2 og R<4> er som beskrevet ovenfor, og en forbindelse med den generelle formel (24)

hvori Xp' er som beskrevet ovenfor, utføres i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metylenklorid

eller dietyleter, i nærvær av en base så som et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, en organometallisk forbindelse, så som butyllitium, et metallamid, så som litiumdiisopropylamid, eller et metallalkoksid, så som natriummetoksid eller kalium-t-butoksid eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -100°C til romtemperatur, fortrinnsvis -40°C til 0°C.

Reaksjonen i trinn 20 kan utføres under alkaliske betingelser. For de alkaliske betingelser anvendes litiumhydroksid, natriumhydroksid, en blanding av litiumhydroksid med hydrogenperoksid eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 100°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C.

Dessuten kan optisk aktive forbindelser med nevnte generelle formel (la) også fremstilles, for eksempel i følgende trinn (Skjema 7).

(la)

hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en

lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, fremstilles ved å omsette (trinn 21) forbindelser representert ved den generelle formel

(27)

hvori R4 er som beskrevet ovenfor, med forbindelser representert ved den generelle formel (30)

hvori R2 er som beskrevet ovenfor, og Xp" betegner et chiralt oksazolidinon med den absolutte konfigurasjon (R), så som en (R)-4-benzyl-2-oksazolidinon-3-ylgruppe, en (R)-4-isopropyl-2-oksazolidinon-3-ylgruppe eller en (R)-4-fenyl-2-oksazolidinon-3-ylgruppe, et chiralt imidazolidinon, et chiralt cyklisk laktam, et chiralt

sultam eller lignende, i nærvær av en base, for å tilveiebringe forbindelser representert ved den generelle formel (28)

hvori R<2>, R4 og Xp" er som beskrevet ovenfor, hvilket ble hydrolysert (trinn 22) i nærvær av en base for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (29) hvori R<2>, R4 og Xp" er som beskrevet ovenfor, å omsette (trinn 23) disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (7)

hvori R<1> er som beskrevet ovenfor, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel

(26a)

hvori R1, R<2>, R<4> og Xp" er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere (trinn 24) COXp"-posisjonen i disse forbindelser.

For reaksjonen i trinn 21 kan for eksempel et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, en organometallisk forbindelse, så som butyllitium, et metallamid, så som litiumdiisopropylamid eller natriumbis(trimetylsilyl)-amid, anvendes som base i et løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dietyleter eller heksan. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -100°C til romtemperatur, fortrinnsvis -80°C til 0°C.

Reaksjonen i trinn 22 kan utføres ved et hydrogentrykk på 98,lkPa til 491kPa i et løsningsmiddel, så som etanol, metanol, tetrahydrofuran, etylacetat eller N, N-dimetylformamid, i nærvær av en metallisk katalysator, så som palladium på aktivert karbon, platina på aktivert karbon, platinaoksid eller rhodium på alumina. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur på 0°C til 100°C, fortrinnsvis romtemperatur til 80°C.

Reaksjonen i trinn 23 kan utføres ved å la karboksyl-gruppen være som den er eller omdanne den til reaktive derivater. Som "reaktiv derivatgruppe av en karboksylgruppe" kan nevnes syreklorid, syrebromid, syreanhydrid, karbonylimidazol eller lignende.

Hvis det i reaksjonen anvendes et reaktivt derivat, kan reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, så som dioksan eller N, N-dimetylformamid, i nærvær eller fravær av for eksempel et alkalimetallhydrid, så som natriumhydrid, et alkalimetallhydroksid så som natriumhydroksid, et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat, eller en organisk base, så som pyridin eller trietylamin, som base.

Hvis reaksjonen utføres ved å la karboksylsyreformen være som den er, kan reaksjonen utføres i et løsnings-middel, så som metylenklorid, kloroform, dioksan eller N, N-dimetylformamid, i nærvær av et kondensasjonsmiddel i nærvær eller fravær av en base, og videre i nærvær eller fravær av et additiv.

Som kondensasjonsmiddel kan nevnes for eksempel

dicykloheksylkarbodiimid, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid, dietylcyanofosfat, difenylfosforazid, karbonyldiimidazol eller lignende. Som base kan nevnes for eksempel et alkalimetallhydroksid, så

som natriumhydroksid, et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat, eller en organisk base, så som pyridin eller trietylamin. Som additiv kan nevnes N-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysuksinimid, 3,4-dihydro-3-hydroksy-4-okso-l,2,3-benzotriazin eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 100°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C.

Reaksjonen i trinn 24 kan utføres under alkaliske betingelser. For alkaliske betingelser anvendes litiumhydroksid, natriumhydroksid, en blanding av litiumhydroksid med hydrogenperoksid eller lignende. Reaksjonen kan utføres ved en reaksjonstemperatur så som -20°C til 100°C, fortrinnsvis 0°C til 50°C.

Som administrasjonsform av oppfinnelsens nye forbindelser kan nevnes for eksempel oral administrasjon som tablett, kapsel, granul, pulver, inhalant, sirup eller lignende, eller parenteral administrasjon som injeksjon, suppositorium eller lignende.

Beste utførelsesformer for utøvelse av oppfinnelsen

Eksempel 1

Etyl- 3-( 3- karboxy- 4- metoksyfenyl)- 2- etylpropanat

Natriumhydrid (214 mg, 5,35 mmol) ble suspendert i lOml dehydrert tetrahydrofuran under en atmosfære av argon, og blandingen ble avkjølt med is. Trietyl-2-fosfono-butyrat (1,34 g, 5,31 mmol) oppløst i 20 ml dehydrert tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time. Deretter ble benzyl-5-formyl-2-metoksybenzoat (Referanseeksempel 3; l,44g, 5,33 mmol) oppløst i 25 ml dehydrert tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 4,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, som ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 5:1 v/v) for å fremstille l,45g (74%) etyl(3-benzyloksykarbonyl-4-metoksyfenyl)2-etylakrylat som en gul olje.

Masseanalyse m/z 368 (M+) .

Etyl(3-benzyloxy-karbonyl-4-metoksyfenyl)2-etyl-akrylatet (4,00 g, 10,9 mmol) ble oppløst i 200 ml etanol, 10% palladium på aktivert karbon (l,10g) ble tilsatt, og middels trykkhydrogenering ble utført i 3 timer ved et initielt trykk på 353kPa. Etter full-førelse av reaksjonen ble katalysatoren filtrert, og filtratet ble konsentrert for å oppnå 3,Og (98%) av tittelforbindelsen som en svakt gul olje.

Masseanalyse m/z 280 (M+) ;

1H-NMR (400 M Hz, CDC13) 8 0, 93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 1, 52-1, 59 (1H, m) , 1, 59-1,70 (1H, m) , 2,55-2,61 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J=14,2, 6,4 Hz),

2,92 (1H, dd, J=14,2, 6,4 Hz), 4,03-4,12 (2H, m), 4,06 (3H, s), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksemplene 2 til 6

Forbindelsene opplistet i Tabell 1 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 1.

Eksempel 7

Etyl- 2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl)-fenyl]- metyl] karbamoyl] fenyl] propanoat

Etyl-3-(3-karboxy-4-metoksyfenyl)-2-etylpropanoat (5,00 g, 17,8 mmol) ble oppløst i 80 ml dehydrert diklormetan, som ble avkjølt til -10°C til -15°C. Trietylamin (6,21 ml, 44,5 mmol) ble tilsatt under omrøring. Deretter ble etylklorkarbonat(1,86 ml, 19,5 mmol), oppløst i 10 ml dehydrert diklormetan, tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 10 minutter ved -10°C ble 4-(trifluormetyl)-benzylamin (2,51 ml, 17,8 mmol), oppløst i 10 ml dehydrert diklormetan, tilsatt dråpevis.

Etter omrøring i 30 minutter ved -10°C ble blandingen omrørt i 7 timer ved romtemperatur, og deretter fikk den stå over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig oppløsning av sitronsyre, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av n-heksan med etylacetat for å oppnå 7,2 g (93%) av den tilsiktede forbindelse som fargeløse krystaller.

Smeltepunkt 77,5-79,5°C;

Masseanalyse m/z 437 (M<+>); 1H-NMR (400 M Hz,

CDC13) 5 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,51-1,69 (2H, m) , 2,54-2,61 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J=13,7, 6,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J=13,7, 8,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,04-4,12 (2H, m), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,30 (1H, t, J=5,4 Hz).

Eksemplene 8 til 19

Forbindelsene opplistet i Tabell 2 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 7.

Eksempel 20

2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl) fenyl]-metyl] karbamoyl] fenyl] propansyre

Etyl-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]propanoat (1,26 g, 2,88 mmol; Eksempel 7), 15 ml etanol og 15 ml av en lmol/1 vandig oppløsning av natriumhydroksid ble blandet, og etter omrøring i 4 timer ved 50°C ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann, som ble surgjort med fortynnet saltsyre. Den fremkalte utfeining ble filtrert, tørket og deretter omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå l,26g (95%) av tittel forbindelsen som fargeløse prismer.

Smeltepunkt 144,5-146,5°C;

Masseanalyse m/z 409 (M+) ;

Elementanalyse C21H22F3NO4 (409, 40 )

Beregn. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.

Funnet C, 61,48; H, 5,40; N, 3,41.

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53-1, 72 (2H, m), 2, 59-2, 66 (1H, m) , 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,32 (1H, t, J=5,9 Hz).

Eksemplene 21- 31

Forbindelsene opplistet i Tabell 3 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 20.

Referanseeksempel 1

5- formyl- 2- metoksy- N-[[ 4-( trifluormetyl) fenyl] metyl]-benzamid

Den offentlig kjente [f.eks. E.J.Wayne et al, J. Chem. Soc, 1022 (1922)] 5-formyl-2-metoksybenzosyre (4,05 g, 22,5 mmol) ble oppløst i 80 ml diklormetan, som ble avkjølt med is. Trietylamin (7,94 ml, 56,2 mmol) ble tilsatt under omrøring. Deretter ble etylklorkarbonat (2,44 ml, 24,8 mmol) tilsatt, og etter omrøring i 10 minutter ble 4-(trifluormetyl)-benzylamin (3,31 ml, 22,5 mmol) tilsatt dråpevis, og blandingen fikk stå over natten. Etter vasking med vann ble reaksjonsblandingen tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Vann ble tilsatt til residuet som ble surgjort med fortynnet saltsyre. Deretter ble utfelningen filtrert og tørket for kvantitativt å tilveiebringe tittelforbindelsen som melkehvite krystaller.

Masseanalyse m/z 337 (M+) .

Eksempel 32

Etyl- 2- metoksy- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] metyl] karbamoyl] fenyl] akrylat

Etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-metoksyacetat (265 mg, 1,10 mmol) ble oppløst i 3 ml dehydrert tetrahydrofuran og kalium-t-butoksid (123 mg, 1,10 mmol) ble tilsatt under omrøring og avkjøling med is under en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble N-[[4-(tri fluor-metyl)fenyl]metyl]-5-formyl-2-metoksybenzamid (338 mg, 1,00 mmol), oppløst i 2 ml dehydrert tetrahydrofuran, tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 3:1 v/v) for å fremstille 330 mg (78%) av tittelforbindelsen (blanding av geometriske isomerer som var relevante for dobbeltbindingen) som fargeløse krystaller.

Masseanalyse m/z 423 (M+) .

Eksempel 33

Etyl- 2- metoksy- 3-[ 4- metoksy- 3- rN-[[ 4-( tri fluormetyl)-fenyl] metyl] karbamoyl] fenyl] propanoat

Etyl-2-metoksy-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]akrylat (150 mg, 0,354 mmol), 2,5 ml etanol og 2,5 ml tetrahydrofuran ble blandet, 10% palladium på aktivert karbon (30 mg) ble tilsatt til dette, og hydrogenering ved normalt trykk ble utført i 7,5 timer ved romtemperatur. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren filtrert, og filtratet ble konsentrert for å fremstille 148 mg (98%) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Masseanalyse m/z 425 (M+) .

Referanseeksempel 2

2- metoksy- 5- nitro- N-[[ 4-( trifluormetyl) fenyljmetyl]-benzamid

Den offentlig kjente [f.eks. De.Paulis et al, J. Med. Chem., 1022 (1922)] 2-metoksy-5-nitrobenzosyre (9,00g, 45,7mmol) ble oppløst i 450ml diklormetan, og etter at trietylamin (8,11 ml, 58,4 mmol) og etylklorkarbonat (4,70 ml, 49,3 mmol) var tilsatt, ble blandingen omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Deretter ble 4-tri-fluormetylbenzylamin (9,59 g, 54,8 mmol) tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det organiske lag ble separert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat for å fremstille 12,58 av den tilsiktede forbindelse som et gult pulver. Deretter ble filtratet konsentrert og omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå 2,13 g nye krystaller. Totalt 14,68 (91%). Masseanalyse m/z 354 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 4, 09 (3H, s), 4,75 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,61 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,05 (1H, brs), 8,36 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 9,12 (1H, d, J=3,0 Hz).

Eksempel 34

5- amino- 2- metoksy- N-[[ 4-( trifluormetyl) fenyl] metyl]-benzamid

2-metoksy-5-nitro-N-[[4-(trifluormetyl)fenyl]metyl]-benzamid (14,6 g, 41,2 mmol) og 146 ml etylacetat ble blandet, og etter at 10% palladium på aktivert karbon (2,6 g) var tilsatt, ble blandingen omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert, vasket med etylacetat, og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsnings-middel av n-heksan med etylacetat for å oppnå 12,4 g (93%) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.

Masseanalyse m/z 324 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDCI3) 5 3, 87 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (3H, m), 8,43 (1H, brs) .

Eksempel 35

Etyl- 2- brom- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] metyl] karbamoyl] fenyl] propanoat

5-amino-2-metoksy-N-[[4-(trifluormetyl)fenyl] metyl]-benzamid (7,00 g, 21,6 mmol), 85 ml aceton og 34 ml metanol ble blandet, og ble avkjølt med is. Under omrøring ble 17,5 ml 47% hydrobromsyre, natriumnitritt (1,65 g, 23,9 mmol) og 6,2 ml vann tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Deretter ble etyl-akrylat (13,4 ml, 128 mmol) og kobber(I)oksid (416 mg, 2,91 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt i mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av n-heksan med etylacetat for å oppnå 683 mg (71%) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.

Masseanalyse m/z 4 69 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 1,21-1,26 (6H, m) , 2,61-2,67 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J=14,2, 6,8 Hz), 3,18 (1H, dd, J=14,2, 9,3 Hz), 3,53 (1H, dd, J=9,3, 6,8 Hz), 3,93 (3H, s), 4,10-4,19 (2H, m), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,30 (1H, brs).

Eksempel 3 6

Etyl- 2- etyltio- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] metyl] karbamoyl] fenyl] propanoat

Etyl-2-brom-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]propanoat (1,00 g, 2,05 mmol; Eksempel 37) og 56 ml etanol ble blandet, og etter at natriumtioetoksid (268 mg, 2,55 mmol) var tilsatt under omrøring, ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, vann ble tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 2:1 v/v) for å oppnå 3,4 g (43%) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.

Masseanalyse m/z 324 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 3, 87 (3H, s), 4,72 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (3H, m), 8,43 (1H, brs) .

Eksemplene 37 og 38

Forbindelsene opplistet i Tabell 4 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 36.

( Eksemplene 39 til 41)

Forbindelsene i Tabell 5 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 20.

Referanseeksempel 3

Benzyl- 5- acetoksymetyl- 2- metoksybenzoat

5-formyl-2-metoksybenzosyre (1,76 g, 9,77 mmol), benzylbromid (1,26 ml, 10,3 mmol), kaliumhydrogen-karbonat (2,94 g, 29,3 mmol) og 40 ml N, N-dimetylformamid ble blandet, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, deretter ble de uløselige stoffer filtrert. Etylacetat ble tilsatt til filtratet, og blandingen ble vasket med vann og med saltvann, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for kvantitativt å tilveiebringe benzyl-5-formyl-2-metoksybenzoat.

Masseanalyse m/z 270 (M+) ;

Smeltepunkt 58,5-59,5°C.

Benzyl-5-formyl-2-metoksybenzoat (1,10 g, 4,07 mmol) og 30 ml metanol ble blandet, og natriumborhydrid (155 mg, 4,10 mmol) ble tilsatt litt etter litt under omrøring og avkjøling med is. Etter omrøring i 2 timer under avkjøling med is ble reaksjonsblandingen helt i isvann og surgjort med lmol/1 saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og med saltvann, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å oppnå l,llg (99%) benzyl-5-hydroksymetyl-2-metoksybenzoat (uten ytterligere rensing ble denne forbindelse anvendt for den påfølgende reaksjon).

Deretter ble benzyl-5-hydroksymetyl-2-metoksybenzoat og 100 ml metylenklorid blandet, og etter at pyridin (660 ml, 8,16 mmol), eddiksyreanhydrid (460 ml, 4,88 mmol) og N, N-dimetylaminopyridin (25 mg, 0,205 mmol) var tilsatt under omrøring og avkjøling med is, ble blandingen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med lmol/1 saltsyre, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å oppnå 1,27 g (99%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olj e.

Masseanalyse m/z 314 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 2, 08 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,35 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,31-7,50 (6H, m), 7,83 (1H, d, J=2,4 Hz).

Eksempel 42

Metyl- 3-( 3- benzyloxykarbonyl- 4- metoksyfenyl)- 2, 2-dimetylpropanoat

Benzyl-5-acetoksymetyl-2-metoksybenzoat (630 mg, 2,00 mmol), metyltrimetylsilyldimetylketenacetal (730 mg, 4,02 mmol) og 25 ml dehydrert metylenklorid ble blandet, og magnesiumperklorat (45 mg, 0,202 mmol) ble tilsatt under en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og med saltvann, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 8:1 v/v) for å oppnå 131 mg (18%) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. Masseanalyse m/z 356 (M+) ; <1>H-NMR (400 MHz, CDC13) 1,16 (6H, s), 2,79 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,33 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,30-7,47 (5H, m), 7,56 (1H, d, J=2,4 Hz) .

Eksempel 4 3

Metyl- 3-( 3- karboxy- 4- metoksyfenyl) - 2, 2- dimetylpropionat

Metyl-3-(3-benzyloxykarbonyl-4-metoksyfenyl)-2,2-di-metylpropanoat (310 mg, 0,870 mmol) ble oppløst i 7 ml blandet løsningsmiddel av etanol med tetrahydrofuran i et forhold på 1:1, 10% palladium på aktivert karbon (20 mg) ble tilsatt til dette, og hydrogenering ved normalt trykk ble utført i 5 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren filtrert, og filtratet ble konsentrert for å oppnå 290 mg (90%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

Masseanalyse m/z 266 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 1,18 (6H, s), 2,85 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,3,2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,46-11,00 (1H, brs).

Eksempel 4 4

Metyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl) fenyl]-metyl] karbamoyl] fenyl]- 2, 2- dimetylpropanoat

Ved å anvende metyl-3-(3-karboksy-4-metoksyfenyl)-2,2-dimetylpropanoat (204 mg, 0,766 mmol), trietylamin (135 ml, 0,969 mmol), etylklorkarbonat(82,Oml, 0,843 mmol), 4-(trifluormetyl)benzylamin (120 ml, 0,842 mmol) og 8 ml dehydrert diklormetan og utføre prosedyren som i Eksempel 7 ble 309 mg (95%) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.

Masseanalyse m/z 423 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDCI3) 5 1,18 (6H, s), 2,85 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,29 (1H, brs).

Eksempel 4 5

3-[ 4- Metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl) fenyl]-metyl] karbamoyl] fenyl]- 2, 2- dimetylpropansyre

Ved å anvende metyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl )-fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]-2, 2-dimetyl-propanoat (300 mg, 0,708 mmol; Eksempel 47), etanol (5 ml) og 10% vandig oppløsning av natriumhydroksid (2 ml) og utføre prosedyren som i Eksempel 22 ble 206 mg (90%) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. Smeltepunkt 151,0-152,0°C;

Masseanalyse m/z 409 (M+) ;

Elementanalyse C21H22F3NO4 (409, 40):

Beregn. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.

Funnet C, 61,68; H, 5,45; N, 3,48.;

<1>H-NMR (400 M Hz, DMSO-d6) 5 1, 06 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,56 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,51-7,58 (2H, m), 7,70 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,80 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,24 (1H, s).

Referanseeksempel 4

( S)- 4- benzyl- 3- butyryl- 2- oksazolidinon

(S)-4-benzyl-2-oksazolidinon (2,26, 15,0 mmol) og 30 ml dehydrert tetrahydrofuran ble blandet og avkjølt til

-78°C under en atmosfære av argon. Under omrøring ble en 1,6 mol/l løsning av n-butyllitium i heksan (10,3 ml, 16,5 mmol) tilsatt dråpevis i over 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter som den var. Deretter ble butyrylklorid (1,56 ml, 15,0 mmol), oppløst i 30 ml dehydrert tetrahydrofuran, tilsatt dråpevis i over 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter, etterfulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur. En mettet vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og konsentrert. Vann ble tilsatt til residuet, som ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med

vann og med saltvann, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi, Elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 1:1 v/v) for å oppnå 3,64 g (98%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

Masseanalyse m/z 247 (M+) .

Eksempel 4 6

(+)- 2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl)-fenyl]- metyl]- karbamoyl]- fenyl] propansyre

(S)-4-benzyl-3-butyryl-2-oksazolidinon (1,65 g, 6,68 mmol) ble oppløst i 22 ml dehydrert metylenklorid, og blandingen ble avkjølt til -74°C under en atmosfære av argon. Etter at trietylamin (1,11 ml, 8,02 mmol) var tilsatt, ble en 1,0 mol/l løsning av dibutylboryl-trifurat i metylenklorid (7,35 ml, 7,35 mmol) tilsatt dråpevis i 15 minutter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter, etter omrøring i 50 minutter under avkjøling med is, ble blandingen avkjølt til -75°C. Etter dette ble benzyl-5-formyl-2-metoksybenzoat (1,81 g, 6,68 mmol), oppløst i 56,5 ml dehydrert metylenklorid, tilsatt dråpevis i 20 minutter. Etter omrøring i 1,5 timer ved -75°C ble blandingen omrørt i 2 timer under avkjøling med is. En blandet løsning bestående av 30 ml metanol, 16,7 ml fosfatbuffer og 7,3 ml 30% vandig hydrogenperoksid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt videre i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silika-gelkromatograf i (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 3:2 v/v) for å oppnå 1,36 g (39%) av (4S)3-[3-(3-benzyloxykarbonyl-4-metoksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksy-propionyl]-4-benzyl-2-oksazolidinon.

Masseanalyse m/z 518 (M<+>l)<+>.

Deretter ble ( 4S)-3-[3-(3- benzyloxykarbonyl-4-metoksyfenyl)-2-etyl-3-hydroksypropionyl]-4-benzyl-2-oksazolidinon (1,35 g, 2,61 mmol) og 22 ml trifluoreddiksyre blandet under avkjøling med is, og trietylsilan (3,95 ml, 26,1 mmol) ble tilsatt i 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 time under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring i 4 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble helt i en 0,5 mol/l vandig oppløsning av natriumhydroksid, og blandingen ble vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert for å oppnå 1,34 g av urenset (4S)-3-[3-(3-karboxy-4-metoksyfenyl)-2-etylpropionyl]-4-benzyl-2-oksazolidinon som en gul olje. Denne forbindelse ble anvendt for den påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.

Ved å anvende urenset (4S)-3-[3-(3-karboxy-4-metoksyfenyl)-2-etylpropionyl]-4-benzyl-2-oksazolidinon (1,34

g), trietylamin (435 ml, 3,13 mmol), etylklorkarbonat (275 ml, 2,87 mmol), 4-(trifluormetyl)benzylamin (686

mg, 3,92 mmol) og 33 ml metylenklorid og utføre prosedyren som i Eksempel 7, ble 860 mg (58%) (4S)-3-[2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(tri fluormetyl)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propionyl]-4-benzyl-2-oksazolidinon oppnådd som et fargeløst pulver.

Masseanalyse m/z 568 (M+) ;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,58-1, 65 (1H, m) , 1, 80-1, 87 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J=13,2, 9,8 Hz), 2,78 (1H, dd, J=13,2, 6,4 Hz), 3,00 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J=13,7, 2,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,98-4,07 (3H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 4,71 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,20-7,37 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,57 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,24 (1H, t, J=5,9 Hz) .

(4S)-3-[2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl)-fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]propionyl]-4-benzyl-2-oksazolidinon (860 mg, 1,51 mmol) ble blandet med 8 ml blandet løsning av tetrahydrofuran med vann (4:1 v/v), og blandingen ble avkjølt med is under en atmosfære av argon. Under omrøring ble 611 ml 30% vandig hydrogenperoksid tilsatt i 2 minutter, videre ble 101 mg litiumhydroksidmonohydrat, oppløst i 2,7 ml vann, tilsatt til dette i 2 minutter. Etter at blandingen var omrørt i 1 time under avkjøling med is, ble natriumsulfitt-7-hydrat, oppløst i 4 ml vann, tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 5% vandig oppløsning av saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystall-isert ved å tilsette etylacetat og n-heksan for å oppnå 125 mg (20%) av tittelforbindelsen som fargeløse prismer.

Smeltepunkt 128,0-130,0°C;

Masseanalyse m/z 409 (M+) ;

Elementanalyse C21H22F3NO4 (409, 40):

Beregn. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42. Funnet C, 61,48; H, 5,40; N, 3,41;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDCI3) 5 0, 96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,55-1,71 (2H, m), 2,61-2,67 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,4 Hz), 2,96 (1H, dd, J=13,7, 7,8 Hz), 3,92 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,32 (1H, t, J=5,9 Hz). Spesifikk rotasjon [a)D<25> +23° (C 0,4, MeOH) ; Optisk renhet 88% e.e. (fra HPLC-analyse ved å anvende Chiral PAC AD).

Eksemplene 47 og 48

Forbindelsene opplistet i Tabell 6 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 1.

Eksemplene 49 til 94

Forbindelsene opplistet i Tabell 7 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 7.

Eksemplene 95 til 141

Forbindelsene opplistet i Tabell 8 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 20.

Eksemplene 142 til 144

Forbindelsene opplistet i Tabell 9 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 42.

Eksemplene 145 til 147

Forbindelsene opplistet i Tabell 10 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 43.

Eksemplene 148 til 153

Forbindelsene opplistet i Tabell 11 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 44.

Eksemplene 154 til 159

Forbindelsene opplistet i Tabell 12 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 20.

Eksempel 160

[ 3( 2S), 4S]- 3-[ 2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[[ 4-( trifluormetyl ) fenyl] metyl] karbamoyl] fenyl] propionyl]- 4- benzyloksazolidin- 2- on

(±)-2-Etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl)fenyl]-metyl]karbamoyl]fenyl]propansyre (Japanese Patent Application No. Hei 11-162235) (26,88, 65,6 mmol) og 34 ml dehydrert tetrahydrofuran ble blandet under en atmosfære av argon, og trietylamin (9,14 ml, 65,8 mmol) og pivaloylklorid (8,07 ml, 65,6 mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling med is, og blandingen ble deretter omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur for å syntetisere det blandede syreanhydridderivat. På den annen side, i et annet kar, ble kalium-t-butoksid (8,83 g, 78,7 mmol) og 88 ml dehydrert tetrahydrofuran blandet under en atmosfære av argon, og (S)-4-benzyloksazolidin-2-on (13,9 g, 78,7 mmol), oppløst i 70 ml dehydrert tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis. Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 45 minutter. Deretter ble suspensjonen av det blandede syreanhydridderivat som tidligere var syntetisert, tilsatt dråpevis under filtrering under en atmosfære av argon. Etter full-førelse av den dråpevise tilsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert og deretter helt i vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 5% saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 3:2 v/v,

deretter metylenklorid: metanol=15:ly/v) for å oppnå 15,2 g (41%) av diastereomerblandingen. Diisopropyleter og eter ble tilsatt til denne blanding, og blandingen ble oppløst ved oppvarming, og deretter fikk den stå. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og deretter tørket for å oppnå 5,62 g (15%) av den tilsiktede forbindelse som fargeløse krystaller.

Masseanalyse m/z 568 (M+) .

Eksempel 161

( S) " ( + )- 2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N- f[ 4-( trifluormetyl)-fenyl] metyl] karbamoyl] fenyl] propansyre

[3 (2S),4S]-3-[2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(trifluormetyl )fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]propionyl]-4-benzyloksazolidin-2-on (90,9 g, 0,160 mol) ble oppløst i 802 ml av et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran med vann (4:1 v/v), og blandingen ble avkjølt med is under en atmosfære av argon. Under omrøring ble 30% vandig hydrogenperoksid (63,7 ml, 0,630 mol) tilsatt dråpevis i 5 minutter. Etter dette ble litiumhydroksidmonohydrat (10,7 g, 0,256 mol), oppløst i 267 ml vann, tilsatt dråpevis i 5 minutter, og blandingen ble omrørt videre i 1 time under avkjøling med is. 64% natriumhydrogen-sulfitt (102 g, 0,627 mol) oppløst i 401 ml vann ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet ble helt i isvann, og blandingen ble surgjort ved tilsetning av 5% saltsyre, og deretter ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket

over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og n-heksan ved oppvarming, og siden fikk den stå. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket. I tillegg ble andre

krystaller ble oppnådd fra filtratet. De første krystaller og av de andre krystaller ble slått sammen, vasket med blandet løsningsmiddel av n-heksan med

etylacetat (4:1 v/v) i suspendert tilstand, og deretter tørket for å oppnå 52,4 g (80%) av den tilsiktede forbindelse som et fargeløst krystallinsk pulver. Smeltepunkt 128-130°C;

Masseanalyse m/z 409 (M+) ;

Elementanalyse C21H22F3NO4 (409, 40):

Beregn. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.

Funnet C, 61,41; H, 5,44; N, 3,41;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 8 0,95 (3H, dd, J=7,3, 7,3 Hz), 1, 54-1,70 (2H, m) , 2, 58-2, 65 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J=13,7, 6,3 Hz), 2,96 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,38 (1H, brs), 4,72 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,58 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,34 (1H, t, J=5,9 Hz).

Spesifikk rotasjon [a]D25 +24 °(C 0,8, MeOH) ;

Optisk renhet 99% e.e.(CHIRALI PAC AD 0,0046x0,25 m, elueringsmiddel: n-heksan:isopropanol:tri fluoreddiksyre=80:20:0,2, påvisende bølgelengde; 298nm, kolonnetemperatur; 30°C, flythastighet; 1,00 ml/min).

Eksempel 162

( R)- 3-( 1- valeroyl)- 4- benzyloksazolidin- 2- on

Kalium-t-butoksid (2,47 g, 22,0 mmol) og 50 ml dehydrert tetrahydrofuran ble blandet under en atmosfære av argon, og (R)-4-benzyloksazolidin-2-on (3,55 g, 20,0 mmol), oppløst i 30 ml dehydrert tetrahydrofuran, ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling med is. Etter omrøring i 30 minutter under avkjøling med is, ble n-valeroylklorid (2,60 ml, 21,9 mmol), oppløst i 20 ml dehydrert tetrahydrofuran, tilsatt dråpevis. Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning, ble blandingen omrørt i 1 time, og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 4:1 v/v) for å oppnå 5,06 g (97%) av den tilsiktede forbindelse som en lysegul olje.

Masseanalyse m/z 261 (M+) .

Eksempel 163

Benzyl- 5- brommetyl- 2- metoksybenzoat

Benzyl-5-hydroksymetyl-2-metoksybenzoat (JP Patent Application No. Hei 11-162235) (15,5 g, 56,9 mmol) og 300 ml dehydrert eter ble blandet, og fos fortribromid (2,0ml, 21.1mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling med is, og blandingen ble videre omrørt i 1 time. Isvann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og eterlaget ble separert. Eterlaget ble vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. De oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra diisopropyleter for å oppnå 12,7 g (66%) av den tilsiktede forbindelse som fargeløse prismer. Masseanalyse m/z 334, 336 (M+) .

Eksempel 164

[ 3 ( 2S), 4R]- 3-[ 2- n- propyl- 3-[ 4- metoksy- 3-( benzyloxykarbonyl) fenyl] propionyl]- 4- benzyloksazolidin- 2- on

(R)-3-(1-valeroyl)-4-benzyloksazolidin-2-on (3,56 g, 13,6 mmol) og 70 ml dehydrert tetrahydrofuran ble blandet under en atmosfære av argon, og blandingen ble avkjølt til -78 C. Under omrøring ble 1 mol/l løsning av natriumbis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (15,0 ml, 15,0 mmol) tilsatt dråpevis. Etter full-førelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time ved -78°C, og deretter ble en løsning av benzyl-5-brommetyl-2-metoksybenzoat (5,04 g, 15,0mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt dråpevis.

Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble blandingen omrørt i 3 timer ved -78°C, etterfulgt av omrøring i 3 timer ved -35 til -40°C. En mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltoppløs-ning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 4:1 v/v) for å oppnå 6.11g (87%) av den tilsiktede forbindelse som en fargeløs olje. Masseanalyse m/z 515 (M+) .

Eksempel 165

[ 3( 2S), 4R]- 3-[ 2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-( benzyloxykarbonyl) fenyl] propionyl]- 4- benzyloksazolidin- 2- on

På lignende måte som i Eksempel 5 ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje. Masseanalyse m/z 501 (M+) .

Eksempel 166

[ 5 ( 2S, 4' R) l- 2- metoksy- 5-[[ 2-( 2- okso- 4- benzyloksazolidin- 3- yl) karbonyl] pentyl] benzosyre

[3(2S),4R]-3-[2-n-propyl-3-[4-metoksy-3-(benzyloxykarbonyl)fenyl]propionyl]-4-benzyloksazolidin-2-on (20,9 g, 40,5 mmol), 2,00 g av 10% palladium på aktivert karbon og 200 ml etylacetat ble blandet, og katalytisk hydrogenering ble utført ved et initielt hydrogentrykk på 294kPa. Etter fullførelse av reaksjonen ble katalysatoren filtrert og vasket med etylacetat. Reaksjonsblandingen og vaskeløsningene ble slått sammen og konsentrert for å oppnå 17,2 g (100%) av den tilsiktede forbindelse som en fargeløs olje. Masseanalyse m/z 425 (M+) .

Eksempel 167

[ 5 ( 2S, 4' R)]- 2- metoksy- 5-[[ 2-( 2- okso- 4- benzyloksazolidin- 3- yl)- karbonyl] butyl] benzosyre

På lignende måte som i Eksempel 7 ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.

Masseanalyse m/z 411 (M<+>)

Eksempel 168

[ 3( 2S), 4R]- 3-[ 2- n- propyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[( 4-fenoksyfenyl) metyl] karbamoyl] fenyl] propionyl]- 4-benzyloksazolidin- 2- on

[5(2S,4 *R)]-2-metoksy-5-[[2-(2-okso-4-benzyloksazolidin-3-yl)karbonyl]pentyl]benzosyre (12,1 g, 28,4 mmol), trietylamin (10,0ml, 71,7 mmol) og 200 ml diklormetan ble blandet, og etylklorkarbonat(3,05 ml, 31,3 mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling med is. Etter omrøring i 20 minutter ved 0 oC ble 4-fenoksybenzylaminhydroklorid (7,37 g, 31,3 mmol) tilsatt litt etter litt. Etter omrøring i 1 time ved 0 oC ble blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 0.1mol/l saltsyre, vann, mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og saltoppløsning etter hverandre, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel n-heksan:etylacetat = 7:3 v/v) for å oppnå 16,1 g (93%) av den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig produkt.

Masseanalyse m/z 606 (M+) .

Eksemplene 169 til 173

Forbindelsene opplistet i Tabell 13 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 168.

Eksempel 17 4

( S)-(+)- 2- etyl- 3-[ 4- metoksy- 3-[ N-[( 4- fluorfenoksy-fenyl) metyl] karbamoyl] fenyl] propansyre

[3 (2S) ,4R]-3-[2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[(4-fluor-fenoksyfenyl)metyl]karbamoyl]fenyl]propionyl]-4-benzyloksazolidin-2-on (2,02 g, 3,31 mol) ble oppløst i 18 ml av et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran med vann (4:1 v/v), og blandingen ble avkjølt med is under en atmosfære av argon. Under omrøring ble 30% vandig hydrogenperoksid (1,34 ml, 13,2 mmol) tilsatt dråpevis i 5 minutter. Etter dette ble litiumhydroksid (222 mg, 5,30 mmol), oppløst i 6 ml vann, tilsatt dråpevis i 5 minutter. Blandingen ble omrørt videre i 1 time under avkjøling med is. Natriumsulfitt (1,37 g, 13,2 mmol) oppløst i 9 ml vann ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 30 minutter som

den var. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og

blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med saltvann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved å anvende diisopropyleter:eddiksyre = 40:1 v/v for å

oppnå 1,08 g (utbytte 73%) av den tilsiktede forbindelse som fargeløse krystaller.

Smeltepunkt 95-96°C;

Masseanalyse m/z 451 (M+) ;

Elementanalyse C26H26FN05 (451,49):

Beregn. C, 69,17; H, 5,80; N, 3,10.

Funnet C, 69,06; H, 5,73; N, 3,17;

<1>H-NMR (400 M Hz, CDC13) 5 0, 95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,54-1,69 (2H, m), 2,60-2,65 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J=13,7, 6,4 Hz), 2,96 (1H, dd, J=13,7, 7,8 Hz), 3,89 (3H, s), 4,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 6,89-7,04 (7H, m), 7,28-7,32 (3H, m), 8,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,24 (1H, t, J=5,9 Hz) .

Spesifikk rotasjon [a]D<28> +31° (C 0,8, MeCN) ;

Optisk renhet 97% e.e.(CHIRALI PAC OJ, 0,0046x0,25 m, elueringsmiddel: n-heksan:isopropanol:tri fluoreddiksyre = 90:10:0,1, påvisningsbølgelengde: 254nm, kolonnetemperatur: 40°C, flythastighet; 1,00 ml/min).

Eksemplene 175 til 179

Forbindelsene opplistet i Tabell 14 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 174.

(Bestemmelsen av optisk renhet ble gjort under de samme betingelser som i Eksempel 174, i Eksemplene 177, 178 og 179 og i Eksemplene 175 og 176, et blandet løsnings-middel av n-heksan: isopropanol:trifluoreddiksyre = 85:15:0,1 ble anvendt som elueringsmiddel, og ellers er betingelsene de samme som i Eksempel 174).

Eksemplene 180 til 188

Forbindelsene opplistet i Tabell 15 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 7.

Eksemplene 189 til 197

Forbindelsene opplistet i Tabell 16 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 20.

Biologisk aktivitet

Testeksempel 1

Transaktiveringsundersøkelse for den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor ( PPAR) a

To CHO-celler dyrket i et Dulbecco-modifisert ørne-medium inneholdende 10% avlipidert føtalt kalveserum (FCS/DMEM), et reseptorplasmid som uttrykker et fusert protein av et DNA-bindende domene som er en tran-skripsjonsfaktor av gjær med et ligand-bindende domene av humant PPARa (Biochemistry, 1993, 32, 5598), dets reporterplasmid (STRATAGENE Corp.) og luciferaseplasmid av Renilla (Promega Corp.) som indre standard ble kotransfektert med lipofectamin i serum-fri tilstand. Deretter ble testforbindelse og (8S)-HETE som kontrollforbindelse tilsatt til 10% FCS/DMEM, og begge lucifer-aseaktiviteter ble målt etter 24 timer og ble korrigert med den indre standard.

Resultatene er vist i Tabell 17. Av disse resultater fremgikk det at oppfinnelsens forbindelser hadde kraftig transkripsjonal aktivitet for den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor a.

Testeksempel 2

Binding til den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor ( PPAR) a

Et plasmid som uttrykker et protein av et human-PPARa-ligandbindende domene tilknyttet med histidin-tagg (His-hPPARa-LBD), ble dyrket ved infeksjon til Escherichia coli (JM-109), og det tilsiktede protein ble utvunnet og renset. [<3>H]-5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-yl)metyl]-2-metoksy-N-[[4-(trifluor-metyl)fenyl]metyl]-benzamid (Amasham), testforbindelsen og (8S)-HETE som kontrollforbindelse ble inkubert i 45 minutter ved romtemperatur ved forskjellige konsentrasjoner sammen med His-hPPARa-LBD protein i 10 mmol/1 Trishydroklorid-buffer (pH 7,4) inneholdende 50 mmol/1 kaliumklorid og 10 mmol/1 ditiotreitol. Etter reaksjonen ble mengden av [3H]-5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)metyl]-2-metoksy-N-[[4-(trifluor-metyl)fenyl]metyl]benzamid bestemt ved hjelp av en væskescintillasjonsteller.

Resultatene er vist i Tabell 17. Av disse resultater fremgikk det at oppfinnelsens forbindelser hadde kraftig bindingsaktivitet til den humane peroxisom-proliferator-aktiverte reseptor a.

Testeksempel 3

Test vedrørende lipidnedsettende virkning

Etter at hannrotter av SD-stammen (Nippon Charles Liver) alt opp fra de var 8 uker gamle med for fra (Nippon Clear), ble testen påbegynt fra fra de var 11 uker gamle. Etter faste i 2 dager ble testforbindelsen og Bezafibrate (30 mg/kg), som kontrollforbindelse, suspendert i en 0,5% løsning av gumme arabikum administrert oralt en gang om dagen i 4 påfølgende dager. Som for under administrasjonsperioden ble AIN-93 M modifisert fruktoserik diett (Oriental Yeast) anvendt. Etter administrasjon i 4 dager ble det trukket blod fra teståren, og nivåene i blodet av triglyserid, samlet kolesterol og frie fettsyrer ble bestemt enzymatisk.

Nedsettelsen av triglyserid i blodet, samlet kolesterol og frie fettsyrer ble beregnet henholdsvis ved å bestemme andelen av et tall som var fremkommet ved å substrahere det gjennomsnittlige nivå av triglyserid i blodet (eller det gjennomsnittlige nivå av samlet kolesterol eller det gjennomsnittlige nivå av frie fettsyrer) i doseringsgruppen fra det gjennomsnittlige nivå av triglyserid i blodet (eller det gjennomsnittlige nivå av samlet kolesterol eller det gjennomsnittlige nivå av frie fettsyrer) i vehikkelkontrollgruppen.

Resultatene er vist i Tabell 18. Det fremgår av disse resultater at oppfinnelsens forbindelser hadde utmerket blodlipidnedsettende (kolesterol og nøytralt lipid) virkning.

Testeksempel 4

Test vedrørende transkripsjonaktivering på den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor ( PPAR) a

Testen vedrørende transkripsjonsaktivering på den humane peroxisomproliferatorsktiverte reseptor (PPAR)a vist i Testeksempel 1 ble utført for å oppnå resultatene vist i Tabell 19.

Av disse resultater fremgikk det at oppfinnelsens forbindelser hadde kraftig transkripsjonal aktivitet for den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor a.

Resultat

Av resultatene, som er beskrevet ovenfor, fremgår at oppfinnelsens substituerte fenylpropansyrederivater er en ny gruppe av forbindelser med utmerket bindingsaktivitet til human-PPARa, transkripsjonal aktivitet og blodlipidnedsettende (kolesterol og nøytralt lipid) virkning.

Med disse oppfinneriske forbindelser kan det, utfra det faktum at de har agonistisk aktivitet på human-PPARa, sies at de er effektive som lipidnedsettende medisiner, som nevnt før, spesielt er de lipid-nedsettende i leveren, og de undertrykker videreutvikling av arteriosklerose.

Claims

1. Substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (1) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i tilfelle R<2> er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller 2,2,2-trifluoretylgruppe, og den betegner et hydrogenatom i det tilfelle at R2 er en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater.

2. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori den steriske konfigurasjon av en substituent i propionsyredelen i tilfelle R3 er et hydrogenatom er som i den generelle formel (la) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer.

3. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<1> er en trifluormetylgruppe.

4. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<1> er en benzyloksygruppe.

5. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<1> er fenoksygruppe.

6. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<2> er en etylgruppe.

7. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<2> er metoksygruppe.

8. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<2> er n-propylgruppe.

9. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori én av forbindelsene er 2-metoksy-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(tri fluormetyl)fenyl]metyl]karbamoyl]-fenyl]propansyre.

10. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori én av forbindelsene er 2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(tri fluormetyl)fenyl]metyl]karbamoyl]-fenyl]propansyre.

11. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori én av forbindelsene er 2-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(fenoksy)fenyl]metyl]karbamoyl]fenyl]-propansyre.

12. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori én av forbindelsene er (+)-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(tri fluormetyl)fenyl]metyl]karbamoyl]-fenyl]propansyre.

13. Lipidnedsettende medisin inneholdende minst én eller flere sorter av substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (1) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, R<3> betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i tilfelle R<2> er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe, og den betegner et hydrogenatom i tilfelle R<2> er en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater, som effektive ingredienser.

14. Agonist av en human peroxisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR)a inneholdende minst én eller flere sorter av substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (1) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, R3 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i det tilfelle at R2 er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe, og den betegner et hydrogenatom i det tilfelle at R<2> er en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater, som effektive ingredienser.

15. Terapeutisk medisin for arteriosklerose inneholdende minst én eller flere av de substituerte fenylpropansyrederivater representert ved den generelle formel (1) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R<2> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, R<3> betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i tilfelle R<2> er en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en 2,2,2-trifluoretylgruppe, og den betegner et hydrogenatom i det tilfelle at R2 er en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater, som effektive ingredienser.

16. Lipid-nedsettende medisin inneholdende minst én eller flere sorter av substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori den steriske konfigurasjon av en substituent i propansyredelen, i det tilfelle at R<3> er et hydrogenatom, er som i den generelle formel (la) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer.

17. Agonist av den humane peroxisomproliferatoraktiverte reseptor (PPAR)a inneholdende minst én eller flere sorter av substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori den steriske konfigurasjon av substituenten i propionsyredelen i det tilfelle at R<3 >er et hydrogenatom er er som i den generelle formel (la) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer.

18. Terapeutisk medisin for arteriosklerose inneholdende minst én eller flere sorter av substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori den steriske konfigurasjon av substituenten i propionsyredelen, i det tilfelle at R3 er et hydrogenatom, er som i den generelle formel (la) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer.

19. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<1> er en 3-metoksyfenoksygruppe.

20. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<1> er en 4-fluorfenoksygruppe.

21. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori R<1> er en 2-metoksyfenoksygruppe.

22. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

23. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

24. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl] fenyl]propansyre.

25. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

26. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

27. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

28. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(tri fluormetyl)fenyl]metyl]karbamoyl]-fenyl]propansyre.

29. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[(4-fenoksyfenyl)metyl]karbamoyl]fenyl]-propansyre.

30. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

31. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

32. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[(4-fenoksyfenyl)metyl]karbamoyl]fenyl]-propansyre.

33. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

34. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

35. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-2-n-propyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]-propansyre.

36. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser representert ved den generelle formel (la) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R<4> betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karakterisert ved å omsette forbindelser representert ved den generelle formel (le) hvori R<1>, R<2> og R<4> er som beskrevet ovenfor, med pivaloylklorid for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (23) hvori R<1>, R<2> og R<4> er som beskrevet ovenfor, å omsette disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (24) hvori Xp' betegner et optisk aktivt chiralt oksazolidinon, så som en 4-benzyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe, 4-isopropyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe eller 4-fenyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe, et chiralt imidazolidinon, et chiral cyklisk laktam, et chiralt sultam eller lignende, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (25) hvori R1, R<2>, R4 og Xp' er som beskrevet ovenfor, å separere hver diastereomer av disse forbindelser ved hjelp av omkrystallisering eller kolonnekromatografi for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (26) hvori R1, R<2>, R4 og Xp' er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere Xp'-delen i disse forbindelser.

37. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser representert ved den generelle formel (la) hvori R<1> betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en trifluor-metoksygruppe, en fenylgruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en fenoksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en benzyloksygruppe som er usubstituert eller kan ha en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenoksygruppe, en lavere alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, en fenyltiogruppe eller en benzyltiogruppe, og R4 betegner en lavere alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, karakterisert ved å omsette forbindelser representert ved den generelle formel (27) hvori R4 er som beskrevet ovenfor, med forbindelser representert ved den generelle formel (30) hvori R<2> er som beskrevet ovenfor, og Xp" betegner et chiralt oksazolidinon hvor den absolutte konfigurasjon er (R), så som en (R)-4-benzyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe, (R)-4-isopropyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe eller (R)-4-fenyl-2-oksazolidinon-3-yl-gruppe, chiralt imidazolidinon, chiralt cyklisk laktam, chiralt sultam eller lignende, for å syntetisere forbindelser representert ved den generelle formel (28) hvori R<2>, R<4> og Xp" er som beskrevet ovenfor, å hydrolysere disse forbindelser for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (29) hvori R<2>, R4 og Xp" er som beskrevet ovenfor, å omsette disse forbindelser med forbindelser representert ved den generelle formel (7) hvori R<1> er som beskrevet ovenfor, for å oppnå forbindelser representert ved den generelle formel (26a) hvori R<1>, R<2>, R<4> og Xp" er som beskrevet ovenfor, og å hydrolysere Xp"-delen i disse forbindelser.

38. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er 2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-trifluormetoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.

39. Substituerte fenylpropansyrederivater, deres farmasøytisk akseptable salter og deres hydrater ifølge krav 1, hvori en av forbindelsene er (S)-(+)-2-etyl-3-[4-metoksy-3-[N-[[4-trifluormetoksy)fenyl]metyl]-karbamoyl]fenyl]propansyre.