CN1208326C

CN1208326C - 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物

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Publication number: CN1208326C
Application number: CN98811658.8A
Authority: CN
Inventors: V·B·劳瑞; B·B·劳瑞; R·B·帕拉塞里; R·拉玛纽占姆; R·查克拉巴提
Original assignee: Dr Reddys Research Foundation
Current assignee: Dr Reddys Research Foundation
Priority date: 1998-04-23
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 2005-06-29
Anticipated expiration: 2018-10-26
Also published as: AU1120599A; DE69828445D1; WO1999008501A3; WO1999008501A2; EP1073643A2; CN1280571A; ATE286032T1; EP1073643B1

Abstract

本发明涉及新的抗肥胖和降低血胆固醇的化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及含有它们的可药用组合物。更具体地，本发明涉及新的β-芳基-α-氧取代的通式(I)烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及含有它们的可药用组合物。

Description

杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物

本发明领域

本发明涉及新的抗肥胖和降低血胆固醇(hypochloesterolemic)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及含有它们的可药用组合物。更具体地，本发明涉及新的β-芳基-α-氧取代的通式I烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及含有它们的其可药用组合物。

本发明也涉及制备上述新的化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物、新的中间体及其药物组合物的方法。

本发明化合物降低总胆固醇(TC)；增加高密度脂蛋白(HDL)并降低低密度脂蛋白(LDL)，它对冠心病和动脉粥样硬化疾病是有益的。

通式(I)化合物用于降低体重并用于治疗和/或预防疾病如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病及其相关的疾病。这些化合物通过降低致动脉粥样化的脂蛋白、极低密度脂蛋白(VLDL)和LDL，用于治疗家族性高胆固醇血症、高甘油三酯血症。本发明化合物可用于治疗某些肾病包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压性肾硬化、视网膜病和肾病。通式(I)化合物也用于治疗和/或预防胰岛素抵抗(II型糖尿病)、leptin抵抗、降低的葡萄糖耐受性、脂血障碍(dyslipidaemia)、与综合症X有关的疾病如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、冠心病和其它心血管疾病。这些化合物也可以用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知功能，治疗糖尿病并发症，与内皮细胞激活有关的疾病，牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、炎性肠炎、骨质疏松症、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤并用于治疗癌症。将本发明化合物与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂，和/或降血脂剂/降血脂蛋白剂如fibric acid衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁、或丙丁酚组合/并用来治疗和/或预防上述疾病。

本发明背景

动脉粥样硬化和其它外周血管疾病影响数百万人的生活质量。因此，人们将大量注意力放在了解高血胆固醇症和高血脂症的病因学和开发有效的治疗方案上。

血胆固醇过高已经定义为血浆胆固醇水平高于任意地定义的称作“正常”水平的数值。目前已经公认：“理想的”血浆胆固醇水平远远低于普通人群的“正常”胆固醇水平并且当胆固醇水平高于“最优的”(或“理想的”)数值时，冠状动脉疾病(CAD)的危险增加。尤其对于具有多危险因子的个体来说，在高血胆固醇和CAD之间清楚地具有确切的因果关系。大部分胆固醇是以其与各种脂蛋白如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白并且部分地和极低密度脂蛋白(VLDL)形成的酯形式存在。研究清楚地表明，在CAD和动脉粥样硬化与血清HDL-胆固醇浓度之间存在反比关系(Stampfer等人，N.Engl.J.Med.，325(1991)，373-381)并且当LDL和VLDL水平增加时，CAD的危险增加。

在CAD中，通常在颈动脉、冠状动脉和脑动脉中可见“脂肪条纹”它通常是游离的或酯化的胆固醇。Miller等人(Br.Med.J.，282(1981)，174-1744)已经显示出HDL-颗粒的增加可降低人冠状动脉狭窄部位的数量，而高水平的HDL-胆固醇可抑制动脉粥样硬化的进一步发展。Picardo等人(动脉粥样硬化6(1986)434-44)已经通过体外试验显示出HDL能够除掉细胞中的胆固醇。他们提出，HDL可消耗组织内过量的游离胆固醇并将它们转移到肝脏(Macikinnon等人，J.Biol.Chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL胆固醇的试剂可能在治疗高血胆固醇和冠心病(CHD)方面具有重要的治疗作用。

在发达和发展中国家，肥胖是相当普遍的疾病并且是发病和死亡的主要原因。它是机体脂肪过度累积的状态。肥胖的原因是不清楚的。确信，它是遗传起源的或由基因型和环境之间的相互作用而促进。不论是什么原因，由于能量的摄入与能量的消耗不平衡，结果都是引起脂肪沉积。饮食、锻炼和抑制食欲是肥胖治疗的一部分。由于肥胖可导致冠心病、糖尿病、中风、高血脂、痛风、骨关节炎、生育力降低和很多其它心理学和社会学问题，因此需要一种有效的治疗该疾病的方法。

糖尿病和胰岛素抵抗也是严重影响世界上大量人群生活质量的另一种疾病。胰岛素抵抗是胰岛素在较宽的浓度范围内发挥其生物学作用的能力降低。在胰岛素抵抗中，机体分泌异常高量的胰岛素来补偿该缺陷；如果没有做到这点，那么血浆葡萄糖浓度将不可避免地升高并且发展成糖尿病。在发达中国家，糖尿病是共有的问题并且与各种异常现象包括肥胖、高血压、高血脂(J.Clin.Invest.，(1985)75：809-817；N.Engl.J.Med.(1987)317：350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，(1988)66：580-583；J.Clin.Invest.，(1975)68：957-969)和其它肾病并发症(参见专利申请号WO 95/21608)有关。现在已经逐渐地认识到，胰岛素抵抗及其相关的高胰岛素血症对肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病有贡献作用。胰岛素抵抗与肥胖、高血压和心绞痛的关系可以如中枢致病环节-综合症-X一样描述成胰岛素抵抗综合症。

高血脂是引起心血管(CVD)和其它外周相关疾病的主要原因。高CVD危险与较高LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)有关，这在高血脂症中可以看到。除了高血脂症外，葡萄糖耐受性/胰岛素抵抗性病人具有较高的CVD危险。过去大量研究表明，降低血浆甘油三酯和总胆固醇，特别是LDL和VLDL并增加HDL胆固醇有助于预防心血管疾病。

过氧物酶体增殖剂激活的受体(PPAR)是核受体超家族的成员。已推断PPAR的γ同工型(PPARγ)调节脂肪细胞的分化(Endocrinology，(1994)135：798-800)和能量的稳态(Cell，91995)83：803-812)，而PPAR的α同工型(PPARα)介导脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，(1993)4：291-296)，因此导致减少血浆中循环的游离脂肪酸(CurrentBiol.(1995)5：618-621)。已经发现，PPARα激动剂可用于治疗肥胖(WO97/36579)。目前已公开，当分子具有PPARα和PPARγ激动剂活性时，降血脂作用增强并且可用于治疗综合症X(WO 97/25042)。已观察到，胰岛素致敏物(PPARγ激动剂)和HMG CoA还原酶抑制剂之间的协同作用可用于治疗动脉粥样硬化和黄瘤(EP 0 753 298)。

已知，PPARγ在脂肪细胞分化中发挥重要的作用(Cell，(1996)87：，377-389)。PPAR的配体激活足以引起全部终末分化(Cell，(1994)79，1147-1156)包括退出细胞循环。PPARγ始终如一地在某些细胞中表达并且用PPARγ激动剂激活该核受体将刺激脂肪细胞前体的终末分化并引起以高分化、低噁性状态为特征的形态学和分子改变(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcinogenesis，(1998)，1949-53；Pro.Natl.Acad.Sci.，(1997)94，237-24)和抑制前列腺癌组织的表达(Cancer Research(1998)，58：3344-3352)。这将用于治疗某些表达PPARγ的类型的癌症并可能产生非常无毒性的化学疗法。

Leptin抵抗是一种靶细胞不能对Leptin信号产生反应的疾病。由于食物摄入过量和能量消耗减少，这可能引起肥胖并且引起受损的葡萄糖耐受性、2型糖尿病、心血管疾病和其它相关的并发症。Kallen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.，(1996)93，5793-5796)已经报道，胰岛素敏化剂，其可能由于其PPAR激动剂表达和降低血浆leptin浓度。然而，近日已公开，具有胰岛素敏化性的化合物也具有leptin敏化活性。它们通过改善靶细胞对leptin的反应来降低循环血中leptin的浓度(WO 98/02159)。

已报道，少数β-芳基-α-羟基丙酸、其衍生物及其类似物可用于治疗高血糖和高胆固醇血症。在现有技术中描述的某些该化合物简述如下：

i)、美国专利5,306,726和WO 91/19702中公开了几个用作降血脂和降血糖剂的具有通式(IIa)和(IIb)结构的3-芳基-2-羟基丙酸衍生物。

这些化合物的实例用式(IIc)和(IId)表示

ii)、国际专利申请，WO 95/03038和WO 96/04260中公开了式(IIe)化合物

其中R^a代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基并且R^b代表CF₃、CH₂OCH₃或CH₃。有代表性的实例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(IIf)。

iii)、国际专利申请，WO 94/13650、WO 94/01420和WO 95/17394中公开了式(IIg)化合物

其中A¹代表芳香族杂环，A²代表取代的苯环并且A³代表式(CH₂)_m-CH-(OR¹)部分，其中R¹代表烷基，m是1-5的整数；X代表取代的或未取代的N；Y代表C＝O或C＝S，R²代表OR³，其中R³可以是氢、烷基、芳烷基或芳基并且n是2-6的整数。这些化合物的实例由式(IIh)表示。

本发明概述

本发明的目的是开发一种新的化合物，该化合物用于降低胆固醇和减轻体重，这在治疗和/或预防与脂质水平增加有关的疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、综合症-X、受损的葡萄糖耐受性、胰岛素抵抗、导致2型糖尿病的胰岛素抵抗或其糖尿病并发症中是有益的，该化合物也用于治疗病理生理学机制为胰岛素抵抗的疾病，治疗和/或预防leptin抵抗及其并发症、高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，同时具有较好的功效、效力和较低的毒性，我们将研究重点集中在开发新的、在治疗上述疾病中有效的化合物上。在该方向努力的结果是开发出了具有通式(I)结构的化合物。

因此，本发明的主要目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及含有它们的可药用组合物或其混合物。

本发明的另一目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及含有它们的可药用组合物或其混合物，它们可以具有PPARα和/或PPARγ激动剂活性，并且除了PPARα和/或PPARγ激动剂活性外，可抑制HMG CoA还原酶。

本发明的另一目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物及其可药用组合物或其混合物，它们具有增强的活性，无毒性作用或毒性作用降低。

本发明的另一目的是提供制备新的、如上所述通式(I)β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，它包含通式(I)化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其盐、溶剂化物或其混合物与适宜的载体、溶剂、稀释剂和其它在制备这些组合物中通常使用的介质。

本发明的另一目的是提供新的中间体、制备该中间体的方法及其利用该中间体制备新的式(I)β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐及其可药用溶剂化物的方法。

本发明详述

本发明β-芳基-α-氧取代的丙酸、其衍生物及其类似物具有通式(I)结构

其中X代表O或S；基团R¹、R²和基团R³(当连接到碳原子上时)可以是相同的或不同的并且代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；或者R¹、R²与它们所连接的相邻原子一起形成5-6元取代的或未取代的包含具有一个或多个双键的碳原子的环状结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子；当连接到氮原子上时，R³代表氢、羟基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；当n是1-4的整数时，由-(CH₂)n-O-表示的连接基可通过氮原子连接或通过碳原子连接；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香族或杂环基团；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R⁵一起形成连接键；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、未取代的或取代的芳烷基或者R⁵与基团R⁴一起形成连接键；R⁶可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基，前提是当R⁷代表氢或低级烷基时，R⁶不代表氢；R⁷可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧或NR⁸，其中R⁸代表氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R⁷和R⁸可一起形成取代的或未取代的含碳原子的5或6元环结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、硫或氮的杂原子。

由R¹、R²和基团R³(当连接到碳原子上时)表示的适宜的基团可选自氢、卤原子如氟、氯、溴或碘；羟基、氰基、硝基、甲酰基；取代的或未取代的(C₁-C₁₂)烷基，特别是直链或支链(C₁-C₆)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等等；(C₃-C₆)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等，环烷基可以被取代；环(C₃-C₆)烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等，环烷氧基可以被取代；芳基如苯基或萘基，芳基可以被取代；芳烷基如苄基或苯乙基，C₆H₅CH₂CH₂CH₂、萘甲基等等，芳烷基可以被取代并且取代的芳烷基是基团如CH₃C₆H₄CH₂、Hal-C₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等等；杂芳基是基团如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等等，杂芳基可以被取代；杂环基是基团如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等等，该杂环基可以被取代；芳烷氧基是基团如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等等，芳烷氧基可以被取代；芳烷氧基是基团如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等等，芳烷氧基可以被取代；杂芳烷基是基团如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，杂芳烷基可以被取代；芳烷基氨基是基团如CH₅CH₂NH、C₆H₅CH₂CH₂NH、C₆H₅CH₂NCH₃等等，它们可以被取代；烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基，它们可以被取代；芳氧基羰基是基团如未取代的或取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷基羰基是基团如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等等，它们可以被取代；(C₁-C₆)烷基氨基是基团如NHCH₃、NHC₂H₅、NHC₃H₇、NHC₆H₁₃等等；它们可以被取代；(C₁-C₆)二烷基氨基是基团如N(CH₃)₂、NCH₃(C₂H₅)等等，它们可以被取代；烷氧基烷基是基团如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等，它们可以被取代；芳氧基烷基是基团如C₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂，萘氧甲基等等，它们可以被取代；芳烷氧基烷基是基团如C₆H₅CH₂OCH₂、C₆H₅CH₂OCH₂CH₂等等，它们可以被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中杂芳基和杂芳烷基部分如上所述并且可以被取代；芳氧基如苯氧基、萘氧基等等，芳氧基可以被取代；芳基氨基是基团如HNC₆H₅、NCH₃(C₆H₅)、NHC₆H₄CH₃、NHC₆H₄-Hal等等，它们可以被取代；氨基，它们可以被取代；氨基(C₁-C₆)烷基，它可以被取代；羟基(C₁-C₆)烷基，它可以被取代；(C₁-C₆)烷氧基是基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等等，它们可以被取代；硫代(C₁-C₆)烷基，它可以被取代；(C₁-C₆)烷基硫代，它可以被取代；酰基是基团如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，酰基可以被取代；酰氨基是基团如NHCOCH₃、NHCOC₂H₅、NHCOC₃H₇、NHCOC₆H₅等等，它们可以被取代；芳烷氧基羰基氨基是基团如NHCOOCH₂C₆H₅、NHCOOCH₂CH₂C₆H₅、N(CH₃)COOCH₂C₆H₅、N(C₂H₅)COOCH₂C₆H₅、NHCOOCH₂C₆H₄CH₃、NHCOOCH₂C₆H₄OCH₃等等，它们可以被取代；芳氧基羰基氨基是基团如NHCOOC₆H₅、NCH₃COOC₆H₅、NC₂H₅COOC₆H₅、NHCOOC₆H₄CH₃、NHCOOC₆H₄OCH₃等等，它们可以被取代；烷氧基羰基氨基是基团如NHCOOC₂H₅、NHCOCH₃等等，它们可以被取代；羧酸或其衍生物如是基团酰胺，如CONH₂、CONHMe、CONMe₂、CONHEt、CONEt₂、CONHPh等等，羧酸衍生物可以被取代；酰氧基是基团如OOCMe、OOCEt、OOCPh等等，它们可以是未取代的或取代的；磺酸或其衍生物是基团如SO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NMe₂、SO₂NHCF₃等等，所述磺酸衍生物可以被取代。

当由基团R¹、R²和基团R³(当连接到碳原子上时)表示的基团被取代时，取代基可选自卤素、羟基、硝基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物。

优选地，在R¹-R³上的取代基代表卤原子如氟、氯、溴；羟基、卤代或未卤代的基团，所述基团选自烷基如甲基、乙基、异丙基、正丙基或正丁基；环烷基如环丙基；芳基如苯基；芳烷基如苄基；(C₁-C₃)烷氧基、苄氧基、酰基或酰氧基。

由R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成的适宜的环状结构包含5-6个环原子。由R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成的环状结构可以是取代的或未取代的5或6元含碳原子环状结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子。该环状结构可包含一个或多个双键。该环状结构可以是任选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基等等。在由R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成的环状结构上的适宜的取代基包括羟基、卤原子如氯、溴和碘；硝基、氰基、氨基、甲酰基、(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、硫代烷基和烷基硫代基。

当连接到氮原子上时，适宜的R³选自氢、羟基、甲酰基；取代的或未取代的(C₁-C₁₂)烷基，特别是直链或支链(C₁-C₆)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等等；环(C₃-C₆)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等，环烷基可以被取代；环(C₃-C₆)烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等，环烷氧基可以被取代；芳基如苯基或萘基，芳基可以被取代；芳烷基如苄基或苯乙基，C₆H₅CH₂CH₂CH₂、萘甲基等等，芳烷基可以被取代并且取代的芳烷基是基团如CH₃C₆H₄CH₂、Hal-C₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂、CH₃OC₆H₄CH₂CH₂等等；杂芳基是基团如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等等，杂芳基可以被取代；杂环基是基团如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等等，该杂环基可以被取代；芳烷氧基是基团如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等等，芳烷氧基可以被取代；杂芳烷基是基团如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，杂芳烷基可以被取代；芳烷基氨基是基团如CH₅CH₂NH、C₆H₅CH₂CH₂NH、C₆H₅CH₂NCH₃等等，它们可以被取代；烷氧基羰基是基团如甲氧基羰基或乙氧基羰基，它们可以被取代；芳氧基羰基是基团如未取代的或取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷基羰基是基团如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等等，它们可以被取代；(C₁-C₆)烷基氨基是基团如NHCH₃、N(CH₃)₂、N CH₃(C₂H₅)、NHC₂H₅、NHC₃H₇、NHC₆H₁₃等等；它们可以被取代；(C₁-C₆)二烷基氨基是基团如N(CH₃)₂、N CH₃(C₂H₅)等等，它们可以被取代；烷氧基烷基是基团如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等等，它们可以被取代；芳氧基烷基是基团如C₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂，萘氧基甲基等等，它们可以被取代；芳烷氧基烷基是基团如C₆H₅CH₂OCH₂、C₆H₅CH₂OCH₂CH₂等等，它们可以被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中杂芳基和杂芳烷基部分如上所述并且可以被取代；芳氧基如苯氧基、萘氧基等等，芳氧基可以被取代；芳基氨基是基团如HNC₆H₅、NCH₃(C₆H₅)、NHC₆H₄CH₃、NHC₆H₄-Hal等等，它们可以被取代；氨基，它们可以被取代；氨基(C₁-C₆)烷基，它可以被取代；羟基(C₁-C₆)烷基，它可以被取代；(C₁-C₆)烷氧基是基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等等，它们可以被取代；硫代(C₁-C₆)烷基，它可以被取代；(C₁-C₆)烷基硫代，它可以被取代；酰基是基团如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等等，酰基可以被取代；酰基氨基是基团如NHCOCH₃、NHCOC₂H₅、NHCOC₃H₇、NHCOC₆H₅等等，它们可以被取代；羧酸衍生物如是基团酰胺，如CONH₂、CONHMe、CONMe₂、CONHEt、CONEt₂、CONHPh等等，羧酸衍生物可以被取代；酰氧基是基团如OOCMe、OOCEt、OOCPh等等，它们可以是被取代；磺酸衍生物是基团如SO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NMe₂、SO₂NHCF₃等等，磺酸衍生物可以被取代。

当由连接到氮原子上的R³表示的基团被取代时，优选的取代基可选自卤素如氟、氯；羟基、酰基、酰氧基和氨基。

n是1-4的整数。优选地n是1或2。

由Ar表示的适宜的基团包括取代的或未取代的基团，所述基团选自二价亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等等。在由Ar表示的基团上的取代基可选自取代的或未取代的直链或支链(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨基、酰基氨基、硫代或羧酸或磺酸及其衍生物。

优选地，Ar代表取代的或未取代的二价亚苯基、亚萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

更优选地，Ar代表二价亚苯基或亚萘基，它可以是未取代的或由甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基取代。

适宜的R⁴包括氢、低级烷基如甲基、乙基或丙基；羟基、(C₁-C₃)烷氧基；卤素如氟、氯、溴或碘；芳烷基如苄基、苯乙基，它们可以是未取代的或取代的或者R⁴和R⁵一起代表连接键。

适宜的R⁵可以是氢、低级烷基如甲基、乙基或丙基；羟基、(C₁-C₃)烷氧基；卤素如氟、氯、溴、碘；酰基如直链或支链(C₂-C₁₀)酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基得到；芳烷基如苄基、苯乙基，它们可以是未取代的或取代的或者与R⁴一起形成连接键。

当R⁴或R⁵代表取代的芳烷基时，优选的取代基是羟基、卤素、烷基和烷氧基。

优选地，R⁴和R⁵代表氢原子或者R⁴和R⁵一起代表连接键。

由R⁶表示的适宜的基团可选自氢、取代的或未取代的、直链或支链(C₁-C₁₆)烷基、优选(C₁-C₁₂)烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等等；(C₃-C₇)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等，环烷基可以被取代；芳基如苯基、萘基，芳基可以被取代；杂芳基如吡啶基、噻吩基、呋喃基等等，杂芳基可以被取代；杂芳烷基如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，杂芳烷基可以被取代；芳烷基，其中烷基部分可包含C₁-C₆原子，如苄基和苯乙基等等，其中芳基部分可以被取代；杂环基如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等等，该杂环基可以被取代；(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等，烷氧基烷基可以被取代；取代的或未取代的、直链或支链(C₂-C₁₆)酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、辛酰基、癸酰基等等；(C₁-C₆)烷氧基羰基，烷基可以被取代；芳氧基羰基如苯氧基羰基、萘氧基羰基，芳基可以被取代；(C₁-C₆)烷基氨基羰基，烷基可以被取代；芳基氨基羰基如PhNHCO或萘基氨基羰基，芳基部分可以被取代。所述取代基可选自卤素、羟基或硝基或者未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸或其衍生物，或者磺酸或其衍生物。

由R⁷表示的适宜的基团可选自氢、取代的或未取代的、直链或支链(C₁-C₁₆)烷基、优选(C₁-C₁₂)烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等等；(C₃-C₇)环烷基，如环丙基、环戊基、环己基等等，环烷基可以被取代；芳基如苯基、萘基，芳基可以被取代；杂芳基如吡啶基、噻吩基、呋喃基等等，杂芳基可以被取代；杂芳烷基如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等，杂芳烷基可以被取代；芳烷基如苄基和苯乙基，芳烷基可以被取代；杂环基如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等等，该杂环基可以被取代。R⁷的取代基可选自卤素、羟基、硝基或者未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基氨基、烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸或其衍生物，或者磺酸或其衍生物。

由R⁸表示的适宜的基团可选自氢、取代的或未取代的、直链或支链(C₁-C₁₆)烷基、优选(C₁-C₁₂)烷基；羟基(C₁-C₆)烷基；芳基如苯基、萘基；芳烷基如苄基和苯乙基；杂环基如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基等等；杂芳基如吡啶基、噻吩基、呋喃基等等；或杂芳烷基如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等等。

由R⁷和R⁸与它们所连接的碳原子一起形成的环状结构可以是取代的或未取代含碳原子的5或6元环结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子。环状结构可包含一个或多个双键。

由R⁷和R⁸一起形成的合适的环状结构可选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、噁唑啉基、二唑啉基(diazolinyl)等等。

在由R⁷和R⁸一起形成的环状结构上的适宜的取代基可选自卤素、羟基、烷基、氧代、芳烷基等等。

对于可以被取代的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和Ar中的任何基团，所述取代基如上所述。

适宜的n是1-4的整数，优选地，n代表整数1或2。

在我们同时待审的的美国专利申请08/777,627和08/884,816中已经要求包护了式(I)化合物，其中R⁶代表氢原子并且R⁷代表氢或低级烷基。

构成本发明一部分的可药用盐包括所述羧酸部分的盐如碱金属盐如锂、钠和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等的盐；铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐可包括酸加成盐，其中适宜的为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等等。可药用溶剂化物可以为水合物或者可包含其它结晶溶剂如醇。

特别有用的本发明化合物包括：

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸钠；

[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

(+)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(-)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(-)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸钠；

(±)-(吗啉-4-基)2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酰胺；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-氟苯基)丙酰胺；

(±)-2-甲氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-甲氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

[2S，N(1S)]2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

[2R，N(1S)]2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

(±)-2-(正丁氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-(正丁氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-(正辛氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-苄氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-苄氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-苯氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-苯氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苯基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苯基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苄基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苄基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；和

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

按照本发明特征，可通过下列合成方案-I所显示的任一途径制备通式(I)化合物，其中R⁴和R⁵一起代表连接键，Y代表氧原子，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X、n和Ar如上所述。

方案1

途径(1)：可在碱如碱金属氢化物如LiH或KH或有机锂如CH₃Li、BuLi等或醇盐如NaOMe、NaOEt、K⁺BuO^-或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述的通式(IIIa)化合物与其中R⁶和R⁷除氢外如上所述并且R⁹代表(C₁-C₆)烷基的通式(IIIb)化合物反应，得到其中R⁶和R⁷除氢外如上所述并且所有其它符号如上所述的通式(I)化合物。可在溶剂如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行该反应。HMPA可用作共溶剂。该反应温度可在-78-50℃，优选在-10-30℃范围变化。该反应在无水条件下进行是更有利的。可通过Arbuzov反应制备通式(IIIb)化合物。

或者，可通过在如上所述类似的反应条件下，将其它所有符号如上所述的通式(IIIa)化合物与Wittig试剂如Hal-Ph₃P⁺CH-(OR⁶)CO₂R⁷反应制备式(I)化合物。

途径(2)：可在溶剂如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述的通式(IIIc)化合物与其中R⁴和R⁵一起代表连接键并且所有符号如上所述，L为离去基团如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选卤原子的通式(IIId)化合物反应，得到其中通过氮原子连接-(CH₂)n-连接基并且所有符号如上所述的通式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。可在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物如氢化锂或氢化钾；有机金属碱如正丁基锂，碱金属氨化物如氨基钠或其混合物存在下进行该反应。基于式(I)化合物的量，所述碱的量可在1-5当量，优选在1-3当量范围变化。可加入相转移催化剂如四烷基铵的卤化物或氢氧化物。可加入添加剂如碱金属卤化物如LiBr。该反应温度可在0-150℃，优选在15-100℃下进行。反应持续时间可在0.25-48小时，优选在0.25-12小时范围变化。

途径(3)：可在溶剂如二甲苯、甲苯、THF、二噁烷、乙酸、DMF、DMSO等或其混合物存在下，将通式(IIIe)化合物与通式(IIIf)化合物反应，其中R⁴和R⁵一起代表连接键，L²为卤素、-OH、-OR¹⁰、-O-C(＝O)-OR¹⁰，其中R¹⁰为(C₁-C₅)烷基并且其它符号如上所述，得到通式(I)化合物，其中通过碳原子与-(CH₂)n-连接基连接并且所有符号如上所述。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在50-200℃，优选在60-180℃的温度下进行。可在碱或酸存在或不存在下进行该反应。碱或酸的性质不重要。所述碱的实例包括有机碱如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等和金属的碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。所述酸的实例包括有机酸如AcOH、C₂H₅COOH、丁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等和无机酸如HCl、HBr等。反应持续时间可在0.25-48小时，优选在0.5-18小时范围变化。优选地，该方法用于制备式(I)化合物，其中R¹和R²一起代表如上所述环状结构。

途径(4)：可在碱存在下，将其中所有符号如上所述的式(IIIa)化合物与其中R⁵是氢并且所有其它符号如上所述的式(IIIg)化合物反应。碱的性质不重要。可使用在醛醇缩合反应中通常使用的任何碱；可使用碱如金属氢化物如NaH或KH；金属醇盐NaOMe、t-Bu^-K⁺或NaOEt；或金属氨化物如LiNH₂、Li(iPr)₂。可使用质子惰性溶剂如THF、乙醚、二噁烷。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行并且该反应在无水条件下进行是更有利的。可使用的反应温度为-80-35℃。可在常规的脱水条件下，如在溶剂如苯或甲苯中用PTSA处理，将开头产生的β-羟基产物脱水。脱水剂的性质不重要。可使用的温度为20℃至溶剂回流温度，优选地，通过使用Dean Stark水分离器不断地除掉水，在回流温度下反应。

途径(5)；可在质子惰性溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述并且L1代表离去基团如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选卤原子的式(IIIh)化合物与其中R⁴和R⁵一起代表连接键并且所有符号如上所述的式(IIIi)化合物反应，得到上述式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在碱如碳酸钾、碳酸钠或NaH及其混合物存在下进行。当使用碳酸钠或碳酸钾作碱时，可使用丙酮作溶剂。反应温度可在0℃-120℃，优选在30-100℃范围变化。该反应持续时间为1-24小时，优选2-12小时。可按照已知的方法，通过在羟基保护的芳香基醛如苄氧基芳基醛和式(IIIb)化合物之间进行WittigHorner反应，然后脱保护制备式(IIIi)化合物。

途径(6)：可利用适宜的偶联剂如二环己基脲或三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸盐如PPh₃/DEAD等，将其中所有符号如上所述的式(IIIj)化合物与其中R⁴和R⁵一起代表连接键并且所有符号如上所述的式(IIIi)化合物反应。该反应可在溶剂如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等存在下进行。可通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持惰性环境。该反应可在DMAP、HOBT存在下进行并且所使用的DMAP、HOBT的量为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应物温度可在0℃-100℃，优选20℃-80℃范围保护。反应持续时间可为0.5-24小时，优选6-12小时。

途径(7)：可在碱如金属氢化物如NaH、KH或有机锂如CH₃Li、BuLi等或醇化物NaOMe、NaOEt、t-Bu^-K⁺等或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述的式(IIIk)化合物与其中R⁶＝R⁷并且除氢外如上所述的式(IIIl)化合物反应，得到其中R⁴和R⁵一起代表连接键的式(I)化合物。该反应可在质子惰性溶剂如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。可使用HMPA作为共溶剂。反应温度可在-78℃-100℃，优选在-10℃-50℃范围变化。

途径(8)：可直接地或在溶剂如二甲苯、甲苯、THF、二噁烷、乙酸、DMF、DMSO等或其混合物存在下，将其中R⁴和R⁵一起代表连接键，R⁷除氢原子外如上所述并且所有其它符号如上所述的式(IIIm)化合物环化，得到其中通过氮原子与-(CH₂)n-连接基连接并且所有其它符号如上所述的式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在50℃-200℃，优选在60℃-180℃的温度下进行。该反应可在碱或酸存在或不存在下进行。碱或酸的性质不重要。所述碱的实例包括有机碱如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等；金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。所述酸的实例包括有机酸如AcOH、C₂H₅COOH、丁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等，或无机酸如HCl、HBr等。反应持续时间可在0.25-48小时，优选在0.5-18小时范围变化。优选地，该方法用于制备式(I)化合物，其中R¹和R²一起代表如上所述环状结构。

在本发明的另一实施方案中，可通过下列合成方案-II所显示的一种或多种方法制备通式(I)化合物，其中R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基或未取代的或取代的芳烷基；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或未取代的或取代的芳烷基；并且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X、n和Ar如上所述并且Y代表氧原子。

方案-II

途径(9)：可在气体氢和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C等存在下，将代表如上所述(合成方案-I)得到的，其中R⁴和R⁵一起代表连接键并且Y代表氧原子并且所有其它符号如上所述的式(I)化合物的式(IVa)化合物还原，得到其中R⁴和R⁵各代表氢原子并且所有符号如上所述的式(I)化合物。可使用催化剂的混合物。该反应也可以在溶剂如二噁烷、乙酸和乙酸乙酯或醇如甲醇、乙醇等存在下进行。可使用大气压至80psi的压力。优选地，所使用的催化剂可以是5-10％的Pd/C并且所使用的催化剂的量可以为5-100％w/w。该反应也可以通过使用金属-溶剂还原反应如在醇中使用镁或在醇优选甲醇中使用钠汞合金进行。可在含手性配位体的金属催化剂存在下进行氢化反应，以便得到化学活性形式的式(I)化合物。金属催化剂可包括铑、钌、铟等。优选地，手性配位体可以是手性膦如2，3-双(二苯基膦)丁烷、1，2-双(二苯基膦)乙烷、1，2-双(2-甲氧基苯基苯基膦)乙烷、2，3-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦)丁烷等的旋光纯对映异构体。可使用任何适宜的可得到所需要的旋光纯产品(I)的手性催化剂(参见：Principles of Asymmetric Synthesis，Terahedron Series Vol 14，pp311-316，Ed.Baldwin J.E.)。

途径(10)：可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将其中R⁷除氢外如上所述，所有其它符号如上所述并且L³是离去基团如卤原子的式(IVb)化合物与其中R⁶除氢外如上所述的式(IVc)化合物反应，得到如上所述式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在碱如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、t-BuO^-K⁺或NaH或其混合物存在下进行。可使用相转移催化剂如四烷基铵卤化物或氢氧化物。该反应温度可在20℃-120℃，优选在30℃-100℃范围变化。该反应的持续时间为1-12小时，优选2-6小时。在同时待审的美国专利申请08/777,627和08/884,816中公开了其中R⁷代表氢或低级烷基的式(IVb)化合物及其制备。

途径(11)：可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将上述式(IIIh)化合物与其中所有符号如上所述的式(IIIi)化合物反应，得到上述式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在碱如碳酸钾、碳酸钠或NaH及其混合物存在下进行。当使用碳酸钠或碳酸钾作碱时，可使用丙酮作溶剂。该反应温度可在20℃-120℃，优选在30-80℃范围变化。该反应持续时间为1-24小时，优选2-12小时。可通过在保护的羟基芳香基醛和式(IIIb)化合物之间进行Wittig Horner反应，然后将双键还原并脱保护制备式(IIIi)化合物。或者，可通过WO 94/01420中所描述的方法来制备式(IIIi)化合物。

途径(12)：可利用适宜的偶联剂如二环己基脲或三芳基膦/二烷基氮杂二羧酸盐如PPh₃/DEAD等，将上述式(IIIj)化合物与其中所有符号如上所述的式(IIIi)化合物反应。该反应可在溶剂如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等存在下进行。可通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持惰性环境。该反应可在DMAP、HOBT存在下进行并且所使用的DMAP、HOBT的量为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应物温度可在0℃-100℃，优选20℃-80℃范围保护。反应持续时间可为0.5-24小时，优选6-12小时。

途径(13)：可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等存在下，将代表其中所有其它符号如上所述的式(I)化合物的式(IVd)化合物与其中R⁶除氢外如上所述，并且L³是卤原子的式(IVe)化合物反应。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在碱如KOH、NaOH、NaOMe、t-BuO^-K⁺、NaH等存在下进行。可使用相转移催化剂如四烷基铵卤化物或氢氧化物。该反应温度可在20℃-150℃，优选在30℃-100℃范围变化。该反应的持续时间为1-12小时，优选2-6小时。

在同时待审的美国专利申请08/777,627和08/884,816中公开了其中R⁷代表氢或低级烷基的式(IVd)化合物及其制备。式(IVd)化合物代表其中R⁶代表氢原子并且所有其它符号如上所述的式(I)化合物。

途径(14)：可在常规条件下，将上述式(IIIa)化合物与其中所有其它符号如上所述的式(IIIg)化合物反应。碱的性质不重要。可使用在醛醇缩合反应中通常使用的任何碱，金属氢化物如NaH或KH；金属醇化物NaOMe、t-Bu^-K⁺或NaOEt；或金属氨化物如LiNH₂或Li(iPr)₂。可使用质子惰性溶剂如THF。可使用惰性环境如氩环境并且该反应在无水条件下进行是更有利的。可使用的反应温度为-80-25℃。可使用常规方法，通常使用离子氢化技术如通过在酸如三氟乙酸存在下用三烷基硅烷处理，将β-羟基醛醇缩合产品脱羟基。可使用溶剂如二氯甲烷。优选地，反应在20℃下进行。如果反应慢，可使用较高的温度。

途径(15)：可在溶剂如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述的式(IIIc)化合物与其中L1代表离去基团如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选卤原子并且所有其它符号如上所述的式(IIId)化合物反应，得到其中通过氮原子与-(CH₂)_n-连接基连接并且所有其它符号如上所述的式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；有机碱金属碱如正丁基锂，碱金属氨化物如氨基钠或其混合物存在下进行。基于式(IIIc)化合物的量，所使用碱的量为1-5当量，优选1-3当量。可使用添加剂如碱金属卤化物如LiBr。该反应可在0℃-150℃，优选在15-100℃下进行。该反应持续时间为0.25-24小时，优选0.25-12小时。

途径(16)：可直接地或在溶剂如二甲苯、甲苯、THF、二噁烷、乙酸、DMF、DMSO等或其混合物中，将上述式(IIIe)化合物与其中L²为离去基团如卤素、-OH、-OR¹⁰、-O-C(＝O)-OR¹⁰，其中R¹⁰为(C₁-C₅)烷基并且所有其它符号如上所述的式(IIIf)化合物反应，得到其中通过碳原子与-(CH₂)n-连接基连接并且所有符号如上所述的通式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在50-200℃，优选在60-180℃的温度下进行。可在碱或酸存在或不存在下进行该反应。碱或酸的性质不重要。所述碱的实例包括有机碱如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等；金属的碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。所述酸的实例包括有机酸如AcOH、C₂H₅COOH、丁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等；无机酸如HCl、HBr等。反应持续时间可在0.25-48小时，优选在0.50-18小时范围变化。优选地，该方法用于制备式(I)化合物，其中R¹和R²一起代表如上所述环状结构。

途径(17)：可在碱或酸存在下，将其中所有符号如上所述的式(IVf)化合物转化为式(I)化合物并且碱或酸的选择不重要。可使用通常用于将腈水解为酸的任何碱，如金属氢氧化物如在含水溶剂中的NaOH、KOH或者可使用通常用于将腈水解为酯的任何酸如在过量醇如甲醇、乙醇、丙醇等中的无水HCl。该反应可0℃至所使用溶剂的回流温度下，优选在25℃酯所使用溶剂回流温度下进行。反应持续时间可在0.25-48小时变化。

途径(18)：可在铑(II)盐如乙酸铑(II)存在下，将其中R⁷除氢外如上所述并且所有符号如上所述的式(IVg)化合物与其中，R⁶除氢外如上所述的式(IVc)化合物反应，得到式(I)化合物(通过铑卡宾体介导的插入反应)。该反应可在溶剂如苯、甲苯、二噁烷、乙醚、THF等或其混合物存在下或者当适应于R⁶OH存在作为溶剂时，在任何可提供形成所需产品合适的速度的温度下，通常在升高的温度如溶剂回流温度下进行。可通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持惰性环境。反应持续时间可在0.2-24小时，优选在0.5-6小时变化。

途径(19)：可直接地或在溶剂如二甲苯、甲苯、THF、二噁烷、乙酸、DMF、DMSO等或其混合物存在下，将其中R⁷除氢原子外如上所述并且所有其它符号如上所述的式(IIIm)化合物环化，得到其中通过氮原子与-(CH₂)n-连接基连接并且所有其它符号如上所述的式(I)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在50℃-200℃，优选在60℃-180℃的温度下进行。该反应可在碱或酸存在或不存在下进行。碱或酸的性质不重要。所述碱的实例包括有机碱如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等；或金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠。所述酸的实例包括有机酸如AcOH、C₂H₅COOH、丁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等，或无机酸如HCl、HBr等。反应持续时间可在0.25-48小时，优选在0.5-18小时范围变化。优选地，该方法用于制备式(I)化合物，其中R¹和R²一起代表如上所述环状结构。

可通过使用常规方法水解制备其中R⁷代表氢原子的式(I)化合物，其中R⁷代表除氢原子外如上所述所有基团的式(I)化合物。可在碱如碳酸钠和适宜的溶剂如甲醇、乙醇等或其混合物存在下进行水解。该反应可在20-40℃，优选在25-30℃下进行。反应双键可以为2-12小时，优选4-8小时。

可通过与适宜的、其中R⁷和R⁸如上所述的式NHR⁷R⁸胺反应，将其中Y代表氧并且R⁷代表氢或如上所述低级烷基的式(I)化合物转化为其中Y代表NR⁸的式(I)化合物。或者，可通过与适宜的试剂如草酰氯、亚硫酰氯等反应，然后用其中R⁷和R⁸如上所述的式NHR⁷R⁸胺处理，将其中YR⁷代表OH的式(I)化合物转化为酰基卤，优选YR⁷-Cl。或者，可通过用酰基卤如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等处理，从其中YR⁷代表OH并且所有其它符号如上所述的式(I)化合物开始制备混合酸酐。该反应可在适宜的碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等存在下进行。可使用溶剂如卤代烃如三氯甲烷或二氯甲烷；烃如苯、甲苯、二甲苯等。该反应可在-40℃-40℃，优选0℃-20℃下进行。因此可将所制备的酰卤或混合酸酐进一步用适宜的其中R⁷和R⁸如上所述的式NHR⁷R⁸胺处理。

在本发明另一实施方案中，本发明提供新的式(IVf)中间体，其制备方法及其在制备β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸中的应用(合成方案-III)。

其中X代表O或S；基团R¹、R²和基团R³(当连接到碳原子上时)可以是相同的或不同的并且代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；或者R¹、R²与它们所连接的相邻原子一起形成5-6元取代的或未取代的包含具有一个或多个双键的碳原子的环状结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子；当连接到氮原子上时，R³代表氢、羟基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；当n是1-4的整数时，由-(CH₂)n-O-表示的连接基可通过氮原子连接或通过碳原子连接；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香基或杂环基；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R⁵一起形成连接键；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、未取代的或取代的芳烷基或者R⁵与基团R⁴一起形成连接键；R⁶可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基。

方案III

可在常规条件下，在适宜的碱存在下，将其中所有符号如上所述的式(IIIa)化合物与其中R⁶除氢外如上所述并且Hal代表卤原子如Cl、Br或I的式(IVh)化合物反应，得到其中所有其它符号如上所述并且R⁶除氢外如上所述的式(IVi)化合物。所述碱不重要。可使用通常用于进行Wittig反应的任何碱，如金属氢化物如NaH或KH；金属醇化物NaOMe、K⁺BuO^-或NaOEt；或金属氨化物如LiNH₂或LiN(iPr)₂。可使用质子惰性溶剂如THF、DMSO、二噁烷、DMF等。可使溶剂混合物。可用HMPA作为共溶剂。可使用惰性环境如氩环境并且该反应在无水条件下进行是更有利的。可使用的反应温度为-80-100℃。

可通过在无水条件下，在无水强酸如对甲苯磺酸存在下用醇处理，将其中所有符号如上所述并且R⁶除氢外如上所述的式(IVi)化合物转化为其中R⁴和R⁵代表氢原子，R⁶除氢外如上所述并且所有其它符号如上所述的式(IVj)。

当用三烷基甲硅烷基氰化物如三甲硅烷基氰化物处理上述式(IVj)化合物时，得到其中R⁴和R⁵代表氢原子，R⁶除氢外如上所述并且所有其它符号如上所述的式(IVf)。

在本发明另一实例中，本发明提供新的式(IVg)中间体、其制备方法及其在制备β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸中的应用。

其中X代表O或S；基团R¹、R²和基团R³(当存在于碳原子上时)可以是相同的或不同的并且代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；或者R¹、R²与它们所连接的相邻原子一起形成5-6元取代的或未取代的包含具有一个或多个双键的碳原子的环状结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子；当连接到氮原子上时，R³代表氢、羟基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；当n是1-4的整数时，由-(CH₂)n-O-表示的连接基可通过氮原子连接或通过碳原子连接；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香基或杂环基；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基；R⁷可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基。

可通过将式(Ivk)化合物

其中R⁵是氢并且所有其它符号如上所述，与适宜的重氮化试剂反应来制备式(IVg)化合物，其中所有的其它符号如上所述。

该重氮化反应可在常规条件下进行。适宜的重氮化试剂是烷基腈如异戊腈。该反应可在溶剂如THF、二噁烷、乙醚、苯等或其混合物存在下进行。可适宜的温度为-50-80℃。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。反应持续时间可在1-24小时，优选1-12小时范围变化。

也可以通过将其中所有符号如上所述的式(IIIh)化合物与式(IVI)化合物

其中R⁵是氢并且所有其它符号如上所述，反应来制备式(IVk)化合物。

可在溶剂如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述的式(IIIh)化合物与其中所有符号如上所述的式(IVI)化合物进行反应。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在碱如碳酸钾、碳酸钠或氢化钠或其混合物存在下进行。当用碳酸钾或碳酸钠作为碱时，用丙酮作为溶剂。该反应温度可在20℃-120℃，优选在30℃-180℃范围变化。反应持续时间可在1-24小时，优选2-12小时范围变化。

在本发明另一实施方案中，本发明提供新的式(IIIm)中间体、其制备方法及其在制备β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸中的应用。

其中X代表O或S；基团R¹、R²和基团R³(当连接到碳原子上时)可以是相同的或不同的并且代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；R¹、R²与它们所连接的相邻原子一起可形成5-6元取代的或未取代的包含具有一个或多个双键的碳原子的环状结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子；当连接到氮原子上时，R³代表氢、羟基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；当n是1-4的整数时，由-(CH₂)n-O-表示的连接基可通过氮原子连接或通过碳原子连接；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香基或杂环基；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R⁵一起形成连接键；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或者R⁵与R⁴一起形成连接键；R⁶可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基，前提是当R⁷代表氢或低级烷基时，R⁶不代表氢；R⁷可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧或NR⁸，其中R⁸代表氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、芳基、羟基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R⁷和R⁸可一起形成取代的或未取代的含碳原子的5或6元环结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、硫或氮的杂原子。

可通过将式(IIIn)化合物

其中所有符号如上所述，与式(IIIo)化合物反应

其中L²为卤素、-OH、-OR¹⁰或-O-C(＝O)-OR¹⁰，其中R¹⁰为(C₁-C₅)烷基并且R³如上所述，制备式(IIIm)化合物，其中所有符号如上所述。

可直接地或在溶剂如二甲苯、甲苯、THF、二噁烷、乙酸、DMF、DMSO等或其混合物存在下，将其中R⁷除氢外如上所述并且所有其它符号如上所述式(IIIn)化合物与其中所有符号如上所述的式(IIIo)反应得到其中所有符号如上所述的式(IIIm)。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在-10℃-80℃，优选在0℃-60℃的温度下进行。该反应可在碱或酸存在或不存在下进行。碱或酸的性质不重要。可使用碱如吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等和酸如AcOH、C₂H₅COOH、丁酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等。反应持续时间可在0.25-24小时，优选在0.50-6小时范围变化。

在本发明另一实施方案中，本发明提供新的式(IIIn)中间体、其制备方法及其在制备β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸中的应用。

其中X代表O或S；基团R¹、R²可以是相同的或不同的并且代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫代、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物；或者R¹、R²与它们所连接的相邻原子一起形成5-6元取代的或未取代的包含具有一个或多个双键的碳原子的环状结构，它可以包含或不包含一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子；n是1-4的整数；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香基或杂环基；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R⁵一起形成连接键；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或者R⁵与R⁴一起形成连接键；R⁶可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，R⁷可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基。

可通过将式(IVm)化合物

其中所有符号如上所述，与式(IVo)化合物反应

制备式(IIIn)化合物，其中所有符号如上所述。

可直接地或在溶剂如二甲苯、甲苯、二噁烷、THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，将其中所有符号如上所述的式(IVm)化合物与其中R¹、R²和X如上所述的式(IVo)反应，得到其中所有符号如上所述的式(IIIm)化合物。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应可在0℃-150℃，优选在0℃-120℃的温度下进行。反应持续时间可在0.5-12小时，优选在0.5-6小时范围变化。

在本发明另一实施方案中，本发明提供新的式(IVm)中间体

其中n是1-4的整数；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香基或杂环基；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R⁵一起形成连接键；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、未取代的或取代的芳烷基或者R⁵与R⁴一起形成连接键；R⁶可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，R⁷可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基。

可通过Gabriel合成，从其中所有符号如上所述的式(IIId)化合物开始制备其中所有符号如上所述的式(IVm)化合物。可直接地或在溶剂如乙醇、甲醇、二甲苯、甲苯、DMF、DME、二噁烷等或其混合物存在下，将邻苯二甲酰亚胺与式(IIId)化合物反应。该反应可在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠或碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等或其混合物存在下进行。该反应可在通过使用惰性气体如N₂、Ar或He保持的惰性环境下进行。该反应温度可在0℃-250℃，优选在15℃-200℃范围变化。反应持续时间可在0.1-48小时，优选在1-12小时范围变化。可在酸性条件下或使用肼将中间体水解。

或者，可通过将式(Ivn)化合物还原，

其中R⁴和R⁵一起代表连接键并且所有符号如上所述，制备其中R⁴和R⁵代表氢原子并且所有其它符号如上所述的式(IVm)化合物。该还原反应可氢气和催化剂如Pd/C、Rh/C、Pt/C等存在下进行。可使用催化剂的混合物。该反应也可以在溶剂如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、醇如甲醇、乙醇等存在下进行。可使用大气压至80psi的压力。优选地，催化剂为5-10℃的Pd/C并且所使用催化剂的量可以为5-100％w/w。该反应也可以通过使用金属溶剂还原如在醇中使用镁或者在醇优选甲醇中使用钠汞齐进行。

在本发明另一实施方案中，本发明提供新的式(IVn)中间体

其中n是1-4的整数；Ar代表未取代的或取代的二价单独的或稠合的芳香基或杂环基；R⁴代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、未取代的或取代的芳烷基或与相邻的基团R⁵一起形成连接键；R⁵代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、未取代的或取代的芳烷基或者R⁵与R⁴一起形成连接键；R⁶可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，R⁷可以是氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基。

可在常规条件下，通过将其中所有符号如上所述的式(IIId)化合物用适宜的叠氮化物如碱金属叠氮化物如叠氮化钠、三烷基甲硅烷基叠氮化物处理来制备式(IVn)化合物。该反应可直接地或在溶剂如DMF、丙酮等或其混合物存在下进行。该反应温度可在0℃-150℃，优选25℃-100℃范围变化。该反应持续时间可在0.5-48小时，优选1-12小时范围变化。

或者，可直接地或在碱如金属氢化物如NaH、KH或有机锂如CH₃Li、BuLi等或醇盐NaOMe、NaOEt、BuO^-K⁺或其其混合物存在下，通过将其中R⁶、R⁷除氢外如上所述并且R⁹代表(C₁-C₆)烷基的式(IIIb)化合物与其中所有符号如上所述的式(IVp)化合物反应，

N₃-(CH₂)_n-O-Ar-CHO (IVp)

得到其中所有符号如上所述的通式(IVn)化合物。该反应可在溶剂如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。可使用HMPA作为共溶剂。反应温度可在-78℃-50℃，优选在-10℃-30℃范围变化。该反应在无水条件下更有效。

可通过在溶剂如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等中，将任何可用的式(I)化合物和式(IIIm)化合物与1-4当量的碱如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等反应制备可药用盐。可使用溶剂的混合物。也可以使用有机碱如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇、胍及其衍生物等。或者，可在溶剂如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中，通过用酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等处理制备任何可用的酸加成盐。

可通过在可能的方法中使用单一对映异构体形式的反应物或通过在单一对映异构体形式的试剂或催化剂存在下进行反应或通过按照常规方法将非对映异构体拆分来制备构成本发明部分的化合物的立体异构体。优选的方法包括利用微生物拆分方法，将由手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸和任何可用的类似物或手性碱如二甲氧基马钱子碱、金鸡纳生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体盐拆解。通常使用的方法是Jaques等人在“对映体、消旋体和拆解”提到的方法(Wiley Interscience，1981)。特别地，可通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇处理，将其中YR⁷代表OH的式(I)化合物或式(IIIm)化合物转化为1∶1非对映异构体酰胺的混合物；可使用常规反应条件将酸转化为酰胺；可通过分级结晶或色谱层析将非对映异构体分开并且可通过将纯品非对映异构体酰胺水解制备式(I)化合物或式(IIIm)化合物的立体异构体。

可通过在不同的条件下，将通式(I)化合物或式(IIIm)化合物结晶制备构成本发明部分的式(I)化合物和式(IIIm)化合物的各种多晶型物。例如，利用通常使用的不同的溶剂或其混合物结晶；在不同的温度下结晶；在结晶过程中的各种冷却方法，从很快到很慢的冷却方法。也可以通过将所述化合物加热或熔化然后再逐渐冷却或快速冷却得到该多晶型物。可通过固体探测NMR光谱法、IR光谱法、示差扫描量热法、粉末X-线衍射法或此类其它技术测定多晶型物的存在。

通式(I)化合物或式(IIIm)化合物可用于治疗和/或预防疾病如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病及其相关的疾病。这些化合物通过降低致动脉粥样化的脂蛋白、VLDL和LDL，用于治疗家族性高血胆固醇、高甘油三酯血症。本发明化合物可用于治疗某些肾病包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压性肾硬化、视网膜病和肾病。通式(I)化合物或式(IIIm)组合物也用于治疗/预防胰岛素抵抗(II型糖尿病)、leptin抵抗、受损的葡萄糖耐受性、血脂障碍(dyslipidemia)、与综合症X有关的疾病如高血压、肥胖、胰岛素抵抗、冠心病和其它心血管疾病。这些化合物也可以用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知功能，治疗糖尿病并发症，与内皮细胞激活有关的疾病，牛皮癣、多囊性卵巢综合症(PCOS)、炎性肠病、骨质疏松症、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤并用于治疗癌症。将本发明化合物与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂，降血脂剂/降脂蛋白剂如fibric acid衍生物、烟酸、消胆胺、降胆宁、或丙丁酚结合/组合来治疗和/或预防上述疾病。本发明化合物与HMG CoA还原酶抑制剂，和/或降血脂剂/降脂蛋白剂可以一起给药或在发挥协同作用的一段时间内给药。HMG CoA还原酶抑制剂可选自用于治疗或预防高血脂的那些化合物如洛伐他丁、普伐他丁(provastatin)、辛伐他丁(simvastatin)、氟伐他丁(fluvastatin)、atorvastatin、cerivastatin及其类似物。适宜的fibric acid衍生物可以为吉非贝齐/氯贝丁酯、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特及其类似物。

本发明也提供包含上述通式(I)化合物或式(IIIm)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物与可药用载体、稀释剂等的药物组合物。

所述药物组合物可以是通常使用的剂型如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮液等，可在适宜的固体或液体载体或稀释剂中包含矫味剂、甜味剂等，或在适宜的灭菌介质中，形成可注射溶液剂或悬浮液。典型地，该组合物包含1-20％，优选1-10％重量的活性化合物，组合物中其它组分为可药用载体、赋形剂、稀释剂、溶剂等。

在临床上，可通过口服或非肠道途径，将上述通式(I)化合物或式(IIIm)化合物给予哺乳动物包括人。优选通过口服途径给药，因为这是更方便的并且避免注射可能引起的疼痛和刺激。然而，当在疾病或其它异常情况下，在病人不能吞咽药物或在口服给药后病人不能吸收时，通过非肠道途径给药是必需的。无论通过那种途径给药，每天剂量为每公斤患者体重大约0.01至大约100mg或者优选地每天剂量为每公斤患者体重大约0.01至30mg，单次或分次给药。然而，对于所治疗的各个患者来说，最佳剂量将由负责治疗的人确定，通常最初所给予的剂量较小，随后增加剂量以确定最适宜的剂量。

适宜的药物组合物载体包括固体填充剂或稀释剂和灭菌水或有机溶液。活性化合物将以足以提供所要求的上述范围内剂量的量存在于所述药物组合物中。因此，对于口服给药来说，所述化合物可以与适宜的固体或液体载体或稀释剂一起形成胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮液等。如果需要，该药物组合物可包含其它组分如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。对于非肠道给药来说，所述化合物可以与灭菌水或有机介质一起形成可注射溶液剂或悬浮液。例如，可使用芝麻油或花生油溶液，含水丙二醇等，以及所述化合物的水溶性可药用酸加成盐或与碱形成的盐的水溶液。然后，通过该方法制备的可注射溶液可通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内给药，对于人来说，肌肉内给药是优选的。

下列实施例将详细说明本发明，所述实施例仅以举例说明方式提供，因此不限制本发明的范围。

制备1

2-乙氧基-3-[4-(2-叠氮乙氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯

方法A

在0-5℃和搅拌下，向氢化钠(390mg，9.83mmol，60％)的无水THF(20ml)悬浮液中滴加(二乙基膦酰基)乙氧基乙酸乙酯(2.28g，8.52mmol)的THF(10.0ml)溶液并在5-25℃下搅拌30分钟。在25-30℃下，向该反应混合物中加入4-(2-叠氮乙氧基)苯甲醛(2.0g，6.56mmol)的THF(5.0ml)溶液并再搅拌30分钟。反应结束(TLC监测)后，除掉THF并将所得到的残渣用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×25ml)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(3.0g，94％)的E/Z异构体混合物。

方法B

在大约25℃和搅拌下，向按照美国专利申请09/012,585所公开的方法制备的2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(7.0g，20mmol)、的无水DMF(40ml)溶液中加入叠氮化钠(2.0g，31mmol)并搅拌16小时。加入水并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，叠氮标题化合物的无色液体(5.6g，92％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.76和7.15(d，J＝8.70Hz，2H)，7.02-6.75(m，2.6H)，6.08(s，0.4H)，4.35-3.80(m，6H)，3.72-3.61(m，2H)，1.48-1.20(m，6H).

制备2

2-苯氧基-3-(4-苄氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯

按照制备1(方法A)所描述的类似的方法，从4-苄氧基苯甲醛(2.0g，9.4mmol)、(二乙基膦酰基)苯氧基乙酸乙酯(3.0g，9.4mmol)(J.Org.Chem.1983，48，3407)和NaH(273mg，11.39mmol，95％)开始得到标题化合物(1.66g，47％)的E/Z异构体混合物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.73(d，J＝8.40Hz，1H)，7.60-7.25(m，9H)，7.18-6.92(m，5H)，5.12和5.08(s，2H)，4.22和4.15(q，J＝7.05Hz，2H)，1.24和1.10(t，J＝7.05Hz，3H).

制备3

(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-叠氮乙氧基)苯基]丙酸乙酯

按照制备1(方法B)所描述的类似的方法，从按照美国专利申请09/012,585所公开的方法制备的(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基丙烯酸乙酯(22.0g，63mmol)和叠氮化钠(6.2g，95mmol)开始得到标题化合物(16.8g，86％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.17(d，J＝8.63Hz，2H)，6.83(d，J＝8.62Hz，2H)，4.25-4.05(m，4H)，3.96(t，J＝6.57Hz，1H)，3.64-3.50(m，3H)，3.42-3.23(m，1H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，1.30-1.09(m，6H).

制备4

(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]丙酸乙酯

方法A

在10％披钯炭(100mg)存在下，将制备3中得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-叠氮乙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.0g，3.25mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液用50psi下的氢气还原10小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤并将硅藻土床用二噁烷洗涤。将滤液减压蒸发至干得到标题化合物(600mg，65％)。

方法B

按照上述方法A中所描述的类似的方法，从制备1得到的2-乙氧基-3-[4-(2-叠氮乙氧基)苯基]-2-丙烯酸乙酯(1.0g，3.27mmol)和10％Pd/C(500mg)开始得到标题化合物(450mg，49％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.15(d，J＝7.82Hz，2H)，6.83(d，J＝7.82Hz，2H)，4.10(q，J＝7.02Hz，2H)，3.97(t，J＝5.60Hz，2H)，3.70-3.50(m，1H)，3.50-3.25(m，1H)，3.40-2.95(m，2H)，3.07(t，J＝4.77Hz，1H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，0.95(bs，2H，D₂O可交换的)，1.23(t，J＝6.64Hz，3H)，1.17(t，J＝7.05Hz，3H).

制备5

(±)-2-苯氧基-3-(4-羟基苯基)苯基]丙酸乙酯

按照制备4(方法A)所描述的类似的方法，从制备2得到的2-苯氧基-3-(4-苄氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯(1.65g，4.4mmol)和5％P-C(3.30g)开始得到标题化合物(1.03g，82％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.38-7.08(m，3H)，7.08-6.80(m，4H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，4.73(t，J＝6.43Hz，1H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，3.16(d，J＝6.40Hz，2H)，1.18(t，J＝7.15Hz，3H).

制备6

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-N-(2-氨基苯甲酰基)氨基乙氧基]苯基]丙

酸乙酯

在搅拌下，向靛红酸酐(1.57g，9.6mmol)的1，4-二噁烷(30ml)的溶液中加入制备4中得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(3.0g，10.7mmol)的二噁烷(10ml)溶液并在室温下搅拌2小时。将二噁烷减压除掉，得到标题化合物的棕色树胶状液体(3.8g，99％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.34(d，J＝7.91Hz，1H)，7.28-7.12(m，1H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，2H)，6.70-6.50(m，2H)，4.21-4.02(m，4H)，3.97(t，J＝6.43Hz，1H)，3.81(q，J＝5.07Hz，2H)，3.65-3.48(m，1H)，3.48-3.22(m，1H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，1.23(t，J＝7.06Hz，3H)，1.16(t，J＝7.05Hz，3H).

实施例1

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

在搅拌下，向(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙烯酸乙酯(7.6g，31.9mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)的无水DMF(60ml)溶液中加入碳酸钾(8.81g，63.8mmol)并在30℃下搅拌0.5小时。向该反应混合物中分次加入2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(10.0g，47.8mmol)并在室温下搅拌15小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。将合并的乙酸乙酯提取液用水、饱和碳酸钠溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(10.0g，70％)。mp：71-73℃。¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝7.89Hz，1H)，7.84-7.65(m，2H)，7.52(t，J＝7.90Hz，1H)，7.20(d，J＝8.63Hz，2H)，6.98(d，J＝8.63Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.17(q，J＝7.06Hz，2H)，3.97(t，J＝6.41Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.70-3.48(m，1H)，3.48-3.25(m，1H)，3.02-2.82(m，2H)，1.36(m，6H).

实施例2

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

在搅拌下，向实施例1得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(10.0g，24.3mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入碳酸钠(12.93g，0.122mmol)的水(70ml)溶液并在25-30℃下搅拌8小时。减压除掉甲醇并将水层用2N盐酸酸化至pH2.0。将白色固体沉淀过滤掉并干燥，得到标题化合物(8.0g，85.8％)。mp：80℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.29(d，J＝7.89Hz，1H)，7.85-7.65(m，2H)，7.51(t，J＝6.32Hz，1H)，7.19(d，J＝8.63Hz，2H)，6.97(d，J＝8.63Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.04(dd，J＝7.10和4.57Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.72-3.50(m，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.15-2.85(m，2H)，1.16(t，J＝7.94Hz，3H).

实施例3

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸钠

在30℃搅拌下，向实施例2得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸(4.0g，10.5mmol)的甲醇(50ml)悬浮液中滴加甲醇钠(2.27g，42mmol)的甲醇(10ml)溶液。将该反应混合物再搅拌1小时。加入乙醚(50ml)，将白色固体沉淀过滤并干燥，得到标题化合物(3.2g，76％)，mp：210℃。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.17(d，J＝7.06Hz，1H)，7.85(t，J＝7.06Hz，1H)，7.69(d，J＝7.88Hz，1H)，7.58(t，J＝7.88Hz，1H)，7.17(d，J＝8.62Hz，2H)，6.98(d，J＝8.62Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.68(s，3H)，3.60-3.48(m，1H)，3.25-3.00(m，1H)，2.85(dd，J＝14.11和3.74Hz，1H)，2.62(dd，J＝14.11和8.72Hz，1H)，2.60-2.48(m，1H)，0.97(t，J＝7.06Hz，3H).

实施例4

[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(4a)

[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(4b)

在0℃搅拌下，向实施例2得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸(8.0g，20.9mmol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液中加入三乙胺(7.28ml，5.29g，52.0mmol)，然后在相同的温度下加入新戊酰氯(3.12ml，2.77g，23.0mmol)并搅拌30分钟。向该反应混合物中加入(S)-2-苯基甘氨醇(glycinol)(2.87g，20.9mmol)在含三乙胺(5.8ml，41.8mmol)的二氯甲烷(5ml)中的溶液。搅拌1小时后，加入二氯甲烷(600ml)并将该混合物用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将残渣在硅胶上色谱层析，用10-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，首先得到暂时命名为[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-[2-羟基-1-苯乙基]丙酰胺(4a)(4.5g)非对映异构体，然后得到[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-[2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(4b)。

光谱数据 (4a)：

[α]_D ²⁵＝+41.60(c＝0.5，MeOH)，mp：136-138℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝7.50Hz，1H)，7.82-7.62(m，2H)，7.51(t，J＝7.50Hz，1H)，7.40-7.10(m，7H)，7.0(d，J＝8.62Hz，2H)，5.18(s，2H)，5.00-4.88(m，1H)，3.98(dd，J＝6.23 and 3.78Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.70-3.55(m，2H)，3.50(q，J＝7.01Hz，2H)，3.13(dd，J＝14.12 and 3.78Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.12 and6.23Hz，1H)，1.13(t，J＝7.01H，3H).

光谱数据 (4b)：

[α]_D ²⁵＝-9.9(c＝1.0，MeOH)mp：126-128℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝8.89Hz，1H)，7.68-7.81(m，2H)，7.51(t，J＝6.41Hz，1H)，7.03-7.35(m，7H)，6.90(d，J＝8.39Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.91-5.01(m，1H)，3.99(dd，J＝3.88 and 6.78Hz，1H)，3.85(t，J＝5.35Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.44-3.61(m，2H)，3.08(dd，J＝3.88 and 14.12Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.78 and14.12Hz，1H)，1.17(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例5

(+)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

将实施例4a得到的[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-[2-羟基-1-苯乙基]丙酰胺(8.25g，16.50mmol)在1M硫酸(212ml)和二噁烷/水(1∶1，1.7L)中的溶液在100℃下加热16小时。将该反应混合物冷却至大约25℃并将二噁烷基于除掉。将分得到的溶液在冰浴上冷却，将白色固体过滤并干燥得到标题化合物(3.6g，58％)。

mp：170℃.

[α]_D ²⁵＝21.2(c＝0.5，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝7.88Hz，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.51(t，J＝6.27Hz，1H)，7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，6.94(d，J＝8.62Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.04(dd，J＝4.52和7.33Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.70-3.51(m，1H)，3.34-3.51(m，1H)，2.90-3.14(m，2H)，1.16(t，J＝6.92Hz，3H).

实施例6

(-)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例5所描述的类似的方法，从实施例4b得到的[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-[2-羟基-1-苯乙基]丙酰胺(4.5g，8.9mmol)开始得到标题化合物(3.0g，87％)。

mp：133-135℃.

[α]_D ²⁵＝-20.84(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)：δ8.22(d，J＝7.56Hz，1H)，7.88-7.68(m，2H)，7.54(t，J＝7.54Hz，1H)，7.20(d，J＝8.62Hz，2H)，7.00(d，J＝8.62Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.93(dd，J＝7.56和4.89Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.70-3.50(m，1H)，3.42-3.22(m，1H)，3.05-2.78(m，2H)，1.12(t，J＝7.06Hz，3H).

实施例7

(-)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸钠

按照实施例3所描述的类似的方法，从实施例6得到的(-)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸(2.1g，5.49mmol)和10％甲醇钠(1.39ml)开始得到标题化合物(1.9g，85.5％)。

mp：190℃.

[α]_D ²⁵＝-29.2(c＝0.75，MeOH).

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.15(d，J＝7.89Hz，1H)，7.83(t，J＝7.47Hz，1H)，7.68(d，J＝7.89Hz，1H)，7.56(t，J＝7.31Hz，1H)，7.15(d，J＝8.53Hz，2H)，6.96(d，J＝8.63Hz，2H)，5.22(s，2H)，3.61(s，3H)，3.42-3.58(m，2H)，3.01-3.19(m，1H)，2.84(dd，J＝3.64和14.12Hz，1H)，2.61(dd，J＝9.04和14.12Hz，1H)，0.96(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例8

(±)-(吗啉-4-基)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酰胺

在0℃搅拌下，向实施例2得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸(0.2g，0.52mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加三乙胺(182μl，0.13g，1.3mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入新戊酰氯(781μl，69mg，0.57mmol)并继续搅拌30分钟。在25℃下，向该反应混合物中加入吗啉(45ml，46mg，0.52mmol)在含三乙胺(145μl，1.0mmol)的二氯甲烷中的溶液并在25-30℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入氯仿(10ml)并将该混合物用水(2×10ml)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品化合物在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(184mg，78％)。

mp：115℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.26(d，J＝7.57Hz，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.51(t，J＝4.05Hz，1H)，7.15(d，J＝8.58Hz，2H)，6.95(d，J＝8.58Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.24(t，J＝6.75Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.61-3.31(m，10H)，2.95(d，J＝6.75Hz，2H)，1.13(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例9

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-氟苯基)丙酰胺

按照实施例8所描述的类似的方法，从实施例2得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸(200mg，0.52mmol)和2-氟苯胺(50μl，58mg，0.52mmol)开始得到标题化合物(110mg，44％)。

mp：138-140℃.

¹HNMR(CDCl₃)：δ8.33(t，J＝7.42Hz，2H)，7.83-7.69(m，2H)，7.52(t，J＝6.43Hz，1H)，7.29-6.92(m，7H)，5.16(s，2H)，4.02(dd，J＝7.89和3.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.65-3.40(m，2H)，3.18(dd，J＝14.11和3.41Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.11和7.89Hz，1H)，1.20(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例10

(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-羟基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(5.0g，23.8mmol)(DE26 625 163)、2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉(5.0g，23.8mmol)和作为碱的碳酸钾(6.57g，47.6mmol)开始得到标题化合物(6.5g，71％)。

mp：112-118℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.47Hz，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.53(t，J＝3.51Hz，1H)，7.18(d，J＝8.57Hz，2H)，6.98(d，J＝8.57Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.41(m，1H)，4.23(q，J＝7.10Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.93-3.05(m，2H)，1.27(t，J＝7.10Hz，3H).

实施例11

(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例10得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(764mg，2.0mmol)和碳酸钠(1.068，10.0mmol)开始得到标题化合物(0.5g，70.7％)。

mp：184-188℃.

¹H NMR(CDCl₃+DMSO)：δ8.29(d，J＝7.89Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.53(t，J＝4.06Hz，1H)，7.23(d，J＝8.39Hz，2H)，6.98(d，J＝8.39Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.37(dd，J＝6.99Hz和4.08Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.05(dd，J＝14.03Hz，4.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.03Hz，和6.99Hz，1H).

实施例12

(±)-2-甲氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

在0℃搅拌下，向氢化钠(270mg，10.46mmol，95％)的无水DMF悬浮液中加入实施例10得到的(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(2.0g，5.23mmol)并搅拌30分钟。在相同的温度下，向该反应混合物中加入碘甲烷(1.62ml，26.15mmol)并继续搅拌1小时。加完后，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用盐水(3×10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品化合物在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)作为洗脱剂，得到标题化合物的液体(480mg，23％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.28(d，J＝8.89Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.53(t，J＝4.06Hz，1H)，7.19(d，J＝8.40Hz，2H)，6.97(d，J＝8.63Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.18(q，J＝7.10Hz，2H)，3.98(dd，J＝4.56和7.06Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.39(s，3H)，3.12-2.99(m，2H)，1.25(t，J＝7.10Hz，3H).

实施例13

(±)-2-甲氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例12得到的(±)-2-甲氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(480mg，1.21mmol)和碳酸钠(640mg，6.06mmol)开始得到标题化合物(355mg，80％)。

mp：99-101℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝7.89Hz，2H)，7.82-7.68(m，2H)，7.55(t，J＝7.89Hz，1H)，7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，6.97(d，J＝8.62Hz，2H)，5.15(s，2H)，3.98(dd，J＝7.06和4.56Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.39(s，3H)，3.18-2.82(m，2H).

实施例14

(±)-2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例12所描述的类似的方法，从实施例10得到的(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(2.0g，5.23mmol)、1-溴丙烷(2.5ml，23.17mmol)和氢化钠(270mg，10.46mmol)开始得到标题化合物(1.23g，55％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝8.12Hz，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.50(t，J＝7.50Hz，1H)，7.18(d，J＝8.40Hz，2H)，6.96(d，J＝8.30Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.16(q，J＝7.35Hz，2H)，3.95(t，J＝6.32Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.53-3.49(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.96(d，J＝6.32Hz，2H)，1.70-1.40(m，2H)，1.20(t，J＝7.25Hz，3H)，0.82(t，J＝7.35Hz，3H).

实施例15

(±)-2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例14得到的(±)-2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(410mg，0.97mmol)和碳酸钠(510mg，4.83mmol)开始得到标题化合物(310mg，81％)。

mp：167-168℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝7.88Hz，1H)，7.82-7.63(m，2H)，7.53(t，J＝7.88Hz，1H)，7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，6.97(d，J＝8.62Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.05(dd，J＝7.28和4.25Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.25(m，1H)，3.20-2.90(m，2H)，1.56(s，J＝7.05Hz，2H)，0.85(t，J＝7.43Hz，3H).

实施例16

[2S，N(1S)]2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(16a)

[2R，N(1S)]2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(16b)

按照实施例4所描述的类似的方法，从实施例15得到的(±)-2-丙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸(30mg，0.075mmol)、三乙胺(47μl，0.33mmol)、新戊酰氯(11μl，0.083mmol)和(S)-(+)2-苯基甘氨醇(glycinol)(10mg，0.075mmol)开始得到标题化合物[2S，N(1S)]丙酰胺(16a)和[2R，N(1S)]丙酰胺(16b)。

光谱数据(16a)：

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝8.31Hz，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.12-7.39(m，7H)，6.94(d，J＝6.23Hz，2H)，5.19(s，2H)，4.89-5.01(m，1H)，3.98(dd，J＝3.73和5.90Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.60-3.67(m，2H)，3.38(q，J＝2.89Hz，2H)，3.13(dd，J＝3.73和14.12Hz，1H)，2.95(dd，J＝5.90和14.12Hz，1H)，1.54(q，J＝7.16Hz，2H)，0.84(t，J＝7.40Hz，3H).

光谱数据(16b)：

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.32(d，J＝7.89Hz，1H)，7.86-7.70(m，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.39-7.08(m，7H)，6.92(d，J＝8.40Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.08-4.91(m，1H)，4.00(dd，J＝3.73和6.73Hz，1H)，3.87(d，J＝4.89Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.44(q，J＝3.46Hz，2H)，3.10(dd，J＝3.73和14.11Hz，1H)，2.90(dd，J＝6.73和14.11Hz，1H)，1.58(q，J＝6.95Hz，2H)，0.90(t，J＝7.42Hz，3H).

实施例17

(±)-2-(正丁氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例12所描述的类似的方法，从实施例10得到的(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(500mg，1.31mmol)、1-溴丁烷(0.7ml，0.64mmol)和氢化钠(50mg，1.96mmol)开始得到标题化合物(270mg，47％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.47Hz，1H)，7.81-7.65(m，2H)，7.58-7.43(m，1H)，7.18(d，J＝8.62Hz，2H)，6.96(d，J＝8.62Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.15(q，J＝7.15Hz，2H)，3.93(t，J＝6.40Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.60-3.45(m，1H)，3.30-3.15(m，1H)，2.95(d，J＝6.40Hz，2H)，1.78-1.40(m，4H)，1.21(t，J＝7.15Hz，3H)，0.83(t，J＝7.35Hz，3H).

实施例18

(±)-2-(正丁氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例17得到的(±)-2-(正丁氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(430mg，0.98mmol)和碳酸钠(520mg，4.91mmol)开始得到标题化合物(320mg，80％)。

mp：145℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.85Hz，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.54(t，J＝7.85Hz，1H)，7.20(d，J＝8.62Hz，2H)，6.98(d，J＝8.62Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.05(dd，J＝7.28和4.25Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.65-3.48(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.20-2.86(m，2H)，1.65-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，2H)，0.87(t，J＝7.15Hz，3H).

实施例19

(±)-2-(正辛氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例12所描述的类似的方法，从实施例10得到的(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(500mg，1.31mmol)、正溴辛烷(1.1ml，6.54mmol)和氢化钠(50mg，1.96mmol，95％)开始得到标题化合物(240mg，38％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85-7.65(m，2H)，7.51(t，J＝8.02Hz，1H)，7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，6.96(d，J＝8.62Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，3.94(t，J＝6.52Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.60-3.48(m，1H)，3.31-3.18(m，1H)，2.95(d，J＝6.32Hz，2H)，1.80-1.40(m，4H)，1.40-1.05(m，11H)，0.87(t，J＝6.67Hz，3H).

实施例20

(±)-2-(正辛氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例19得到的(±)-2-(正辛氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(437mg，0.88mmol)和碳酸钠(468mg，4.40mmol)开始得到标题化合物(350mg，88％)。

mp：99-100℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82-7.65(m，2H)，7.51(t，J＝8.02Hz，1H)，7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，6.97(d，J＝8.62Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.74(s，3H)，3.62-3.45(m，1H)，3.45-3.28(m，1H)，3.18-2.88(m，2H)，1.68-1.42(m，2H)，1.42-1.12(m，10H)，0.88(t，J＝5.88Hz，3H).

实施例21

(±)-2-苄氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例12所描述的类似的方法，从实施例10得到的(±)-2-羟基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(1.40g，57％)、苄基溴(1.07g，6.28mmol)和氢化钠(260mg，10.46mmol，95％)开始得到标题化合物(1.40g，57％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.54(t，J＝7.89Hz，1H)，7.46-7.04(m，5H)，7.20(d，J＝8.72Hz，2H)，6.96(d，J＝6.89Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.66(d，J＝11.85Hz，1H)，4.36(d，J＝11.85Hz，1H)，4.30-4.00(m，3H)，3.74(s，3H)，3.08-2.92(m，2H)，1.24(q，J＝7.15Hz，3H).

实施例22

(±)-2-苄氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例21得到的(±)-2-苄氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(1.40g，2.97mmol)和碳酸钠(1.57g，14.81mmol)开始得到标题化合物(1.0g，77％)。

mp：152-154℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82-7.68(m，2H)，7.53(t，J＝7.89Hz，1H)，7.35-7.18(m，5H)，7.19(d，J＝8.72Hz，2H)，6.97(d，J＝8.72Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.64(d，J＝11.62Hz，1H)，4.43(d，J＝11.2Hz，1H)，4.16(dd，J＝7.45和4.55Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.20-2.91(m，2H).

实施例23

(±)-2-苯氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从制备5得到的(±)-2-苯氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(660mg，2.3mmol)、2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉(563mg，2.7mmol)和碳酸钾(637mg，4.61mmol)开始得到标题化合物的液体(900mg，95％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝7.89Hz，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.50(t，J＝7.10Hz，1H)，7.15-7.32(m，5H)，6.92-7.05(m，2H)，6.84(d，J＝7.98Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.75(t，J＝6.39Hz，1H)，4.16(q，J＝6.36Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.20(d，J＝6.64Hz，2H)，1.17(t，J＝7.15Hz，3H).

实施例24

(±)-2-苯氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例23得到的(±)-2-苯氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(900mg，1.96mmol)和碳酸钠(1.04g，9.82mmol)开始得到标题化合物(0.45g，53％)。

mp：156-158℃.

¹HNMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝7.89Hz，1H)，7.85-7.65(m，2H)，7.52(t，J＝6.39Hz，1H)，7.35-7.21(m，5H)，7.02-6.96(m，2H)，6.87(d，J＝7.93Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.85(t，J＝6.02Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.26(d，J＝6.14Hz，2H).

实施例25

(±)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(410mg，1.529mmol)、2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉(640mg，3.058mmol)和作为碱的碳酸钾(634mg，4.58mmol)开始得到标题化合物(560mg，83％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝7.45Hz，1H)，7.84-7.68(m，2H)，7.51(t，J＝6.41Hz，1H)，7.20(d，J＝8.61Hz，2H)，6.98(d，J＝8.61Hz，2H)，5.18(s，2H)，4.21-4.02(m，4H)，3.76(s，3H)，3.75-3.66(m，1H)，3.65-3.40(m，3H)，3.31(s，3H)，3.01-2.96(m，1H)，1.22(t，J＝7.15Hz，3H).

实施例26

(±)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例25得到的(±)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(560mg，1.27mmol)和碳酸钠(675mg，6.36mmol)开始得到标题化合物(270mg，51％)。

mp：146-148℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.47Hz，1H)，7.82-7.69(m，2H)，7.52(t，J＝6.41Hz，1H)，7.21(d，J＝8.63Hz，2H)，6.99(d，J＝8.63Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.06(dd，J＝3.46和8.76Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.71-3.42(m，4H)，3.40(s，3H)，3.19(dd，J＝3.46和14.16Hz，1H)，2.91(dd，J＝8.76和14.16Hz，1H).

实施例27

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

方法A

在搅拌下，向2-乙基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(200mg，1.15mmol)的DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(317mg，2.30mmol)并搅拌30分钟。向该反应混合物中加入(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(475mg，1.38mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)的DMF(2ml)溶液并在30℃下搅拌24小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(260mg，51％)。

方法B

在0℃搅拌下，向氢化钠(1.15g，28.7mmol，60％)的无水DMF(60ml)悬浮液中加入2-乙基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(5.0g，28.7mmol)并相同的温度下搅拌0.5小时。在0℃下，向该反应混合物中分次加入溴化锂(5.0g，57.47mmol)并继续搅拌0.5小时。加入(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(14.87g，43.1mmol的无水DMF(20ml)溶液并在30℃下搅拌5小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(6.1g，48％)。

方法C

在搅拌下，向制备6得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[N-(2-氨基苯甲酰基)氨基乙氧基]苯基]丙酸乙酯(15g，37.5mmol)的二甲苯(50ml)和丙酸(50ml)混合物的溶液中加入三乙胺(10.4ml，7.5g，75mmol)，然后在大约30℃下加入丙酰氯(3.6ml，3.8g，41mmol)并搅拌2小时。将该反应混合物浸入预先加热至160℃的油浴中并在相同的温度下加热24小时。将该反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品混合物在二异丙醚中结晶，得到标题化合物(11.8g，72％)。

mp：86-88℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(d，J＝7.89Hz，1H)，7.80-7.60(m，2H).7.43(t，J＝7.89Hz，1H)，7.12(d，J＝8.62Hz，2H)，6.76(d，J＝8.62Hz，2H)，4.54(t，J＝5.07Hz，2H)，4.30(t，J＝5.07Hz，2H)，4.15(q，J＝7.06Hz，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，1H)，3.68-3.48(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.11(q，J＝7.38Hz，2H)，2.91(d，J＝6.64Hz，2H)，1.44(t，J＝3.8Hz，3H)，1.21(t，J＝7.06Hz，3H)，1.14(t，J＝7.38Hz，3H).

实施例28

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例27得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(110mg，0.25mmol)和碳酸钠(133mg，1.25mmol)开始得到标题化合物(72mg，70％)。

mp 140-141℃.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.82(t，J＝7.01Hz，1H)，7.64(d，J＝8.21Hz，1H)，7.50(t，J＝7.26Hz，1H)，7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.47(t，J＝5.19Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，3.99-3.84(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.06(q，J＝6.96Hz，2H)，2.88(q，J＝6.64Hz，2H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.02(t，J＝6.96Hz，3H).

实施例29

[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(29a)

[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(29b)

按照实施例4所描述的类似的方法，从实施例28得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸(187mg，0.45mmol)、三乙胺(288μl，2.05mmol)、新戊酰氯(61μl，0.5mmol)和(S)-(+)2-苯基甘氨醇(glycinol)(62mg，0.45mmol)开始得到标题化合物[2R，N(1S)]丙酰胺(29a)和[2S，N(1S)]丙酰胺(29b)。

光谱数据(29a)：

mp：128-130℃；[α]_D ²⁵＝+46.1(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.26(d，J＝7.89Hz，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.46(t，J＝7.24Hz，1H)，7.38-6.96(m，7H)，6.79(d，J＝8.49Hz，2H)，5.01-4.90(m，1H)，4.56(t，J＝4.98Hz，2H)，4.34(t，J＝4.98Hz，2H)，3.95(dd，J＝3.80和6.66Hz，1H)，3.68(d，J＝5.40Hz，2H)，3.48(q，J＝6.95Hz，2H)，3.21-3.10(m，2H)，3.10-2.84(m，2H)，1.46(t，J＝7.31Hz，3H)，1.13(t，J＝7.05Hz，3H).

光谱数据(29b)：

mp：156-158℃；[α]_D ²⁵＝+4.1(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.28(d，J＝7.89Hz，1H)，7.81-7.68(m，2H)，7.46(t，J＝7.24Hz，1H)，7.26-7.00(m，7H)，6.70(d，J＝8.49Hz，2H)，5.02-4.91(m，1H)，4.57(t，J＝5.14Hz，2H)，4.30(t，J＝5.14Hz，2H)，3.98(dd，J＝3.80和6.66Hz，1H)，3.85(d，J＝4.25Hz，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.16(q，J＝7.19Hz，2H)，3.10-2.80(m，2H)，1.47(t，J＝7.36Hz，3H)，1.17(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例30

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例6所描述的类似的方法，从实施例29a得到的[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(150mg，0.283mmol)开始得到标题化合物(83mg，71％)。

mp：120-122℃.

[α]_D ²⁵＝+19.2(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(d，J＝7.88Hz，1H)，7.80-7.63(m，2H)，7.43(t，J＝7.21Hz，1H)，7.11(d，J＝8.63Hz，2H)，6.77(d，J＝8.63Hz，2H)，4.53(t，J＝4.98Hz，2H)，4.30(t，J＝4.98Hz，2H)，4.01(dd，J＝4.47和7.38Hz，1H)，3.69-3.34(m，2H)，3.19-2.85(m，4H)，1.42(t，J＝7.42Hz，3H)，1.14(t，J＝6.94Hz，3H).

实施例31

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例6所描述的类似的方法，从实施例29b得到的[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(267mg，0.504mmol)开始得到标题化合物(170mg，82％)。

mp：134-136℃

[α]_D ²⁵＝-19.2(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79-7.61(m，2H)，7.43(t，J＝7.66Hz，1H)，7.11(d，J＝8.63Hz，2H)，6.77(d，J＝8.63Hz，2H)，4.53(t，J＝4.98Hz，2H)，4.31(t，J＝4.98Hz，2H)，4.02(dd，J＝4.22和7.12Hz，1H)，3.61-3.32(m，2H)，3.16-2.82(m，4H)，1.43(t，J＝7.36Hz，3H)，1.15(t，J＝6.96Hz，3H).

实施例32

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

在搅拌下，向碳酸钾(172mg，1.24mmol)的DMF(2ml)悬浮液中加入实施例30得到的(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸(256mg，0.624mmol)的无水DMF(2ml)溶液并在30℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中缓慢地滴加溴乙烷(93ml，1.24mmol)并在大约30℃下搅拌1小时。将该反应混合物倾入水(15ml)中并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。将合并的乙酸乙酯提取液用水、盐水限定，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品提供柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯和石油醚(4∶6)作为洗脱剂，得到标题化合物(92mg，86％)。

mp：114-116℃.

[α]_D ²⁵＝11.1(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)δ8.26(d，J＝7.88Hz，1H)，7.66-7.85(m，2H)，7.45(t，J＝6.68Hz，1H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H)，6.78(d，J＝8.62Hz，2H)，4.55(t，J＝5.14Hz，2H)，4.32(t，J＝5.03Hz，2H)，4.16(q，J＝7.09Hz，2H)，3.93(t，J＝6.57Hz，1H)，3.69-3.50(m，1H)，3.42-3.25(m，1H)，3.12(q，J＝7.36Hz，2H)，2.93(d，J＝6.55Hz，2H)，1.45(t，J＝7.33Hz，3H)，1.32-1.11(m，6H).

实施例33

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例32所描述的类似的方法，从实施例31得到的(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸(100mg，0.243mmol)、1-溴乙烷(36ml，0.487mmol)和作为碱的碳酸钾开始得到标题化合物(75mg，70％)。

mp：108-110℃

[α]_D ²⁵＝-11.68(c＝0.50，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.26(d，J＝7.47Hz，1H)，7.83-7.64(m，2H)，7.45(t，J＝7.26Hz，1H)，7.13(d，J＝8.62Hz，2H)，6.78(d，J＝8.62Hz，2H)，4.55(t，J＝5.14Hz，2H)，4.32(t，J＝5.03Hz，2H)，4.16(q，J＝7.10Hz，2H)，3.93(t，J＝6.55Hz，1H)，3.69-3.51(m，1H)，3.42-3.26(m，1H)，3.12(q，J＝7.38Hz，2H)，2.93(d，J＝6.59Hz，2H)，1.45(t，J＝7.33Hz，3H)，1.30-1.11(m，6H).

实施例34

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例27所描述的类似的方法，从2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(0.25g，1.56mmol)、碳酸钾(431mg，3.12mmol)和(±)-2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(647mg，1.87mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)开始得到标题化合物(229mg，33％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(d，J＝8.31Hz，1H)，7.79-7.60(m，2H)，7.44(t，J＝6.85Hz，1H)，7.12(d，J＝8.63Hz，2H)，6.77(d，J＝8.63Hz，2H)，4.52(t，J＝4.93Hz，2H)，4.32(t，J＝4.82Hz，2H)，4.12(q，J＝5.65Hz，2H)，3.92(t，J＝6.64Hz，1H)，3.63-3.50(m，1H)，3.39-3.21(m，1H)，2.92(d，J＝6.65Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.29-1.09(m，6H).

实施例35

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例34得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(175mg，0.41mmol)和碳酸钠(219mg，2.06mmol)开始得到标题化合物(100mg，61％)。

mp：124-126℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.25(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79-7.60(m，2H)，7.45(t，J＝7.47Hz，1H)，7.13(d，J＝8.62Hz，2H)，6.79(d，J＝8.62Hz，2H)，4.53(t，J＝4.82Hz，2H)，4.33(t，J＝4.98Hz，2H)，4.08-3.99(m，1H)，3.62-3.39(m，2H)，3.12-2.86(m，2H)，2.81(s，3H)，1.16(t，J＝7.05Hz，3H).

实施例36

[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(36a)

[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(36b)

按照实施例4所描述的类似的方法，从实施例35得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸(1.5g，3.78mmol)、三乙胺(2.37ml，16.87mmol)、新戊酰氯(0.56ml，4.17mmol)和(S)-(+)2-苯基甘氨醇(glycinol)(52mg，3.78mmol)开始得到标题化合物[2R，N(1S)]丙酰胺(36a)和[2S，N(1S)]丙酰胺(36b)。

光谱数据(36a)：

mp：150-152℃.[α]_D ²⁵＝43.0(c＝0.4，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.23(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79-7.59(m，2H)，7.43(t，J＝7.89Hz，1H)，7.79-7.59(m，7H)，7.43(t，J＝8.4Hz，2H)，4.99-4.90(m，1H)，4.52(t，J＝4.82Hz，2H)，4.33(t，J＝4.82Hz，2H)，3.93(dd，J＝6.18和3.78Hz，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.45(q，J＝7.02Hz，2H)，3.08(dd，J＝16.11和3.74Hz，1H)，2.91(dd，J＝14.11和6.46Hz，1H)，2.81(s，3H)，1.10(t J＝6.94Hz，3H).

光谱数据(36b)：

mp：158-160℃.[α]_D ²⁵＝7.5(c＝0.4，MeOH).

¹HNMR(CDCl₃)：δ8.27(d，J＝7.89Hz，1H)，7.80-7.61(m，2H)，7.45(t，J＝7.38Hz，1H)，7.29-6.99(m，7H)，6.70(d，J＝8.67Hz，2H)，5.01-4.92(m，1H)，4.55(t，J＝4.93Hz，2H)，4.31(t，J＝4.93Hz，2H)，3.97(dd，J＝6.59和3.88Hz，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，3.05(dd，J＝14.11和3.50Hz，1H)，2.92-2.80(m，3H)，2.82(s，3H)，1.17(t，J＝6.94Hz，2H)

实施例37

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例6所描述的类似的方法，从实施例36a得到的[2R，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(530mg，1.03mmol)开始得到标题化合物(330mg，81％)。

mp：110-112℃.

[α]_D ²⁵＝16.7(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.23(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79-7.60(m，2H)，7.43(t，J＝7.31Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.77(d，J＝8.39Hz，2H)，4.52(t，J＝4.77Hz，2H)，4.31(t，J＝4.77Hz，2H)，4.00(dd，J＝7.47和4.56Hz，1H).3.66-3.31(m，2H)，3.05(dd，J＝14.16，4.5Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.16，7.47Hz.1H)，2.81(s，3H)，1.15(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例38

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例6所描述的类似的方法，从实施例36b得到的[2S，N(1S)]2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(570mg，1.1mmol)开始得到标题化合物(340mg，78％)。

mp：132-134℃

[α]_D ²⁵＝-16.4(c＝1.0，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.24(d，J＝7.89Hz，1H)，7.78-7.60(m，2H)，7.43(t，J＝7.35Hz，1H)，7.12(d，J＝8.53Hz，2H)，6.77(d，J＝8.49Hz，2H).4.52(t，J＝4.88Hz，2H)，4.32(t，J＝4.93Hz，2H)，4.01(dd，J＝7.4和4.54Hz.1H)，3.65-3.31(m，2H)，3.05(dd，J＝14.11和4.47Hz，1H)，2.92(dd，14.11和7.47Hz，1H)，2.81(s，3H)，1.15(t，J＝6.96Hz，3H).

实施例39

(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例32所描述的类似的方法，从实施例37得到的(+)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸(60mg，0.15mmol)、碳酸钾(42mg，0.30mmol)和1-溴乙烷(33mg，0.30mmol)开始得到标题化合物(50mg，78％)。

mp：108-110℃.

[α]_D ²⁵＝12.8(c＝0.5，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.46(t，J＝7.47Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.79(d，J＝8.42Hz，2H)，4.54(t，J＝4.81Hz，2H)，4.34(t，J＝4.82Hz，2H)，4.17(q，J＝7.05Hz，2H)，3.94(t，J＝6.59Hz，1H)，3.68-3.50(m，1H)，3.41-3.22(m，1H)，2.94(d，J＝6.44Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.30-1.10(m，6H).

实施例40

(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例32所描述的类似的方法，从实施例38得到的(-)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸(60mg，0.15mmol)、1-溴乙烷(33mg，0.30mmol)和碳酸钾(42mg，0.30mmol)开始得到标题化合物(51mg，79％)。

mp：112-114℃

[α]_D ²⁵＝12.8(c＝0.50，MeOH).

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.27(d，J＝7.89Hz，1H)，7.80-7.61(m，2H)，7.46(t，J＝7.42Hz，1H)，7.15(d，J＝8.10Hz，2H)，6.79(d，J＝8.63Hz，2H)，4.54(t，J＝4.89Hz，2H)，4.34(t，J＝4.82Hz，2H)，4.17(q，J＝7.09Hz，2H)，3.94(t，J＝6.64Hz，1H)，3.69-3.51(m，1H)，3.40-3.23(m，1H)，2.94(d，J＝6.31Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.32-1.11(m，6H).

实施例41

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例27所描述的类似的方法，从4-氧-3，4-二氢喹唑啉(300mg，2.05mmol)、碳酸钾(0.567g，4.1mmol)和2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(0.851g，2.46mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)开始得到标题化合物(525mg，62％)。

mp：90-92℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.50(t，J＝6.22Hz，1H)，7.12(d，J＝8.39Hz，2H)，6.78(d，J＝8.39Hz，2H)，4.40(t，J＝4.77Hz，2H)，4.27(t，J＝4.61Hz，2H)，4.14(q，J＝7.11Hz，2H)，3.92(t，J＝6.64Hz，1H)，3.68-3.51(m，1H)，3.40-3.22(m，1H)，2.91(d，J＝6.64Hz，2H)，129-1.10(m，6H).

实施例42

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例41得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(0.2g，0.487mmol)和碳酸钠(0.258g，2.44mmol)开始得到标题化合物(125mg，67％)。

mp：160-162℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.42(s，1H)，8.19(d，J＝7.89Hz，1H)，7.86(t，J＝7.63Hz，1H)，7.71(d，J＝7.98Hz，1H)，7.58(t，J＝7.47Hz，1H)，7.13(d，J＝7.98Hz，2H)，6.86(d，J＝7.98Hz，2H)，4.38(d，J＝4.98Hz，.2H)，4.28(d，J＝4.66Hz，2H)，3.93(t，J＝6.27Hz，1H)，3.58-3.42(m，2H)，2.82(d，J＝7.98Hz，2H)，1.03(t，J＝7.05Hz，3H).

实施例43

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例27所描述的类似的方法，从(±)-2-乙基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(250mg，1.43mmol)、碳酸钾(396mg，2.87mmol)和2-苯氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(677mg，1.72mmol)开始得到标题化合物(140mg，20％)。

mp：142-144℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.20(d，J 8.30Hz，1H)，7.60(t，J＝5.44Hz，2H)，7.45(t，J＝6.73Hz，1H)，7.28-7.12(m，4H)，6.90(t，J＝6.25Hz，1H)，6.81-6.71(m，4H)，4.70(m，1H)，4.52(t，J＝5.64Hz，2H)，4.26(t，J＝5.19Hz，2H)，4.14(q，J＝7.09 Hz，2H)，3.18-3.00(m，4H)，1.42(t，J＝7.36Hz，3H)，1.17(t，J＝7.08Hz，3H).

实施例44

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例43得到的(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(150mg，0.308mmol)和碳酸钠(163mg，1.54mmol)开始得到标题化合物(80mg，0.17mmol)。

mp：174-176℃.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.13(d，J＝7.89Hz，1H)，7.78(t，J＝7.93Hz，1H)，7.62(d，J＝8.21Hz，1H)，7.51(t，J＝7.42Hz，1H)，7.36-7.20(m，4H)，6.99-6.80(m，5H)，4.83(m，1H)，4.47(t，J＝6.30Hz，2H)，4.27(t，J＝5.08Hz，2H)，3.15-3.00(m，4H)，1.32(t，J＝7.10Hz，3H).

实施例45

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例27所描述的类似的方法，从2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(760mg，4.77mmol)、2-苯氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(2250mg，5.72mmol)和碳酸钾(1.32g，9.55mmol)开始得到标题化合物(950mg，42％)。

mp：98-00℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.23(d，J＝8.12Hz，1H)，7.78-7.58(m，2H)，7.43(t，J＝7.35Hz，1H)，7.30-7.15(m，4H)，6.99-6.72(m，5H)，4.69(t，J＝6.43Hz，1H)，4.51(t，J＝4.82Hz，2H)，4.30(t，J＝4.82Hz，2H)，4.15(q，J＝6.09Hz，2H)，3.14(d，J＝6.64Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.69(t，J＝7.08Hz，3H).

实施例46

(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例45得到的(±)-2-苯氧基-3-[4-[2-[2-甲基-4-氧-3，4-二氢-3-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(150mg，0.3mmol)和碳酸钠(168mg，1.5mmol)开始得到标题化合物(90mg，64％)。

mp：206-210℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.22(d，J＝7.89Hz，1H)，7.72(t，J＝6.89Hz，1H)，7.60(d，J＝7.89Hz，1H)，7.43(t，J＝7.36Hz，1H)，7.27-7.11(m，4H)，6.94-6.71(m，5H)，4.67(t，J＝6.29Hz，1H)，4.51(t，J＝4.9Hz，2H)，4.30(t，J＝4.93Hz，2H)，3.17(d，J＝5.82Hz，2H)，2.80(s，3H).

实施例47

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例27所描述的类似的方法，从(±)-2-乙基-4-甲基-6-嘧啶酮(250mg，1.81mmol)和2-乙氧基-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]丙酸乙酯(750mg，2.17mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、氢化钠(44mg，1.9mmol，95％)开始得到液态的标题化合物(430mg，59％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.16(d，J＝8.62Hz，2H)，6.86(d，J＝8.62Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.70(t，J＝4.77Hz，2H)，4.28(t，J＝4.77Hz，2H)，4.17(q，J＝7.11Hz，2H)，3.96(t，J＝6.55Hz，1H)，3.70-3.50(m，1H)，3.42-3.22(m，1H)，2.95(d，J＝6.55Hz，2H)，2.83(q，J＝7.60Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.32(t，J＝7.60Hz，3H)，1.23(t，J＝7.11Hz，3H)，1.63(q，J＝6.90Hz，3H).

实施例48

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例47得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[2-乙基-4-甲基-6-氧-1-嘧啶基]乙氧基]苯基]丙酸乙酯(215mg，0.53mmol)和碳酸钠(265mg，2.5mmol)开始得到标题化合物(100mg，50％)。

mp：100-103℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，6.88(d，J＝8.62Hz，2H)，6.45(s，1H)，4.73(t，J＝4.79Hz，2H)，4.30(t，J＝4.79Hz，2H)，4.06(dd，J＝7.28，4.56Hz，1H)，3.70-3.40(m，2H)，3.11(dd，J＝14.16，4.56Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.16和7.28Hz，1H)，2.85(q，J＝7.58Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.33(t，J＝7.58Hz，3H)，1.20(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例49

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苯基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(220mg，0.92mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、2-氯甲基-3-苯基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(275mg，1.01mmol)和碳酸钾(383mg，2.77mmol)开始得到液态的标题化合物(420mg，87.5％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79(d，J＝7.83Hz，1H)，7.417.57(m，5H)，7.36(d，J＝7.56Hz，2H)，7.07(d，J＝8.40Hz，2H)，6.68(d，J＝8.40Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.12(q，J＝7.08Hz，2H)，3.93(t，J＝6.53Hz，1H)，3.50-3.68(m，1H)，3.22-3.40(m，1H)，2.90(d，J＝6.65Hz，2H)，1.10-1.29(m，6H).

实施例50

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苯基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例49得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苯基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(220mg，0.466mmol)和碳酸钠(247mg，2.33mmol)开始得到标题化合物(120mg，58％)。

mp：173℃.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ8.47(d，J＝8.21Hz，1H)，7.87(d，J＝7.47Hz，1H)，7.76(d，J＝8.39Hz，2H)，7.59(t，J＝7.68Hz，1H)，7.41(t，J＝7.82Hz，1H)，7.34-7.11(m，5H)，6.98(d，J＝8.39Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.94(dd，J＝5.12和7.42Hz，1H)，3.58-3.40(m，1H)，3.39-3.20(m，1H)，2.98-2.76(m，2H)，1.03(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例51

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(292mg，1.23mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、2-氯甲基-3-甲基-4-氧-3，4-二氢-6，7-二甲氧基喹唑啉(300mg，1.12mmol)和碳酸钾(464mg，3.36mmol)开始得到标题化合物(420mg，79.9％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.60(s，1H)，7.19(d，J＝8.63Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.96(d，J＝8.63Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.15(q，J＝7.13Hz，2H)，4.00(S，6H)4.01-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.70-3.51(m，1H)，3.41-3.24(m，1H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，1.28-1.10(m，6H).

实施例52

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例51得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(400mg，0.85mmol)和碳酸钠(451mg，4.25mmol)开始得到标题化合物(300mg，79.7％)。

mp：187℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.61(s，1H)，7.19(d，J＝8.62Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.97(d，J＝8.62Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.11-3.94(m，7H)，3.73(s，3H)，3.69-3.53(m，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.13-2.89(m，2H)，1.18(t，J＝6.94Hz，3H).

实施例53

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(276mg，1.16mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、2-氯甲基-3-(4-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(300mg，1.05mmol)和作为碱的碳酸钾(435mg，3.16mmol)开始得到标题化合物(310mg，60.5％)。

mp：81℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79(d，J＝3.73Hz，1H)，7.52(t，J＝6.09Hz，1H)，7.32-7.18(m，5H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.30Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.13(q，J＝7.09Hz，2H)，3.93(t，J＝9.94Hz，1H)，3.69-3.50(m，1H)，3.40-3.24(m，1H)，2.91(d，J＝6.41Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.25-1.10(m，6H).

实施例54

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例53得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(130mg，0.267mmol)和碳酸钠(142mg，1.33mmol)开始得到标题化合物(85mg，69％)。

mp：178℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.79(d，J＝3.5Hz，1H)，7.54(t，J＝5.97Hz，1H)，7.47-6.90(m，7H)，6.72(d，J＝8.62Hz，2H)，4.74(s，2H)，4.01(dd，J＝4.26和7.16Hz，1H)，3.64-3.30(m，2H)，3.09-2.88(m，2H)，2.39(s，3H)，1.12(t，J＝5.65Hz，3H).

实施例55

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(305mg，1.28mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、2-氯甲基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(350mg，1.16mmol)和碳酸钾(482mg，3.49mmol)开始得到液态的标题化合物(350mg，60％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.30(d，J＝7.89Hz，1H)，7.78(d，J＝3.73Hz，1H)，7.53(t，J＝6.22Hz，2H)，7.23(d，J＝8.62Hz，2H)，7.09(d，J＝8.21Hz，2H)，7.01(d，J＝8.72Hz，2H)，6.72(d，J＝8.62Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.15(q，J＝7.13Hz，2H)，3.93(t，J＝6.65Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.64-3.50(m，1H)，3.40-3.22(m，1H)，2.91(d，J＝6.64Hz，2H)，1.25(t，J＝7.10Hz，3H)，1.13(t，J＝7.40Hz，3H).

实施例56

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例55得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(270mg，0.537mmol)和碳酸钠(285mg，2.68mmol)开始得到标题化合物(200mg，78.4％)。

mp：171℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.32(d，J＝7.89Hz，1H)，7.81(d，J＝3.41Hz，2H)，7.64-7.50(m，1H)，7.25(d，J＝8.53Hz，2H)，7.29-6.92(m，4H)，6.74(d，J＝8.53Hz，2H)，4.77(s，2H)，4.03(dd，J＝4.19和7.00Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.64-3.56(m，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.10-2.84(m，2H)，1.17(t，J＝7.01Hz，3H).

实施例57

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苄基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(322mg，1.35mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、2-氯甲基-3-苄基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(350mg，1.23mmol)和碳酸钾(509mg，3.69mmol)开始得到液态的标题化合物(450mg，75％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.35(d，J＝7.89Hz，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.54(t，J＝6.36Hz，1H)，7.36-7.10(m，7H)，6.87(d，J＝8.63Hz，2H)，5.59(s，2H)，5.00(s，2H)，4.15(q，J＝7.08Hz，2H)，3.96(t，J＝6.57Hz，1H)，3.69-3.50(m，1H)、3.41-3.25(m，1H)，2.94(d，J＝6.32Hz，2H)，1.29-1.11(m，6H).

实施例58

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苄基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例57得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-苄基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(370mg，0.76mmol)和碳酸钠(403mg，3.8mmol)开始得到标题化合物(280mg，80％)。

mp：160℃.

¹HNMR(CDCl₃)：δ8.35(d，J＝8.31Hz，1H)，7.81-7.70(m，2H)，7.54(t，J＝6.43Hz，1H)，7.38-7.10(m，7H)，6.88(d，J＝8.53Hz，2H)，5.59(s，2H)，5.01(s，2H)，4.05(dd，J＝4.15和7.21Hz，1H)，3.66-3.39(m，2H)，3.09(dd，J＝4.15和14.21Hz，1H)，2.94(dd，J＝7.21和14.21Hz，1H)，1.17(t，J＝7.05Hz，3H)

实施例59

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(288mg，1.21mmol)、2-氯甲基-3-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(370mg，1.21mmol)和碳酸钾(502mg，3.63mmol)开始得到液态的标题化合物(300mg，49％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(d，J＝7.88Hz，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.61-7.20(m，5H)，7.10(d，J＝8.63Hz，2H)，6.71(d，J＝8.63Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.15(q，J＝7.07Hz，2H)，3.94(t，J＝6.64Hz，1H)，3.70-3.51(m，1H)，3.41-3.25(m，1H)，2.92(d，J＝6.55Hz，2H)，1.28-1.10(m，6H).

实施例60

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例59得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(200mg，0.39mmol)和碳酸钠(209mg，1.97mmol)开始得到标题化合物(125mg，66％)。

mp：157℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.52(d，J＝8.31Hz，1H)，8.30(bs，1H)，7.90-7.79(m，1H)，7.62-6.92(m，8H)，6.35(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.03(dd，J＝4.47和7.05Hz，1H)，3.62-3.31(m，2H)，3.12-2.82(m，2H)，1.18(t，J＝3.41Hz，3H).

实施例61

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯

按照实施例1所描述的类似的方法，从(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(218mg，0.919mmol)(在美国专利申请09/012,585中公开)、2-氯甲基-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢喹唑啉(270mg，0.835mmol)和碳酸钾(380mg，2.5mmol)开始得到液态的标题化合物(250mg，57％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.29(d，J＝7.98Hz，1H)，7.77-7.83(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.44(d，J＝5.31Hz，1H)，7.23(d，J＝6.32Hz，2H)，7.11(d，J＝8.62Hz，2H)，6.71(d，J＝8.49Hz，2H)，4.80(s，2H)，4.12(q，J＝4.75Hz，2H)，3.93(t，J＝6.60Hz，1H)，3.50-3.68(m，1H)，3.24-3.41(m，1H)，2.91(d，J＝6.64Hz，2H)，1.10-1.28(m，6H).

实施例62

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹啉基]甲氧基]苯基]丙酸

按照实施例2所描述的类似的方法，从实施例61得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(180mg，0.343mmol)和碳酸钠(181mg，1.71mmol)开始得到标题化合物(85mg，50％)。

mp：175℃.

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.60(d，J＝8.07Hz，1H)，8.00(d，J＝4.48Hz.1H)，7.70(d，J＝7.89Hz，2H)，7.80-7.09(m，5H)，6.98(d，J＝8.39Hz，2H)，4.60(s，2H)，3.96(dd，J＝4.61和7.43Hz，1H)，3.70-3.52(m，1H)，3.41-3.24(m，1H)，3.08-2.84(m，2H)，1.15(t，J＝6.85Hz，3H).

实施例63

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[N-(2-丙酰氨基)苯甲酰基]氨基乙氧基]苯基]丙酸乙酯

向制备6得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-N-(2-氨基苯甲酰基)氨基乙氧基]苯基]丙酸乙酯(1.5g，3.75mmol)在二甲苯(5ml)和丙酸(5ml)混合物中的溶液中加入三乙胺(1.04ml，0.75g，7.5mmol)，然后在大约30℃下加入丙酰氯(0.36ml，0.388g，4.1mmol)并搅拌2小时。将该反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(3×10ml)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品化合物在硅胶上色谱层析，用20％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到标题化合物(1.18g，72％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.64(d，J＝8.63Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.18(d，J＝8.40Hz，2H)，7.07(t，J＝7.68Hz，1H)，6.84(d，J＝8.40Hz，2H)，4.25-4.08(m，4H)，3.97(t，J＝6.57Hz，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.70-3.52(m，1H)，3.42-3.26(m，1H)，2.96(d，J＝6.32Hz，2H)，2.45(q，J＝7.53Hz，2H)，1.32-1.10(m，9H).

实施例64

(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-[N-(2-三氟乙酰氨基)苯甲酰基]氨基乙氧基]]苯基]丙酸乙酯

按照实施例63所描述的类似的方法，从制备6得到的(±)-2-乙氧基-3-[4-[2-N-(2-氨基苯甲酰基)氨基乙氧基]苯基]丙酸乙酯(400mg，1.0mmol)和三氟乙酸酐(314mg，1.5mmol)开始得到标题化合物(456mg，92％)。

mp：70-72℃.

¹HNMR(CDCl₃)：δ12.72(bs，D₂O可交换的，1H)，8.60(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.68-7.42(m，2H)，7.30-7.12(m，0.5H)，7.00-6.80(m，1H)，7.16(d，J＝8.40Hz，2H)，6.83(d，J＝8.40Hz，2H)，4.25-4.02(m，4H)，3.96(t，J＝6.55Hz，1H)，3.86(q，J＝5.10Hz，2H)，3.70-3.42(m，1H)，3.42-3.20(m，1H)，2.95(d，J＝6.55Hz，2H)，1.28-1.02(m，6H).

本发明化合物随机降低血糖水平、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL并增加HDL。这一点可通过体外和体内动物试验证明。

化合物功效的证明

A)、体外

a)、hPPARα活性的测定

在真核生物表达载体中，将与hPPARα配体结合的区域融合到与酵母菌转录因子GAL₄ DNA结合的区域上。利用superfect(Qiagen，德国)作为转染试剂，将HEK-293细胞用该质粒和包含用GAL₄特定启动子驱动的萤光素酶基因的报告质粒转染。转染42小时后加入不同浓度的化合物并孵育过夜。利用在Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broagand Melvyn Hollis.Gene，1992，118：137-141；Superfect转染试剂手册，二月，1997，Qiagen，德国)中的Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)测定作为化合物结合功能/PPARα激活能力的萤光素酶活性。

b)、hPPARγ活性的测定

在真核生物表达载体中，将与hPPARγ配体结合的区域融合到与酵母菌转录因子GAL₄ DNA结合的区域上。利用lipofectamine(Gibco BRL，美国)作为转染试剂，将HEK-293细胞用该质粒和包含用GAL₄特定启动子驱动的萤光素酶基因的报告质粒转染。转染48小时后加入1μM浓度的化合物并孵育过夜。利用在Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，PeterBroag and Melvyn Hollis.Gene，1992，118：137-141；用阳离子脂质试剂进行真核生物转染的指导.生物技术，GIBCO BRL，美国)中的Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)测定作为药物结合功能/PPARγ激活能力的萤光素酶活性。

实施例序号	浓度	PPARα	浓度	PPARγ
实施例序号	浓度	PPARα	浓度	PPARγ	实施例27	50μM	5	1μM	19
实施例20	50μM	5	μ1M	3	实施例27	50μM	5	1μM	19

c)、HMG CoA还原酶抑制活性的测定

通过在mid-dark循环过程中，用2％消胆胺喂养的鼠来制备肝微粒体结合还原酶。在100mM KH₂PO₄、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mM HMG CoA和125μg肝微粒体酶中进行分光光度分析。将总反应混合物体积保持在1ml。通过加入HMG CoA开始反应。将反应混合物在37℃下孵育30分钟并记录340nm下吸收度的降低。用不含底物的反应混合物作空白(Goldstein，J.H和Brown，M.S.在理解LDL受体和HMG CoA还原酶-两种调节血浆胆固醇的膜蛋白方面的进展.J.Lipid Res.1984，25：1450-1461)。试验化合物抑制HMG CoA还原酶。

B)、体内

a)、在遗传模型中的功效

利用实验室动物菌落的突变和对规定食物不同的敏感性开发患非胰岛素依赖性糖尿病和可能与肥胖和胰岛素抵抗有关的高血脂疾病的动物模型。各实验室已经开发出用于理解疾病病理生理学和测定新的抗糖尿病化合物功效的遗传模型如db/db和ob/ob(糖尿病，(1982)31(1)：1-6)小鼠和zucker fa/fa大鼠(糖尿病，(1983)32：830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).46：1-57)。由美国Jackson实验室开发的纯合型动物，C57 BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、高血糖、高血胰岛素和胰岛素抵抗的(J.Clin.Invest.，(1990)85：962-967)，而杂合型动物是瘦的和正常血糖的。在db/db模型中，小鼠随着年龄逐渐发育形成胰岛素分泌减少，其特征通常可在人II型糖尿病后期，当血糖水平没有得到充分控制时观察到。胰腺的状态及其病程随模型改变。由于该模型类似于II型糖尿病状态，，所以可用于测定本发明化合物降低血糖和甘油三酯的活性。

在该试验中使用8-14周、体重35-60g、在Dr.Reddy的研究基地(DRF)动物房中饲养的雄性C57BL/KsJ-db/db鼠。用标准饲料(国家营养学协会(NIN)，Hyderabad，印度)和随意酸化水喂养。使用血糖值超过350mg/dl的动物进行试验。动物的数量为每组4只。

将试验化合物悬浮在0.25％羧甲基纤维素钠中并以每天0.001mg-30mg/kg的剂量，通过口服灌胃法给予试验组，共6天。对照组给予载体(剂量为10ml/kg)。在第6天，在给予试验化合物/载体后1小时采集血样测定生物活性。

利用在含EDTA试管中的肝素化毛细管从眼眶静脉窦采血(100μl)，将其离心得到血浆，并测定随机的血糖和甘油三酯的水平。分别按照葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO₄氧化酶/过氧化酶酶法，通过分光光度法测定血浆葡萄糖和甘油三酯水平(Dr.Reddy实验室的诊断部的试剂盒，Hyderabad，印度)。

根据公式计算试验化合物降低血糖和甘油三酯的活性。

在上述试验中，未观察到任何本发明所述化合物具有副作用。

化合物	剂量(mg/kg)	血浆葡萄糖水平的减少(％)	甘油三酯降低(％)
化合物	剂量(mg/kg)	血浆葡萄糖水平的减少(％)	甘油三酯降低(％)	实施例44	3mg	52	31
实施例15	3mg	72	69	实施例44	3mg	52	31
实施例15	3mg	72	69	实施例18	3mg	49	40
实施例48	3mg	52	19	实施例18	3mg	49	40

从丹麦Bomholtgard得到5周龄的ob/ob小鼠并且在8周龄时使用。从法国IffaCredo得到10周的Zucker fa/fa脂肪大鼠并在13周时使用。将动物在25±1℃下保持12小时光照和12小时黑暗交替循环。随意给予动物标准实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水(Fujiwara，T.，Yoshioka，S.，Yoshioka，T.，Ushiyama，I and Horikoshi，H.新的口服抗糖尿病剂CS-045的特性。在KK和ob/ob鼠和Zucker脂肪鼠中的研究。糖尿病.1988.37：1549-1558)

以0.1-30mg/kg/天的剂量给予试验化合物9天。对照动物通过口服灌胃法给予载体(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。

在治疗的第0天和第9天给予药物后1小时，在喂饲状态下采集血样。通过含EDTA的试管中的肝素化毛细管从眼眶后静脉窦采血样。离心后，分离得到用于甘油三酯、葡萄糖、游离脂肪酸、总胆固醇和胰岛素测定的血浆样品。利用市售试剂盒(Dr.Reddy’s Lab.DiagnosticDivision Kits，Hyderabad，印度)测定血浆甘油三酯、葡萄糖、总胆固醇。利用来自德国Boehringer Mannheim的市售试剂盒测定血浆游离脂肪酸。利用RIA试剂盒(BARC，印度)测定血浆胰岛素。按公式计算各测定参数的减少值。

在ob/ob小鼠中，治疗9天后进行口服葡萄糖耐受性试验。将试验鼠禁食5小时并以3gm/kg的剂量口服给予葡萄糖。在0、15、30、60和120分钟时采集血样用于测定血浆葡萄糖水平。

从db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠得到的试验结果表明，本发明新的化合物也具有治疗作用，可用于预防性或正规治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病如高血压、高血脂和其它疾病；如文献所述，这些疾病彼此相互关联。

在剂量大于10mg/kg时，血中葡萄糖水平和甘油三酯也降低。通常，减少的量是剂量依赖性的并且在某个剂量下达到稳定水平。

b)、在高血胆固醇大鼠模型中降低胆固醇的活性

将雄性Sprague Dawley大鼠(NIN原种)在DRF动物房中饲养。将动物在25±1℃下保持12小时光照和12小时黑暗交替循环。利用180-200g体重的大鼠进行试验。通过喂饲混合2％胆固醇和1％胆酸钠的标准实验室食物(国家营养学协会(NIN)，Hyderabad，印度)6天，使动物患高血胆固醇症。在整个试验过程中，保证给予动物相同的食物(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R环丙贝特对正常和高血脂鼠肝脏脂质和脂蛋白合成的影响。动脉粥样硬化.1988.74：215-225)。

以0.1-30mg/kg/天的剂量口服给予试验化合物3天。对照组单独给予载体(0.25％羧甲基纤维素；剂量为10ml/kg)。

在治疗的第0天和第3天，在给予药物后1小时，在喂饲状态下采集血样。通过在含EDTA试管中的肝素化毛细管从眼眶后静脉窦采血。离心后，分离得到用于总胆固醇、HDL和甘油三酯测定的血浆样品。利用市售试剂盒(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division，印度)测定血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL。利用测定总胆固醇、HDL和甘油三酯得到的数据来计算LDL和VLDL胆固醇。按照计算式计算各测定参数的减少值。

化合物	剂量mg/kg	甘油三酯(％)↓	总胆固醇(％)↓	HDL(％)↑	LDL(％)↓	VLDL(％)↓
化合物	剂量mg/kg	甘油三酯(％)↓	总胆固醇(％)↓	HDL(％)↑	LDL(％)↓	VLDL(％)↓	实施例6	3mg	45	11	NE	11	25
实施例15	10mg	38	20	4	21	33	实施例6	3mg	45	11	NE	11	25

↓＝减少；↑＝增加；NE＝没有作用

c)、在瑞士小白鼠和荷兰猪中降低血浆甘油三酯和总胆固醇的活性

从NIN得到雄性瑞士小白鼠(SAM)和雄性荷兰猪并在DRT动物房中饲养。将饲养动物在25±1℃下保持12小时光照和12小时黑暗交替循环。随意给予动物保证实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水。使用体重为20-25g的SAM和体重为500-700g的荷兰猪(Oliver，P.，Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J and Fruchart，J.C.非诺贝特、吉非贝齐和烟酸对正常和高血脂鼠血浆脂蛋白水平的影响.动脉粥样硬化.1988.70：107-114)

以0.3-30mg/kg/天的剂量口服给予瑞士白鼠试验化合物6天。对照鼠给予载体(0.25％羧甲基纤维素；剂量为10ml/kg)。以0.3-30mg/kg/天的剂量口服给予荷兰猪试验化合物6天。对照动物给予载体(0.25％羧甲基纤维素；剂量为5ml/kg)。

在治疗的第0天和第6天，在给予药物后1小时，在喂饲状态下采集血样。通过在含EDTA试管中的肝素化毛细管从眼眶后静脉窦采血。离心后，分离得到用于甘油三酯和总胆固醇测定的血浆样品(Wieland，O.酶分析方法。Bergermeyer，H.O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.6：24-27)。利用市售试剂盒(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division，Hyderabad，印度)测定血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL。

化合物	剂量(mg/kg)	甘油三酯(％)↓
化合物	剂量(mg/kg)	甘油三酯(％)↓	实施例42	3mg	59
实施例35	1mg	56	实施例42	3mg	59
实施例35	1mg	56	实施例28	10mg	70
实施例40	10mg	61	实施例28	10mg	70
实施例40	10mg	61	实施例64	10mg	57

计算公式：

1、按照下列公式计算血糖/甘油三酯/总胆固醇减少百分数：

减少百分数(％)＝[1-(TT/OT)/(TC/OC)]×100

OC＝0日对照组数值

OT＝0日治疗组数值

TC＝试验日对照组数值

TT＝试验日治疗组数值

2、按照下列公式计算LDL和VLDL胆固醇水平：

LDL胆固醇(mg/dl)＝[总胆固醇-HDL胆固醇-甘油三酯/5]mg/dl

VLDL胆固醇(mg/dl)＝[总胆固醇-HDL胆固醇-LDL胆固醇]mg/dl

Claims

1、式(I)化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐及其可药用溶剂化物，

其中X代表O或S；当存在于碳原子上时，基团R¹、R²和基团R³是相同的或不同的，并且代表氢、卤素、羟基或未取代的或取代的基团，所述基团选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或苯基；其中，当所述基团被取代时，取代基选自卤素或羟基；或者R¹、R²与它们所连接的相邻原子一起形成取代或未取代的苯基，其中，当由R¹和R²形成的苯基被取代时，取代基选自卤素，羟基，(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基；当R³与氮原子连接时，代表氢或未取代或取代的基团，所述基团选自C₁-C₆烷基、苯基、萘基、苄基或苯乙基，当与氮原子相连的R³被取代时，取代基选自卤素，羟基，甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，当n是1-4的整数时，由-(CH₂)_n-O-表示的连接基团可通过氮原子连接或通过碳原子连接；Ar代表亚苯基；R⁴代表氢原子、甲基、乙基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或与R⁵一起形成一个键；R⁵代表氢、甲基、乙基、羟基、(C₁-C₃)烷氧基或与R⁴一起形成一个键；R⁶代表氢、C₁-C₁₂烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、苯基或苄基，前提是当R⁷代表氢或(C₁-C₁₂)烷基时，R⁶不代表氢；R⁷代表氢或未取代的或取代的基团，所述基团选自(C₁-C₁₂)烷基或苯基，其中，当R⁷被取代时，R⁷上的取代基选自卤素；Y代表氧或NR⁸，其中R⁸代表氢、(C₁-C₁₂)烷基；或者R⁷和R⁸与和它们连接的氮原子一起形成含碳原子、一个氮原子和任选含有氧原子的5或6元环结构。

2、制备式(I)化合物的方法，

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Ar、n和R⁷如权利要求1所述，并且Y代表氧原子，该方法包括：

a)、将式(IVa)化合物还原

其中所有符号如权利要求1所定义，得到权利要求1式(I)化合物，其中R⁴、R⁵各自代表氢原子，并且所有其它符号如权利要求1所定义；或

b)、将式(IVb)化合物

其中所有符号如权利要求1所定义，R⁷除氢外如权利要求1所述并且L³是卤原子，与式(IVc)醇反应

R⁶-OH (IVc)

其中R⁶代表(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、苯基或苄基，得到权利要求1所定义的式(I)化合物；

c)、将式(IIIh)化合物

其中L¹是卤原子，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，并且所有其它符号如权利要求1所定义，与式(IIIi)化合物反应

其中所有符号如权利要求1所定义，得到权利要求1所定义的式(I)化合物；或

d)、将式(IIIj)化合物

其中所有符号如权利要求1所述，与式(IIIi)化合物反应

其中所有符号如权利要求1所述，得到权利要求1所定义的式(I)化合物；或

e)、将式(IVd)化合物

其中R⁶代表氢原子并且所有其它符号如权利要求1所定义，与式(IVe)化合物反应

R⁶-L³ (IVe)

其中R⁶代表(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、苯基或苄基，并且L³是卤原子，得到权利要求1所定义的式(I)化合物；或

f)、将式(IIIa)化合物

其中所有符号如权利要求1所定义，与式(IIIg)化合物反应

其中R⁵是氢并且所有其它符号如权利要求1所定义，脱羟基后，得到权利要求1所定义的式(I)化合物；或

g)、将式(IIIc)化合物

其中所有符号如权利要求1所定义，与式(IIId)化合物反应

其中L¹是卤原子、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，并且所有其它符号如权利要求1所定义，得到权利要求1所定义的式(I)化合物，其中连接基团-(CH₂)_n-O-连接到氮原子上；或

h)、将式(IIIe)化合物

其中所有符号如权利要求1所定义，与式(IIIf)化合物反应

其中所有符号如权利要求1所定义，并且L²是卤原子，得到权利要求1所定义的式(I)化合物，其中连接基团-(CH₂)_n-O-连接到碳原子上；或

i)、转化式(IVf)化合物

j)、将式(IVg)化合物

其中R⁷除氢外如权利要求1所定义，并且所有其它符号如权利要求1所定义，与式(IVc)化合物反应

R⁶-OH (IVc)

其中R⁶代表(C₁-C₁₂)烷基，(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、苯基或苄基，得到权利要求1所定义的式(I)化合物；或

k)、将式(IIIm)化合物环化

其中R⁷除氢外如权利要求1所定义，并且所有其它符号如权利要求1所定义，得到权利要求1所定义的式(I)化合物，其中连接基团-(CH₂)_n-O-连接到氮原子上，

并且如果需要：

l)、将上述任一方法得到的式(I)化合物转化为其可药用盐或可药用溶剂化物。

3、制备式(I)化合物的方法

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Ar和n如权利要求1所述，R⁷代表氢并且Y代表氧原子，该方法包括：将权利要求2中所定义的式(I)化合物水解，其中R⁷代表(C₁-C₁₂)烷基或苯基，任选地被卤素取代。

4、制备式(I)化合物的方法

其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Ar和n如权利要求1所述，Y代表NR⁸，其中R⁸代表氢或(C₁-C₁₂)烷基；或者R⁷和R⁸和与它们连接的氮原子一起形成含碳原子、一个氮原子的5或6元环状结构，其中任选包含一个氧原子，该方法包括：

a)、将式(I)化合物

其中所有符号如权利要求1所定义，Y代表氧原子并且R⁷代表氢或(C₁-C₁₂)烷基或者YR⁷代表卤原子，或者COYR⁷代表混合酸酐基，与适宜的式NHR⁷R⁸胺反应，其中R⁷和R⁸如本项权利要求所述，

并且如果需要：

b)、将上述得到的式(I)化合物转化为其可药用盐或可药用溶剂化物。

5、式(IVf)中间体

其中X，R¹，R²，R³，n，Ar，R⁴，R⁵和R⁶如权利要求1所定义。

6、制备权利要求5定义的式(IVf)中间体的方法，该方法包括：

a)、将式(IIIa)化合物

其中所有符号如权利要求5所定义，与式(IVh)化合物反应

R⁶OCH₂P⁺Ph₃ ^-Hal (IVh)

其中R⁶代表(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、苯基或苄基，并且Hal代表卤原子，得到式(IVi)化合物

其中所有符号如本项权利要求所述，

b)、将式(IVi)化合物与式R⁶OH醇反应，其中R⁶是(C₁-C₁₂)烷基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、苯基或苄基，得到式(IVj)化合物

其中R⁶如本项权利要求所定义，R⁴和R⁵代表氢，并且所有其它符号如权利要求5所述，

c)、将上述得到的式(IVj)化合物与三烷基甲硅烷基氰化物反应，得到式(Ivf)化合物，其中所有符号如权利要求5所述。

7、式(IVg)中间体

其中X，R¹，R²，R³，n，Ar，R⁴和R⁷的定义如权利要求1所述。

8、制备权利要求7所定义的式(IVg)中间体的方法，该方法包括：

a)、将式(IIIh)化合物

其中L¹为卤原子，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，并且所有其它符号如权利要求7所述，与式(IVl)化合物反应

其中R⁵是氢并且所有其它符号如权利要求7所述，得到式(IVk)化合物

其中R⁵是氢原子并且所有其它符号如权利要求7所述，和

b)、将上述得到的式(IVk)化合物与重氮化试剂反应。

9、式(IIIn)中间体

其中X，R¹，R²，n，Ar，R⁴，R⁵，R⁶和R⁷如权利要求1所定义。

10、制备权利要求9所定义的式(IIIn)中间体的方法，

该方法包括：将式(IVm)化合物

其中所有符号如权利要求9所述，与式(IVo)化合物反应

其中R¹、R²和X如权利要求9所述，得到上述式(IIIn)化合物。

11、式(IIIm)中间体

其中X，R¹，R²，R³，n，Ar，R⁴，R⁵，R⁶和R⁷如权利要求1所定义。

12、制备权利要求11所定义的式(IIIm)中间体的方法，

该方法包括：将式(IIIn)化合物

其中所有符号如权利要求11所述，与式(IIIo)化合物反应

其中L²是离去基团并且所有其它符号如权利要求11所述，得到式(IIIm)化合物，其中所有符号如权利要求11所述。

13、权利要求1化合物，选自：

[2R，N(1S)] 2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

[2S，N(1S)] 2-乙氧基-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺；

(±)-2-(正辛氧基)-3-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(4--甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]乙氧基]苯基]丙酸；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯；

(±)-2-乙氧基-3-[4-[[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基]丙酸。

14、一种药物组合物，它包含权利要求1中所定义的式(I)化合物和可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。

15、一种药物组合物，它包含权利要求11中所定义的式(IIIm)化合物和可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。

16、权利要求14的药物组合物，该药物组合物以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂或悬浮液形式存在。

17、权利要求15的药物组合物，该药物组合物以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂或悬浮液形式存在。

18、权利要求1所定义的式(I)化合物用于制备预防或治疗高血脂、高胆固醇血症、高血糖、骨质疏松症、肥胖、葡萄糖不耐症、瘦蛋白抵抗、胰岛素抵抗或以胰岛素抵抗作为基本病理生理学机制的疾病的药物的用途。

19、权利要求1所定义的式(I)化合物用于制备降低血浆葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL和血浆中游离脂肪酸的药物的用途。

20、权利要求18的用途，其中所述疾病是II型糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、脂蛋白代谢异常、与综合症X有关的疾病，选自肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合症、高血压性肾硬化、视网膜病和肾病的某些肾疾病，与内皮细胞激活有关的疾病、牛皮癣、多囊性卵巢综合症、用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知功能和治疗糖尿病并发症、骨质疏松症、炎性肠病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤或癌。

21、权利要求1所定义的式(I)化合物用于制备治疗或预防与综合症X有关的疾病的药物的用途。

22、权利要求20的用途，其中与综合症X有关的疾病为高血压、肥胖、动脉粥样硬化、高血脂、冠状动脉病和其它心血管疾病。