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JP2001510195A - 縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用 - Google Patents

縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用

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Publication number
JP2001510195A
JP2001510195A JP2000503085A JP2000503085A JP2001510195A JP 2001510195 A JP2001510195 A JP 2001510195A JP 2000503085 A JP2000503085 A JP 2000503085A JP 2000503085 A JP2000503085 A JP 2000503085A JP 2001510195 A JP2001510195 A JP 2001510195A
Authority
JP
Japan
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alkyl
thiadiazine
dioxide
thieno
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000503085A
Other languages
English (en)
Inventor
エルメルン ニールセン，フレミン
ボンドー ハンセン，ヨーン
クラウス ハンセン，ホルゲー
メラー タグモセ，ティナ
パトリック モーゲンセン，ヨーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2001510195A publication Critical patent/JP2001510195A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉで表される縮合化1,2,4-チアジアジン及び縮合化1,4-チアジン誘導体（式中A, B, D, R1, R2, R3 及びR4は、明細書中で定義されている）、本化合物を含有する組成物、並びに、本化合物の調製方法を記載する。本化合物は、中枢神経系、心臓血管系、肺系、胃腸系及び内分泌系の疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、縮合化1,2,4-チアジアジン誘導体、前記化合物の調製方法、前記化
合物を含有する組成物、薬物としての前記化合物の使用、並びに、治療、例えば
、中枢神経系、心臓血管系、肺系、胃腸系及び内分泌系の疾患の治療における前
記化合物の使用、に関する。
【０００２】 発明の背景 カリウムチャネルは、細胞膜電位の生理学的及び薬理学的調節において重要な
働きをする。種々の型のカリウムチャネルに中で、ATP-感受性(KATP -)チャネル
は、アデノシン三リン酸の細胞内濃度変化によって制御されるものである。この
KATP - チャネルは、種々の組織由来の細胞、例えば、心臓、膵臓、骨格筋、平
滑筋、中枢神経及び腺下垂体の細胞で見つかっている。このチャネルは、種々の
細胞機能、例えば、ホルモン分泌（膵臓ベータ細胞のインスリン分泌、腺下垂体
からの成長ホルモン及びプロラクチン分泌）、（平滑筋細胞での）血管拡張、心
臓の活動電位維持、中枢神経系での神経伝達物質の放出、に関与している。
【０００３】 KATP - チャネルの制御剤は、種々の疾患の治療に重要であることが判ってい
る。インスリン非依存性糖尿病の治療に用いられているあるスルホニルウレアの
作用は、膵臓ベータ細胞の KATP - チャネルの阻害を介してインスリン放出を刺
激することによる。
【０００４】 種々の化合物群から成るカリウムチャネル開口剤は、血管平滑筋を弛緩させる
ことが判っていて、故に高血圧の治療に用いられている。 また、カリウムチャネル開口剤は、喘息及び他の種々の疾患において気管支拡
張剤としても用いられ得る。
【０００５】 また、カリウムチャネル開口剤は、髪の成長を促進することが示されていて、
はげの治療に用いられている。 また、カリウムチャネル開口剤は、膀胱平滑筋を弛緩させるので、失禁の治療
に用いられ得る。子宮平滑筋を弛緩させるカリウムチャネル開口剤は、早産の治
療に用いられ得る。
【０００６】 中枢神経系のカリウムチャネルに作用することで、これらの化合物は、種々の
神経学的及び精神的疾患、例えばアルツハイマー病、癲癇及び大脳虚血の治療に
用いられ得る。 また、これらの化合物は、良性前立腺肥大、勃起不全及び避妊の治療に有効で
あることが判っている。
【０００７】 本発明の化合物は、膵臓ベータ細胞のカリウムチャネルを活性化することによ
ってインスリン分泌を阻害するものであり、インスリン非依存性及び依存性糖尿
病を治療するために用いられ得る他の化合物と組み合わせて用いられ得る。前記
化合物の例には、インスリン、インスリン感作剤、例えばチアゾリジンジオン、
インスリン分泌促進剤、例えばレパグリニド、トルブタミド、グリベンクラミド
、並びに、グルカゴン様ペプチド(GLP1)、αグルコシダーゼの阻害剤及び肝臓の
グルコース生合成系酵素の阻害剤がある。
【０００８】 最近、ジアゾキシド(7- クロロ-3- メチル-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-
ジオキシド) 、及びある3-( アルキルアミノ)-4H- ピリド[4,3-e]-1,2,4-チアジ
アジン1,1-ジオキシド誘導体が、膵臓ベータ細胞の KATP - チャネルを活性化し
て、インスリン放出を阻害することが報告された(Pirotte B. et al.,Biochem.P
harmacol.47,1381-1386(1994); Pirotte B. et al.,J.Med.Chem.36,3211-3213(1
993)) 。また、ジアゾキシドが、BBラットでの糖尿病の発症を遅らせることが示
された(Vlahos WD et al. Metabolism 40,39-46(1991))。肥満のズッカーラット
では、ジアゾキシドは、インスリン分泌を低下させ、且つインスリン受容体結合
を増加させ、その結果、耐糖性を改善し、そして体重増加を抑制することが示さ
れた(Alemzadeh R.et al. Endocrinol.133,705-712,1993)。 KATP - チャネルを
活性化する化合物は、インスリンの過剰生産を特徴とする疾患の治療、並びに、
糖尿病の治療及び予防のために用いられ得ると予想される。
【０００９】 EP618209には、チアジアジン環の３位にアルキル又はアルキルアミノ基を有す
るピリドチアジアジン誘導体の部類が開示されている。これらの化合物は、AMPA
型グルタミン酸受容体のアゴニストであると云われている。
【００１０】 J.Med.Chem.1980,23,575-577には、4(5)- アミノ- 及びホルミルアミノイミダ
ゾ-5(4) カルボキシアミドの合成、及び化学治療に有効な薬剤としてのそれらの
特性が記載されている。特に、化合物3-アミノイミダゾ[4,5-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド、及びN-ベンゾイルアミノイミダゾ[4,5-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシドが明示されている。
【００１１】 発明の説明 本発明は、以下の一般式Ｉで表される縮合化1,2,4-チアジアジン及び縮合化1,
4-チアジン誘導体、又はそれの医薬に適合する酸若しくは塩基との塩に関する：
【化１８】 式中、 B は、>NR5又は>CR5R6であり、 このR5及びR6は、独立に、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合に
よってはハロゲンによって単置換又は複数置換されたC1-6- アルキル、C3-6- シ
クロアルキル、C2-6- アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであるか；あるいは
、R5とR4とが、式Ｉの２位と３位の原子間の二重結合中の１つの結合を形成し；
【００１２】 D は、-S(=O)2-又は-S(=O)- であるか；あるいは、 D-B が、-S(=O)(R7)=N- であり、 このR7は、C1-6- アルキル；あるいは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、
C1-6- アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1 -6 - モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シアノ、アシル又はC1-6- アル
コキシカルボニルによって単置換又は複数置換されたアリール又はヘテロアリー
ルであり；
【００１３】 R1は、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によってはハロゲンに
よって単置換又は複数置換されたC1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル、C2-6 - アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであり、そして、 R4は、水素であるか；あるいは、R4とR5とが、式Ｉの２位と３位の原子間の二重
結合中の１つの結合を形成するか；あるいは、R1とR4とが、式Ｉの３位と４位の
原子間の二重結合中の１つの結合を形成し；
【００１４】 R2は、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によってはハロゲンに
よって単置換又は複数置換されたC1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル、C2-6 - アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであり；
【００１５】 R3は、R8；-OR8；-C(=X)R8；-NR8R9；場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1 -6 - アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-6 - モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シアノ、オキソ、アシル又はC1-6 - アルコキシカルボニルによって単置換又は複数置換されたバイシクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキ
ル；又は、C1-6- アルキルによって置換されたアリールであり；
【００１６】 このR8は、水素；C3-6- シクロアルキル若しくは(C3-6-シクロアルキル)C1-6-ア
ルキル、場合によっては前記C3-6- シクロアルキルが、C1-6- アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されてい
るもの；１個以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する3-6 員飽和環系；あ
るいは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アル
キルチオ、C3-6- シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、ニトロ、アミノ、C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シア
ノ、オキソ、ホルミル、アシル、カルボキシ、C1-6- アルコキシカルボニル又は
カルバモイルによって単置換又は複数置換された直鎖状若しくは分鎖状のC1-18-
アルキルであり；
【００１７】 X は、O 又はS であり； R9は、水素；C1-6- アルキル；C2-6- アルキニル；又は、C1-6- アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換若しくは複数置換さ
れたC3-6- シクロアルキルであるか；あるいは、
【００１８】 R8とR9とが、当該窒素原子と共に、3-12員の単環系若しくは二環系を形成し、そ
の中では、１個以上の当該炭素原子が、窒素、酸素若しくは硫黄によって置換さ
れてよく、場合によっては前記環系の各々は、ハロゲン、C1-6- アルキル、ヒド
ロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル、ニトロ、アミノ
、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルアミ
ノ、又はオキソによって単置換又は複数置換され；
【００１９】 あるいは、R3は、
【化１９】 であり、 このn, m, p は、独立に、0, 1, 2 又は3 であり、そしてR10 は、水素；ヒドロ
キシ；C1-6- アルコキシ；場合によってはC1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されたC3-6- シクロア
ルキル；場合によってはハロゲンによって単置換又は複数置換されたC1-6- アル
キル、C2-6- アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであり；
【００２０】 あるいは、R2とR3とが、当該窒素原子と共に、3-12員の単環系若しくは二環系を
形成し、その中では１個以上の当該炭素原子が、窒素、酸素若しくは硫黄によっ
て置換されてよく、場合によっては前記環系の各々は、ハロゲン、C1-6- アルキ
ル、ヒドロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル、ニトロ
、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6- モノアルキル- 若しくはジアル
キルアミノ、又はオキソによって単置換又は複数置換され；
【００２１】 A は、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、１個以上の窒素、酸素若しくは硫黄
原子を含有する５若しくは６員の複素環系を形成し、場合によっては前記複素環
系は、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シクロアルキル；ヒドロキシ；C1-6-
アルコキシ；C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル；ニトロ；アミノ；シアノ；シア
ノメチル；ペルハロメチル；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ；
スルファモイル；C1-6- アルキルチオ；C1-6- アルキルスルホニル；C1-6- アル
キルスルフィニル；C1-6- アルキルカルボニルアミノ；アリールチオ、アリール
スルフィニル、アリールスルホニル、場合によっては前記アリール基が、C1-6-
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は
複数置換されているもの；C1-6- アルコキシカルボニル；C1-6- アルコキシカル
ボニル-C1-6-アルキル；カルバミル；カルバミルメチル；C1-6- モノアルキル-
若しくはジアルキルアミノカルボニル；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキ
ルアミノチオカルボニル；ウレイド；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキル
アミノカルボニルアミノ、チオウレイド；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアル
キルアミノチオカルボニルアミノ；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルア
ミノスルホニル；カルボキシ；カルボキシ-C1-6-アルキル；アシル；アリール、
アリールアルキル、アリールオキシ、場合によっては前記アリール基が、C1-6-
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は
複数置換されているもの；(1,2,4- オキサジアゾール-5- イル)-若しくは(1,2,4
- オキサジアゾール-3- イル)-C1-6- アルキル、場合によっては前記オキサジア
ゾールイル基が、C1-6- アルキル若しくはC3-6- シクロアルキルによって置換さ
れているもの；又は、場合によってはフェニル若しくはC1-6- アルキルによって
置換された5-6 員の含窒素環、によって単置換又は複数置換され；
【００２２】 ただしA は、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、ピリジン環を形成せず、且つ
次の化合物、3-アミノイミダゾ[4,5-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド、及
び3-( ベンゾイルアミノ) イミダゾ[4,5-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド
は含まれない。
【００２３】 本発明の範囲には、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、及び、ラセミ混合物を
含むそれらの混合物が含まれる。式Ｉの化合物のいくつかが、光学活性を有する
。 本発明の範囲には、式Ｉの化合物の全ての互変異性体も含まれる。
【００２４】 前記の塩には、医薬に適合する酸添加塩、医薬に適合する金属塩又は場合によ
ってはアルキル化されたアンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル
酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸な
どとの塩、そして、Journal of Pharmaceutical Science 66,2(1977)に記載され
た医薬に適合する塩に関わる酸との塩、又は、リチウム、ナトリウム、カリウム
及びマグネシウムなどとの塩が含まれる。
【００２５】 用語「C1-6- アルコキシ」とは、単独若しくは複合で、1-6 個の炭素原子を有
し、遊離の一価を保持したエーテル酸素に結合されたC1-6- アルキル基を含んで
成る直鎖状若しくは分鎖状の一価置換基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシを指す。
【００２６】 用語「C1-6- アルキルチオ」とは、単独若しくは複合で、1-6 個の炭素原子を
有し、遊離の一価を保持した二価硫黄原子に結合された低級アルキル基を含んで
成る直鎖状若しくは分鎖状の一価置換基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオを指す。
【００２７】 用語「C2-6- アルケニル」とは、2-6 個の炭素原子及び１つの二重結合を有す
る不飽和炭化水素鎖、例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル
、n-ブテニル、n-ペンテニル及びn-ヘキセニルを指す。
【００２８】 用語「C3-6- シクロアルキル」とは、指示した数の炭素を有する飽和環状炭化
水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロ
ヘキシルを指す。
【００２９】 用語「C2-6- アルキニル」とは、三重結合を有する不飽和炭化水素、例えば、
-C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C ≡CH, -CH2CH2C≡CH, -CH(CH3)C ≡CHなどを指す。
【００３０】 用語「C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル」とは、１つのO が介在した2-12個の
炭素原子の基、例えば、CH2-O-CH3, CH2-O-CH2-CH3, CH2-O-CH(CH3)2などを指す
。
【００３１】 用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。 用語「ペルハロメチル」とは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリ
ブロモメチル又はトリヨウドメチルを指す。
【００３２】 用語「C1-6- アルキル」、「C1-12-アルキル」及び「C1-18-アルキル」とは、
単独又は複合で、指示した数の炭素原子を有する直鎖状若しくは分鎖状の飽和炭
化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、イソブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチル
ブチル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、n-へキシル、1,2-ジメチルプロピル
、2,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピルなどを指す。用語「C1-18-
アルキル」は、第二C3-6- アルキル及び第三C4-6- アルキルも含む。
【００３３】 用語「C1-6- モノアルキルアミノ」とは、水素原子の１つが、指示した数の炭
素原子を有する直鎖状若しくは分鎖状の飽和炭化水素鎖によって置換されたアミ
ノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、n-ブチルアミノ
、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert- ブチルアミノ、n-ペンチルアミ
ノ、2-メチルブチルアミノ、n-へキシルアミノ、4-メチルペンチルアミノ、ネオ
ペンチルアミノ、n-へキシルアミノ、2,2-ジメチルプロピルアミノなどを指す。
【００３４】 用語「C1-6- ジアルキルアミノ」とは、２つの水素原子が、独立に、指示した
数の炭素原子を有する直鎖状若しくは分鎖状の飽和炭化水素鎖によって置換され
たアミノ基、例えば、ジメチルアミノ、N-エチル-N- メチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、N-(n- ブチル)-N-メチルアミノ、ジ(n- ペンチル) ア
ミノなどを指す。
【００３５】 用語「アシル」とは、カルボニル基に結合されたC1-6- アルキル基を含んで成
る一価置換基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピ
バロイル、バレリルなどを指す。
【００３６】 用語「C1-6- アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基に結合されたC1-6-
アルコキシ基を含んで成る一価置換基、例えば、メトキシカルボニル、カルベト
キシ、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニ
ル、sec-ブトキシカルボニル、tert- ブトキシカルボニル、3-メチルブトキシカ
ルボニル、n-ヘクソキシカルボニルなどを指す。
【００３７】 用語「3-12員の単環系若しくは二環系」とは、式-NR2R3又は-NR8R9の一価置換
基で、R2及びR3、又はR8及びR9が、その窒素原子と共に、3-12員の単環系若しく
は二環系を形成しているもので、１つ以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄によ
って置換されていてもよく、例えば、1-ピロリジル、ピペリジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、4-メチルピペラジン-1- イル、7-アザバイシクロ[2.2.1] ヘプ
タン-7- イル、トロパニルなどを指す。
【００３８】 用語「3-6 員の飽和環系」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上
のヘテロ原子を有し、3-6 員であり、且つ１つの炭素原子が遊離の価を有する飽
和単環系を含んで成る一価置換基、例えば、2-ピロリジル、4-ピペリジル、3-モ
ルホリニル、1,4-ジオキサン-2- イル、5-オキサゾリジニル、4-イソオキサゾリ
ジニル、又は2-チオモルホリニルを指す。
【００３９】 用語「バイシクロアルキル」とは、6-12個の炭素原子から成る二環構造を含ん
で成る一価置換基、例えば、2-ノルボルニル、7-ノルボルニル、2-バイシクロ[2
.2.2] オクチル、及び9-バイシクロ[3.3.1] ノナニルを指す。
【００４０】 用語「アリール」とは、フェニル、1-ナフチル、又は2-ナフチルを指す。 用語「ヘテロアリール」とは、単独又は複合で、窒素、酸素及び硫黄から選択
される１つ以上のヘテロ原子を含んでいる5-6 員の単環芳香族系、又は9-10員の
二環芳香族系を含んで成る一価置換基、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチ
アゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾー
ル、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンズ
イミダゾール、ベンゾフラン、プテリジン、及びプリンを指す。
【００４１】 用語「アリールアルキル」とは、芳香族炭化水素によって置換された、1-6 個
の炭素を有する直鎖状又は分鎖状の飽和炭素鎖、例えば、ベンジル、フェネチル
、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1- ナフチル) エチルなどを指す
。
【００４２】 用語「アリールオキシ」とは、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、又は2-ナフチ
ルオキシを指す。
【００４３】 用語「アリールアルコキシ」とは、芳香族炭化水素によって置換されたC1-6-
アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ
、1-ナフチルメトキシ、2-(1- ナフチル) エトキシなどを指す。
【００４４】 用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール基によって置換された、
1-6 個の炭素を有する直鎖状又は分鎖状の飽和炭素鎖、例えば、(2- フリル) メ
チル、(3- フリル) メチル、(2- チエニル) メチル、(3- チエニル) メチル、(2
- ピリジル) メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル) エチルなどを指す。
【００４５】 用語「C1-6- アルキルスルホニル」とは、スルホニル基に結合されたC1-6- ア
ルキル基を含んで成る一価置換基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、se
c-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert- ブチルスルホニル、n-ペン
チルスルホニル、2-メチルブチルスルホニル、3-メチルブチルスルホニル、n-へ
キシルスルホニル、4-メチルペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、n-
へキシルスルホニル、及び2,2-ジメチルプロピルスルホニルを指す。
【００４６】 用語「C1-6- モノアルキルアミノスルホニル」とは、スルホニル基に結合され
たC1-6- モノアルキルアミノ基を含んで成る一価置換基、例えば、メチルアミノ
スルホニル、エチルアミノスルホニル、n-プロピルアミノスルホニル、イソプロ
ピルアミノスルホニル、n-ブチルアミノスルホニル、sec-ブチルアミノスルホニ
ル、イソブチルアミノスルホニル、tert- ブチルアミノスルホニル、n-ペンチル
アミノスルホニル、2-メチルブチルアミノスルホニル、3-メチルブチルアミノス
ルホニル、n-へキシルアミノスルホニル、4-メチルペンチルアミノスルホニル、
ネオペンチルアミノスルホニル、n-へキシルアミノスルホニル、及び2,2-ジメチ
ルプロピルアミノスルホニルを指す。
【００４７】 用語「C1-6- ジアルキルアミノスルホニル」とは、スルホニル基に結合された
C1-6- ジアルキルアミノ基を含んで成る一価置換基、例えば、ジメチルアミノス
ルホニル、N-エチル-N- メチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、
ジプロピルアミノスルホニル、N-(n- ブチル)-N-メチルアミノスルホニル、ジ(n
- ペンチル) アミノスルホニルなどを指す。
【００４８】 用語「C1-6- アルキルスルフィニル」とは、スルフィニル基(-S(=O)-) に結合
された直鎖状又は分鎖状のC1-6- アルキル基を含んで成る一価置換基、例えば、
メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニル、ペンチルスルフィニルなどを指す。
【００４９】 用語「C1-6- アルキルカルボニルアミノ」とは、水素原子の１つがアシル基に
よって置換されたアミノ基、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプ
ロピルカルボニルアミドなどを指す。
【００５０】 用語「(C3-6-シクロアルキル)C1-6-アルキル」とは、単独又は複合で、1-6 個
の炭素原子を有し、且つC3-6- シクロアルキル基によって単置換されていて、場
合によっては、そのシクロアルキル基が、C1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ又はC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されている、直鎖状又は分
鎖状の飽和炭化水素、例えば、シクロプロピルメチル、(1- メチルシクロプロピ
ル) メチル、1-( シクロプロピル) エチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチルなどを指す。
【００５１】 用語「アリールチオ」とは、単独又は複合で、二価硫黄原子に結合されたアリ
ール基で、その硫黄原子が遊離の一価を保持し、場合によっては、そのアリール
基が、C1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単
置換又は複数置換されているもの、例えば、フェニルチオ、(4- メチルフェニル
) チオ、(2- クロロフェニル) チオなどを指す。
【００５２】 用語「アリールスルフィニル」とは、スルフィニル基(-S(=O)-) に結合された
アリール基で、場合によっては、そのアリール基が、C1-6- アルキル、ハロゲン
、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されているもの
、例えば、フェニルスルフィニル、(4- クロロフェニル) スルフィニルなどを指
す。
【００５３】 用語「アリールスルホニル」とは、スルホニル基に結合されたアリール基で、
場合によっては、そのアリール基が、C1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又
はC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されているもの、例えば、フェ
ニルスルホニル、トシルなどを指す。
【００５４】 用語「C1-6- モノアルキルアミノカルボニル」とは、カルボニル基に結合され
たC1-6- モノアルキルアミノ基を含んで成る一価置換基、例えば、メチルアミノ
カルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロ
ピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニ
ル、イソブチルアミノカルボニル、tert- ブチルアミノカルボニル、n-ペンチル
アミノカルボニル、2-メチルブチルアミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカ
ルボニル、n-へキシルアミノカルボニル、4-メチルペンチルアミノカルボニル、
ネオペンチルアミノカルボニル、n-へキシルアミノカルボニル、及び2,2-ジメチ
ルプロピルアミノカルボニルを指す。
【００５５】 用語「C1-6- ジアルキルアミノカルボニル」とは、カルボニル基に結合された
C1-6- ジアルキルアミノ基を含んで成る一価置換基、例えば、ジメチルアミノカ
ルボニル、N-エチル-N- メチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、
ジプロピルアミノカルボニル、N-(n- ブチル)-N-メチルアミノカルボニル、ジ(n
- ペンチル) アミノカルボニルなどを指す。
【００５６】 用語「C1-6- モノアルキルアミノカルボニルアミノ」とは、水素原子の１つが
C1-6- モノアルキルアミノカルボニル基によって置換されたアミノ基、例えば、
メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、n-プロピルア
ミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、n-ブチルアミノ
カルボニルアミノ、sec-ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブチルアミノカル
ボニルアミノ、tert- ブチルアミノカルボニルアミノ、及び2-メチルブチルアミ
ノカルボニルアミノを指す。
【００５７】 用語「C1-6- ジアルキルアミノカルボニルアミノ」とは、水素原子の１つがC1 -6 - ジアルキルアミノカルボニル基によって置換されたアミノ基、例えば、ジメ
チルアミノカルボニルアミノ、N-エチル-N- メチルアミノカルボニルアミノ、ジ
エチルアミノカルボニルアミノ、ジプロピルアミノカルボニルアミノ、N-(n- ブ
チル)-N-メチルアミノカルボニルアミノ、ジ(n- ペンチル) アミノカルボニルア
ミノなどを指す。
【００５８】 用語「５又は６員複素環系」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択された１、２
又は３個のヘテロ原子を有する５員の不飽和又は飽和単環系、例えば、ピロール
、フラン、チオフェン、ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、イミ
ダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、チアゾール
、イソオキサゾール、イソチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、フラザン、1,
2,3-トリアゾール、1,2,3-チアジアゾール又は2,1,3-チアジアゾール；２個以上
の窒素原子を有する６員の芳香族単環系、例えば、ピラジン、ピリミジン、ピリ
ダジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジン又はテトラジン；窒素、酸素及び
硫黄から選択された１個以上のヘテロ原子を有する６員の非芳香族単環系、例え
ば、ピラン、チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサジン、イソオキサジ
ン、ジチアン、オキサチン、チアジン、ピペラジン、チアジアジン、ジチアジン
又はオキサジアジンを指す。
【００５９】 用語「５又は６員の含窒素環」とは、１個以上の窒素原子を有する５又は６員
の不飽和又は飽和単環系を含んで成る一価置換基、例えば、ピローリジニル、ピ
ローリニル、イミダゾーリジニル、ピラゾーリジニル、ピラゾリニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、ピロールイル、2H- ピロールイル、イミダゾールイル、ピラ
ゾールイル、トリアゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソチアゾールイル、イソオキサゾール
イル、オキサゾールイル、オキサジアゾールイル、チアジアゾールイル、1,3-ジ
オキソラニル、及び1,4-ジオキソラニルを指す。
【００６０】 本発明の好ましい態様では、式Ｉの一般式は、下記の式から選択される：
【化２０】 式中、 R1及びR5は、独立に、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によっ
てはハロゲンによって単置換又は複数置換された、C1-6- アルキル、C3-6- シク
ロアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニルであり、そしてR4は水素で
あり；あるいは、 R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重結合を形成し、そしてR1は
前記定義通りであり；あるいは、 R4とR1とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合を形成し、そしてR5は
前記定義通りであり；そして、 D は、-S(=O)2-又は-S(=O)- である。
【００６１】 本発明の好ましい別の態様では、式Ｉの一般式は、下記の式から選択される：
【化２１】 式中、 R1は、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によってはハロゲンに
よって単置換又は複数置換された、C1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル、C2 -6 - アルケニル又はC2-6- アルキニルであり、そしてR4は水素であり；あるいは
、 R4とR1とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合を形成し；そして、 D は、-S(=O)R7= であり、 このR7は、C1-6- アルキル；あるいは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、
C1-6- アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1 -6 - モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シアノ、アシル、又はC1-6- ア
ルコキシカルボニルによって単置換又は複数置換されたアリール又はヘテロアリ
ールである。
【００６２】 本発明の好ましい別の態様では、式Ｉの一般式は、下記の式から選択される：
【化２２】 式中、 R1、R5及びR6は、独立に、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合に
よってはハロゲンによって単置換又は複数置換された、C1-6- アルキル、C3-6-
シクロアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニルであり、そしてR4は水
素であり；あるいは、 R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重結合を形成し、そしてR1及
びR6は前記定義通りであり；あるいは、 R4とR1とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合を形成し、そしてはR5 及びR6は前記定義通りであり；そして、 D は、-S(=O)2-又は-S(=O)- である。
【００６３】 好ましくは、一般式Ｉは、(Ia)である。 好ましい態様では、D は、-S(=O)2-である。
【００６４】 別の好ましい態様では、R1は、水素、C1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル
又はC2-6- アルケニルから選択される。好ましくは、R1は、水素又はC1-6- アル
キルである。
【００６５】 別の好ましい態様では、R1とR4とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重
結合を形成する。 別の好ましい態様では、R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重
結合を形成する。
【００６６】 別の好ましい態様では、R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6- アルキル、C3-6- シ
クロアルキル又はC2-6- アルケニルから選択される。好ましくは、R2は、水素又
はC1-6- アルキルである。
【００６７】 別の好ましい態様では、R3は、R8、-OR8、-NR8R9、又は、場合によってはC1-6 - アルキルによって置換されたアリール、から選択される。ここでR8は、水素；
C3-6- シクロアルキル；(C3-6-シクロアルキル)C1-6-アルキル；１、２又は３個
の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する3-6 員の飽和環系；あるいは、場合によっ
てはハロゲン、ヒドロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アルキルチオ、C3-6- シ
クロアルキル又はアリールによって置換された直鎖状又は分鎖状のC1-18-アルキ
ルであり；そしてR9は、水素、C1-6- アルキル、又はC3-6- シクロアルキルであ
り；あるいは、R8とR9とが、当該窒素原子と共に4-6 員環、好ましくは、1-ピロ
ーリジル、ピペリジン又はモルホリノ、を形成する。
【００６８】 更に別の好ましい態様では、R3は、第二C3-6- アルキル、第三C4-6- アルキル
、C3-6- シクロアルキル、又は(C3-6-シクロアルキル) メチルで、場合によって
はC1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単置換
又は複数置換されているもの、から選択される。好ましくは、R3は、イソプロピ
ル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert- ブチル、1,1-ジメチルプロピ
ル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、2,3-ジメチルブチル、
1-エチルプロピル、1-エチル-2- メチルプロピル、1-エチル-2,2- ジメチルプロ
ピル、2,3,3-トリメチルブチル、2-メチルブチル、1,5-ジメチルへキシル、3-メ
チルブチル、3-メチルへキシル、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、1-( シ
クロプロピル) エチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシク
ロヘキシルメチルから選択される。
【００６９】 更に好ましい態様では、R2とR3とが、当該窒素原子と共に６員環を形成し、場
合によっては２位の位置で、C1-6- アルキル基、好ましくはメチル、エチル又は
イソプロピルによって置換されている。好ましくは、この６員環は、ピペリジン
、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリン環である。
【００７０】 別の好ましい態様では、R7は、C1-6- アルキル、フェニル又はピリジルから選
択される。
【００７１】 別の好ましい態様では、A は、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、窒素及び
硫黄から選択された１個のヘテロ原子を含有する５員複素環系、窒素、酸素及び
硫黄から選択された２個のヘテロ原子を含有する５員複素環系、２又は３個の窒
素原子を含有する６員芳香族複素環系、窒素、酸素及び硫黄から選択された１又
は２個のヘテロ原子を含有する６員非芳香族複素環系を形成し、場合によっては
前記複素環系は、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シクロアルキル；シアノ；
シアノメチル；ペルハロメチル；スルファモイル；C1-6- アルキルチオ；C1-6-
アルキルスルホニル；C1-6- アルキルスルフィニル；アリールチオ、アリールス
ルフィニル、アリールスルホニル、場合によっては、前記アリール基が、C1-6-
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単置換又は複数
置換されているもの；C1-6- アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル；カルバミル
メチル；カルボキシ-C1-6-アルキル；アリールオキシ；(1,2,4- オキサジアゾー
ル-5- イル)-又は(1,2,4- オキサジアゾール-3- イル)-C1-6- アルキル、場合に
よっては前記オキサジアゾールイル基が、C1-6- アルキル又はC3-6- シクロアル
キルによって置換されているもの；アシル；あるいは、5-6 員の含窒素環、場合
によってはフェニル又はC1-6- アルキルによって置換されているもの、によって
単置換又は複数置換される。
【００７２】 好ましくは、A は、５位と６位の炭素原子と共に、チエノ[3,2-e]-又はピロー
ロ[3,2-e]-環、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキ
サゾール又はイソチアゾール、ピラジノ[2,3-e]-、ピリミド[4,5-e]-、ピリミド
[5,4-e]-、ピリダジノ[4,5-e]-又はピリダジノ[4,3-e]-環、チオピラン、ピペリ
ジン、ジオキサン、オキサジン、あるいはジチアンを形成する。
【００７３】 本発明の好ましい化合物を以下に示す： 7-シアノ-3- イソプロピルアミノ-6- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド、 7-シアノ-6- メチル-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- イソペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 6-クロロ-3-(1-メチルへプチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(1-エチルペンチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(2-メチルブチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(1-メチルへキシル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロヘキシルメチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシド、 エチル3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チ
アジアジン-3- イルアミノ) ブタノエート、 3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チアジア
ジン-3- イルアミノ) ブタン酸、 6-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-1- メチルプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,
4-チアジアジン1,1-ジオキシド、 (R)-6-クロロ-3-(1-フェニルエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド、 (S)-3-sec-ブチルアミノ-6- クロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、
【００７４】 6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 3-イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド、
6-フルオロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 3-シクロブチルアミノ-5,6- ジメチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、 3-シクロペンチルアミノ-5,6- ジメチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 3-イソプロピルアミノ-6,7- ジメチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、 3-シクロブチルアミノ-6,7- ジメチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、 3-シクロペンチルアミノ-6,7- ジメチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 5-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 5-クロロ-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキ
シド、 5-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 5-クロロ-6- メチル-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-5- メチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-5- メチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジ
アジン1,1-ジオキシド、
【００７５】 6-フルオロ-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオ
キシド、 6-フルオロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、 5-フルオロ-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオ
キシド、 5-フルオロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 3-イソプロピルアミノ-7- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 6-クロロ-3- シクロブチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 6-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシド、 ( ±)-3-exo-バイシクロ[2.2.1] ヘプツ-2- イルアミノ-6- クロロ-4H-チエノ[3
,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド、 (R)-6-クロロ-3-(2-ヒドロキシプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
ジアジン1,1-ジオキシド、 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド、 5,6-ジブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロへキシルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 6-クロロ-3-(フラン-2- イルメチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(1-エチルプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド、 6-ブロモ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド、 6-クロロ-3-(2-メチルアリル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド、又は、 6-シアノ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド。
【００７６】 本発明の化合物は、カリウムチャネルと相互作用し、故に、ATP-調節性カリウ
ムチャネルの開口剤又は遮断剤として機能する。従って、本化合物は、心臓血管
系の種々の疾患、例えば、脳虚血、高血圧、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性
心疾患；肺系、胃腸環系、中枢神経系及び内分泌系の種々の疾患を治療する際に
、有効となる。
【００７７】 いつかの KATP - 開口剤は、脳底動脈又は大脳動脈の血管痙攣を抑制するので
、本発明の化合物を、血管痙攣性疾患、例えばクモ膜下出血及び片頭痛を治療す
るために利用できる。 本発明の化合物を、骨格筋血流低下が関与する疾患、例えばRaynauds病及び間
欠跛行を治療するためにも利用できる。
【００７８】 更に、本発明の化合物を、慢性気道疾患、例えば喘息の治療のために、及び、
膀胱尿道閉塞による排尿筋不安定性の治療のために、従って、腎結石の尿道通過
を補助するために、利用できる。
【００７９】 更に、本発明の化合物を、胃腸管運動の障害が関与する症状、例えば、過敏性
腸症候群の治療のために利用できる。また、早産及び月経困難の治療のために利
用できる。
【００８０】 カリウムチャネル開口剤は、神経を過分極させて、神経伝達物質放出を抑制す
る。従って、本発明の化合物を、中枢神経系の種々の疾患、例えば、癲癇、虚血
及び神経変性疾患を治療するために、及び疼痛制御のために、利用できるだろう
。 また、カリウムチャネル開口剤は、毛髪の成長を促進するので、本発明の化合
物を、はげの治療に利用できる。
【００８１】 インスリンの過剰分泌によって重症の低血糖症が起きる膵臓島細胞症及びイン
スリノーマなどの疾患では、本発明の化合物を、インスリン分泌を低下させるた
めに利用できる。肥満では、高インスリン血症及びインスリン耐性が、非常に頻
繁に発症する。この症状が、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM) を誘導すること
がある。カリウムチャネル開口剤、従って本発明の化合物を、高インスリン血症
を抑制するために、従って、糖尿病の予防及び肥満の減少のために、利用できる
だろう。明白なNIDDM では、カリウムチャネル開口剤、従って本発明の化合物に
よって高インスリン血症を治療することで、糖感受性及び正常インスリン分泌が
回復する効果があるだろう。
【００８２】 インスリン依存性糖尿病(IDDM)の初期症状、又は前糖尿病症状では、カリウム
チャネル開口剤、従って本発明の化合物を、膵臓細胞の停止を誘導して、この自
己免疫疾患の進行を抑制するために、利用できる。 本発明のカリウムチャネル開口剤を、免疫抑制剤又は、ベータ細胞の自己免疫
性変性を抑制するニコチンアミドなどの薬剤と組み合わせて、投与できる。
【００８３】 本発明の別の点は、ベータ細胞の停止と、サイトカイン仲介性のベータ細胞障
害／細胞毒性からベータ細胞を防護する治療とを、組み合わせることである。イ
ンスリン要求性すなわち１型糖尿病(IDDM)、並びに遅発性IDDM（1.5 型としても
知られていて、例えば、ベータ細胞エピトープに対する自己反応性を有し、後に
インスリン要求性に変化するインスリン非要求性の２型(NIDDM) の患者）では、
自己反応性の単球／リンパ球が循環していて、これらは、ランゲルハンス島／ベ
ータ細胞に到達して、それらのサイトカインを放出する。このサイトカインのい
くつか（例えば、インターロイキン1b(IL1b)、腫瘍壊死因子a(TNFa) 及びインタ
ーフェロンg(IFNg) ）は、例えば一酸化窒素(NO)及び他のフリーラジカルの誘導
を介して、ベータ細胞に特異的に毒性を示す。例えば、本発明の本点の例には、
カリウムチャネル開口剤である本化合物によって治療する前糖尿病／糖尿病の患
者に、ニコチンアミド、その誘導体、又は他のサイトカイン防護性化合物を、同
時投与することによって、この細胞毒性を阻害することがある。ニコチンアミド
は、ビタミンB 群に属し、カルボキシル基のアミド化によってニコチン酸から得
られる。これは、いずれのニコチン薬理特性をも示さない。NAは、NAD+に変換さ
れ、これが、組織呼吸に関与するタンパク質の補酵素として機能する。NAは、ベ
ータ細胞に対する免疫性攻撃に至るいくつかの推定上の細胞内分子的事象に影響
すると考えられている。動物実験と人間での早期非盲検実験から、IDDMに対する
、そしてサイトカイン／免疫仲介性のベータ細胞破壊における、本化合物による
防護的機能が指摘された。従って、本発明の別の点は、移植、例えば、糖尿病患
者へのランゲルハンス島移植において、カリウムチャネル開口剤である本化合物
を、単独で、又はサイトカイン／免疫仲介性のベータ細胞障害に対する阻害剤と
組み合わせて使用することに関する。この様な治療を行うことによって、移植さ
れたランゲルハンス島／ベータ細胞／細胞工学的修飾ベータ細胞／膵臓の拒絶の
危険性を減らすことができる。
【００８４】 KATP - チャネルの遮断剤として機能する本発明の化合物を、NIDDM の治療の
ために利用できる。 好ましくは、本発明の化合物を、内分泌系の疾患、例えば高インスリン血症及
び糖尿病の治療及び予防のために利用できる。
【００８５】 従って、本発明の別の点は、治療薬物として使用するための、好ましくは、高
インスリン血症の治療、並びに糖尿病の治療又は予防の際に、治療薬物として使
用するための、一般式Ｉの化合物、又は、医薬に適合するそれの酸添加塩に関す
る。 更に、本発明は、高インスリン血症の治療、及び糖尿病の治療又は予防のため
に有用な薬物として、本発明の式Ｉの化合物を使用することにも関する。
【００８６】 更に、本発明の別の点は、前記化合物を調製する方法に関する。本方法は、以
下の過程を含んで成る： ａ）式IIの化合物：
【化２３】 （式中、A, B, D, R1 及びR4は前記定義通りであり、Z は、脱離基、例えばアル
コキシ、アルキルチオ、ハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、トリメ
チルアミノ又はメチルスルホニルである）を、 式III の化合物：
【化２４】 （式中、R2及びR3は前記定義通りである）と反応して、一般式Ｉの化合物を生成
する；
【００８７】 ｂ）式IVの化合物：
【化２５】 （式中、R1が水素で、A, B, D 及びX が前記定義通りであるか、又はB がNHで、
R1, A, D及びX が前記定義通りである）を、式III の化合物又は適当なその塩と
、P2O5及び、高沸騰第三アミン又は適当なその塩の存在下で、反応して、一般式
Ｉの化合物を生成する；
【００８８】 ｃ）式IVの化合物：
【化２６】 （式中、R1が水素で、A, B, D 及びX が前記定義通りであるか、又はB がNHで、
R1, A, D及びX が前記定義通りである）を、式III の化合物又は適当なその塩と
、四塩化チタン及び、それが錯体を形成する溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
又はトルエンとアニソールとの混合物、の存在下で、反応して、一般式Ｉの化合
物を生成する；
【００８９】 ｄ）式V の化合物：
【化２７】 （式中、R1及びA は前記定義通りである）を、式VIの化合物： R3NCO (VI) （式中、R3は前記定義通りである）と反応して、 D がSO2 で、B が>NR5で、R2がH で、そしてR4とR5とが結合している一般式Ｉの
化合物を生成する；
【００９０】 ｅ）式V の化合物：
【化２８】 （式中、R1及びA は前記定義通りである）を、式VII の化合物： R3NHC(=O)Cl (VII) （式中、R3は前記定義通りである）と反応して、 D がSO2 で、B が>NR5で、R2がH で、そしてR4とR5とが結合している一般式Ｉの
化合物を生成する；
【００９１】 ｆ）式V の化合物：
【化２９】 （式中、R1及びA は前記定義通りである）を、式VIIIの化合物：
【化３０】 （式中、Y は、NH若しくはS 、又は適当なその塩である）と反応して、 D がSO2 で、B が>NR5で、R4とR5とが結合して、そしてR2及びR3がH である一般
式Ｉの化合物を生成する；
【００９２】 ｇ）式IXの化合物又は適当なその塩：
【化３１】 （式中、R11 は、R1又はEtOC(=O)で、R1及びA は前記定義通りである）を、塩基
の存在下に、式X の化合物： R3N=C=S (X) （式中、R3は前記定義通りである）と反応して、 式XI若しくはXII のいずれかの付加物、又はそれらの混合物：
【化３２】 を生成し、それらを、例えば適当な溶媒中でホスゲン処理することによって、閉
環し、 R11 がR1である場合には、D がS(=O)2で、B が>NR5で、R2がH で、そしてR4とR5 とが結合している一般式Ｉの化合物を生成し、 R11 がEtOC(=O)である場合には、一般式XIIIの化合物：
【化３３】 を生成する；
【００９３】 ｈ）一般式XIIIの化合物：
【化３４】 を、例えば塩基水溶液中で加熱することによって、加水分解し、続いて脱カルボ
キシル化して、 D がS(=O)2で、B が>NR5で、R1及びR2がH で、そしてR4とR5とが結合している一
般式Ｉの化合物を生成する。
【００９４】 この出発材料は、既知化合物、あるいは、既知化合物の調製方法又は下記文献
に記載の方法に従って調製された化合物である：Huang B.-S.,et al.,J.Med.Che
m.,23,575-7(1980),Ofitserov V.I.et al.,Khim.Geterotsikl.Soedin.,1119-22(
russ.)(1976),Topliss J.G.,U.S.3,641,017(1972),Kotovskaya S.K.et al.,Khim
.-Farm.Zh.,13,54-57(russ.)(1979),Meyer R.F.,J.Heterocycl.Chem., ６.,407-
408(1969)and Hattori M.,Yoneda M.,and Goto M.,Bull.Chem.Soc.Jap., 46,189
0-1(1973),Williams T.R.and Cram D.J.,J.Org.Chem.,38,20-26(1973),Barnes A
.C.,Kennewell P.D.and Taylor J.B.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1973,776-777,S
toss and Satzinger,Chem.Ber.,109,2097(1976),Kresze G.,Hatjiissaak A.,Pho
sphorus Sulfur,29,41-47(1987),Dillard R.D.,Yen T.T.,Stark P.,Pavey D.E.,
J.Med.Chem.,23,717-722(1980)。
【００９５】 薬理学的方法： 種々の方法で、本化合物のカリウムチャネルとの相互作用能を決定できる。パ
ッチクランプ法(Hamill O.P.,Marty A.,Neher E.,Sakmann B. and Sigworth F.J
., Plugers Arch.391,85-100(1981)) を用いる場合、細胞の単一チャネルを通過
するイオン性電流を記録する。
【００９６】 下記の方法によって、ラット大動脈環の弛緩として、本化合物の、カリウム開
口剤としての活性を測定できる。 Taylor P.D.et al, Brit J.Pharmacol.111,42-48(1994)の記載通り、ラットの
大動脈弓と横隔膜の間から胸大動脈断片を切り出し、環状調製物として配置する
。
【００９７】 2gの張力をかけて45分間平衡化した後、フェニレフリンの必要濃度を用いて、
最大応答の80％まで、本調製物を収縮させた。フェニレフリン応答がプラトーに
達した時点で、血管拡張剤の候補を、２分間隔で２分の１対数モルずつ増加する
様に、少量ずつ溶液中に累積的に加えた。弛緩を、収縮張力の％として表した。
化合物の能力を、この組織の50％弛緩を惹起するために必要な濃度として表した
。
【００９８】 ラット大動脈環の弛緩：試料 EC50μM 4 2.8 6 20.5
【００９９】 膵臓β細胞において、その KATP - チャネルの開口を、Arkhammar P.et al. J
.Biol.Chem.262,5448-5454(1987)の方法に従って、引き続いて起きる細胞内Ca2+ 濃度の変化を測定することによって決定できる。
【０１００】 β細胞株からの86Rb+ 流出： RIF 5F細胞株を、10％ウシ胎児血清(GibcoBRL,Scotland,UK)を補充したGlitam
axI 含有RPMI1640中で、5%CO2/95% 大気条件下で、37℃で培養した。トリプシン
/EDTA 溶液(GibcoBRL,Scotland,UK)で、細胞を剥離し、培地中に再縣濁し、1mCi
/ml の86Rb+ を加え、50000 細胞/100μl/ウエルの濃度で、マイクロタイタープ
レート（96ウエルクラスター3596、滅菌、Costar Corporation,MA,USA)に分配し
、検査使用前に24時間培養した。
【０１０１】 リンガー緩衝液(150mM NaCl, 10mM Hepes, 3.0mM KCl, 1.0mM CaCl2, 20mM Su
crose, pH7.1) で、このプレートを４回洗浄した。80μl のリンガー緩衝液と、
DMSOに溶解した１μl の対照化合物又は試験化合物とを加えた。蓋をして、室温
で１時間インキュベーションした後、その上清50μl を、PicoPlate(Packard In
strument Company,CT,USA)に移し、100 μl のMicroScint40(Packard Instrumen
t Company,CT,USA) を加えた。このプレートを、TopCount(Packard Instrument
Company,CT,USA) によって、ウエルあたり１分間、32P 用プログラムで計数した
。
【０１０２】 SlideWrite(Advanced Graphics Software Inc.,CA,USA)を用いて、４パラメー
ターを有するロジスティック曲線: y=(a-d)/(1+(x/c)b )+d に従って、EC50及び
Emaxを計算した。ただし、a=濃度０での推定活性、b=傾き係数、c=曲線の中間で
の濃度、そしてd=無限大濃度での推定活性である。無限大濃度で曲線が判明する
場合、EC50=c及びEmax=dとなる。
【０１０３】 RIF 5F細胞でのRb流出の増加試料 EC50μM 4 5.5 6 31
【０１０４】 本発明の化合物は、幅広い用量域で有効である。一般的には、１日あたり約0.
05〜約1000mg、好ましくは約0.1 〜約500mg の用量で、満足する結果が得られる
。最も好ましい用量は、１日あたり約１mg〜約100mg である。正確な用量は、投
与様式、投与形、治療対象体、治療対象体の体重、並びに、担当の内科医又は獣
医の選択及び経験に依る。
【０１０５】 投与経路は、適当な又は希望する作用部位に、本活性化合物を有効に供給でき
る任意の経路でよく、例えば、経口、又は非経口、例えば、直腸内、経皮、皮下
、静脈内、筋肉内又は経鼻でよく、好ましくは、経口投与である。
【０１０６】 典型的な組成物では、式Ｉの化合物又は医薬に適合するその酸添加塩を、担体
又は希釈剤などの医薬に適合する賦形剤と組合せるか、担体によって希釈するか
、あるいは、カプセル、サチェット(sachet)、紙又は他の容器などの形で担体中
に包含する。この様な組成物を調製する際には、医薬組成物調製の従来法を利用
できる。例えば普通は、本活性化合物を、担体と混合するか、担体によって希釈
するか、あるいは、担体中に包含して、アンプル、カプセル、紙又は他の容器の
形にする。担体を希釈剤として使用する場合、これは、本活性化合物のための媒
体、賦形剤、又は溶媒として機能する固体物、半固体物、又は液体物である。例
えばサチェットでは、顆粒状固体容器に、本活性化合物を吸着させる。適当な担
体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキ
シエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタ
エリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニ
ルピロリドンなどがある。また、本製剤は、湿潤剤、乳化剤、縣濁化剤、保存剤
、甘味料又は香料を含んでよい。本発明の製剤を、当業界に既知の方法によって
、患者に投与した後、本活性成分が、急速に、又は持続して、又は遅延して、放
出する様に調製してよい。
【０１０７】 本医薬製剤を滅菌し、更に希望する場合には、本活性成分と有害に反応するこ
とのない補助剤、乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、及び／又は着色剤などと
混合してよい。
【０１０８】 非経口投与のためには、注射可能な溶液又は縣濁溶液が特に適し、ポリヒドロ
キシル化ひまし油中に溶解した本活性化合物を含有する水溶液が好ましい。
【０１０９】 経口投与のためには、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤などを含有
する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が、特に適する。錠剤、糖衣錠又はカプセル剤
において好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトスタ
ーチがある。甘味された媒体を使用する場合には、シロップ又はエリキシールを
使用できる。
【０１１０】 一般的に、本化合物を、単位投与量あたり約１〜約100mg が医薬に適合する担
体中に含有されている単位剤形として適用する。
【０１１１】 本方法の使用に適する典型的な錠剤を、従来の錠剤製造方法によって下記成分
を混合して調整する： 活性化合物 5.0 mg ラクトース 67.8 mg Ph.Eur. Avicel（登録商標） 31.4 mg Amberlite(登録商標) 1.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.25 mg Ph.Eur.
【０１１２】 実施例 式Ｉの化合物を調整する方法を、以下の実施例で説明するが、それらは、本発
明を限定するものではない。
【０１１３】 実施例１ 7-シアノ-3- イソプロピルアミノ-6- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド ａ）4-シアノ-2- ヒドラジノカルボニル-5- メチル- チオフェン-3- スルホンア
ミド 既知の方法、例えばF.Junquera et al.,Eur.J.Med.Chem.23,329(1988) の方法
に従って、メチル3-アミノ-4- シアノ-5- メチル- チオフェン-2- カルボキシレ
ートから調製したメチル4-シアノ-5- メチル-3- スルファモイル- チオフェン-2
- カルボキシレート(2.9g)を、10mlエタノールに縣濁した。ヒドラジン一水和物
(2ml) を加え、この混合液を室温で１時間撹拌し、そして蒸発させた。油性残査
(3.3g)を10mlの水で縣濁し、沈殿結晶を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥し、黄
色結晶の表題化合物を得た（収量1.62g)。融点186-91℃。1H-NMR(DMSO-d6),δ(p
pm):7.25(br,5H,NH/NH2),2.51(s,3H,CH3) 。
【０１１４】 ｂ）4-シアノ-5- メチル-3- スルファモイル- チオフェン-2- カルボニルアジド
亜硝酸ナトリウム(0.47g) の水溶液(5ml) を、4-シアノ-2- ヒドラジノカルボ
ニル-5- メチル- チオフェン-3- スルホンアミド(1.6g)の1M塩酸溶液38mlに、０
℃で、撹拌しながら滴下した。この混合液を０℃で30分間撹拌し、そして濾過し
た。濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物1.35g を得た。1H-NMR(D
MSO-d6),δ(ppm):7.75(br,1H,NH2),2.75(s,1H,CH3)。
【０１１５】 ｃ）4-シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5- メチル- チオフェン-3- スルホ
ンアミド 4-シアノ-5- メチル-3- スルファモイル- チオフェン-2- カルボニルアジド(1
.35g) を、還流温度で、無水エタノール50mlに、５分間かけて少量ずつ加えた。
この溶液を５分間還流し、そして蒸発させた。酢酸エチル20mlで縣濁し、残査を
結晶化させた。この結晶を濾過し、酢酸エチルでリンスし、そして乾燥し、表題
化合物を得た。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):9.45(s,1H,NH),7.82(br,2H,NH2),4.23
(q,2H,CH2),2.51(s,3H,CH3),1.25(t,3H,CH3)。
【０１１６】 ｄ）N-(4- シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5- メチル-3- チエニルスルホ
ニル)-N'- イソプロピルチオウレア 4-シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5- メチル- チオフェン-3- スルホン
アミド(0.50g) 、炭酸カリウム(0.36g) 及びイソプロピルイソチオシアネート(3
00μl)の混合物の乾燥アセトン10ml溶液を、55℃で18時間加熱し、そして蒸発乾
燥した。残査を10mlの水に溶解し、1M酢酸を滴下して、pHを２に合わした。沈殿
物を濾過し、少量の水でリンスし、そして乾燥して、表題化合物0.34g を得た。
融点169-171 ℃。
【０１１７】 ｅ）エチル7-シアノ-3- イソプロピルアミノ-6- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,
4-チアジアジン-4- カルボキシレート1,1-ジオキシド N-(4- シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5- メチル-3- チエニルスルホニ
ル)-N'- イソプロピルチオウレア(0.3g)とトリエチルアミン(320μl)との乾燥TH
F 10ml溶液に、０℃で、撹拌しながら、20％ホスゲンのトルエン溶液750 μl を
加えた。この混合液を、０℃で１時間撹拌し、そして蒸発乾燥した。残査を10ml
の水で縣濁し、濾過し、水でリンスし、そして乾燥して、粗表題化合物0.24g を
得た。融点116-119 ℃。この生成物を、精製せずに、次の過程に用いた。
【０１１８】 ｆ）7-シアノ-3- イソプロピルアミノ-6- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チア
ジアジン1,1-ジオキシド エチル7-シアノ-3- イソプロピルアミノ-6- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-
チアジアジン-4- カルボキシレート1,1-ジオキシド(0.15g) と1M水酸化ナトリウ
ム溶液５mlとの混合液を、室温で１時間撹拌した。この混合液を濾過し、4M塩酸
を滴下して、pHを1-2 に合わした。30分間撹拌後、沈殿物を濾過し、少量の水で
リンスし、そして乾燥して、表題化合物をえた。融点235-238 ℃。1H-NMR(DMSO-
d6),δ(ppm):11.35(s,1H,NH),7.55(br d,1H,NH),3.98-3.77(m,1H,CH),2.50(s,1H
,CH3),1.15(d,6H,CH3)。
【０１１９】 実施例２ 7-シアノ-6- メチル-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド ａ）N-(4- シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5- メチル-3- チエニルスルホ
ニル)-N'- プロピルチオウレア 実施例1-d の合成法に従って、4-シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5- メ
チル- チオフェン-3- スルホンアミドとプロピルイソチオシアネートから、表題
化合物を調製した。融点167-168 ℃。 ｂ）エチル7-シアノ-6- メチル-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チ
アジアジン-4- カルボキシレート1,1-ジオキシド 実施例1-e の合成法に従って、N-(4- シアノ-2- エトキシカルボニルアミノ-5
- メチル-3- チエニルスルホニル)-N'- プロピルチオウレアの閉環によって、表
題化合物を調製した。融点175-179 ℃。 ｃ）7-シアノ-6- メチル-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド 実施例1-f の合成法に従って、エチル7-シアノ-6- メチル-3- プロピルアミノ
-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン-4- カルボキシレート1,1-ジオキシドの
加水分解と、これに続く脱カルボキシル化によって、表題化合物を調製した。融
点293-98℃。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):11.6(s,1H,NH),7.65(br,1H,NH),3.14(dd
,2H,CH2),2.58(s,1H,CH3),1.65-1.4(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3) 。
【０１２０】 実施例３ 6-クロロ-3-(3-メチルブチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(3-メチルブチル) チ
オウレア カリウムtert- ブトキシド(0.49g,4.4mmol) を、3-アミノ-5- クロロチオフェ
ン-2- スルホンアミド塩酸塩(0.5g,2.0mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5
ml) 溶液に、氷上で撹拌しながら加えた。10分後、この縣濁液に、3-メチルブチ
ルイソチオシアネート(0.31g,2.4mmol) を滴下し、この混合液を、０〜20℃で3.
5 時間撹拌した。大部分の溶媒を40℃で蒸発させ、その残査を25mlの水に縣濁し
、脱色用木炭で処理し、そして濾過した。濾過液のpHを酢酸で3-4 に合わせ、濾
過して、表題化合物0.21g(29%)を得た。融点114-115 ℃ decomp.。1H-NMR(DMSO-
d6):δ0.85(d,6H, 2×CH3),1.40(q,2H,CH2),1.50(m,1H,CH),3.45(q,2H,CH2),6.4
5(br,2H,NH2),6.65(s,1H,H-4),8.30(br t,1H,NH),11.3(br s,1H)。
【０１２１】 ｂ）6-クロロ-3-(3-メチルブチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシド ホスゲン(0.242ml, 20%,トルエン溶液) を、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエ
ニルスルホニル)-N'-(3-メチルブチル) チオウレアと乾燥トリエチルアミン(0.1
18ml,0.85mmol)との乾燥テトラヒドロフラン(3ml) 溶液に、０℃で撹拌しながら
、滴下した。この混合液を０℃で２時間撹拌し、そして蒸発乾燥した。酢酸エチ
ル中で結晶化し、その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、表題化合
物38mg(27%) を得た。融点230-231.5 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(d,6H, 2×CH 3 ),1.40(q,2H,CH2),1.60(m,1H,CH),3.20(q,2H,CH2),7.05(s,1H,H-5),7.25(br s,
1H,NH),10.95(s,1H,NH).MS:M/e 307(M+)。
【０１２２】 実施例４ 6-クロロ-3-(1-メチルへプチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(3-メチルヘプチル)
チオウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩と1-メチルヘプチルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した。
シロップが得られた（収量29%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(t,3H,CH3),1.10(d,3H
,CH3),1.25(m,8H),1.47(m,2H,CH2),4.25(p,1H,CH),6.5(br s,2H,NH2),6.65(s,1H
,H-4),7.95(br,1H,NH),11.2(br s,1H)。 ｂ）6-クロロ-3-(1-メチルへプチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'-(3-メチルヘプチル) チオウレアから、表題化合物を調製した（収量71%)。
融点179-181 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(t,3H,CH3),1.15(d,3H,CH3),1.30(m,8
H),1.45(m,2H,CH2),3.75(p,1H,CH),7.05(s,1H,H-5),7.10(br s,1H,NH),10.65(s,
1H,NH).MS:M/e 349(M+) 。
【０１２３】 実施例５ 6-クロロ-3-(1-エチルペンチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(1-エチルペンチル)
チオウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩と1-エチルペンチルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した。
シロップが得られた（収量36%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.8(2q,6H, 2×CH3),1.2(m
,4H),1.5(m,4H),4.20(sextet,1H,CH),6.55(br,2H,NH2),6.65(s,1H,H-4),7.85(br
d,1H,NH),11.3(br s,1H,NH)。 ｂ）6-クロロ-3-(1-エチルペンチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'-(1-エチルペンチル) チオウレアから、表題化合物を調製した（収量35%)。
融点165-167.5 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(2q,6H,2×CH3),1.25(m,4H),1.45(m
,4H),3.65(m,1H,CH),7.0(br,1H,NH),7.05(s,1H,H-5),10.65(br s,1H,NH).MS:M/e
335(M+)。
【０１２４】 実施例６ 6-クロロ-3-(2-メチルブチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(2-メチルブチル) チ
オウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩と2-メチルブチルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した（収
量28%)。融点116.5-118 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.8(2d,6H, 2×CH3),1.10(m,1H
),1.30(m,1H),1.65(m,1H),3.40(m,2H+HDO,CH2),6.45(br,2H,NH2),6.65(s,1H,H-4
),8.25(br t,1H,NH),11.3(br s,1H)。 ｂ）6-クロロ-3-(2-メチルブチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'-(2-メチルブチル) チオウレアから、表題化合物を調製した（収量49%)。融
点232-234 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(2d,6H,2×CH3),1.15(m,1H),1.40(m,1H)
,1.60(m,1H),3.10(m,2H,CH2),7.05(s,1H,H-5),7.25(br,1H,NH),10.85(br s,1H,N
H).MS:M/e 307(M+) 。 Analysis:calc.For C10H14ClN3O2S2 C 39.02 H 4.58 N 13.65,found C 38.98 H
4.72 N 13.40。
【０１２５】 実施例７ 6-クロロ-3-(1-メチルへキシル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(1-メチルへキシル)
チオウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩と1-メチルへキシルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した。
シロップが得られた（収量43%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(t,3H,CH3),1.10(d,3H
,CH3),1.25(m,6H),1.45(m,2H),4.25(m,1H,CH),6.50(br,2H,NH2),6.65(s,1H,H-4)
,7.93(br,1H,NH),11.3(br s,1H,NH)。 ｂ）6-クロロ-3-(1-メチルへキシル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'-(1-メチルへキシル) チオウレアから、表題化合物を調製した（収量63%)。
融点158-162 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.85(t,3H,CH3),1.15(d,3H,CH3),1.25(m,6
H),1.45(m,2H),3.75(m,1H,CH),7.05(s,1H,H-5),7.15(br s,1H,NH),10.75(br s,1
H,NH).MS:M/e 335(M+)。
【０１２６】 実施例８ 6-クロロ-3-(シクロペンチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'- シクロペンチルチオ
ウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩とシクロペンチルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した（収
量46%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.30-1.70(m,6H),1.90(m,2H),4.40(sextet,1H,CH),
6.55(br,2H,NH2),6.65(s,1H,H-4),8.15(br d,1H,NH),11.2(br s,1H,NH)。 ｂ）6-クロロ-3-(シクロペンチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'- シクロペンチルチオウレアから、表題化合物を調製した（収量57%)。融点
291-292 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40-1.70(m,6H,CH3),1.90(m,2H),3.95(sextet
,1H,CH),7.05(s,1H,H-5),7.3(br,1H,NH),10.70(br s,1H,NH).MS:M/e 305(M+) 。
【０１２７】 実施例９ 6-クロロ-3-(シクロヘキシルメチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'- シクロヘキシルメチ
ルチオウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩とシクロヘキシルメチルイソチオシアネートから、表題化合物を調製し
た。シロップが得られた（収量8%) 。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.95(m,2H),1.25(m,3H
),1.70(m,6H),3.45(d,2H,CH2),4.45(br,HDO+NH),6.65(s,1H,H-4)。 ｂ）6-クロロ-3-(シクロヘキシルメチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
ジアジン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'- シクロヘキシルメチルチオウレアから、表題化合物を調製した（収量68%)
。融点>200℃ decomp.。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(m,2H),1.15(m,3H),1.70(m,6H)
,3.05(t,2H,CH2),7.05(s,1H,H-5),7.25(br,1H,NH),10.95(br s,1H,NH).MS:M/e 3
33(M+)。
【０１２８】 実施例10 エチル3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チ
アジアジン-3- イルアミノ) ブタノエート ａ）エチル3-｛3[(3- アミノ-5- クロロチエン-2- イル) スルホニル] チオウレ
イド｝ブタノエート 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩とエチル3-イソチオシアネートブチレートから、表題化合物を調製した
（収量93%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18(d,3H,CH3),1.20(t,3H,CH3),2.61(m,2H,CH 2 ),4.08(q,2H,CH2),4.58(m,1H,CH),6.46(br s,2H,NH2),6.65(s,1H,H-4),8.34(br
d,1H,NH),11.35(br s,1H)。 ｂ）エチル3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,
4-チアジアジン-3- イルアミノ) ブタノエート 実施例3-b の方法に従って、エチル3-｛3[(3- アミノ-5- クロロチエン-2- イ
ル) スルホニル] チオウレイド｝ブタノエートから、表題化合物を調製した（収
量71%)。融点151-155 ℃（酢酸エチル）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18(t,3H,CH3),1
.20(d,3H,CH3),2.57(m,2H,CH2),4.07(q,2H,CH2),4.17(m,1H,CH),7.05(s,1H,H-5)
,7.25(br,1H,NH),10.99(s,1H,NH);MS:m/e 351/353(M+);(C11H14N3Cl1O4S2・0.2
ethyl acetate)calc. C 38.36 H 4.26 N 11.37,found C 38.35 H 4.18 N 11.58
。
【０１２９】 実施例11 3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チアジア
ジン-3- イルアミノ) ブタン酸 エチル3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-
チアジアジン-3- イルアミノ) ブタノエート(0.5g,1.42mmol) を、2N水酸化ナト
リウム５ml中で、室温で２時間撹拌し、その酸に加水分解した。この溶液を脱色
用木炭で処理し、濾過し、そして4M塩酸でpH２に合わした。できた沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、そして乾燥して、表題化合物294mg(64%)を得た。融点218-223
℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19(d,3H,CH3),2.49(m,2H,CH2),4.10(m,1H,CH),7.06(s
,H,H-5),7.25(br,1H,NH),10.99(s,1H,NH),12.38(br s,1H,OH);MS:m/e 305/307(M
-H2O) + ;(C9H10N3Cl1O4S2)calc.C 33.39 H 3.11 N 12.98,found C 33.62 H 3.1
1 N 12.81 。
【０１３０】 実施例12 6-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-1- メチルプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,
4-チアジアジン1,1-ジオキシド トルエン(5ml) を10℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(114mg,3mmol)
を加え、更に、テトラヒドロフラン0.53mlを加えた。エチル3-(6- クロロ-1,4-
ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チアジアジン-3- イルアミノ
) ブタノエート(352mg,1mmol) を、この冷却溶液に加え、その混合液を０℃で２
時間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。この混合液を氷上で冷却し、水10ml、
次に20％硫酸5-10mlを滴下した。この混合液をエーテルで抽出し(3x30ml)、その
有機相を水で洗浄し、蒸発乾燥した。この粗生成物を、水相中に生成した固形物
と混合し、最後に、酢酸エチル／メタノール(9:1) を用いたシリカのカラムクロ
マトグラフィーで精製して、表題化合物120mg(39%)を得た。融点199-203 ℃。1H
-NMR(DMSO-d6):δ1.14(d,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),3.48(m,2H,CH2),3.90(m,1H,C
H),4.60(br s,1H,OH),7.06(s,1H,H-5),7.17(br,1H,NH),10.86(s,1H,NH);MS:m/e
309/311 (M+ );(C9H12N3Cl1O3S2 ・O.15 ethyl acetate)calc.C 35.70 H 4.12 N
13.01,found C 35.7 H 4.1 N 13.1。
【０１３１】 実施例13 (R)-6-クロロ-3-(1-フェニルエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド ａ）(R)-N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(1-フェニルエチ
ル) チオウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩とD-α- メチルベンジルイソチオシアネートから、表題化合物を調製し
た（不純生成物収量96%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.46(d,3H,CH3),5.36(quint,1H,C
H),6.45(br s,2H,NH2),6.64(s,1H,H-4),7.2-7.4(m,5H,ArH),8.53(br d,1H,NH),1
1.3(br s,1H)。 ｂ）(R)-6-クロロ-3-(1-フェニルエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
ジアジン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、(R)-N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホ
ニル)-N'-(1-フェニルエチル) チオウレア粗品から、表題化合物を調製し、ジク
ロロメタン／メタノール(19:1)を用いたシリカのカラムクロマトグラフィーで精
製した（収量17%)。融点218-220 ℃（酢酸エチル）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.48(d
,3H,CH3),4.97(quint,1H,CH),7.10(s,1H,H-5),7.2-7.4(m,5H,ArH),7.73(br,1H,N
H),10.81(s,1H,NH);MS:m/e 341/343(M+);(C13H12N3Cl1O2S2)calc.C 45.68 H 3.5
4 N 12.29,found C 45.83 H 3.55 N 12.04。
【０１３２】 実施例14 (S)-3-sec-ブチルアミノ-6- クロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド 3,6-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(257mg,1
.0mmol) と(S)-(+)-sec-ブチルアミン(0.31ml,3.0mmol)との溶液を、無水エタノ
ール10ml中で、80℃で４日間、密封フラスコ内で撹拌した。冷却したこの溶液を
減圧下で濃縮し、その残査を水(10ml)で撹拌し、そして4M塩酸でpH２に合わした
。０℃で撹拌して、最初に生成した粘着性の産物を結晶化した。この沈殿物を濾
過し、水で洗浄し、酢酸エチル／メタノール中で再結晶化し、そして減圧下で30
℃で一晩乾燥して、純粋な表題化合物181mg(62%)を得た。融点228-230 ℃（酢酸
エチル）。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(t,3H,CH3),1.14(d,3H,CH3),1.49(m,2H,CH2)
,3.68(m,1H,CH),7.08(s,1H,H-5),7.13(br,1H,NH),10.73(br s,1H,NH);MS:m/e 29
3/295(M+);(C9H12N3Cl1O2S2)calc.C 36.79 H 4.12 N 14.30,found C 36.9 H 4.1
N 14.2 。
【０１３３】 実施例15 6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド ａ）N-[5- クロロ-3-(イソプロピルチオカルバモイル) スルファモイルチオフェ
ン-2- イル] アセトアミド カリウムtert- ブトキシド(135mg,1.2mmol) を、N-(5- クロロ-3- スルファモ
イルチオフェン-2- イル)-アセトアミド(255mg,1.0mmol) の乾燥N,N-ジメチルホ
ルムアミド(5ml) 溶液に、氷上で撹拌しながら加えた。５分後、イソプロピルイ
ソチオシアネート(0.128ml,1.2mmol) を滴下し、その混合液を、０℃で30分間、
続いて室温で３時間撹拌した。この溶液に、更にカリウムtert- ブトキシド(135
mg,1.2mmol) を加え、室温で１時間撹拌し続けた。この溶液を、<50 ℃で蒸発さ
せ、その残査を、10mlの水で縣濁し、この水溶液のpHを4M塩酸で２に合わした。
生成沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、粗の表題化合物274mg(77%)
を得た。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.12(d,6H, 2×CH3),2.28(s,3H,COCH3),4.21(m,1H,
NCH),7.15(s,1H,H-4),8.34(br d,1H,NH),10.26(s,1H,NH) 。
【０１３４】 ｂ）6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド ホスゲン(0.416ml, 20%,トルエン溶液) を、N-[5- クロロ-3-(イソプロピルチ
オカルバモイル) スルファモイルチオフェン-2- イル] アセトアミド(261mg,0.7
3mmol)と乾燥トリエチルアミン(0.209ml,1.5mmol) との乾燥テトラヒドロフラン
(5ml) 溶液に、０℃で撹拌しながら、滴下した。この混合液を０℃で１時間撹拌
し、そして蒸発乾燥した。この残査を水10mlで縣濁した。その沈殿物を濾過し、
水で洗浄し、最後に2N水酸化ナトリウム２ml中で室温で90分間撹拌して、脱アセ
チル化した。この溶液のpHを4M塩酸で２に合わし、沈殿物を濾過し、脱色用木炭
と共に酢酸エチル中で再結晶化して、純粋な表題化合物44mg(21%) を得た。融点
272-274 ℃（酢酸エチル）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16(d,6H, 2×CH3),3.85(m,1H
,NCH),7.23(s,1H,H-7),7.48(br d,1H,NH),11.12(s,1H,NH);MS:m/e 279/281(M+)
。
【０１３５】 実施例16 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド ａ）N-[5- クロロ-3-(シクロペンチルチオカルバモイル) スルファモイルチオフ
ェン-2- イル] アセトアミド 実施例15-aの方法に従って、N-(5- クロロ-3- スルファモイルチオフェン-2-
イル)-アセトアミドとシクロペンチルイソチオシアネートから、表題化合物を調
製した（粗生成物収量93%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.3-2.0(m,8H,(CH2)4),2.28(s,
3H,CH3),4.32(sext,1H,CH),7.16(s,1H,H-4),8.48(br d,1H,NH),10.23(br s,1H,N
H)。 ｂ）6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド 実施例15-bの方法に従って、N-[5- クロロ-3-(シクロペンチルチオカルバモイ
ル) スルファモイルチオフェン-2- イル] アセトアミドから、表題化合物を調製
した（収量32%)。融点280-282 ℃（エタノール水溶液）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.
4-2.0(m,8H,(CH2)4),3.96(sext,1H,CH),7.23(s,1H,H-7),7.62(br,1H,NH),11.09(
s,1H,NH);MS:m/e 305/307(M+) 。
【０１３６】 実施例17 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド ブロミン(0.12ml,2.3mmol)を、6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3
,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(280mg,1.0mmol) の酢酸溶液(10ml)に
滴下し、この混合液を、密封フラスコ内で24時間100 ℃で撹拌した。冷却したこ
の混合液を蒸発乾燥し、その残査を水で縣濁して、固形物を得た。これをエタノ
ール／水(1:1) 中で再結晶化して、出発材料が10% 混入した表題化合物118mg(39
%)を得た。融点ca.279℃（エタノール水溶液）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16(d,6H,
2×CH3),3.86(m,1H,CH),7.14(s,1H,H-5),7.18(br,1H,NH),10.74(s,1H,NH);MS:m
/e 323/325(M+)。
【０１３７】 実施例18 3-イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド 水酸化カリウム粉末(128mg,2.28mmol)を、6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4
H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(319mg,1.14mmol)のメタノ
ール溶液(25ml)に加え、この混合液を、10% パラジウム吸着炭素150mg によって
、室温大気圧下で３日間水素化した。その触媒を濾過して除き、エタノール及び
水で洗浄した。混合した濾液を、4M塩酸で酸性化し、そして蒸発乾燥した。この
残査を水／エタノール中で再結晶化し、最後に、脱色用木炭と共に酢酸エチル中
で再結晶化して、出発材料が混入した表題化合物を得た。この混入物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーによって除くことができた。1H-NMR(DMSO-d6):
δ1.16(d,6H, 2×CH3),3.88(m,1H,CH),6.95(d,1H,H-5),7.03(br d,1H,NH),7.88(
d,1H,H-6),10.70(br s,1H)。
【０１３８】 実施例19 3-イソプロピルアミノ-7- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド ａ）シアノメタンスルホンアミド -10 ℃で、乾燥THF(200ml)をアンモニアで飽和させた。次に、-10 ℃で撹拌し
ながら、シアノメタンスルホニルクロリド(13.9g;Sammes et al.,J.Chem.Soc.,1
971,2151-5155 に従って調製した) の乾燥THF 溶液(10ml)を、20分間かけて少量
ずつ加えた。添加後、その温度を０℃に上げ、この反応混合液を濾過した。濾液
から溶媒を除き、この残査を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チルで溶出する）で精製して、結晶体として表題化合物を得た。融点97-99 ℃。
IR(KBr),ν (cm-1):3316,3328(N-H),2266 (C≡N),1371,1151(SO2) 。
【０１３９】 ｂ）2-アミノ-4- メチル- チオフェン-3- スルホンアミド シアノメタンスルホンアミド(1.0g)、2,5-ジヒドロキシ-2,5- ジメチル-1,4-
ジチアン(0.75g) 及びトリエチルアミン(100μl)の混合物を、無水エタノール(7
ml) 中で、窒素下で３時間45-50 ℃で加熱した。その溶媒を蒸発させ、その残査
を水(30ml)とエタノール(50ml)中に分配した。その水相を50mlの酢酸エチルで４
回抽出した。混合した酢酸エチル相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた
。この残査を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出する
）で精製した。表題化合物を、黄色固形物として得た。収量0.65g(41%)。融点14
2-144 ℃。1H-NMR(CD3OD),δ(ppm):7.19(s,1H,C(5)H),4.88(br,4H,SO2NH2+H2O),
4.71(s,2H,NH2),2.41(s,3H,CH3);MS:192(M+ ),112 (M+ -SO2NH2),72(CH3-C2HS+ ) 。
【０１４０】 ｃ）N-(2- アミノ-4- メチル-3- チエニルスルホニル)-N'- イソプロピルチオウ
レア 2-アミノ-4- メチル- チオフェン-3- スルホンアミド(0.3g)、炭酸カリウム(0
.32g) 及びイソプロピルイソチオシアネート(272μl)の混合物を、乾燥アセトン
(5ml) 中で、窒素下で一晩50-55 ℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、その残査を水
(15ml)に溶解した。そのpHを4M塩酸で２に合わせ、この混合液を30分間撹拌した
。沈殿した結晶を濾過し、少量の水でリンスし、そして乾燥して、表題化合物0.
24g （収量54%)を得た。融点118-120 ℃。
【０１４１】 ｄ）3-イソプロピルアミノ-7- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド 20% ホスゲンのトルエン溶液(715μl)を、N-(2- アミノ-4- メチル-3- チエニ
ルスルホニル)-N'- イソプロピルチオウレア(0.22g) とトリエチルアミン(313μ
l)との冷却乾燥THF(5ml)溶液に、温度を５℃未満に保ち且つ撹拌しながら加えた
。1.5 時間撹拌後、この混合液を蒸発させ、そして残査を水10mlで縣濁した。そ
の沈殿物を濾過して集め、そして乾燥して、粗生成物0.14g を得た。この結晶を
酢酸エチル５ml中で70℃で加熱し、この混合液を０℃で10分間冷却し、そして濾
過した。濾過ケーキを、少量の酢酸エチルでリンスし、乾燥して、淡褐色結晶と
して表題化合物0.087g( 収量45%)を得た。融点152-154 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ
(ppm):7.10(br d,1H,NH),6.61(s,1H,N(4)H),6.52(s,1H,C(6)H),3.89(m,1H,CH),2
.32(s,3H,CH3),1.18(d,6H,CH3)。
【０１４２】 実施例20 6-クロロ-3- シクロブチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド 3,6-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(257mg,1
.0mmol) のシクロブチルアミン溶液(1.0ml) を、密封フラスコ内で、90℃で18時
間撹拌した。この溶液を冷却してから減圧下で濃縮し、０℃で残査を水(10ml)で
縣濁し、そのpHを4M塩酸で２に合わした。生成物を濾過して単離し、水で洗浄し
、そしてメタノール／酢酸エチル中で再結晶化し、室温減圧下で乾燥して、純粋
な表題化合物155mg(53%)を得た。融点315-317 ℃ dec. 。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.
58-1.75(m,2H),1.89-2.05(m,2H),2.19-2.30(m,2H),4.16(m,1H),7.06(s,1H),7.62
(br s,1H),10.83(br s,1H);MS:m/e 291/293 (M+ );(C9H10N3Cl1O2S2)calc C 37.
05 H 3.45 N 14.40,found C 37.18 H 3.48 N 14.19。
【０１４３】 実施例21 6-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシド 3,6-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(206mg,0
.8mmol) のエタノールアミン溶液(1.0ml) を、密封フラスコ内で、100 ℃で18時
間撹拌した。この溶液を冷却してから減圧下で濃縮し、０℃で残査を水(5ml) で
縣濁し、そのpHを4M塩酸で２に合わした。生成物を濾過して単離し、水で洗浄し
、そしてエタノール／水中で再結晶化して、純粋な表題化合物135mg(60%)を得た
。融点260-261 ℃ dec. 。1H-NMR(DMSO-d6):δ3.26(distorted q,2H),3.50(t,2H
),4.85(br s,1H),7.07(s,1H),7.20(br s,1H),10.9(br s,1H);MS:m/e 281/283 (M + );(C7H8N3Cl1O3S2)calc C 29.84 H 2.86 N 14.91,found C 30.13 H 2.84 N 14
.79 。
【０１４４】 実施例22 ( ±)-3-exo-バイシクロ[2.2.1] ヘプツ-2- イルアミノ-6- クロロ-4H-チエノ[3
,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド 3,6-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(206mg,0
.8mmol) のexo-2-アミノノルボルナン溶液(1.0ml) を、密封フラスコ内で、100
℃で20時間撹拌した。この混合物を、０℃で水(10ml)と共に撹拌し、そのpHを4M
塩酸で２に合わした。生成物を濾過して単離し、水で洗浄し、そして酢酸エチル
／メタノール中で再結晶化して、純粋な表題化合物168mg(63%)を得た。融点323-
324 ℃ dec. 。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.05-1.55(m,7H),1.68-1.77(m,1H),2.18-2.2
8(m,2H),3.51(m,1H),7.09(s,1H),7.2(br s,1H),ca.10.5(br s,1H).;MS:m/e 331/
333 (M+ );(C12H14N3Cl1O2S2)calc C 43.43 H 4.25 N 12.66,found C 43.67 H 4
.26 N 12.55 。
【０１４５】 実施例23 (R)-6-クロロ-3-(2-ヒドロキシプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
ジアジン1,1-ジオキシド 3,6-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(200mg,0
.78mmol)の(R)-(-)-1-アミノ-2- プロパノール溶液(1.0ml) を、密封フラスコ内
で、100 ℃で18時間撹拌した。この溶液を０℃で水(3ml) と共に撹拌し、そのpH
を4M塩酸で２に合わした。生成物を濾過して単離し、水で洗浄し、そして室温減
圧下で乾燥して、純粋な表題化合物170mg(74%)を得た。融点210-211 ℃。1H-NMR
(DMSO-d6):δ1.08(d,3H),3.0-3.1(m,1H),3.15-3.25(m,1H),3.72-3.82(m,1H),4.9
1(br s,1H),7.09(s,1H),7.14(br s,1H),10.95(br s,1H).;MS:m/e 297/295(M+ );
(C8H10N3Cl1O3S2 ・0.5 H2O)calc C 31.53 H 3.64 N 13.79,found C 31.57 H 3.
58 N 13.58。
【０１４６】 実施例24 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド ブロミン(1.26ml,25mmol) を、6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3
,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(2.3g,8.2mmol)の酢酸溶液(25ml)に滴
下し、この混合液を、密封フラスコ内で48時間100 ℃で撹拌した。冷却したこの
混合液を蒸発乾燥し、２つの主要生成物から成るその残査を水で縣濁して、固形
物を得た。これを、脱色用木炭と共に酢酸エチル／メタノール中で再結晶化して
、表題化合物538mg(20%)を得た。分析上純粋な試料を、0.1%TFA 含有のアセトニ
トリル／水(20:80) を溶出液としたSource RPC 15 カラムの調製用HPLCによって
得た。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16(d,6H),3.86(m,1H),7.14(s,1H),7.18(br,1H),10.
74(s,1H);MS:m/e 323/325 (M+ );(C8H10N3Br1O2S2);calc C 29.64 H 3.11 N 12.
96;found C 29.49 H 3.04 N 12.59 。
【０１４７】 実施例25 5,6-ジブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド 前記の6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
ン1,1-ジオキシドの結晶化を行った母液を蒸発乾燥し、その残査を、ジクロロメ
タン／メタノール(95:5)を用いたシリカのクロマトグラフィーによって精製した
。酢酸エチル中で再結晶化して、純粋な表題化合物270mg(8%) を得た。融点250-
251 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18(d,6H),3.86(m,1H),7.18(br,1H),10.31(s,1H);
MS:m/e 405/403/401(M+ );(C8H9N3Br2O2S2);calc C 23.84 H 2.25 N 10.42;foun
d C 24.14 H 2.18 N 10.25。
【０１４８】 実施例26 6-クロロ-3- シクロへキシルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(シクロへキシル) チ
オウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩とシクロヘキシルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した（収
量78%)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.9(m,10H),4.0(m,1H),6.45(br s,2H),6.66(s,
1H),8.05(br d,1H),11.2(br s,1H) 。 ｂ）6-クロロ-3- シクロへキシルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'-(シクロヘキシル) チオウレアから、表題化合物を調製した（収量66%)。融
点282-284 ℃（酢酸エチル／メタノール）。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.9(m,10H)
,3.55(m,1H),7.08(s,1H),7.19(br,1H),10.73(br s,1H);MS:m/e 321/319(M+ );(C 11 H14N3Cl1O2S2)calc.C 41.31 H 4.41 N 13.14,found C 41.66 H 4Z45 N 12.99
。
【０１４９】 実施例27 6-クロロ-3-(フラン-2- イルメチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
ジン1,1-ジオキシド ａ）N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル)-N'-(フラン-2- イルメチ
ル) チオウレア 実施例3-a の方法に従って、3-アミノ-5- クロロチオフェン-2- スルホンアミ
ド塩酸塩とフルフリルイソチオシアネートから、表題化合物を調製した（粗生成
物収量92%)。 ｂ）6-クロロ-3-(フラン-2- イルメチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
ジアジン1,1-ジオキシド 実施例3-b の方法に従って、N-(3- アミノ-5- クロロ-2- チエニルスルホニル
)-N'-(フラン-2- イルメチル) チオウレア粗品から、表題化合物を調製し、ジク
ロロメタン／メタノール(19:1)を用いたシリカのカラムクロマトグラフィーで精
製した（収量11%)。融点224-225 ℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ4.41(d,2H),6.33(m,1H
),6.41(m,1H),7.05(s,1H),7.62(br s,1H),7.75(br t,1H),11.2(br s,1H);(C10H8 N3Cl1O3S2);calc C 37.80 H 2.54 N 13.22;found C 37.87 H 2.51 N 13.10)。
【０１５０】 実施例28 6-シアノ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
オキシド 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド(243mg,0.75mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml) 溶液に、シ
アン化銅(I)(135mg,1.5mmol)を加え、この混合液を窒素下で２時間150 ℃で加熱
した。暗色混合液を室温まで冷却し、そして水を加えた。1N水酸化ナトリウムを
添加して、この縣濁液を塩基性にして、濾過した。4M塩酸を添加して、この濾液
を酸性にした。生成した沈殿を、0.1%TFA 含有のアセトニトリル／水(20:80) を
溶出液としたSource RPC 15 カラムの調製用HPLCによって精製して、純粋な表題
化合物４mg(2%)を得た。LC-MS: m/e 271((M+1)+ ) 。
【０１５１】 実施例29 6-ブロモ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
ジオキシド ブロミン(0.12ml,2.3mmol)を、6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ
[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン(305mg,1.0mmol) の酢酸溶液(10ml)に滴下し、この
混合液を、窒素下で２時間150 ℃で加熱した。冷却したこの混合液を蒸発乾燥し
、その残査を水で縣濁して、固形物を得た。これを、酢酸エチルとエタノールの
中で再結晶化して、33% の出発材料が混入した表題化合物(166mg,47%) を得た。
調製用HPLCによって精製して、3%の出発材料が混入した表題化合物(65mg,18%)を
得た。1H-NMR(DMSO): δ10.7(s,1H,NH);7.35(br s,1H,NH);7.13(s,1H,H-7);4.00
(sextet,1H);1.9(m,2H);1.7 to 1.4 ppm(m,6H).Decomp.:287-294℃。
【０１５２】 実施例30 6-クロロ-3-(2-メチルアリル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
1-ジオキシド 3,6-ジクロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド(128mg,0
.5mmol) のメチルアリルアミン溶液(0.5ml) を、密封フラスコ内で48時間90℃で
撹拌した。冷却したこの溶液を減圧下で濃縮し、その残査を水(3ml) で縣濁し、
そのpHを4M塩酸で２に合わした。生成物を濾過して単離し、水で洗浄し、純粋な
表題化合物92mg(64%) を得た。融点224-226 ℃(dec.)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.72
(s,3H),3.75(d,2H),4.83(s,2H),7.05(s,1H),7.45(br s,1H),11.0(br s,1H) 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハンセン，ホルゲー クラウス デンマーク国，デーコー−3500 ベルレー セ，アネグスオースパルケン 43 (72)発明者 タグモセ，ティナ メラー デンマーク国，デーコー−3520 ファル ム，204，ファルム ホベガデ 52 (72)発明者 モーゲンセン，ヨーン パトリック デンマーク国，デーコー−2720 バンレー セ，ディベンダルスバイ 69 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 EE15 EE17 FF19 GG06 GG07 GG08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB26 MA01 MA04 ZC35

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式Ｉの化合物、又はそれの医薬に適合する酸若し
    くは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ混合物を含
    む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体： 【化１】 式中、 B は、>NR5又は>CR5R6であり、 このR5及びR6は、独立に、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合に
    よってはハロゲンによって単置換又は複数置換されたC1-6- アルキル、C3-6- シ
    クロアルキル、C2-6- アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであるか；あるいは
    、R5とR4とが、式Ｉの２位と３位の原子間の二重結合中の１つの結合を形成し；
    D は、-S(=O)2-又は-S(=O)- であるか；あるいは、 D-B が、-S(=O)(R7)=N- であり、 このR7は、C1-6- アルキル；あるいは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、
    C1-6- アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1 -6 - モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シアノ、アシル又はC1-6- アル
    コキシカルボニルによって単置換又は複数置換されたアリール又はヘテロアリー
    ルであり； R1は、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によってはハロゲンに
    よって単置換又は複数置換されたC1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル、C2-6 - アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであり、そして、 R4は、水素であるか；あるいは、R4とR5とが、式Ｉの２位と３位の原子間の二重
    結合中の１つの結合を形成するか；あるいは、R1とR4とが、式Ｉの３位と４位の
    原子間の二重結合中の１つの結合を形成し； R2は、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によってはハロゲンに
    よって単置換又は複数置換されたC1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル、C2-6 - アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであり； R3は、R8；-OR8；-C(=X)R8；-NR8R9；場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1 -6 - アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-6 - モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シアノ、オキソ、アシル又はC1-6 - アルコキシカルボニルによって単置換又は複数置換されたバイシクロアルキル
    、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキ
    ル；又は、C1-6- アルキルによって置換されたアリールであり； このR8は、水素；C3-6- シクロアルキル若しくは(C3-6-シクロアルキル)C1-6-ア
    ルキル、場合によっては前記C3-6- シクロアルキルが、C1-6- アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されてい
    るもの；１個以上の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する3-6 員飽和環系；あ
    るいは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アル
    キルチオ、C3-6- シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコ
    キシ、ニトロ、アミノ、C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シア
    ノ、オキソ、ホルミル、アシル、カルボキシ、C1-6- アルコキシカルボニル又は
    カルバモイルによって単置換又は複数置換された直鎖状若しくは分鎖状のC1-18-
    アルキルであり； X は、O 又はS であり； R9は、水素；C1-6- アルキル；C2-6- アルキニル；又は、C1-6- アルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換若しくは複数置換さ
    れたC3-6- シクロアルキルであるか；あるいは、 R8とR9とが、当該窒素原子と共に、3-12員の単環系若しくは二環系を形成し、そ
    の中では１個以上の当該炭素原子が、窒素、酸素若しくは硫黄によって置換され
    てよく、場合によっては前記環系の各々は、ハロゲン、C1-6- アルキル、ヒドロ
    キシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル、ニトロ、アミノ、
    シアノ、トリフルオロメチル、C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ
    、又はオキソによって単置換又は複数置換され； あるいは、R3は、 【化２】 であり、 このn, m, p は、独立に、0, 1, 2 又は3 であり、そしてR10 は、水素；ヒドロ
    キシ；C1-6- アルコキシ；場合によってはC1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
    シ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されたC3-6- シクロア
    ルキル；場合によってはハロゲンによって単置換又は複数置換されたC1-6- アル
    キル、C2-6- アルケニル若しくはC2-6- アルキニルであり； あるいは、R2とR3とが、当該窒素原子と共に、3-12員の単環系若しくは二環系を
    形成し、その中では１個以上の当該炭素原子が、窒素、酸素若しくは硫黄によっ
    て置換されてよく、場合によっては前記環系の各々は、ハロゲン、C1-6- アルキ
    ル、ヒドロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル、ニトロ
    、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6- モノアルキル- 若しくはジアル
    キルアミノ、又はオキソによって単置換又は複数置換され； A は、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、１個以上の窒素、酸素若しくは硫黄
    原子を含有する５若しくは６員の複素環系を形成し、場合によっては前記複素環
    系は、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シクロアルキル；ヒドロキシ；C1-6-
    アルコキシ；C1-6- アルコキシ-C1-6-アルキル；ニトロ；アミノ；シアノ；シア
    ノメチル；ペルハロメチル；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ；
    スルファモイル；C1-6- アルキルチオ；C1-6- アルキルスルホニル；C1-6- アル
    キルスルフィニル；C1-6- アルキルカルボニルアミノ；アリールチオ、アリール
    スルフィニル、アリールスルホニル、場合によっては前記アリール基が、C1-6-
    アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は
    複数置換されているもの；C1-6- アルコキシカルボニル；C1-6- アルコキシカル
    ボニル-C1-6-アルキル；カルバミル；カルバミルメチル；C1-6- モノアルキル-
    若しくはジアルキルアミノカルボニル；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキ
    ルアミノチオカルボニル；ウレイド；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキル
    アミノカルボニルアミノ、チオウレイド；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアル
    キルアミノチオカルボニルアミノ；C1-6- モノアルキル- 若しくはジアルキルア
    ミノスルホニル；カルボキシ；カルボキシ-C1-6-アルキル；アシル；アリール、
    アリールアルキル、アリールオキシ、場合によっては前記アリール基が、C1-6-
    アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ若しくはC1-6- アルコキシによって単置換又は
    複数置換されているもの；(1,2,4- オキサジアゾール-5- イル)-若しくは(1,2,4
    - オキサジアゾール-3- イル)-C1-6- アルキル、場合によっては前記オキサジア
    ゾールイル基が、C1-6- アルキル若しくはC3-6- シクロアルキルによって置換さ
    れているもの；又は、場合によってはフェニル若しくはC1-6- アルキルによって
    置換された5-6 員の含窒素環、によって単置換又は複数置換され； ただしA は、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、ピリジン環を形成せず、且つ
    次の化合物、3-アミノイミダゾ[4,5-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド、及
    び3-( ベンゾイルアミノ) イミダゾ[4,5-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド
    は含まれない。
  2. 【請求項２】 R2が、水素又はC1-6- アルキルである、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 R3が、R8、-OR8、-NR8R9又はアリールであり、前記アリール
    基が、場合によってはC1-6- アルキルによって置換され、 R8が、水素；C3-6- シクロアルキル；(C3-6-シクロアルキル)C1-6-アルキル；１
    、２又は３個の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する3-6 員の飽和環系；あるいは
    、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1-6- アルコキシ、C1-6- アルキルチ
    オ、C3-6- シクロアルキル又はアリールによって置換された直鎖状又は分鎖状の
    C1-18-アルキルであり； R9が、水素、C1-6- アルキル、又はC3-6- シクロアルキルであり； あるいは、R8とR9とが、当該窒素原子と共に4-6 員環を形成する、 請求項１又は２の化合物。
  4. 【請求項４】 R3が、第二C3-6- アルキル、第三C4-6- アルキル、C3-6- シ
    クロアルキル、又は(C3-6-シクロアルキル) メチルである、上記請求項のいずれ
    かの化合物。
  5. 【請求項５】 A が、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、窒素及び硫黄か
    ら選択された１個のヘテロ原子を含有する５員複素環系を形成し、場合によって
    は前記複素環系は、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シクロアルキル；シアノ
    ；シアノメチル；ペルハロメチル；スルファモイル；C1-6- アルキルチオ；C1-6 - アルキルスルホニル；C1-6- アルキルスルフィニル；アリールチオ、アリール
    スルフィニル、アリールスルホニル、場合によっては前記アリール基が、C1-6-
    アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単置換又は複数
    置換されているもの；C1-6- アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル；カルバミル
    メチル；カルボキシ-C1-6-アルキル；アリールオキシ；(1,2,4- オキサジアゾー
    ル-5- イル)-又は(1,2,4- オキサジアゾール-3- イル)-C1-6- アルキル、場合に
    よっては前記オキサジアゾールイル基が、C1-6- アルキル又はC3-6- シクロアル
    キルによって置換されているもの；アシル；あるいは、場合によってはフェニル
    又はC1-6- アルキルによって置換された5-6 員の含窒素環、によって単置換又は
    複数置換される、 上記請求項のいずれかの化合物。
  6. 【請求項６】 A が、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、窒素、酸素及び
    硫黄から選択された２個のヘテロ原子を含有する５員複素環系を形成し、場合に
    よっては前記複素環系は、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シクロアルキル；
    シアノ；シアノメチル；ペルハロメチル；スルファモイル；C1-6- アルキルチオ
    ；C1-6- アルキルスルホニル；C1-6- アルキルスルフィニル；アリールチオ、ア
    リールスルフィニル、アリールスルホニル、場合によっては、前記アリール基が
    、C1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単置換
    又は複数置換されているもの；C1-6- アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル；カ
    ルバミルメチル；カルボキシ-C1-6-アルキル；アリールオキシ；(1,2,4- オキサ
    ジアゾール-5- イル)-又は(1,2,4- オキサジアゾール-3- イル)-C1-6- アルキル
    、場合によっては前記オキサジアゾールイル基が、C1-6- アルキル又はC3-6- シ
    クロアルキルによって置換されているもの；アシル；あるいは、場合によっては
    フェニル又はC1-6- アルキルによって置換された5-6 員の含窒素環、によって単
    置換又は複数置換される、 上記請求項のいずれかの化合物。
  7. 【請求項７】 A が、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、２又は３個の窒
    素原子を含有する６員芳香族複素環系を形成し、場合によっては前記複素環系は
    、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シクロアルキル；シアノ；シアノメチル；
    ペルハロメチル；スルファモイル；C1-6- アルキルチオ；C1-6- アルキルスルホ
    ニル；C1-6- アルキルスルフィニル；アリールチオ、アリールスルフィニル、ア
    リールスルホニル、場合によっては、前記アリール基が、C1-6- アルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシによって単置換又は複数置換されている
    もの；C1-6- アルコキシカルボニル-C1-6-アルキル；カルバミルメチル；カルボ
    キシ-C1-6-アルキル；アリールオキシ；(1,2,4- オキサジアゾール-5- イル)-又
    は(1,2,4- オキサジアゾール-3- イル)-C1-6- アルキル、場合によっては前記オ
    キサジアゾールイル基が、C1-6- アルキル又はC3-6- シクロアルキルによって置
    換されているもの；アシル；あるいは、場合によってはフェニル又はC1-6- アル
    キルによって置換された5-6 員の含窒素環、によって単置換又は複数置換される
    、 上記請求項のいずれかの化合物。
  8. 【請求項８】 A が、式Ｉの５位と６位の炭素原子と共に、窒素、酸素及び
    硫黄から選択された１又は２個のヘテロ原子を含有する６員非芳香族複素環系を
    形成し、場合によっては前記複素環系は、ハロゲン；C1-12-アルキル；C3-6- シ
    クロアルキル；シアノ；シアノメチル；ペルハロメチル；スルファモイル；C1-6 - アルキルチオ；C1-6- アルキルスルホニル；C1-6- アルキルスルフィニル；ア
    リールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、場合によっては、前
    記アリール基が、C1-6- アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6- アルコキシ
    によって単置換又は複数置換されているもの；C1-6- アルコキシカルボニル-C1- 6 -アルキル；カルバミルメチル；カルボキシ-C1-6-アルキル；アリールオキシ；
    (1,2,4- オキサジアゾール-5- イル)-又は(1,2,4- オキサジアゾール-3- イル)-
    C1-6- アルキル、場合によっては前記オキサジアゾールイル基が、C1-6- アルキ
    ル又はC3-6- シクロアルキルによって置換されているもの；アシル；あるいは、
    場合によってはフェニル又はC1-6- アルキルによって置換された5-6 員の含窒素
    環、によって単置換又は複数置換される、 上記請求項のいずれかの化合物。
  9. 【請求項９】 式Ｉの一般式が下記の式である、請求項１〜８のいずれかの
    化合物： 【化３】 式中、 R1及びR5は、独立に、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によっ
    てはハロゲンによって単置換又は複数置換された、C1-6- アルキル、C3-6- シク
    ロアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニルであり、そしてR4は水素で
    あり；あるいは、 R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重結合を形成し、そしてR1は
    前記定義通りであり；あるいは、 R4とR1とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合を形成し、そしてR5は
    前記定義通りであり；そして、 D は、-S(=O)2-又は-S(=O)- であり；そして、 A, R2 及びR3は前記定義通りである。
  10. 【請求項１０】 R1及びR5が、独立に、水素又はC1-6- アルキルである、請
    求項９の化合物。
  11. 【請求項１１】 R1とR4とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合
    を形成する、請求項９又は10の化合物。
  12. 【請求項１２】 R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重結合
    を形成する、請求項９〜11のいずれかの化合物。
  13. 【請求項１３】 D が、-S(=O)2-である、請求項９〜12のいずれかの化合物
    。
  14. 【請求項１４】 式Ｉの一般式が下記の式である、請求項１〜８のいずれか
    の化合物： 【化４】 式中、 R1は、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合によってはハロゲンに
    よって単置換又は複数置換された、C1-6- アルキル、C3-6- シクロアルキル、C2 -6 - アルケニル又はC2-6- アルキニルであり、そしてR4は水素であり；あるいは
    、 R4とR1とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合を形成し；そして、 D は、-S(=O)R7= であり、 このR7は、C1-6- アルキル；あるいは、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、
    C1-6- アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1 -6 - モノアルキル- 若しくはジアルキルアミノ、シアノ、アシル、又はC1-6- ア
    ルコキシカルボニルによって単置換又は複数置換されたアリール又はヘテロアリ
    ールであり；そして、 A, R2 及びR3は前記定義通りである。
  15. 【請求項１５】 R1が、水素又はC1-6- アルキルである、請求項14の化合物
    。
  16. 【請求項１６】 R1とR4とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合
    を形成する、請求項14又は15の化合物。
  17. 【請求項１７】 R7が、C1-6- アルキル、フェニル又はピリジルである、請
    求項14〜16のいずれかの化合物。
  18. 【請求項１８】 式Ｉの一般式が下記の式である、請求項１〜８のいずれか
    の化合物： 【化５】 式中、 R1、R5及びR6は、独立に、水素；ヒドロキシ；C1-6- アルコキシ；又は、場合に
    よってはハロゲンによって単置換又は複数置換された、C1-6- アルキル、C3-6-
    シクロアルキル、C2-6- アルケニル又はC2-6- アルキニルであり、そしてR4は水
    素であり；あるいは、 R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重結合を形成し、そしてR1及
    びR6は前記定義通りであり；あるいは、 R4とR1とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合を形成し、そしてはR5 及びR6は前記定義通りであり；そして、 D は、-S(=O)2-又は-S(=O)- であり；そして、 A, R2 及びR3は前記定義通りである。
  19. 【請求項１９】 R1、R5及びR6が、独立に、水素又はC1-6- アルキルである
    、請求項18の化合物。
  20. 【請求項２０】 R1とR4とが結合し、式Ｉの３位と４位の原子間に二重結合
    を形成する、請求項18又は19の化合物。
  21. 【請求項２１】 R4とR5とが結合し、式Ｉの２位と３位の原子間に二重結合
    を形成する、請求項18〜20のいずれかの化合物。
  22. 【請求項２２】 D が、-S(=O)2-である、請求項18〜21のいずれかの化合物
    。
  23. 【請求項２３】 下記の中から選択される化合物： 7-シアノ-3- イソプロピルアミノ-6- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジア
    ジン1,1-ジオキシド、 7-シアノ-6- メチル-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- イソペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 6-クロロ-3-(1-メチルへプチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(1-エチルペンチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(2-メチルブチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(1-メチルへキシル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロヘキシルメチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
    ン1,1-ジオキシド、 エチル3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チ
    アジアジン-3- イルアミノ) ブタノエート、 3-(6- クロロ-1,4- ジヒドロ-1,1- ジオキソチエノ[3,2-e]-1 λ6,2,4-チアジア
    ジン-3- イルアミノ) ブタン酸、 6-クロロ-3-(3-ヒドロキシ-1- メチルプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,
    4-チアジアジン1,1-ジオキシド、 (R)-6-クロロ-3-(1-フェニルエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
    ジン1,1-ジオキシド、 (S)-3-sec-ブチルアミノ-6- クロロ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 3-イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド、
    6-フルオロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 3-シクロブチルアミノ-5,6- ジメチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、 3-シクロペンチルアミノ-5,6- ジメチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 3-イソプロピルアミノ-6,7- ジメチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、 3-シクロブチルアミノ-6,7- ジメチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、 3-シクロペンチルアミノ-6,7- ジメチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 5-クロロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 5-クロロ-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキ
    シド、 5-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 5-クロロ-6- メチル-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
    ジン1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- イソプロピルアミノ-5- メチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
    ジン1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロペンチルアミノ-5- メチル-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジ
    アジン1,1-ジオキシド、 6-フルオロ-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオ
    キシド、 6-フルオロ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、 5-フルオロ-3- プロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオ
    キシド、 5-フルオロ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 3-イソプロピルアミノ-7- メチル-4H-チエノ[2,3-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 6-クロロ-3- シクロブチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 6-クロロ-3-(2-ヒドロキシエチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジ
    ン1,1-ジオキシド、 ( ±)-3-exo-バイシクロ[2.2.1] ヘプツ-2- イルアミノ-6- クロロ-4H-チエノ[3
    ,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジオキシド、 (R)-6-クロロ-3-(2-ヒドロキシプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チア
    ジアジン1,1-ジオキシド、 6-ブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド、 5,6-ジブロモ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、 6-クロロ-3- シクロへキシルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 6-クロロ-3-(フラン-2- イルメチル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジア
    ジン1,1-ジオキシド、 6-クロロ-3-(1-エチルプロピル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン
    1,1-ジオキシド、 6-ブロモ-3- シクロペンチルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-
    ジオキシド、 6-クロロ-3-(2-メチルアリル) アミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,
    1-ジオキシド、又は、 6-シアノ-3- イソプロピルアミノ-4H-チエノ[3,2-e]-1,2,4-チアジアジン1,1-ジ
    オキシド。
  24. 【請求項２４】 KATP - 制御性カリウムチャネルの開口剤として機能する
    、上記請求項のいずれかの化合物。
  25. 【請求項２５】 下記の特徴を有する、式Ｉの化合物を調製する方法： ａ）式IIの化合物： 【化６】 （式中、A, B, D, R1 及びR4は前記定義通りであり、Z は、脱離基、例えばアル
    コキシ、アルキルチオ、ハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、トリメ
    チルアミノ又はメチルスルホニルである）を、 式III の化合物： 【化７】 （式中、R2及びR3は前記定義通りである）と反応して、一般式Ｉの化合物を生成
    する； ｂ）式IVの化合物： 【化８】 （式中、R1が水素で、A, B, D 及びX が前記定義通りであるか、又はB がNHで、
    R1, A, D及びX が前記定義通りである）を、式III の化合物又は適当なその塩と
    、P2O5及び、高沸騰第三アミン又は適当なその塩の存在下で、反応して、一般式
    Ｉの化合物を生成する； ｃ）式IVの化合物： 【化９】 （式中、R1が水素で、A, B, D 及びX が前記定義通りであるか、又はB がNHで、
    R1, A, D及びX が前記定義通りである）を、式III の化合物又は適当なその塩と
    、四塩化チタン及び、それが錯体を形成する溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
    又はトルエンとアニソールとの混合物、の存在下で、反応して、一般式Ｉの化合
    物を生成する； ｄ）式V の化合物： 【化１０】 （式中、R1及びA は前記定義通りである）を、式VIの化合物： R3NCO (VI) （式中、R3は前記定義通りである）と反応して、 D がSO2 で、B が>NR5で、R2がH で、そしてR4とR5とが結合している一般式Ｉの
    化合物を生成する； ｅ）式V の化合物： 【化１１】 （式中、R1及びA は前記定義通りである）を、式VII の化合物： R3NHC(=O)Cl (VII) （式中、R3は前記定義通りである）と反応して、 D がSO2 で、B が>NR5で、R2がH で、そしてR4とR5とが結合している一般式Ｉの
    化合物を生成する； ｆ）式V の化合物： 【化１２】 （式中、R1及びA は前記定義通りである）を、式VIIIの化合物： 【化１３】 （式中、Y は、NH若しくはS 、又は適当なその塩である）と反応して、 D がSO2 で、B が>NR5で、R4とR5とが結合して、そしてR2及びR3がH である一般
    式Ｉの化合物を生成する； ｇ）式IXの化合物又は適当なその塩： 【化１４】 （式中、R11 は、R1又はEtOC(=O)で、R1及びA は前記定義通りである）を、塩基
    の存在下に、式X の化合物： R3N=C=S (X) （式中、R3は前記定義通りである）と反応して、 式XI若しくはXII のいずれかの付加物、又はそれらの混合物： 【化１５】 を生成し、それらを、例えば適当な溶媒中でホスゲン処理することによって、閉
    環し、 R11 がR1である場合には、D がS(=O)2で、B が>NR5で、R2がH で、そしてR4とR5 とが結合している一般式Ｉの化合物を生成し、 R11 がEtOC(=O)である場合には、一般式XIIIの化合物： 【化１６】 を生成する； ｈ）一般式XIIIの化合物： 【化１７】 を、例えば塩基水溶液中で加熱することによって、加水分解し、続いて脱カルボ
    キシル化して、 D がS(=O)2で、B が>NR5で、R1及びR2がH で、そしてR4とR5とが結合している一
    般式Ｉの化合物を生成する。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜24のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合
    する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ
    混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体を、１種以上の医
    薬に適合する担体又は希釈剤と共に含んでいる、医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜24のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合
    する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ
    混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体を、１種以上の医
    薬に適合する担体又は希釈剤と共に含んでいる、内分泌系の疾患、例えば高イン
    スリン血症及び糖尿病を治療する際に用いるための医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 経口投与単位形又は非経口投与単位形である、請求項26又
    は27の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 前記化合物を、１日あたり約0.05〜1000mg、好ましくは約
    0.1 〜500mg 、そして特には50〜200mg の範囲の用量で投与する、請求項26又は
    27の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 治療に用いるための、請求項１〜24のいずれかの化合物、
    又はそれの医薬に適合する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異
    性体、若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異
    性体。
  31. 【請求項３１】 内分泌系の疾患、例えば高インスリン血症及び糖尿病の治
    療又は予防に用いるための、請求項１〜24のいずれかの化合物、又はそれの医薬
    に適合する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくは
    ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜24のいずれかの化合物、又はそれの医薬に適合
    する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学異性体、若しくはラセミ
    混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変異性体の、薬物としての
    使用。
  33. 【請求項３３】 薬物を調製するための、請求項１〜24のいずれかの化合物
    の使用。
  34. 【請求項３４】 内分泌系の疾患、例えば高インスリン血症及び糖尿病を治
    療又は予防するための薬物を調製するための、請求項１〜24のいずれかの化合物
    、又はそれの医薬に適合する酸若しくは塩基との塩、あるいは、その任意の光学
    異性体、若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又はその任意の互変
    異性体の使用。
  35. 【請求項３５】 当該治療を必要とする対象において、内分泌系の疾患、例
    えば高インスリン血症及び糖尿病を治療又は予防する方法であって、その対象に
    、有効量の請求項１〜24のいずれかの化合物を投与することを含んで成る方法。
  36. 【請求項３６】 薬物、特に内分泌系の疾患、例えば高インスリン血症及び
    糖尿病を治療又は予防する際に用いる薬物を製造する方法であって、請求項１〜
    24のいずれかの式Ｉの化合物又はそれの医薬に適合する塩を、本草薬剤形にする
    ことを含んで成る方法。
  37. 【請求項３７】 本明細書に記載された任意の新規な特徴、又はそれらの特
    徴の組合せ。
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