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JP3071832B2 - 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用 - Google Patents

縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用

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JP3071832B2
JP3071832B2 JP9523981A JP52398197A JP3071832B2 JP 3071832 B2 JP3071832 B2 JP 3071832B2 JP 9523981 A JP9523981 A JP 9523981A JP 52398197 A JP52398197 A JP 52398197A JP 3071832 B2 JP3071832 B2 JP 3071832B2
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alkyl
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thiadiazine
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dioxide
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ホルガー・クラウス ハンセン、
ジョン・ボンド ハンセン、
ティナ・モラー タグモセ、
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Novo Nordisk AS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明は、縮合した1,2,4−チアジアジン及び縮合し
た1,4−チアジン誘導体、これらを製造する方法、該化
合物を含有する組成物、これらの化合物の医薬としての
使用、及び治療、例えば中枢神経系、循環器系、肺系、
消化器系、及び内分泌系の疾患の治療におけるこれらの
使用に関する。
本発明の背景 カリウムチャンネルは、膜電位に重要な役割を演じて
いる。他のタイプのカリウムチャンネルには、アデノシ
ン三リン酸の細胞内濃度の変化によって調節されるATP
−感受性（KATP−）チャンネルがある。KATP−チャンネ
ルは、心臓の細胞、膵臓の細胞、骨格筋、平滑筋、中枢
神経及び腺下垂体細胞のような種々の組織から得た細胞
に見出されている。これらのチャンネルは、多様な細胞
機能、例えばホルモン分泌（膵臓のベータ細胞からのイ
ンスリン、腺下垂体からの成長ホルモン及びプロラクチ
ン）、血管拡張（平滑筋細胞において）、心臓の活動電
位の持続、中枢神経系での神経伝達物質の放出に関連し
ている。
KATP−チャンネルの調節因子は、種々の疾患の治療に
重要であることが見出されている。非インスリン依存性
の真性糖尿病の治療に用いられている幾つかのスルホニ
ル尿素は、膵臓ベータ細胞でのKATP−チャンネルの阻害
を介してインスリンの方出を刺激することによって作用
する。
異種化合物群を含有するカルシウムチャンネル開始剤
（openers）は、血管平滑筋を弛緩しうることが見出さ
れており、従って高血圧の治療に使用されている。
加えて、カリウムチャンネル開始剤は、喘息及び種々
の他の疾患の治療で気管支拡張剤として使用される。
更にカリウムチャンネル開始剤は、毛髪の成長を促進
することが示されており、禿頭の治療に使用されてい
る。
カルシウムチャンネル開始剤はまた、膀胱平滑筋を弛
緩でき、従って尿失禁の治療に使用されうる。子宮平滑
筋を弛緩するカルシウムチャンネル開始剤は早産の治療
に使用されうる。
中枢神経系のカリウムチャンネルに作用することによ
って、これらの化合物は、アルツハイマー、癲癇及び脳
虚血のような種々の神経学的及び精神的疾患の治療に使
用されうる。
最近、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−2H−
1,2,4−ベンゾチアジアジン 1,1−ジオキシド）及び幾
つかの３−（アルキルアミノ）−4H−ピリド［4,3−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド誘導体
が、膵臓のベータ細胞のKATP−チャンネルを活性化する
ことによってインスリンの放出を阻害することが示され
た（Pirotte B.ら、Biochem.Pharmacol,47,1381−1386
（1994）;Pirotte B.ら、J.Med.Chem.,36,3211−3213
（1993））。更に、ジアゾキシドは、BB−ラットの糖尿
病の開始を遅らせることが示されている（Vlahos WD
ら、Metabolism40,39−46（1991））。肥満ツッカーラ
ット（zucker rats）では、ジオキシドは、IN水リンの
分泌を低下させ、インスリン受容体結合を増加させ、こ
の結果、グルコース耐性を改善し、体重の増加を減少さ
せることが示されている（Alemzadeh Rら、Endorinol.1
33,705−712,1993）。このような化合物は、インスリン
の過剰生産によって特徴づけられる疾患の治療、及び糖
尿病の治療及び予防に使用しうることが期待される。
EP618209には、チアジアジン環の３位にアルキル基又
はアルキルアミノ基を有するピリドチアジアジン誘導体
のクラスが開示されている。これらの化合物はAMPAグル
タメート受容体の作動薬であることが権利主張されてい
る。
J.Med.Chem.1980,23,575−577には、４（５）−アミ
ノ−及びホルミルアミノイミダゾ−５（４）カルボキサ
ミドの合成、及びこれらの化学療法に有用な医薬として
のこれらの特性が開示されている。特に、化合物、３−
アミノイミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジン 1,1−
オキシド及びＮ−ベンゾイルアミノイミダゾ［4,5−
ｅ］−1,2,4−チアジン 1,1−オキシドが示されてい
る。
本発明の開示 本発明は、下記一般式Ｉの縮合した1,2,4−チアジア
ジン及び縮合した1,4−チアジン誘導体、又はこれらの
薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩に関する。
但し、 Ｂは、＞NR5又は＞CR5R6を表す。但し、R5及びR6は、
各々独立に、水素：ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又
はハロゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6ア
ルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル又はC2-6
アルキニルである；又はR5及びR6は一緒になって式Ｉの
原子２及び３の間の二重結合の内の１つの結合を表す。
Ｄは、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）−を表す
か；又は Ｄ−Ｂは−Ｓ（＝Ｏ）（R7）＝Ｎ−を表す。
但し、R7はC1-6−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、アリールオキシ、アリールアル
コキシ、ニトロ、アミノ、C1-6−モノアルキル−若しく
はジアルキルアミノ、シアノ、アシル、又はC1-6−アル
コキシカルボニルで任意に一置換若しくは多置換された
アリール又はヘテロアリールである。
R1は、水素：ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又はハ
ロゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6ア
ルキニルであり、R4は水素であるか、又はR4はR5と一緒
になって式Ｉの原子２及び３の間の二重結合の１つの結
合を表す；又はR1はR4と一緒になって式Ｉの原子３及び
４の間の二重結合の１つの結合を表す。
R2は、水素；ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又はハ
ロゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6アルキ
ル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6ア
ルキニルである。
R3は、R8;−OR8;−Ｃ（＝Ｘ）R8;−NR8R9;ハロゲン、
ヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-6−モノアルキル
−若しくはジアルキルアミノ、シアノ、オキソ、アシル
又はC1-6アルコキシカルボニルで任意に一置換又は多置
換されたビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル；又
はC1-6−アルキルで置換されたアリールである。
R2は、水素;C3-6−シクロアルキル又は（C3-6−シク
ロアルキル）C1-6−アルキル（C3-6−シクロアルキルは
C1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アル
コキシで任意に一置換又は多置換されている。）;1以上
の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和の３
〜６員環系；又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキ
シ、C1-6−アルキルチオ、C3-6−シクロアルキル、アリ
ール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、
アミノ、C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミ
ノ、シアノ、オキソ、ホルミル、アシル、カルボキシ、
C1-6−アルキルカルボニル、又はカルバモイルで任意に
一置換又は多置換された直鎖若しくは分岐鎖のC1-18ア
ルキルである。
ＸはＯ又はＳである。
R9は、水素;C1-6−アルキル;C2-6−アルケニル;C1-6
−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキ
シで任意に一置換又は多置換されたC3-6−シクロアルキ
ルである。又は、 R8及びR9は窒素原子と一緒になって、３〜12員の単環
又は二環系を形成する。但し、１以上の炭素原子が窒
素、酸素又は硫黄に置き換えでき、これらの環系の各々
は、ハロゲン、C1-6−アルキル、ヒドロキシ、C1-6−ア
ルコキシ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、ニト
ロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6−モノ
アルキル−若しくはジアルキルアミノ、オキソで任意に
一置換又は多置換される。又は、 R3は、以下の基である。
但し、ｎ、ｍ、ｐは独立に、０、１、２、３であり、
R10は、水素；ヒドロキシ:C1-6−アルコキシ;C1-6−ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで
任意に一置換又は多置換されたC3-6−シクロアルキル；
ハロゲンで任意に一置換又は多置換されたC1-6−アルキ
ル、C2-6−アルケニル又はC2-6−アルキニルである。
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、３〜12員の単
環又は二環系を形成する。但し、１以上の炭素原子は、
窒素、酸素又は硫黄に置き換えでき、これらの環系は、
ハロゲン、C1-6−アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキ
シ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6−モノアルキル
−若しくはジアルキルアミノ又はオキソで任意に一置換
又は多置換されている。
式Ｉの炭素原子５および６と一緒になったＡは、１以
上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する５又は
６員のヘテロ環系を表し、該ヘテロ環系は、ハロゲン:C
1-12アルキル;C3-6−シクロアルキル；ヒドロキシル;C
1-6アルコキシ;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル；ニ
トロ；アミノ；シアノ：シアノメチル；パーハロメチ
ル;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ；
スルファモイル;C1-6−アルキルチオ;C1-6−アルキルス
ルホニル;C1-6−アルキルスルフィニル;C1-6−アルキル
カルボニルアミノ；アリールチオ；アリールスルフィニ
ル、アリールスルホニル（アリール基はC1-6−アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任意
に一置換又は多置換される。）;C1-6−アルコキシカル
ボニル−C1-6−アルキル；カルバモイル；カルバミル−
メチル;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミ
ノカルボニル;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキ
ルアミノチオカルボニル；ウレイド;C1-6−モノアルキ
ル−若しくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオ
ウレイド;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルア
ミノチオカルボニル−アミノ;C1-6−モノアルキル−若
しくはジアルキルアミノスルホニル；カルボキシ；カル
ボキシ−C1-6−アルキル；アシル；アリール、アリール
アルキル、アリールオキシ（アリール基は、C1-6−アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任
意に一置換又は多置換される。）；（1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−若しくは（1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イル）−C1-6−アルキル（オキサジアゾリ
ル基はC1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキルで任意
に置換される。）；又はフェニル若しくはC1-6−アルキ
ルで任意に置換された、５〜６員の窒素を含有する環で
任意に一置換又は多置換される。
但し、式Ｉの炭素原子５及び６と一緒になったＡは、
ピリジン環を形成せず、以下の化合物、３−アミノ−2,
5−ジヒドロキシイミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジ
アジン 1,1−ジオキシド及び３−ベンゾイルアミノ−
2,5−ジヒドロイミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジア
ジン 1,1−ジオキシドを含むことはない、という条件
がつく。
その範囲内で、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学
異性体を含有する。その幾つかは、光学活性であり、ま
たこれらの混合物にはこれらのラセミ混合物が含まれ
る。
また、本発明の範囲には、式Ｉの化合物の全ての互変
異性体型が含まれる。
塩には、薬学的に許容しうる酸付加塩、薬学的に許容
しうる金属塩又は任意にアルキル化されたアンモニウム
塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、琥
珀酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル
酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等が含まれ、Jourmal
of Pharmaceutical Science,66,2（1977）（これは参照
文献として本明細書の一部をなす。）に挙げられた薬学
的に許容しうる塩に関連した酸、又はリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム等が含まれる。
本明細書中で、単独で又は組み合わせて使用される
「C1-6−アルコキシ」の語は、エーテル酸素を介して結
合されたC1-6−アルキル基を含有する直鎖又は分岐鎖の
一価の置換基であって、該エーテル酸素にその遊離の原
子価結合を有し、且つ１から６の炭素原子を有するも
の、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペントキシをいう。
本明細書中で、単独で又は組み合わせて使用される
「C1-6−アルキルチオ」の語は、二価の硫黄原子を介し
て結合された低級アルキル基を含有する直鎖又は分岐鎖
の一価の置換であって、該硫黄原子にその遊離の原子価
結合を有し、且つ１から６の炭素原子を有するもの、例
えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオをいう。
本明細書中で使用される「C2-6−アルケニル」の語
は、２〜６の炭素原子及び１つの二重結合を有する不飽
和炭化水素鎖、例えばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンチル及び
ｎ−ヘキシルをいう。
本明細書中で使用される「C3-6−シクロアルキル」の
語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
又はシクロヘキシルのような示された数の炭素を有する
飽和環状炭化水素基をいう。
本明細書中で使用される「C2-6−アルキニル」の語
は、例えば−Ｃ≡CH、−Ｃ≡CCH3、−CH2C≡CH、−CH2C
H2C≡CH、−CH（CH3）Ｃ≡CH等のような三重結合を含有
する不飽和炭化水素をいう。
本明細書中で使用される「C1-6−アルコキシ−C1-6−
アルキル」の語は、例えばCH2−Ｏ−CH3、CH2−Ｏ−CH2
−CH3、CH2−Ｏ−CH（CH3）２等のようなＯが鎖中に含
まれる２〜12の炭素原子よりなる基をいう。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素
を意味する。
「パーハロメチル」の語は、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチ
ルを意味する。
本明細書中で単独で、又は組み合わせて使用される
「C1-6−アルキル」、「C1-12−アルキル及びC1-18−ア
ルキル」の語は、示された数の炭素原子を有する直鎖又
は分岐鎖の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メ
チルブチル、３−メチルブチル、４−メチルペンチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、1,2−ジメチルプロピ
ル、2,2−ジメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピ
ル等をいう。本明細書中で使用される「C1-18−アルキ
ル」の語には、二級のC3-6−アルキル及び三級のC4-6−
アルキルも含まれる。
本明細書中で使用される「C1-6−モノアルキルアミ
ノ」の語は、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分
岐鎖の飽和炭化水素鎖で水素原子の１つが置換されたア
ミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、イソ
ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミ
ノ、２−メチルブチルアミノ、ｎ−へキシルアミノ、４
−メチルペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘ
キシルアミノ、2,2−ジメチルプロピルアミノ等をい
う、 本明細書中で使用される「C1-6−ジアルキルアミノ」
の語は、示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
の飽和炭化水素鎖で水素原子の２つが置換されたアミノ
基、例えばジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−
ブチル）−Ｎ−メチルアミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミ
ノ等をいう。
本明細書中で使用される「アシル」の語は、カルボニ
ル基を介して結合されたC1-6−アルキル基を含有する一
価置換基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ピバロイル、バレリ等をいう。
本明細書中で使用される「C1-6−アルコキシカルボニ
ル」の語は、カルボニル基を介して結合されたC1-6−ア
ルコキシ基を含有する一価置換基、例えばメトキシカル
ボニル、カルベトキシ、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、sec−
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、３−
メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキサソキシカルボニ
ル等をいう。
本明細書で使用される「３〜12員の単環又は二環系」
の語は、式−NR2R3又は−NR8R9の一価置換基であって、
R2及びR3、又はR8及びR9が窒素原子と一緒になって３〜
12員の単環又は二環系を形成するもの（但し、１以上の
炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄で置き換えられ得
る。）、例えば１−ピロリジル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イ
ル、７−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−７−イル、
トロパニル等をいう。
本明細書で使用される「飽和の３〜６員環系」の語
は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ
原子を含有し、３〜６の構成要素を有し、炭素原子にそ
の遊離原子価を有する飽和単環系を包含する一価置換
基、例えば２−ピロリジル、４−ピペリジル、３−モル
ホリニル、1,4−ジオキサン−２−イル、５−オキサゾ
リジニル、４−イソオキサゾリジニル又は２−チオモル
ホリニルをいう。
本明細書で使用される「ビシクロアルキル」の語は、
６〜12の炭素原子から構成される二環構造を含有する一
価置換基、例えば２−ノルボルニル、７−ノルボルニ
ル、２−ビシクロ［2.2.2］オクチル及び９−ビシクロ
［3.3.1］ノナニルをいう。
本明細書中で使用される「アリール」の語は、フェニ
ル、１−ナフチル又は２−ナフチルをいう。
本明細書で単独で、又は組み合わせて使用される「ヘ
テロアリール」の語は、窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れる１以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環芳香
族系、又は９〜10員の二環芳香族系を含有する一価置換
基、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソチ
アゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジ
アゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、
キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンズイミダ
ゾール、ベンゾフラン、プテリジン及びプリンをいう。
本明細書で使用される「アリールアルキル」の語は、
芳香族炭化水素基で置換された１から６の炭素を含有す
る直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖、例えばベンジル、
フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチル
メチル、２−（１−ナフチル）エチル等をいう。
本明細書で使用される「アリールオキシ」の語は、フ
ェノキシ、１−ナフチルオキシ又はナフチルオキシをい
う。
本明細書中で使用される「アリールアルコキシ」の語
は、芳香族炭化水素基で置換されたC1-6−アルコキシ
基、例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、３−ナフチ
ルプロポキシ、１−ナフチルメトキシ、２−（１−ナフ
チル）エトキシ等をいう。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」の
語は、ヘテロアリール基で置換された１から６の炭素を
含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭素鎖、例えば（２−フ
リル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニ
ル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジ
ル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチ
ル等をいう。
本明細書で使用される「C1-6−アルキルスルホニル」
の語は、スルホニル基を介して結合されたC1-6−アルキ
ルを含有する一価置換基、例えばメチルスルホニル、エ
チルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、sec−ブチルス
ルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホ
ニル、ｎ−ペンチルスルホニル、２−メチルブチルスル
ホニル、３−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルス
ルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、ネオペンチ
ルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル及び2,2−ジメ
チルプロピルスルホニルをいう。
本明細書で使用される「C1-6−モノアルキルアミノス
ルホニル」の語は、スルホニル基を介して結合されたC
1-6モノアルキルアミノ基を含有する一価置換基、例え
ばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、
ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノス
ルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、sec−ブチル
アミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、tert
−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホ
ニル、２−メチルブチルアミノスルホニル、３−メチル
ブチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニ
ル、４−メチルペンチルアミノスルホニル、ネオペンチ
ルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル及
び2,2−ジメチルプロピルアミノスルホニルをいう。
本明細書で使用される「C1-6−ジアルキルアミノスル
ホニル」の語は、スルホニル基を介して結合されたC1-6
−ジアルキルアミノ基を含有する一価置換基、例えばジ
メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプピルア
ミノスルホニル、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミ
ノスルホニル、ジ（ｎ−ペンチル）アミノスルホニル等
をいう。
本明細書で使用される「C1-6−アルキルスルフィニ
ル」の語は、スルフィニル基（−Ｓ（＝Ｏ）−）を介し
て結合された直鎖又は分岐鎖のC1−６−アルキル基を含
有する一価置換基、例えばメチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスル
フィニル、ペンチルスルフィニル等をいう。
本明細書で使用される「C1-6−アルキルカルボニルア
ミノ」の語は、水素原子の１つがアシル基で置換された
アミノ基、例えばアセトアミド、プロピオンアミド、イ
ソプロピルカルボニルアミノ等をいう。
本明細書中で単独で、又は組み合わせて使用される
「（C3-6−シクロアルキル）C1-6−アルキル」の語は、
１から６の炭素原子を有し、C3-6−シクロアルキル基
（該シクロアルキル基はC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ又はC1-6−アルコキシで任意に一置換又は多置
換される。）で一置換された直鎖又は分岐鎖の飽和炭化
水素鎖、例えばシクロプロピルメチル、（１−メチルシ
クロプロピル）メチル、１−（シクロプロピル）エチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を
いう。
本明細書中で単独でまた刃組み合わせて使用される
「アリールチオ」の語は、二価の硫黄原子を介して結合
されたアリール基であって、硫黄原子にその遊離原子価
結合を有し、アリール基が、C1-6−アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任意に一置換又
は多置換されたもの、例えばフェニルチオ、（４−メチ
ルフェニル）−チオ、（２−クロロフェニル）チオ等を
いう。
本明細書中で使用される「アリールスルフィニル」の
語は、スルフィニル基（−Ｓ（＝Ｏ）−）を介して結合
されたアリール基であり、該アリール基がC1-6−アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任意
に一置換又は多置換されたもの、例えばフェニルスルフ
ィニル、（４−クロロフェニル）スルフィニル等をい
う。
本明細書で使用される「アリールスルホニル」の語
は、スルホニル基を介して結合されたアリール基であ
り、該アリール基がC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ又はC1-6−アルコキシで任意に一置換又は多置換さ
れたもの、例えばフェニルスルホニル、トシル等をい
う。
本明細書中で使用される「C1-6−モノアルキルアミノ
カルボニル」の語は、カルボニル基を介して結合された
C1-6−モノアルキルアミノ基を含有する一価置換基、例
えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミ
ノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、sec−ブ
チルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、
tert−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカ
ルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、３−メ
チルブチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカル
ボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペ
ンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニ
ル及び2,2−ジメチルプロピルアミノカルボニルをい
う。
本明細書中で使用される「C1-6−ジアルキルアミノカ
ルボニル」の語は、カルボニル基を介して結合されたC
1-6−ジアルキルアミノ基を含有する一価置換基、例え
ばジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
アミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロ
ピルアミノカルボニル、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル、ジ（ｎ−ペンチル）アミノカルボ
ニル等をいう。
本明細書中で使用される「C1-6−モノアルキルアミノ
カルボニルアミノ」の語は、水素原子の１つがC1-6−モ
ノアルキルアミノ基で置換されたアミノ基、例えばメチ
ルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノ−カルボニル
アミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプ
ロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノカル
ボニルアミノ、sec−ブチルアミノカルボニルアミノ、
イソブチルアミノカルボニルアミノ、tert−ブチルアミ
ノカルボニルアミノ、及び２−メチルアミノカルボニル
アミノをいう。
本明細書で使用される「C1-6−ジアルキルアミノカル
ボニルアミノ」の語は、水を原子の１つがC1-6−ジアル
キルアミノカルボニル基で置換されたアミノ基、例えば
ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニ
ルアミノ、ジプロピルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−
（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、
ジ（ｎ−ペンチル）アミノカルボニルアミノ等をいう。
本明細書で使用される「５−又は６−員のヘテロ環
系」の語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２
又は３のヘテロ原子を含有し、５員の不飽和又は飽和の
単環系、例えばピロール、フラン、チオフェン、ピロリ
ン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、イミダゾー
ル、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、チアゾー
ル、イソオキサゾール、イソチアゾール、1,2,3−オキ
サジアゾール、フラザン、1,2,3−トリアゾール、1,2,3
−チアジアゾール又は2,1,3−チアジアゾール;2以上の
窒素原子を含有し、６員の芳香族単環系、例えばピラジ
ン、ピルミジン、ピリダジン、1,2,4−トリアジン、1,
2,3−トリアジン又はテトラジン；窒素、酸素及び硫黄
から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、６員の非
芳香族単環系、例えばピラン、チオピラン、ピペリジ
ン、ジオキサン、オキサジン、イソオキサジン、ジチア
ン、オキサチン、チアジン、ピペラジン、チアジアジ
ン、ジチアジン又はオキサジアジンをいう。
本明細書で使用される「５−又は６−員の窒素を含有
する環」の語は、１以上の窒素原子を含有し、５又は６
員の不飽和又は飽和の単環系を含有する一価置換基、例
えばピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピ
ラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニ
ル、ピロリン、2H−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソ
チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、1,3−ジオキソラニル及
び1,4−ジオキソラニルをいう。
本発明の範囲には、式Ｉの化合物の全ての光学異性体
が含まれ、その幾つかは、光学活性であり、またこれら
の混合物にはこれらのラセミ混合物も含まれる。
本発明の好ましい態様では、式Ｉの一般式は、下式か
ら選択される。
但し、R1及びR5は独立に水素；ヒドロキシ;C1-6−ア
ルコキシ；又はハロゲンで任意に一置換若しくは多置換
されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アル
ケニル又はC2-6アルキニルであり、R4は水素である。
又は、R4はR5と一緒になって式Ｉの原子２及び３の間
の二重結合の１つの結合を表し、R1は先に定義したとお
りである。
又は、R4はR1と一緒になって式Ｉの原子３及び４の間
の二重結合の１つの結合を表わし、R5は先に定義したと
おりである。
Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）−を表す。
本発明の他の好ましい態様では、式Ｉの一般式は以下
から選択される。
但し、R1は水素；ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又
はハロゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6ア
ルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケニル又はC
2-6アルキニルであり、R4は水素である。又は R4はR1と一緒になって式Ｉの原子３及び４の間の二重
結合の１つの結合を表す。
Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）R7＝を表す。
但し、R7はC1-6−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキ
シ、C1-6−アルコキシ、アリールオキシ、アリールアル
コキシ、ニトロ、アミノ、C1-6−モノアルキル−若しく
はジアルキルアミノ、シアノ、アシル、又はC1-6−アル
コキシカルボニルで任意に一置換若しくは多置換された
アリール又はヘテロアリールである。
本発明の他の好ましい態様では、式Ｉの一般式は下式
から選択される。
但し、R1、R5及びR6は独立に、水素：ヒドロキシ;C
1-6−アルコキシ；又はハロゲンで任意に一置換若しく
は多置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C
2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり、R4は水素で
ある。又は R4はR5と一緒になって式Ｉの原子２及び３の間の二重
結合の１つの結合を表し、R1及びR6は先に定義したとお
りである。又は、 R4はR1と一緒になって式Ｉの原子３及び４の間の二重
結合の１つの結合を表し、R5及びR6は先に定義したとお
りである。
Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）−を表す。
好ましくは、式１の一般式は式（Ia）である。
本発明の他の好ましい態様では、Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）２
−である。
本発明の他の好ましい態様では、R1は水素、C1-6−ア
ルキル、C3-6−シクロアルキル又はC2-6−アルケニルか
ら選択される。好ましくはR1は水素又はC1-6−アルキル
である。
本発明の他の好ましい態様では、R1はR4と一緒になっ
て、式Ｉの原子３及び４の間の二重結合の１の結合を表
す。
本発明の他の好ましい態様では、R4はR5と一緒になっ
て、式Ｉの原子２及び３の間の二重結合の１の結合を表
す。
本発明の他の好ましい態様では、R2は水素、ヒドロキ
シ、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル又はC2-6−
アルケニルから選択される。好ましくはR2は水素又はC
1-6−アルキルである。
本発明の他の好ましい態様では、R3はR8、−OR8、−N
R8R9又はアリール（該アリール基は、C1-6アルキルで任
意に置換される。）から選択される。但し、R8は、水
素;C3-6−シクロアルキル；又は（C3-6−シクロアルキ
ル）C1-6−アルキル;1、２又は３の窒素原子、酸素原子
又は硫黄原子を含有する飽和の３〜６員環系；又はハロ
ゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキル
チオ、C3-6−シクロアルキル又はアリールで任意に置換
された直鎖若しくは分岐鎖のC1-18アルキルである。R9
は、水素、C1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキルで
あるか、又はR8及びR9は窒素原子と一緒になって、４〜
６員環、好ましくは１−ピロリジル、ピペリジン又はモ
ルホリノを形成する。
本発明の更に好ましい態様では、R3は、C1-6−アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで任意に
一置換若しくは多置換された二級C3-6−アルキル、三級
C4-6アルキル、C3-6−シクロアルキル又は（C3-6シクロ
アルキル）メチルから選択される。好ましくはR3は、イ
ソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、tert−ブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメ
チルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、2,3−ジメ
チルブチル、１−エチルプロピル、１−エチル−２−メ
チルプロピル、１−エチル−2,2−ジメチルプロピル、
2,3,3−トリメチルプロピル、２−メチルブチル、1,5−
ジメチルヘキシル、３−メチルブチル、３−メチルヘキ
シル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
プロピルメチル、１−（シクロプロピル）エチル、シク
ロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキ
シルメチルから選択される。
本発明の更に好ましい態様では、R2及びR3は窒素原子
と一緒になって、C1-6−アルキル基、好ましくはメチ
ル、エチルまたはプロピルから選択される基で２−位が
任意に置換された６員環を形成する。好ましくは６員環
はピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホ
リン環である。
本発明の他の好ましい態様では、R7はC1-6−アルキ
ル、フェニル又はピリジルから選択される。
本発明の他の好ましい様態では、Ａは、式Ｉの炭素原
子５及び６と一緒になって、窒素及び硫黄から選択され
る１つのヘテロ原子を含有するヘテロ５員環系、窒素、
酸素及び硫黄から選択される２つのヘテロ原子を含有す
るヘテロ５員環系、２又は３の窒素原子を芳香族ヘテロ
６員環系、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２
のヘテロ原子を含有する非芳香族ヘテロ６員環系を形成
する。該ヘテロ環系は、ハロゲン、C1-12−アルキル;C
3-6−シクロアルキル；シアノ；シアノメチル；パーハ
ロメチル；スルファモイル;C1-6アルキルチオ;C1-6−ア
ルキルスルホニル;C1-6−アルキルスルフィニル；アリ
ールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル
であって、アリール基がC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ又はC1-6−アルコキシで一置換又は多置換され
たもの;C1-6−アルコキシカルボニル−C1-6アルキル；
カルバミルメチル；カルボキシ−C1-6−アルキル；アリ
ールオキシ；（1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−若しくは（1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）C
1-6−アルキル（オキサジアゾリル基はC1-6−アルキル
又はC3-6−シクロアルキルで任意に置換される。）；ア
シル；又はフェニル若しくはC1-6−アルキルで任意に置
換された窒素を含有する５から６員環で一又は二置換さ
れる。
好ましくは、Ａは炭素原子５及び６と一緒になって、
チエノ［3,2−ｅ］−又はピロロ［3,2−ｅ］環、チオフ
ェン、イミダゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオ
キサゾール又はイソチアゾール、ピラジノ［2,3−ｅ］
−、ピリミド［4,5−ｅ］−、ピリミド［5,4−ｅ］−、
ピリダジノ［4,5−ｅ］−又はピリダジノ［4,3−ｅ］−
環、チオピラン、ピペリジン、ジオキサン、オキサジン
又はジチアンを形成する。
本発明の好ましい化合物は以下のものである。
６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ
−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1
−ジオキシド ６−クロロ−３−エチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−６−クロロ−３−（１−フェニルエチル）ア
ミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン
1,1−ジオキシド ３−アリルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−ヘキシルアミノ−4H−チエノ［3,2
−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−テトラデシルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−メチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ベンジルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2
−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−オクチルアミノ−4H−チエノ［3,2
−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−イソブチルアミノ−4H−チエノ［3,
2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−（４−フェニルブチル）アミノ−4H
−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド ６−クロロ−３−（1,5−ジメチルヘキシル）アミノ
−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1
−ジオキシド ６−クロロ−３−プロピルアミノ−4H−チエノ［3,2
−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−
チアジアジン 1,1−ジオキシド （Ｓ）−６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−
チアジアジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−３−sec−ブチルアミノ−６−クロロ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド ３−ブチルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−７−メチル−4,7−ジヒド
ロ−ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,2,4］チアジアジン 1,1
−ジオキシド （Ｓ）−６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピ
ル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジア
ジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピ
ル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジア
ジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−６−メチル−4H−チアゾロ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ヘキシルアミノ−６−メチル−4H−チアゾロ［4,
5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−メチル−３−オクチルアミノ−4H−チアゾロ［4,
5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−4H−チアゾロ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−ジメチルアミノ−３−イソプロピルアミノ−4H−
チアゾロ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド ６−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−4H−チアゾロ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−4H−チアゾロ［4,5−ｅ］
−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−エチルチオ−３−イソプロピルアミノ−4H−チア
ゾロ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキ
シド ３−イソプロピルアミノ−６−メトキシ−4H−チアゾ
ロ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシ
ド ３−イソプロピルアミノ−4H−チアゾロ［4,5−ｅ］
−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−4H−チアゾロ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−５−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−
4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシド 5,6−ジブロモ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエ
ノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシ
ド ６−ベンゼンスルホニル−３−イソプロピルアミノ−
4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシド ６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−５−ニトロ−
4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−５−メチル−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−５−フェニル−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−６−フェニル−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−シアノ−３−イソプロピルアミノ−５−メチル−
4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシド ６−シアノ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−5,6−ジメチル−4H−チエ
ノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシ
ド ５−シクロプロピル−３−イソプロピルアミノ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド ３−イソプロピルアミノ−５−（４−メトキシフェニ
ル）−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン
1,1−ジオキシド ５−シクロヘキシル−３−イソプロピルアミノ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド ５−エチル−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−（３−メチルブチル）アミノ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド ６−クロロ−３−（３−メチルヘキシル）アミノ−4H
−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド ３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−
1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−７−メチル−4H−チエノ
［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ７−シアノ−３−イソプロピルアミノ−６−メチル−
4H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−７−エチル−4H−チエノ
［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ７−シアノ−３−イソプロピルアミノ−６−メチルチ
オ−4H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,
1−ジオキシド ７−シアノ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ
［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ［3,4−ｅ］−
1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 5,7−ジクロロ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエ
ノ［3,4−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシ
ド ３−シクロプロピルアミノ−７−メチル−4,7−ジヒ
ドロ−ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,2,4］チアジアジン 1,
1−ジオキシド ３−ヘキシルアミノ−７−メチル−4,7−ジヒドロ−
ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,2,4］チアジアジン 1,1−ジ
オキシド ７−メチル−３−オクチルアミノ−4,7−ジヒドロ−
ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,2,4］チアジアジン 1,1−ジ
オキシド 2,5−ジヒドロ−３−イソプロピルアミノ−イミダゾ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 2,5−ジヒドロ−３−イソプロピルアミノ−５−メチ
ル−イミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1
−ジオキシド 2,7−ジヒドロ−３−イソプロピルアミノ−７−メチ
ル−イミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1
−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−4H−ピラジノ［2,3−ｅ］
−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−5,7−ジメチル−6,8−ジオ
キソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリミド［4,5−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ−2H−ピラジ
ノ［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシ
ド ３−（１−メチルプロピル）アミノ−2H−ピラジノ
［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（２−メチルプロピル）アミノ−2H−ピラジノ
［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ブチルアミノ−2H−ピラジノ［2,3−ｅ］−1,2,4
−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−プロピルアミノ−2H−ピラジノ［2,3−ｅ］−1,
2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（1,2,2−トリメチルプロピル）アミノ−2H−ピ
ラジノ［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド ６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ
−2H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1
−ジオキシド ６−クロロ−３−（１−メチルプロピル）アミノ−2H
−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド ６−クロロ−３−（２−メチルプロピル）アミノ−2H
−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド ３−ブチルアミノ−６−クロロ−2H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−プロピルアミノ−2H−チエノ［3,2
−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−（1,2,2−トリメチルプロピル）ア
ミノ−2H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン
1,1−ジオキシド ３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ−2H−チエノ
［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（１−メチルプロピル）アミノ−2H−チエノ［2,
3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（２−メチルプロピル）アミノ−2H−チエノ［2,
3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ブチルアミノ−2H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2,4−
チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−プロピルアミノ−2H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2,4
−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（1,2,2−トリメチルプロピル）アミノ−2H−チ
エノ［2,3−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキ
シド ３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ−2H−ピリミ
ド［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシ
ド ３−（２−メチルプロピル）アミノ−2H−ピリミド
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（１−メチルプロピル）アミノ−2H−ピリミド
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ブチルアミノ−2H−ピリミド［4,5−ｅ］−1,2,4
−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−プロピルアミノ−2H−ピリミド［4,5−ｅ］−1,
2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（1,2,2−トリメチルプロピル）アミノ−2H−ピ
リミド［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド ３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ−2H−ピリダ
ジノ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキ
シド ３−（１−メチルプロピル）アミノ−2H−ピリダジノ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（２−メチルプロピル）アミノ−2H−ピリダジノ
［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ブチルアミノ−2H−ピリダジノ［4,5−ｅ］−1,
2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−プロピルアミノ−2H−ピリダジノ［4,5−ｅ］−
1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−（1,2,2−トリメチルプロピル）アミノ−2H−ピ
リダジノ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド。
本発明の化合物は、カリウムチャンネルと相互作用
し、これによってATPで調節されるカリウムチャンネル
の開始剤又はブロッカーとして作用し、これによって該
化合物は、心血管系、例えば、大脳虚血、高血圧、虚血
性心疾患、狭心症及び冠状動脈心疾患；肺系；消化器
系；中枢神経系及び内分泌系の種々の疾患の治療に有用
となる。
幾つかのKATP−開始剤は、基底又は大脳動脈の血管け
いれんを弱めうるので、本発明の化合物は、くも膜下出
血、及び片頭痛のような血管けいれんの疾患の治療に使
用されうる。
カリウムチャンネル開始剤は、ニューロンを過分極
し、神経伝達物質の放出を阻害する。本発明の化合物
は、中枢神経系の種々の疾患、例えば癲癇、虚血及び神
経退縮性疾患の治療、及び痛みの処置に使用されうる。
中枢神経系のカリウムチャンネルに作用することによ
って、本発明の化合物は、アルツハイマー、癲癇及び脳
虚血のような種々の神経学的及び精神学的疾患の治療に
使用されうる。
本発明の化合物はまた、レイノー症及び間欠性跛行の
ような骨格筋の血流の減少に関連した疾患の治療に使用
されうる。
更に、本発明の化合物は、喘息を含めた慢性気道疾患
の治療、血液流出障害に従属する排尿筋の不安定性、従
って、尿道に沿って腎結石の通過を助けることによる腎
結石の治療に使用されうる。カリウムチャンネル開始剤
はまた、膀胱平滑筋を弛緩し、これによって本発明の化
合物は尿失禁の治療に使用されうる。
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群のような胃腸
の運動性の障害に関連した症状の治療に使用されうる。
更に、これらの化合物は、早産及び月経困難症の治療に
使用されうる。
更に、カリウムチャンネル開示剤は毛髪の成長を促進
する。従って、本発明の化合物は、禿頭の治療に使用さ
れうる。
膵島細胞症及び膵島細胞腫のような疾患であって、イ
ンスリンの過剰分泌が重篤な低血糖を引き起こす場合、
本発明の化合物は、インスリンの分泌を減少させるのに
使用されうる。肥満では、過インスリン血症及びインス
リン耐性に頻繁に遭遇する。この症状は、非インスリン
依存性糖尿病（NIDDM）の発達を導く。カリウムチャン
ネル開始剤、従って本発明の化合物が過インスリン血症
を抑え、これによって糖尿病を予防し、肥満を減少させ
るのに使用されうる。明らかなNIDDMでは、過インスリ
ン血症をカリウムチャンネル、従って本発明の化合物で
治療することは、グルコース感受性及び正常なインスリ
ンの分泌を回復させる利点がある。
インスリン依存性糖尿病（IDDM）の初期のケース又は
前糖尿病のケースでは、カリウムチャンネル開始剤、従
って本発明の化合物が自己免疫疾患の進行を防止しうる
ベータ細胞の休止を誘導するのに使用されうる。
KATP−チャンネルのブロッカーとして作用する本発明
の化合物は、NIDDMの治療に使用されうる。
好ましくは、本発明の化合物は過インスリン血症及び
糖尿病のような内分泌系の疾患の治療又は予防に使用さ
れうる。
他の側面に従えば、本発明は、治療において許容しう
る物質として使用するため、好ましくは過インスリン血
症の治療、糖尿病の治療又は予防における治療で許容し
うる物質として使用するための、一般式Ｉの化合物又は
これらの薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
更に、本発明はまた、過インスリン血症の治療及び糖
尿病の治療又は予防に有用な医薬として本発明の式Ｉの
化合物の使用に関する。
更に他の側面では、本発明は、上記の化合物を製造す
る方法に関する。この方法は、 ａ）式IIの化合物を、 但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、R1及びR4は先に定義したとおりであ
り、Ｚはアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、好まし
くはクロロ、ブロモ、ヨード、トリメチルアミノ、又は
メチルスルホニルのような脱離基である。
T.H.Crononら、J.Med.Chem.11,136（1968）;L.Raffa
ら、Farmaco Ed.Sci.29,411,（1974）;B.Pirotteら、J.
Med.Chem.36,3211（1993）に開示された手順に従って式
IIIの化合物と反応し、一般式Ｉの化合物を得ることを
具備する。
但し、R2及びR3は先に定義したとおりである。
他の方法は、 ｂ）式IVの化合物を、 但し、R1は水素であり、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸは先に定義し
たとおりであるか、又はＢはNHであり、R1、Ａ、Ｄ及び
Ｘは先に定義したとおりである。
Jensen K.G.及びPedersen E.B.,Chem.Scr.,20,248−2
50（1988）、及びAndersen L.,Nielsen F.E.及びPeders
en E.B.,Chem.Scr.,29,45−49（1989）に開示された手
順を用いて、P2O5及び高沸点三級アミン又はこれらの適
切な塩の存在下で式IIIの化合物、又はこれらの適切な
塩と反応し、一般式Ｉの化合物を形成することを具備す
る。
ｃ）式IVの化合物を、 但し、R1は水素であり、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸは先に定義し
たとおりであるか、又はＢはNHであり、R1、Ａ、Ｄ及び
Ｘは先に定義したとおりである。
R.I.Fryer,J.V.Earley,G.F.Field,W.Zalley,及びL.H.
Sternbach,J.Org,Chem.34,1143−1145（1969）;J.B.Pre
ssら、J.Med.Chem.22,725−731（1979）；又はG.Rome
ら、Eur,J.Med.Chem.26,489−496（1991）に開示された
方法に従って、三塩化チタン、及び、例えばテトラヒド
ロフラン、又はトルエンとアニソールの混合物のような
これが錯体を形成しうる溶媒の存在下で、式IIIの化合
物又はこれらの適切な塩と反応し、一般式Ｉの化合物を
形成する。
ｄ）式Ｖの化合物を、 但し、R1及びＡは先に定義したとおりである。
Chern J.W.ら、J.Heterocycl.Chem.,27,1909−1915
（1990）に開示された方法を使用して式VIの化合物を反
応し、 R3NCO （VI） 但し、R3は先に定義したとおりである。
ＤがSO2であり、Ｂが＞NR5であり、R2がＨであり、R4
及びR5が一緒になって結合を形成する一般式Ｉの化合物
を形成する。
ｅ）式Ｖの化合物を、 但し、R1及びＡは先に定義したとおりである。
Chern J.W.ら、J.Heterocycl.Chem.,27,1909−1915
（1990）に開示された方法を用いて、式VIIの化合物と
反応し、 R3NHC（＝Ｏ）Cl （VII） 但し、R3は先に定義したとおりである。
ＤがSO2であり、Ｂが＞NR5であり、R2がＨであり、R4
及びR5が一緒になって結合を形成する一般式Ｉの化合物
を形成する。
ｆ）式Ｖの化合物を、 但し、R1及びＡは先に定義したとおりである。
Kotovskaya S.K.ら、Khim.−Farm.Zh.,13,54−57（19
79）及びTopliss J.G.ら、J.Org.Chem.,28,2313（196
3）に開示された手順を用いて、式VIIIの化合物、又は
これらの適切な塩と反応し、 但し、ＹはNH又はＳである。
ＤがSO2であり、Ｂが＞NR5であり、R4及びR5が一緒に
なって結合を形成し、R2及びR3はＨである一般式Ｉの化
合物を形成する。
ｇ）式IXの化合物又はこれらの適切な塩を塩基の存在下
で、 但し、R11はR1又はEtOC（＝Ｏ）（但しR1及びＡは先に
定義したとおりである。
式Ｘの化合物と反応し、 R3N＝Ｃ＝Ｓ （Ｘ） 但し、R3は先に定義したとおりである。
R11がR1である場合には、以下の２つの構造XI若しく
はXIIのいずれかを有するか、又は２つの混合物であり
うる付加物が形成され、 この付加物の何れかを、適切な溶媒中でホスゲンと処理
することによって閉環し、ＤがＳ（＝Ｏ）２であり、Ｂ
が＞NR5であり、R2がＨであり、R4及びR5が一緒になっ
て結合を形成する一般式Ｉの化合物が形成され、R11がE
tOC（＝Ｏ）である場合は、一般式XIIIの化合物が形成
される。
ｈ）例えば塩基水溶液で出発物質を加熱することによっ
て、一般式XIIIの化合物を加水分解し、 引き続いて脱炭酸してＤがＳ（＝Ｏ）２であり、Ｂが＞
NR5であり、R1及びR2がＨであり、R4及びR5が一緒にな
って結合を形成する一般構造Ｉの化合物を形成する。
出発物質は、公知化合物又は公知化合物の調製と同様
にして、又は以下の文献によって開示された方法と同様
にして調製しうる化合物である。該文献は、例えば、Hu
ang B.−S.ら、J.Med.Chem.,23,575−７（1980）、Ofit
serov V.I.ら、Khim.Geterotsiki.Soedin.,1119−22（R
uss.）（1976）、Topliss J.G.,米国特許第3,641,017
（1972）、Kotovskaya S.K.ら、Khim.Farm.Zh.13,54−5
7（Russ）（1979）、Mayer R.F.,J.Heterocycl.Chem.,
６,407−408（1969）、及びHattori M.,Yoneda M,及びG
oto M..Bull.Chem.Soc.Jpn.,46,1890−１（1973）、Wil
liams T.R.及びCram D.J..,J.Org.Chem.,38,20−36（19
73）,Barnes A.C.,Kennewell P.D.及びTaylor J.B.,J.C
hem.Soc.Chem.Commun.,1973,776−777,Stoss及びSatzin
ger,Chem.Ber..,109,2097（1976）、Kresze G.,Hatjiis
saak A.,Phosphorus Sulfer,29,41−47（1987）、Dilla
rd R.D.,Yen T.T.,Stark P.,Pavey D.E.,J.Med.Chem.,2
3,717−722（1989）がある。
薬理学的方法 カリウムチャンネルと相互作用する化合物の能力は、
種々の方法によって決定されうる。パッチクランプ法
（Hamill O.P.,Nefer E.,Sakman B.及びSigworth F.J.,
Plgers Arch.,391,85−100（1981））が使用される場
合、細胞の単チャンネルを介したイオン電流が記録され
る。
カリウムチャンネル開始剤としての化合物の活性はま
た、以下の手順に従ったラット大動脈リング（aortas r
ing）の弛緩として測定される。
大動脈アーチ（aortic arch）と横隔膜の間のラット
胸部大動脈の一部を切開し、Taylor P.D.ら、Brit J.Ph
armacol,111,42−48（1994）に開示されたリング製剤と
して固定した。
2gの張力下で45分間の平衡後、製剤を接触し、フェニ
ルエフリンの要求される濃度を用いて最大応答の80％を
達成した。フェニルエフリン応答が安定状態に達したと
き、可能な血管拡張剤を２分間隔で反対数モル増分で少
量ずつ漸増的に加えた。弛緩は、縮小した張力の百分率
として表される。化合物の強さは、組織の50％弛緩を引
き起こすのに要求される濃度として表される。
大動脈リングの弛緩 化合物 EC50 マイクロＭ １ 1.2 ２ 15 16 6.1 膵臓のｂ−細胞では、KATP−チャンネルの開始は、Ar
khammer P.ら、J.Biol.Chem.,262,5448−5454（1987）
の方法に従って、細胞質を含まないCa2+濃度の引き続き
の濃度変化を測定することによって決定されうる。
β−細胞系からの86Rb+流出量 RIN 5F細胞系を、10％胎児ウシ血清（GibcoBRL,Scot
land,UKから入手）を追加し、５％CO2/95％空気の雰囲
気で37℃に維持したGlutamax Iを有するRPMI1640中で成
長させた。該細胞をトリプシン−EDTA溶液（GibcoBRL,S
cotland,UKから入手）で分離し、培地に再懸濁し、1mCi
/ml86Rb+を加え、100ml/ウェルで、50000細胞／ウェル
の濃度でマイクロタイタープレート（96ウェルクラスタ
ー3596、無菌、Costar Corporation,MA,USA）に再度置
き、アッセイで使用する前に24時間成長させた。
プレートをリンガー緩衝液（Ringer buffer）（150mM
NaCl、10mM Hepes、3.0mM KCl、1.0mM CaCl2、20mM庶
糖、pH7.1）で４回洗浄した。80μのリンガー緩衝液
と、DMSOに溶解した１μの対照−又は試験化合物を加
えた。ふたを用いて、室温で１時間インキュベートした
後、50mlの上清をピコプレート（PicoPlates）（Packar
d Instrument Company,CT,USA）に移し、100mlのマイク
ロサイント40（MicroScint40）（Packard Instrument C
ompany,CT,USA）を加えた。このプレートを、32Pプログ
ラムで１分／ウェルでトップカウント（TopCount）（Pa
ckard Instrument Company,CT,USA）により計数した。
EC50及びEmaxの計算を、４パラメータのロジスティッ
ク曲線:y＝（ａ−ｄ）／（１＋（x/c）ｂ）＋ｄ（但
し、ａ＝濃度０で刺激された活性、ｂ＝傾斜因子、ｃ＝
曲線の中間の濃度、及びｄ＝無限大濃度で刺激された活
性）を用いてスライドライト（Slide Write）で行っ
た。曲線が無限大濃度を超えた場合、EC50＝ｃ及びEmax
＝ｄである。
rin5F細胞でのRb−流出の阻害 化合物 EC50 マイクロＭ １ 2.7 16 5.9 本発明に従った化合物は、広範囲の投与量で効果があ
る。一般に、十分な結果が、１日あたり約0.05から約10
00mg、好ましくは約0.1から約500mgの投与量で得られ
る。最も好ましい投与量は、１日あたり約5mgから約200
mgである。実際の投与量は、投与の方法、投与の形態、
治療される患者、治療される患者の体重、及び担当の医
師又は獣医師の選択及び経験に依存するであろう。
投与の経路は、経口又は非経口、例えば、直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻腔内のような、作用の
適切な部位又は所望の部位に活性化合物を効果的に輸送
するいずれの経路であってもよい。経口経路が好まし
い。
典型的な組成物には、式Ｉの化合物又はこれらの薬学
的に許容しうる酸付加塩が、薬学的に許容しうる賦形剤
（これは、担体又は希釈剤でありうる。）と共に、又は
担体で希釈され、又はカプセル、セシェイ（sachet）、
紙又は他の容器の形態でありうる担体内に封入されて含
有される。組成物を製造するには、薬学的組成物を製造
するための従来の技術が使用されうる。例えば、活性成
分は、通常担体に混合されるか、又は担体で希釈される
か、又は担体内（これはアンプル、カプセル、セシェ
イ、紙、又は他の容器の形態でありうる。）に封入され
る。希釈剤を担体に用いる場合、これは、活性化合物に
対するビヒクル（vehicle）、賦形剤又は媒体として作
用する固体、半固体、又は液体材料でありうる。活性化
合物は、顆粒固体容器、例えばセシェイに吸着されう
る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコ
ール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキ
シル化されたひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂
肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリ
トール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及
びポリビニルピロリドンである。処方剤にはまた、湿潤
剤、乳化剤及び懸濁剤、防腐剤、甘味料又は香味料が含
まれる。本発明の処方剤は、当分やで周知の方法を使用
して、患者に投与した後に、活性成分の迅速な放出、持
続性の放出、又は延期された放出が行われるように処方
されうる。
薬学的製剤は、無菌化され、必要であれば、活性化合
物と有害な反応をしない、補助剤、乳化剤、浸透圧に影
響を及ぼす塩、バッファー及び／又は着色物質等と混合
されうる。
非経口投与に対しては、注射可能な溶液又は懸濁液、
好ましくはポリヒドロキシル化されたひまし油に溶解さ
れた活性化合物を用いた水溶液が特に適切である。
タルク及び／又は炭水化物担体又はバインダー等を有
する錠剤、ドラジェー、又はカプセルは、経口投与に特
に適している。錠剤、ドラジェー、又はカプセルに対す
る好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、及
び／又はジャガイモ澱粉が含まれる。シロップ又はエリ
キシールを加糖したビヒクルを使用しうる場合に使用し
うる。
本方法での使用に適した典型的な錠剤は、従来の錠剤
化方法で調製でき、以下のものを含有する。
活性成分 5.0mg ラクトース 67.8mgPh.Eur. アビセル（Avicel） 31.4mg アンバーライト 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mgPh.Eur. これらの活性が高程度であるので、本発明の化合物
は、上記の種々の疾患、特に、過インスリン血症及び糖
尿病のような内分泌系の疾患のこのような治療、予防、
除去、緩和又は改善の必要がある動物に投与されうる。
このような動物には、飼い慣らされた動物、例えば家庭
用ペット、及び野生動物のような飼い慣らされていない
動物の両方が含まれる。好ましくは、動物は哺乳動物、
特にヒトである。
実施例 式Ｉの化合物類を調製するプロセスおよびそれらを含
有する調製物を以下の実施例でさらに説明するが、限定
的なものと解釈されるべきではない。
実施例１ ６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピル）アミノ−4
H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド A. ａ）５−クロロ−２−スルファモイルチオフェン−３−
カルボン酸エチル 塩化水素で飽和させた無水エタノール700ml中の、B.U
nterhaltおよびS.Moghaddam（Pharmazie 49,115−117
（1994））によって記載されている手法によって製造し
た２−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）−５−クロ
ロチオフェン−３−カルボン酸（60.0g;0.201モル）の
溶液を撹拌しつつ17時間加熱還流した。冷却した溶液を
蒸発乾固し、残渣を水でのトリチュレーションによって
精製し、乾燥して標記化合物52.3g（96％）を得た;1H−
NMR（DMSO−d6）；δ1.31（t,J＝7Hz,3H,CH3）,4.32
（q,J＝7Hz,2H,CH2）,7.55（s,1H）,7.77（br.s,2H,N
H2）。
ｂ）５−クロロ−２−スルファモイルチオフェン−３−
カルボヒドラジド ５−クロロ−２−スルファモイルチオフェン−３−カ
ルボン酸エチル（50.0g;0.185モル）を雰囲気温度で撹
拌しつつ98％ヒドラジン水和物（50ml）に一度で添加し
た。反応はわずかに発熱した。溶液を90分間撹拌し、濃
縮した。水250mlでのトリチュレーションによって残渣
を結晶化させ、混合物を濃塩酸でpH2−３に調整し、０
℃で30分間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、水
で洗浄し、乾燥して標記化合物42.4g（89％）を得た;1H
−NMR（DMSO−d6）；δ4.7（br.s,2H,NH2）,7.49（s,1
H）,7.71（br.s,2H,NH2）,9.94（br.s,1H,NH）。
ｃ）５−クロロ−２−スルファモイル−３−テノイル
アジド 水20ml中の亜硝酸ナトリウム（3.0g;43.4ミリモル）
の溶液を０℃で撹拌しつつ1M塩酸中の５−クロロ−２−
スルファモイルチオフェン−３−カルボヒドラジド（1
0.0g;39.1ミリモル）の溶液に滴下し、混合物を15分間
撹拌した。濾過によって沈殿を単離し、水で洗浄し、乾
燥して標記化合物9.93g（96％）を得た;1H−NMR（DMSO
−d6）：δ7.55（s,1H）,7.97（br.s,2H,NH2）。
ｄ）６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−4H−チ
エノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキ
シド ５−クロロ−２−スルファモイル−３−チエノイルア
ジド（7.0g;26.2ミリモル）を還流する乾燥トルエン50m
lに10分間に一度で添加した。混合物を５分間撹拌し、
氷浴上で冷却した、濾過によって沈殿を単離し、トルエ
ンで洗浄し、乾燥して標記化合物5.90g（94％）を得
た；融点245−248℃（分解）:1H−NMR（DMSO−d6）：δ
6.93（s,1H）,11.98（s,1H,NH） ｅ）６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピル）アミ
ノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−トアジアジン 1,
1−ジオキシド 五酸化リン（2.84g;20ミリモル）、N,N−ジメチルシ
クロヘキシルアミン（5ml、33ミリモル）および1,2−ジ
メチルプロピルアミン塩酸塩（2,47g;20ミリモル）を、
乾燥チューブと共に機械撹拌および冷却器を備えた三口
フラスコ中で注意深く混合した。均一な塊が得られるま
で混合物を200℃の油浴で加熱した。次いで、６−クロ
ロ−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド（1.2g;5
ミリモル）を添加し、混合物を240℃で45分間撹拌し
た。混合物を約100℃まで冷却し、水150mlを添加し、周
囲温度でほぼ１時間撹拌を継続した。加水分解された混
合物を濾過し、暗色沈殿を水で洗浄し、沸騰エタノール
に溶解させ、木炭で処理し、濾過し、最後に蒸発乾固し
た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シリ
カゲル）により純粋な標記化合物105mg（７％）を得
た；融点216−218℃;1H−NMR（DMSO−d6）：δ0.90（d,
6H,CH（CH3）２）,1.08（d,3H,NCHCH3）,1.75（m,1H,CH
（CH3）２）,3.65（m,1H,NHCH）,7.11（br.s,2H,5−Ｈ
＋NH）,10.68（s,1H,NH）;MSm/e:307/309（M+） 別法として、６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロ
ピル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジ
アジン 1,1−ジオキシドは以下の手法によって調製す
ることができた。
B. ａ）3,6−ジクロロ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−
チアジアジン 1,1−ジオキシド オキシ塩化リン（100ml）中の６−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−３−オキソ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チ
アジアジン 1,1−ジオキシド（10.75g、0.045モル）の
懸濁液を氷浴で冷却し、乾燥ピリジン（7.3ml、0.09モ
ル）を、温度が10℃を超えない速度で滴下した。次い
で、混合物を95−100℃で16時間加熱し、室温まで冷却
した。黄色沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空中で
濃縮した。残渣に氷200gを添加し、得られた混合物を１
時間撹拌し、濾過した。単離された固体を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（10ml）に溶解させ、濾過して少量の
不溶性物質を除去した。脱色用木炭で処理した後、濾液
を4M塩酸でpH2に調整し、形成された沈殿を濾取し、水
で洗浄し、乾燥して標記化合物5.55g（48％）を得た；
融点＞240℃（分解） ｂ）６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロピル）アミ
ノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,
1−ジオキシド 1,2−ジメチルプロピルアミン（5ml）中の3,6−ジク
ロロ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン
1,1−ジオキシド（0.5g、1.94ミリモル）の溶液を密封
フラスコ中、100℃で48時間撹拌した。冷却した混合物
を減圧下に濃縮し、残渣を水（20ml）と共に撹拌し、続
いて4M塩酸でpH2に調整した。０℃で約２時間混合物を
撹拌することによって最初に形成されたゴム状生成物を
結晶化させた。沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄
し、酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、続いて60
℃にて一晩にわたって真空中で乾燥して純粋な標記化合
物0.43g（72％）を得た。
実施例２ ６−クロロ−３−エチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−チアジアジン 1,1−ジオキシド 五酸化リン（2.84g、20ミリモル）、N,N−ジメチルシ
クロヘキシルアミン（3ml、20ミリモル）およびエチル
アミン塩酸塩（1.63g、20ミリモル）を注意深く混合
し、180℃にて油浴で撹拌しつつ20分間加熱した。均質
な塊に６−クロロ−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−チアジアジン 1,1−ジオキシド
（1.2g、５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間
撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×100ml）
で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／
メタノールから再結晶させて純粋な標記化合物282mg（2
1％）を得た；融点271−274℃;1H−NMR（DMSO−d6）：
δ1.11（t,3H,CH3）,3.22（m,2H,CH2）,7.04（s,1H,5
H）,7.3（br.s,1H,NH）,11.1（br.s,1H,NH）:MS m/e:25
6/267（M+）；（C7H8N3Cl1O2S2）として計算値C31.64
H3.03 N15.81、実測値 C31.57 H3.12 N15.83 実施例３ ６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ［3,
2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド A.イソプロピルアミン塩酸塩（1.91g、20ミリモル）を
第一級アミンとして用いた以外は実施例２に記載したの
と同様の手法によって標記化合物を製造した。収率:150
mg（11％）；融点281−283℃（酢酸エチル）;1H−NMR
（DMSO−d6）：δ1.15（d,6H,CH（CH3）２）,3.88（m,1
H,CH）,7.08（s,1H,5−Ｈ）,7.20（br.s,d,1H,NH）,10.
74（br.s,1H,NH）;MS m/e:279/281（M+）；（C8H10N3Cl
1O2S2）として計算値 C34.35 H3.60 N15.02、実測値
C34.37 H3.70 N14.95 別法として、６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−
4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシドは以下の手法によって調製できた。
B. ａ）３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホン
酸tert−ブチルアミド 乾燥テトラヒドロフラン300ml中の５−クロロチオフ
ェン２−スルホン酸tert−ブチルアミド38.1g（0.15モ
ル）の溶液を−70℃まで冷却し、温度を＜−65℃に維持
しつつ、ｎ−BnLi（190ml、ヘキチン中の1.6M）を添加
した。添加後、混合物を−20℃まで加温させ、この温度
で30分間撹拌した。温度を−20℃に維持しつつ、乾燥テ
トラヒドロフラン100ml中のｐ−トルエンスルホニルア
ジド（34g、0.17モル）の溶液を添加し、冷却浴を取り
除いた。混合物が室温に達した後、水（100ml）を添加
した。有機層を単離し、水層をトルエン（２×50ml）で
抽出した。合わせた有機層に臭化ヘキサデシルトリブチ
ルホスホニウム（7.62g、15ミリモル）を添加し、続い
て、撹拌しつつ水20ml中の水素化ホウ素ナトリウム（6.
58g、0.174ミリモル）の溶液を滴下し、室温まで冷却し
た。混合物を室温で一晩撹拌し、水（100ml）を添加し
た。有機層を単離し、水（２×100ml）で洗浄し、乾燥
し、蒸発乾固させた。油状残渣を酢酸エチル（150ml）
に溶解させ、1N水酸化ナトリウム（６×100ml）で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて定
量的収量（40.6g）の粗製標記化合物が油として得ら
れ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ｂ）３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホン
アミド塩酸塩 ３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸
tert−ブチルアミド（40.4g）を200mlの濃塩酸中、50℃
ないし60℃で撹拌しつつ2.5時間加熱した。濾過によっ
て粗製生成物を冷却した混合物から単離し、乾燥し、エ
ーテル60mlでのトリチュレーションによって精製して標
記化合物17.8g（48％）を得た。1H−NMR（DMSO−d6）：
δ6.64（s,1H）,6.84（非常にbr.,5H） ｃ）Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−２−チエニルスル
ホニル）−Ｎ′−イソプロピルチオ尿素 カリウムtert−ブトキシド（0.49g、4.4ミリモル）を
氷浴で撹拌しつつ乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（5m
l）中の３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スル
ホンアミド塩酸塩（0.5g、2.0ミリモル）の溶液に添加
した。５分後、イソチオシアン酸イソプロピル（0.26m
l、2.4ミリモル）を得られた懸濁液に滴下し、混合物を
０℃で30分間撹拌した。冷却浴を取り除き、撹拌を室温
で30分間継続した。溶媒を＜50℃で蒸発させ、残渣を水
25ml中に採り、脱色用木炭で処理し、濾過した。濾液を
酢酸でpH3−４に酸性化し、濾過して、標記化合物0.50g
（80％）を得た；融点142.0−142.5℃（分解）、1H−NM
R（DMSO−d6）：δ1.12（d,6H）,4.25（m,1H）,6.48（b
r.s,2H）,6.65（s,12H）,8.02（d,1H）,11.2（br.s,1
H） ｄ）６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ０℃で撹拌しつつ、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
中のＮ−（３−アミノ−５−クロロ−２−チエニルスル
ホニル）−Ｎ′−イソプロピルチオウレア（0.63g、2.0
ミリモル）および乾燥トリエチルアミン（0.56ml、4.0
ミリモル）の溶液にホスゲン（1.14ml、トルエン中20
％）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、蒸発乾
固させた。残渣を水でトリチュレートし、濾過によって
沈殿を単離し、水で洗浄し、乾燥して標記化合物0.52g
（93％）を得た。
別法として、６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−
4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−
ジオキシドは以下の手法によって調製できた。
C.イソプロピルアミン（10ml）中の3,6−ジクロロ−4H
−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド（1.5g、5.83ミリモル）の溶液を、テフロンで
内面を覆ったステンレス鋼圧力ボンベ中、100℃で24時
間撹拌した。過剰のアミンを蒸発させ、残渣を水（25m
l）中で撹拌し、続いて4M塩酸を添加してpH2とした。混
合物を氷浴で約１時間撹拌して標記化合物0.99g（61
％）を結晶性生成物として得た。
実施例４ （Ｒ）−６−クロロ−３−（１−フェニルエチル）アミ
ノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,
1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸Ｌ−α−メチルベンジ
ルから標記化合物を調製した；融点195−204℃（酢酸エ
チル）、1H−NMR（DMSO−d6）：δ1.46（d,3H）,4.95
（m,1H）,7.1（s,1H）,7.2−7.45（m,5H）,7.78（br.s,
1H）,10.85（s,1H） 実施例５ ３−アリルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−トフアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸アリルから標記化合物
を調製した；融点217−221℃、1H−NMR（DMSO−d6）：
δ3.83（歪んだt,2H）,5.08−5.27（m,2H）,5.75−5.99
（m,1H）,7.07（s,1H）,7.49（br.t,1H）,11.1（s,1H） 実施例６ ６−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−4H−チエノ
［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸シクロプロピルから標
記化合物を調製した；融点272−273℃、1H−NMR（DMSO
−d6）：δ0.55（m,2H）,0.78（m,2H）,2.6（m,1H）,7.
10（s,1H）,7.88（br.s,1H）,10.95（br.s,1H） 実施例７ ６−クロロ−３−ヘキシルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸ｎ−ヘキシルから標記
化合物を調製した；融点207−209℃、1H−NMR（DMSO−d
6）：δ0.87（歪んだt,3H）,1.28（m,6H）,1.51（m,2
H）,3.17（q,2H）,7.05（s,1H）,7.30（br.s,1H）,11.0
1（s,1H） 実施例８ ６−クロロ−３−テトラデシルアミノ−4H−チエノ［3,
2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸ｎ−テトラデシルから
標記化合物を調製した；融点157−158℃、1H−NMR（DMS
O−d6）：δ0.85（歪んだt,3H）,1.25（m,22H）,1.50
（m,2H）,3.19（q,2H）,7.05（s,1H）,7.26（br.s,1
H）,10.95（br.s,1H） 実施例９ ６−クロロ−３−メチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸メチルから標記化合物
を調製した；融点＞190℃（分解）;1H−NMR（DMSO−
d6）：δ2.75（s,3H）,7.02（s,1H）,7.25（br.s,1H）,
11.3（br.s,1H） 実施例10 ３−ベンジルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸ベンジルから標記化合
物を調製した；融点223−226℃;1H−NMR（DMSO−d6）：
δ4.42（d,2H）,7.05（s,1H）,7.30（m,5H）,7.78（m,5
H）,11.22（br.s,1H） 実施例11 ６−クロロ−３−オクチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸ｎ−オクチルから標記
化合物を調製した；融点＞190℃（分解）;1H−NMR（DMS
O−d6）：δ0.85（t,3H）,1.28（m,10H）,1.50（m,2
H）,3.18（q,2H）,7.03（s,1H）,7.25（br.s,1H）,10.2
（br.s,1H） 実施例12 ６−クロロ−３−イソブチルアミノ−4H−チエノ［3,2
−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸イソブチルから標記化
合物を調製した；融点262−264℃;1H−NMR（DMSO−
d6）：δ0.90（d,6H）,2.85（m,1H）,3.02（t,2H）,7.0
8（s,1H）,7.3（br.s,1H）,10.9（br.s,1H） 実施例13 ６−クロロ−３−（４−フェニルブチル）アミノ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸４−チェニルブチルか
ら標記化合物を調製した；融点201−205℃;1H−NMR（DM
SO−d6）：δ1.55（m,4H）,2.6（t,2H）,3.2（q,2H）,
7.04（s,1H）,7.1−7.4（m,6H）,10.94（br.s,1H） 実施例14 ６−クロロ−３−（1,5−ジメチルヘキシル）アミノ−4
H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
オキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸1,5−ジメチルヘキシ
ルから標記化合物を調製した；融点197−199℃（酢酸エ
チル）;1H−NMR（DMSO−d6）：δ0.85（d,6H）,1.12
（d,3H）,1.1−1.6（m,7H）,3.77（m,1H）,7.07（s,1
H）,7.12（br.s,1H）,10.72（br.s,1H） 実施例15 ６−クロロ−３−プロピルアミノ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 混合物を60℃で１時間撹拌した以外は実施例1Bbに記
載したのと同様の手法によって、3,6−ジクロロ−4H−
チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
キシドおよびｎ−プロピルアミンから標記化合物を調製
した；融点258−261℃（酢酸エチル）;1H−NMR（DMSO−
d6）：δ0.89（t,3H）,1.52（sext,2H）,3.15（q,2H）,
7.05（s,1H）,7.29（br.s,1H）,10.95（br.s,1H） 実施例16 （Ｒ）６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チア
ジアジン 1,1−ジオキシド 実施例1Bbに記載したのと同様の手法によって、3,6−
ジクロロ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジ
ン 1,1−ジオキシドおよび（Ｒ）−（−）−２−アミ
ノ−１−プロパノールから標記化合物を調製した；融点
203−204℃（水）;1H−NMR（DMSO−d6）：δ1.11（d,3
H）,3.4（d,2H）,3.78（m,1H）,4.95（br.s,1H）,7.05
（br.s,1H）,7.09（s,1H）,10.8（br.s,1H） 実施例17 （Ｓ）−６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チ
アジアジン 1,1−ジオキシド 実施例1Bbに記載したのと同様の手法によって、3,6−
ジクロロ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジ
ン 1,1−ジオキシドおよびＬ−アラニノールから標記
化合物を調製した；融点204−206℃（水）;1H−NMR（DM
SO−d6）：δ1.11（d,3H）,3.4（d,2H）,3.78（m,1H）,
4.95（br.s,1H）,7.05（br.s,1H）,7.09（s,1H）,10.8
（br.s,1H） 実施例18 （Ｒ）−３−sec−ブチルアミノ−６−クロロ−4H−チ
エノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキ
シド 実施例1Bbに記載したのと同様の手法によって、3,6−
ジクロロ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジ
ン 1,1−ジオキシドおよび（Ｒ）−（−）−sec−ブチ
ルアミンから標記化合物を調製した；融点215−220℃
（水）;1H−NMR（DMSO−d6）：δ0.88（t,3H）,1.11
（d,3H）,1.48（m,2H）,3.69（m,1H）,7.07（s,1H）,7.
14（br.s,1H）,10.75（br.s,1H） 実施例19 ３−ブチルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド 実施例3Bc−ｄに記載したのと同様の手法によって、
３−アミノ−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミ
ド塩酸塩およびイソチオシアン酸ｎ−ブチルアミノから
標記化合物を調製した；融点218−219℃;1H−NMR（DMSO
−d6）：δ0.90（t,3H）,1.35（sext,2H）,1.50（quin
y,2H）,3.18（q,2H）,7.02（s,1H）,7.25（br.s,1H）,1
0.95（br.s,1H） 実施例20 ３−イソプロピルアミノ−７−メチル−4,7−ジオドロ
−ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,2,4］チアジアジン 1,1−
ジオキシド ａ）１−メチル−５−スルファモイルピラゾール−４−
カルボヒドラジド BelleminおよびFestal（J.Heterocycl.Chem.,1984,2
1,1017）に従って調製した１−メチル−５−スルファモ
イルピラゾール−４−カルボン酸エチル（1.0g）を室温
にて1mlのヒドラジン一水和物と共に３時間撹拌し、次
いで、蒸発乾固させた。残渣を5mlの水中に採り、25ml
のジクロロメタンで抽出した。水層を蒸発させて標記化
合物0.85g（90％）をゆっくりと結晶化する油として得
た。メタノールおよび酢酸エチルの2:1混合液でのトリ
チュレーションにより純粋な生成物を得た；融点172−1
73℃ ｂ）１−メチル−４−（アジドカルボニル）ピラゾール
−５−スルホンアミド 水5ml中の亜硝酸ナトリウム（0.19g）の溶液を０℃に
て1M塩酸8ml中の１−メチル−５−スルファモイルピラ
ゾール−４−カルボヒドラジド（0.55g）の撹拌溶液に
滴下した。得られた混合物を15分間撹拌し、次いで、濾
過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥して標
記化合物0.29g（47％）を結晶性固体として得た。生成
物はTLC（酢酸エチル）によると純粋であり、これを直
ちに次の工程で使用した。
ｃ）１−メチル−４−（エトキシカルボニルアミノ）ピ
ラゾール−５−スルホンアミド １−メチル−４−（アジドカルボニル）ピラゾール−
５−スルホンアミド（0.29g）を５分間にわたって還流
温度で無水エタノール10mlに添加した。得られた溶液を
15分間還流し、次いで、蒸発させて標記化合物0.33g
を、少量のエタノール残渣を含有する黄色油として得
た。生成物を精製することなく次の工程で用いた。
ｄ）Ｎ−（４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチル
−５−ピラゾールスルホニル）−Ｎ′−イソプロピルチ
オ尿素 乾燥アセトン10ml中の１−メチル−４−（エトキシカ
ルボニルアミノ）ピラゾール−５−スルホンアミド（0.
42g）、炭酸カリウム（0.34g）およびイソチオシアン酸
イソプロピル（280μｌ）の混合物を55℃で18時間加熱
し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を水10mlに溶解さ
せ、4M塩酸の滴下によってpHを２に調整した。沈殿を濾
取し、少量の水ですすぎ、乾燥して標記化合物飯0.38g
（64％）を得た；融点141−144℃ ｅ）４−エトキシカルボニル−３−イソプロピルアミノ
−７−メチル−4,7−ジヒドロピラゾロ［4,3−ｅ］［1,
2,4］チアジアジン 1,1−ジオキシド ０℃の乾燥THF5ml中のＮ−（４−エトキシカルボニル
アミノ−１−メチル−５−ピラゾールスルホニル）−
Ｎ′−イソプロピルチオ尿素（0.37g）およびトリエチ
ルアミン（0.45ml）の撹拌溶液にトルエン中のホスゲン
の20％溶液1.0mlを添加した。混合物を０℃で30分間撹
拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を水10mlでトリチ
ュレートし、濾取し、濾紙上で水ですすぎ、乾燥して標
記化合物0.27g（82％）を得た；融点141−145℃ ｆ）３−イソプロピルアミノ−７−メチル−4,7−ジヒ
ドロ−ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,2,4］チアジアジン 1,
1−ジオキシド ４−エトキシカルボニル−５−イソプロピルアミノ−
１−メチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,
2,4］チアジアジン 7,7−ジオキシド（0.23g）および2
M水酸化ナトリウム水溶液2mlの混合物を２時間加熱還流
した。次いで、混合物を室温まで冷却し、4M塩酸の滴下
によってpHを２に調整した。15分間撹拌した後、沈殿を
濾取し、少量の水ですすぎ、乾燥して標記化合物0.11g
（61％）を得た；融点242−243℃;1H NMR（DMSO−
d6）：δ（ppm）10.25（s,1H,NH）,7.42（s,1H）,7.21
（br.d,1H,NH）,3.98−3.75（m,4H,CHおよびＮ−CH3）,
1.15（d,6H,CH3） 実施例21 ３−イソプロピル−６−メチル−4H−チアゾロ［4,5−
ｅ］1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド Tamuraら（Chem.Pharm.Bull.1971,19,119）に従って
調製した２−メチル−５−スルファモイルチアゾール−
４−カルボン酸エチルで出発し、実施例20に記載したの
と同様の手法によって標記化合物を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ０２５１／９６ (32)優先日 平成８年３月５日(1996．3．5) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０２５２／９６ (32)優先日 平成８年３月５日(1996．3．5) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０２５３／９６ (32)優先日 平成８年３月５日(1996．3．5) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０２５６／９６ (32)優先日 平成８年３月５日(1996．3．5) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０２５９／９６ (32)優先日 平成８年３月５日(1996．3．5) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ０９０３／９６ (32)優先日 平成８年８月27日(1996．8．27) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (72)発明者 ハンセン、 ジョン・ボンド デンマーク国、4450 イェデルップ、ラ ンゴセン ３ (72)発明者 タグモセ、 ティナ・モラー デンマーク国、3520 ファルム、ファル ム・ホベドガーデ 52、 204 (56)参考文献 特開 平７−2872（ＪＰ，Ａ) 英国特許1420780（ＧＢ，Ａ) 英国特許1368948（ＧＢ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 23（Ｎｏ．５）ｐ575−577（1980) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 36（Ｎｏ．21）ｐ3211−3213（1993) Ｂｉｏｃｈｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ；ｃｏｌ．47（Ｎｏ．８) ｐ1381−1386（1994) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 513/04 A61K 31/542 A61K 31/549 A61P 3/10 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (40)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に
    許容しうる酸又は塩基との塩、又はラセミ混合物を含め
    た何れかの光学異性体又は光学異性体の混合物、又は何
    れかの互変異性体。 但し、 Ｂは、＞NR5又は＞CR5R6を表す。但し、R5及びR6は、各
    々独立に、水素：ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又は
    ハロゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6アル
    キル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル又はC2-6ア
    ルキニルである；又はR5及びR6は一緒になって式Ｉの原
    子２及び３の間の二重結合の内の１つの結合を表す。 Ｄは、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）−を表すか；
    又は Ｄ−Ｂは−Ｓ（＝Ｏ）（R7）＝Ｎ−を表す。 但し、R7はC1-6−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキ
    シ、C1-6−アルコキシ、アリールオキシ、アリールアル
    コキシ、ニトロ、アミノ、C1-6−モノアルキル−若しく
    はジアルキルアミノ、シアノ、アシル、又はC1-6−アル
    コキシカルボニルで任意に一置換若しくは多置換された
    アリール又はヘテロアリールである。 R1は、水素；ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又はハロ
    ゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6アルキ
    ル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6ア
    ルキニルであり、R4は水素であるか、又はR4はR5と一緒
    になって式Ｉの原子２及び３の間の二重結合の１つの結
    合を表す；又はR1はR4と一緒になって式Ｉの原子３及び
    ４の間の二重結合の１つの結合を表す。 R2は、水素；ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又はハロ
    ゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6アルキ
    ル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6ア
    ルキニルである。 R3は、R8;−OR8;−Ｃ（＝Ｘ）R8;−NR8R9;ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、C1-6−アルコキシ、アリールオキシ、アリー
    ルアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-6−モノアルキル−
    若しくはジアルキルアミノ、シアノ、オキソ、アシル又
    はC1-6アルコキシカルボニルで任意に一置換又は多置換
    されたビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
    アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル；又はC
    1-6−アルキルで置換されたアリールである。 R8は、水素;C3-6−シクロアルキル又は（C3-6−シクロ
    アルキル）C1-6−アルキル（C3-6−シクロアルキルはC
    1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6アルコ
    キシで任意に一置換又は多置換されている。）;1以上の
    窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和の３〜
    ６員環系；又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルコキ
    シ、C1-6−アルキルチオ、C3-6−シクロアルキル、アリ
    ール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、
    アミノ、C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミ
    ノ、シアノ、オキソ、ホルミル、アシル、カルボキシ、
    C1-6−アルキルカラボニル、又はカルバモイルで任意に
    一置換又は多置換された直鎖若しくは分岐鎖のC1-18ア
    ルキルである。 ＸはＯ又はＳである。 R9は、水素;C1-6−アルキル;C2-6−アルケニル;C1-6−
    アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシ
    で任意に一置換又は多置換されたC3-6−シクロアルキル
    である。 R8及びR9は窒素原子と一緒になって、３〜12員の単環又
    は二環系を形成する。但し、１以上の炭素原子が窒素、
    酸素又は硫黄に置き換えでき、これらの環系の各々は、
    ハロゲン、C1-6−アルキル、ヒドロキシ、C1-6−アルコ
    キシ、C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6−モノアルキ
    ル−若しくはジアルキルアミノ、オキソで任意に一置換
    又は多置換される。又は、 R3は、以下の基である。 但し、ｎ、ｍ、ｐは独立に、０、１、２、３であり、R
    10は、水素；ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ;C1-6−アル
    キル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任
    意に一置換又は多置換されたC3-6−シクロアルキル；ハ
    ロゲンで任意に一置換又は多置換されたC1-6−アルキ
    ル、C2-6−アルケニル又はC2-6−アルキニルである。又
    は、 R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、３〜12員の単環
    又は二環系を形成する。但し、１以上の炭素原子は、窒
    素、酸素又は硫黄で置き換えでき、これらの環系は、ハ
    ロゲン、C1-6−アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキ
    シ、C1-6−アルコキシ−C1-6アルキル、ニトロ、アミ
    ノ、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6−モノアルキル
    −若しくはジアルキルアミノ又はオキソで任意に一置換
    又は多置換されている。 式Ｉの炭素原子５および６と一緒になったＡは、１以上
    の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する５又は６
    員のヘテロ環系を表し、該ヘテロ環系は、ハロゲン;C
    1-12アルキル;C3-6−シクロアルキル；ヒドロキシ;C1-6
    アルコキシ;C1-6−アルコキシ−C1-6−アルキル；ニト
    ロ；アミノ；シアノ；シアノメチル；パーハロメチル;C
    1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ；スル
    ファモイル;C1-6−アルキルチオ;C1-6−アルキルスルホ
    ニル;C1-6−アルキルスルフィニル;C1-6−アルキルカル
    ボニルアミノ；アリールチオ；アリールスルフィニル、
    アリールスルホニル（アリール基はC1-6−アルキル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任意に一置
    換又は多置換される。）;C1-6−アルコキシカルボニル
    −C1-6−アルキル；カルバモイル；カルバミル−メチ
    ル;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミノカ
    ルボニル;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルア
    ミノチオカルボニル；ウレイド;C1-6−モノアルキル−
    若しくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレ
    イド;C1-6−モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ
    チオカルボニル−アミノ;C1-6−モノアルキル−若しく
    はジアルキルアミノスルホニル；カルボキシ；カルボキ
    シ−C1-6−アルキル；アシル；アリール、アリールアル
    キル、アリールオキシ（アリール基は、C1-6−アルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで任意
    に一置換又は多置換される。）（1,2,4−オキサジアゾ
    ール−５−イル）−若しくは（1,2,4−オキサジアゾー
    ル−３−イル）−C1-6−アルキル（オキサジアゾリル基
    はC1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキルで任意に置
    換される。）；又はフェニル若しくはC1-6−アルキルで
    任意に置換された、５〜６員の窒素を含有する環で任意
    に一置換又は多置換される。 但し、式Ｉの炭素原子５及び６と一緒になったＡは、ピ
    リジン環を形成せず、以下の化合物、３−アミノ−2,5
    −ジヒドロキシイミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジア
    ジン 1,1−ジオキシド及び３−ベンゾイルアミノ−2,5
    −ジヒドロイミダゾ［4,5−ｅ］−1,2,4−チアジアジン
    1,1−ジオキシドを含むことはない、という条件がつ
    く。
  2. 【請求項２】R2が水素、又はC1-6−アルキルである請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3がR8、−OR8、NR8R9又はアリール（アリ
    ール基はC1-6−アルキルで任意に置換される。）である
    請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物であって、 R8、水素;C3-6−シクロアルキル；（C3-6−シクロアル
    キル）C1-6−アルキル;1、２又は３の窒素原子、酸素原
    子又は硫黄原子を含有する飽和の３〜６員環系；又はハ
    ロゲン、ヒドロキシ、C1-6−アルコキシ、C1-6−アルキ
    ルチオ、C3-6−シクロアルキル又はアリールで任意に置
    換された直鎖又は分岐鎖のC1-18−アルキルであり、 R9が水素、C1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキルで
    あるか；又は、 R8及びR9が窒素原子と一緒になって４〜６員環を形成す
    るもの。
  4. 【請求項４】R3が二級C3-6−アルキル、三級C4-6−アル
    キル、C3-6−シクロアルキル、又は（C3-6−シクロアル
    キル）メチルである請求の範囲第１項から第３項の何れ
    か１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ａが、式Ｉの炭素原子５及び６と一緒にな
    って、窒素及び硫黄から選択される１つのヘテロ原子を
    含有するヘテロ５員環系を形成する請求の範囲第１項か
    ら第４項の何れか１項に記載の化合物であって、該ヘテ
    ロ環系が、ハロゲン、C1-12−アルキル;C3-6−シクロア
    ルキル；シアノ；シアノメチル；パーハロメチル；スル
    ファモイル;C1-6アルキルチオ;C1-6−アルキルスルホニ
    ル;C1-6−アルキルスルフィニル；アリールチオ、アリ
    ールスルフィニル、アリールスルホニル（アリール基は
    C1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アル
    コキシで一置換又は多置換される。）;C1-6−アルコキ
    シカルボニル−C1-6アルキル；カルバミルメチル；カル
    ボキシ−C1-6−アルキル；アリールオキシ；（1,2,4−
    オキサジアゾール−５−イル）−若しくは（1,2,4−オ
    キサジアゾール−３−イル）C1-6−アルキル（オキサジ
    アゾリル基はC1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキル
    で任意に置換される。）；アシル又はフェニル若しくは
    C1-6−アルキル任意に置換された窒素を含有する５から
    ６員環で一又は二置換されるもの。
  6. 【請求項６】式Ｉの炭素原子５及び６と一緒になって、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される２つのヘテロ原子を
    含有するヘテロ５員環系を形成する請求の範囲第１項か
    ら第５項の何れか１項に記載の化合物であって、該ヘテ
    ロ環系が、ハロゲン、C1-12−アルキル;C3-6−シクロア
    ルキル；シアノ；シアノメチル；パーハロメチル；スル
    ファモイル;C1-6−アルキルスルホニル;C1-6−アルキル
    スルフィニル；アリールチオ、アリールスルフィニル、
    アリールスルホニル（アリール基はC1-6−アルキル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで一置換又は
    多置換される。）;C1-6−アルコキシカルボニル−C1-6
    アルキル；カルバミルメチル；カルボキシ−C1-6−アル
    キル；アリールオキシ；（1,2,4−オキサジアゾール−
    ５−イル）−若しくは（1,2,4−オキシジアゾール−３
    −イル）C1-6−アルキル（オキサジアゾリル基はC1-6−
    アルキル又はC3-6−シクロアルキルで任意に置換され
    る。）；アシル；又はフェニル若しくはC1-6−アルキル
    で任意に置換された窒素を含有する５から６員環で置換
    されるもの。
  7. 【請求項７】式Ｉの炭素原子５及び６と一緒になって、
    ２又は３の窒素原子を含有する芳香族ヘテロ６員環系を
    形成する請求の範囲第１項から第６項の何れか１項に記
    載の化合物であって、該ヘテロ環系が、ハロゲン、C
    1-12−アルキル;C3-6−シクロアルキル；シアノ；シア
    ノメチル；パーハロメチル；スルファモイル;C1-6アル
    キルチオ;C1-6−アルキルスルホニル;C1-6−アルキルス
    ルフィニル；アリールチオ、アリールスルフィニル、ア
    リールスルホニル（アリール基はC1-6−アルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシで一置換又は多
    置換される。）；−C1-6−アルコキシカルボニル−C1-6
    アルキル；カルバミルメチル；カルボキシ−C1-6−アル
    キル；アリールオキシ；（1,2,4−オキサジアゾール−
    ５−イル）−若しくは（1,2,4−オキサジアゾール−３
    −イル）C1-6−アルキル（オキサジアゾリル基はC1-6−
    アルキル又はC3-6−シクロアルキルで任意に置換され
    る。）；アシル；又はフェニル若しくはC1-6−アルキル
    で任意に置換された窒素を含有する５から６員環で置換
    されるもの。
  8. 【請求項８】式Ｉの炭素原子５及び６と一緒になって、
    窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のヘテロ原
    子を含有する非芳香族ヘテロ６員環系を形成する請求の
    範囲第１項から第７項の何れか１項に記載の化合物であ
    って、該ヘテロ環系が、ハロゲン、C1-12−アルキル;C
    3-6−シクロアルキル；シアノ；シアノメチル；パーパ
    ロメチル；スルファモイル;C1-6アルキルチオ;C1-6−ア
    ルキルスルホニル;C1-6−アルキルスルフィニル；アリ
    ールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル
    （アリール基はC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
    又はC1-6−アルコキシで一置換又は多置換される。）;C
    1-6−アルコキシカルボニル−C1-6アルキル；カルバミ
    ルメチル；カルボキシ−C1-6−アルキル；アリールオキ
    シ；（1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−若しく
    は（1,2,4−オキサジアゾ−ル−３−イル）C1-6−アル
    キル（オキサジアゾリル基はC1-6−アルキル又はC3-6−
    シクロアルキルで任意に置換される。）；アシル；又は
    フェニル若しくはC1-6−アルキルで任意に置換された窒
    素を含有する５から６員環で置換されるもの。
  9. 【請求項９】請求の範囲第１項から第８項の何れか１項
    に記載の化合物であって、一般式Ｉが、 但し、R1及びR5は独立に水素；ヒドロキシ;C1-6−アル
    コキシ；又はハロゲンで任意に一置換若しくは多置換さ
    れたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケ
    ニル又はC2-6アルキニルであり、R4は水素である。 又はR4はR5と一緒になって式Ｉの原子２及び３の間の二
    重結合の１つの結合を表わし、R1は先に定義したとおり
    である。 又はR4はR1と一緒になって式Ｉの原子３及び４の間の二
    重結合の１つの結合を表わし、R5は先に定義したとおり
    である。 Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）−を表す。及び Ａ、R2及びR3は先に定義したとおりである。 である化合物。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第９項に記載の化合物であっ
    て、R1及びR5が独立に水素又はC1-6−アルキルである化
    合物。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第９項又は第10項に記載の化
    合物であって、R1がR4と一緒になって式Ｉの原子３及び
    ４の間の二重結合で結合の１つを表す化合物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第９項から第11項何れか１項
    に記載の化合物であって、R4がR5と一緒になって式Ｉの
    原子２及び３の間の二重結合で結合の１つを表す化合
    物。
  13. 【請求項１３】Ｄが−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求の範囲
    第９項から第12項の何れか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】請求の範囲第１項から第８項の何れか１
    項に記載の化合物であって、一般式Ｉが、 但し、R1は水素；ヒドロキシ;C1-6−アルコキシ；又は
    ハロゲンで任意に一置換若しくは多置換されたC1-6アル
    キル、C3-6シクロアルキル、C2-6−アルケニル又はC2-6
    アルキニルであり、R4は水素である。又は R4はR1と一緒になって式Ｉの原子３及び４の間の二重結
    合の１つの結合を表す。 Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）R7＝を表す。 R7はC1-6−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキシ、C1-6
    −アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、
    ニトロ、アミノ、C1-6−モノアルキル−若しくはジアル
    キルアミノ、シアノ、アシル、又はC1-6−アルコキシカ
    ルボニルで任意に一置換若しくは多置換されたアリール
    又はヘテロアリールである。 Ａ、R2及びR3は先に定義したとおりである。 である化合物。
  15. 【請求項１５】R1が水素又はC1-6−アルキルである請求
    の範囲第14項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第14項又は第15項に記載の化
    合物であって、R1がR4と一緒になって式Ｉの原子３及び
    ４の間の二重結合で結合の１つを表す化合物。
  17. 【請求項１７】請求の範囲第14項から第16項の何れか１
    項に記載の化合物であって、R7がC1-6−アルキル、フェ
    ニル又はピリジルである化合物。
  18. 【請求項１８】請求の範囲第１項から第８項の何れか１
    項に記載の化合物であって、一般式Ｉが 但し、R1、R5及びR6は独立に、水素：ヒドロキシ;C1-6
    −アルコキシ；又はハロゲンで任意に一置換若しくは多
    置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ア
    ルケニル又はC2-6アルキニルであり、R4は水素である。
    又は R4はR5と一緒になって式Ｉの原子２及び３の間の二重結
    合で結合の１つを表し、R1及びR6は先に定義したとおり
    である。 又はR4はR1と一緒になって式Ｉの原子３及び４の間の二
    重結合で結合の１を表し、R5及びR6は先に定義したとお
    りである。 Ｄは−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｓ（＝Ｏ）−を表す。 Ａ、R2、R3は先に定義したとおりである。
  19. 【請求項１９】R1、R5及びR6が独立に、水素又はC1-6−
    アルキルである請求の範囲第18項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】請求の範囲第18項又は第19項に記載の化
    合物であって、R1がR4と一緒になって式Ｉの原子３及び
    ４の間の二重結合で結合の１つを表す化合物。
  21. 【請求項２１】請求の範囲第18項から第20項の何れか１
    項に記載の化合物であって、R4がR5と一緒になって式Ｉ
    の原子２及び３の間の二重結合で結合の１つを表す化合
    物。
  22. 【請求項２２】Ｄが−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求の範囲
    第18項から第21項の何れか１項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】６−クロロ−３−（1,2−ジメチルプロ
    ピル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジ
    アジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−エチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−イソプロピルアミノ−4H−チエノ［3,
    2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−６−クロロ−３−（１−フェニルエチル）アミ
    ノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,
    1−ジオキシド ３−アリルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−シクロプロピルアミノ−4H−チエノ
    ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−ヘキシルアミノ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−テトラデシルアミノ−4H−チエノ［3,
    2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−メチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−ベルジルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−オクチルアミノ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−イソブチルアミノ−4H−チエノ［3,2
    −ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ６−クロロ−３−（４−フェニルブチル）アミノ−4H−
    チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオ
    キシド ６−クロロ−３−（1,5−ジメチルヘキシル）アミノ−4
    H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジ
    オキシド ６−クロロ−３−プロピルアミノ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１−メチ
    ルエチル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チ
    アジアジン 1,1−ジオキシド （Ｓ）−６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１−メチ
    ルエチル）アミノ−4H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チ
    アジアジン 1,1−ジオキシド （Ｒ）−３−sec−ブチルアミノ−６−クロロ−4H−チ
    エノ［3,2−ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキ
    シド ３−ブチルアミノ−６−クロロ−4H−チエノ［3,2−
    ｅ］−1,2,4−チアジアジン 1,1−ジオキシド ３−イソプロピルアミノ−７−メチル−4,7−ジヒドロ
    −ピラゾロ［4,3−ｅ］［1,24］チアジアジン 1,1−ジ
    オキシド
  24. 【請求項２４】KATP−調節されるカリウムチャンネルの
    開始剤として作用する請求の範囲第１項から第23項の何
    れか１項に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式IIの化合物を、 但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、R1及びR4は先に定義したとおりであ
    り、Ｚはアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、好まし
    くはクロロ、ブロモ、ヨード、トリメチルアミノ、又は
    メチルスルホニルのような脱離基である。 式IIIの化合物と反応し、一般式Ｉの化合物を得ること
    を特徴とする方法。 但し、R2及びR3は先に定義したとおりである。
  26. 【請求項２６】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式IVの化合物を、 但し、R1は水素であり、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸは先に定義し
    たとおりであるか、又はＢはNHであり、R1、Ａ、Ｄ及び
    Ｘは先に定義したとおりである。 P2C5及び高沸点三級アミン又はこれらの適切な塩の存在
    下で式IIIの化合物、又はこれらの適切な塩と反応し、
    一般式Ｉの化合物を形成することを特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式IVの化合物を、 但し、R1は水素であり、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＸは先に定義し
    たとおりであるか、又はＢはNHであり、R1、Ａ、Ｄ及び
    Ｘは先に定義したとおりである。 三塩化チタン、及び、例えばテトラヒドロフラン、又は
    トルエンとアニソールの混合物のようなこれが錯体を形
    成しうる溶媒の存在下で、式IIIの化合物又はこれらの
    適切な塩と反応し、一般式Ｉの化合物を形成することを
    特徴とする方法。
  28. 【請求項２８】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式Ｖの化合物を、 但し、R1及びＡは先に定義したとおりである。 式VIの化合物と反応し、 R3NCO （VI） 但し、R3は先に定義したとおりである。 ＤがSO2であり、Ｂが＞NR5であり、R2がＨであり、R4及
    びR5が一緒になって結合を形成する一般式Ｉの化合物を
    形成する方法。
  29. 【請求項２９】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式Ｖの化合物を、 但し、R1及びＡは先に定義したとおりである。 式VIIの化合物と反応し、 R3NHC（＝Ｏ）Cl （VII） 但し、R3は先に定義したとおりである。 ＤがSO2であり、Ｂが＞NR5であり、R2がＨであり、R4及
    びR5が一緒になって結合を形成する一般式Ｉの化合物を
    形成することを特徴とする方法。
  30. 【請求項３０】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式Ｖの化合物を、 但し、R1及びＡは先に定義したとおりである。 式VIIIの化合物、又はこれらの適切な塩と反応し、 但し、ＹはNH又はＳである。 ＤがSO2であり、Ｂが＞NR5であり、R4及びR5が一緒にな
    って結合を形成し、R2及びR3はＨである一般式Ｉの化合
    物を形成することを特徴とする方法。
  31. 【請求項３１】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    式IXの化合物又はこれらの適切な塩を塩基の存在下で、 但し、R11はR1又はEtOC（＝Ｏ）（但しR1及びＡは先に
    定義したとおりである。）である。 式Ｘの化合物と反応し、 R3N＝Ｃ＝Ｓ （Ｘ） 但し、R3は先に定義したとおりである。 R11がR1である場合には、以下の２つの構造XI若しくはX
    IIのいずれかを有するか、又は２つの混合物でありうる
    付加物を形成し、 この付加物の何れかを、適切な溶媒中でホスゲンと処理
    することによって閉環し、ＤがＳ（＝Ｏ）２であり、Ｂ
    が＞NR5であり、R2がＨであり、R4及びR5が一緒になっ
    て結合を形成する一般式Ｉの化合物を形成し、R11がEtO
    C（＝Ｏ）である場合は、一般式XIIIの化合物を形成す
    ること を特徴とする方法。
  32. 【請求項３２】一般式Ｉの化合物の製造方法であって、
    例えば、塩基水溶液で出発物質を加熱することによっ
    て、一般式XIIIの化合物を加水分解し、 引き続いて脱炭酸してＤがＳ（＝Ｏ）２であり、Ｂが＞
    NR5であり、R1及びR2がＨであり、R4及びR5が一緒にな
    って結合を形成する一般構造Ｉの化合物を形成すること
    を特徴とする方法。
  33. 【請求項３３】請求の範囲第１項から第24項の何れか１
    項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容しうる酸
    又は塩基との塩、又は何れかの光学活性体又はラセミ混
    合物を含めた光学異性体の混合物、又は何れかの互変異
    性体を、１以上の薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と
    共に含有する薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】請求の範囲第１項から第24項の何れか１
    項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容しうる酸
    又は塩基との塩、又は何れかの光学活性体又はラセミ混
    合物を含めた光学異性体の混合物、又は何れかの互変異
    性体を、１以上の薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と
    共に含有する過インスリン血症及び糖尿病のような内分
    泌系の疾患の治療に使用するための薬学的組成物。
  35. 【請求項３５】経口投与量単位又は非経口投与量単位の
    形態の請求の範囲第33項又は第34項に記載の薬学的組成
    物。
  36. 【請求項３６】請求の範囲第33項又は第34項に記載の薬
    学的組成物であって、前記化合物が、１日あたり約0.05
    から1000mg、好ましくは約0.1から500mgの範囲、特に50
    から200mgの範囲の投与量として投与されるもの。
  37. 【請求項３７】治療に使用するための、請求の範囲第１
    項から第24項の何れか１項に記載の化合物又はこれらの
    薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩、又は何れかの光
    学異性体又はラセミ混合物を含めた光学異性体の混合
    物、又は何れかの互変異性体。
  38. 【請求項３８】過インスリン血症及び糖尿病のような内
    分泌系疾患の治療又は予防における治療に使用するため
    の、請求の範囲第１項から第24項の何れか１項に記載の
    化合物又はこれらの薬学的に許容しうる酸又は塩基との
    塩、又は何れかの光学異性体又はラセミ混合物を含めた
    光学異性体の混合物、又は何れかの互変異性体。
  39. 【請求項３９】医薬を製造するための、請求の範囲第１
    項から第24項の何れかに記載の化合物を使用する方法。
  40. 【請求項４０】医薬、特に過インスリン血症及び糖尿病
    のような内分泌系疾患の治療又は予防に使用される医薬
    の製造のための方法であって、請求の範囲第１項から第
    24項の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又はこれらの薬
    学的に許容しうる塩をガレン製薬投与量形態（galenic
    dosage unit）にすることを具備した方法。
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