JP4931598B2

JP4931598B2 - 腸ポリープ抑制剤

Info

Publication number: JP4931598B2
Application number: JP2006540873A
Authority: JP
Inventors: 敬二若林; 倫弘武藤
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; National Cancer Center Japan
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; National Cancer Center Japan
Priority date: 2004-10-13
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2012-05-16
Anticipated expiration: 2025-09-30
Also published as: EP1810681A8; CA2582722A1; US7572775B2; CA2582722C; EP1810681B1; KR101108731B1; AU2005293000B2; CN101039681A; AU2005293000A1; WO2006040940A1; US20080139516A1; EP1810681A4; EP1810681A1; KR20070084122A; ES2357245T3; DE602005025674D1; JPWO2006040940A1; TW200718425A; CN101039681B

Description

本発明は、腸ポリープ抑制剤に関する。

腸ポリープとは、腸管上皮の隆起性病変であり、腸管にびまん性に発生する、いわゆるイボである。発生個数は、基礎となる病態によって1個から100個以上と幅広い。病理学的には過形成病変、異形成病変、アデノーマ、アデノカルチノーマなどの良性腫瘍性病変から悪性腫瘍性病変までの各種の病変がこれに含まれる。特に、臨床上問題となるのは、病変部が1.5cmを越える大きさになると一部悪性化して、将来的に大腸癌の母体となることである。このため、腸ポリープは、大腸内視鏡によるポリペクトミーなどによって、内視鏡的に切除されている。しかしながら、大腸内視鏡を利用する内視鏡的切除術は、患者に対する負担が大きく、時間もかかり、一般的にはなお充分に満足できる処置とはいえない現状にある。更に、大腸癌の高発症リスク群の一つである家族性大腸腺腫症(家族性大腸ポリポーシス、Familial Adenomatous Polyposis (FAP), Adenomatous Polyposis Coli (APC))の患者は、一般に、腸管に100個以上のポリープが発生し、該ポリープが癌化することが知られている。従って、該患者は、腸癌の発症を回避するために、若年時から全大腸切除を余儀なくされる。

現在、腸ポリープについては、上述したような内視鏡的切除術が知られているのみで、それ以外に、その抑制を目的とする医薬品は知られていない。即ち、その治療乃至発生予防(発生抑制)のための医薬品は知られていない。そのような医薬品に関する研究は始まったばかりである。かかる腸ポリープの発生を抑制することができる薬効を有する薬剤の提供が、当業界で切望されている。

本発明者らは、従来から、医薬品有効成分物質を提供することを目的として鋭意研究を重ねてきた。その過程において、先に、一連のカルボン酸アミド化合物が抗炎症剤およびカルシウム拮抗剤として有用であることを見出し、この知見に係る発明を完成した(特開昭61-151199号公報参照)。その後、同様の骨格を有する他の一群のカルボン酸アミド化合物が、優れた脂質低下作用を有し、高脂質血症治療および予防剤として有用であることを見出し、この知見に係る発明を完成した(特許第2584336号明細書参照)。更に、この化合物群の中から新たに尿蛋白排泄作用を有し腎炎治療剤として有効な化合物を見出し、この知見に基づく発明をも完成した(特開平10-265387号公報参照)。更に加えて、この腎炎治療剤として有用な化合物が、別個に、肝臓中の中性脂肪(トリグリセリド、TG)、総コレステロールなどの低下作用を有し、脂肪肝の予防および治療剤としても有用であることを見出した(特開平11-302178号公報参照)。
特開昭61-151199号公報特許第2584336号明細書特開平10-265387号公報特開平11-302178号公報

本発明の目的は、腸ポリープの抑制に有効な化合物を提供することにある。より詳しくは、本発明は、その投与によって、腸ポリープの発生を予防し、進展を予防し、また治療効果を奏し得る薬剤(医薬品)を提供することにある。また、本発明の他の目的は、上記化合物を含む腸ポリープ抑制剤を利用して腸ポリープを抑制する方法を提供することにある。

本発明者は、上記目的を達成するために更に研究を重ねた結果、先に開発した特定のカルボン酸アミド化合物中、特に、4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドが、上記目的に合致する腸ポリープ抑制作用を有することを新たに見出した。本発明はこの知見を基礎として更に研究を重ねた結果完成されたものである。

本発明は、下記項1および2に記載の腸ポリープ抑制剤、項3および4に記載の腸ポリープ抑制方法、並びに項5〜8に記載のカルボン酸アミド化合物の、腸ポリープ抑制剤の製造のための使用乃至腸ポリープ抑制剤のための使用を提供する。

項1. 一般式

(式中、Rは低級アルキル基およびXはハロゲン原子を示す。)
で表されるカルボン酸アミド化合物の有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含有する腸ポリープ抑制剤。

項2. カルボン酸アミド化合物が、4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドである項1に記載の腸ポリープ抑制剤。

項3. 腸ポリープ患者、腸ポリープの高発症リスク群患者もしくは大腸癌の高発症リスク群患者における腸ポリープの発生および進展を抑制する方法であって、項1に記載のカルボン酸アミド化合物の有効量を該患者に投与することを含む方法。

項4. カルボン酸アミド化合物が、4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドである項3に記載の方法。

項5. 項1に記載のカルボン酸アミド化合物の、腸ポリープ抑制剤の製造のための使用。

項6. 4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドの、腸ポリープ抑制剤の製造のための使用。

項7. 項1に記載の腸ポリープ抑制剤の、腸ポリープ抑制のための使用。

項8. 4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドの、腸ポリープ抑制のための使用。

本発明腸ポリープ抑制剤は、優れた腸ポリープ抑制効果を奏し得る。即ち、該抑制剤は、これを腸ポリープ発症患者もしくは腸ポリープ発症リスクの高いヒトに投与することによって、腸ポリープの発生を防止できる(予防効果)。また、腸ポリープ発症患者への投与によれば、更に発生したポリープの進展を抑制して、病変部の縮小を図り得る(治療効果)。しかも、本発明腸ポリープ抑制剤は、深刻な副作用がなく、この点でも医薬品として優れたものである。

実施例2に記載の腸管ポリープ抑制試験の結果を示す図である。

本発明の腸ポリープ抑制剤において、有効成分とするカルボン酸アミド化合物は、上記一般式(1)で表される(以下、この化合物を化合物(1)と言うことがある)。

該式において、Rで示される低級アルキル基には、炭素数1-6の直鎖状および分枝鎖状アルキル基が包含される。その例としては、例えばメチル、エチル、n-プルピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基などを挙げることができる。また、Xで示されるハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子および沃素原子が含まれる。

上記一般式(1)で表されるカルボン酸アミド化合物の内では、特に、4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドがその薬効上優れているため好適である。

化合物(1)は、本発明者らが、先に開発したものであり(特許文献1,2,3および4参照)、これら各文献に記載した方法に従い製造することができる。より詳しくは、例えば4-ジエトキシホスフィノイルメチルベンズクロリドなどのカルボン酸ハライドと、4-ブロモ-2-シアノフェニルアミンとの反応により製造することができる。この反応の詳細は、前記各文献に記載されるとおりであり、各文献の記載を本明細書に組み込むものとする。

なお、上記各文献には該化合物(1)が、腸ポリープの抑制に有効であることについては一切記載はない。これら各文献に記載の例えば抗炎症作用、カルシウム拮抗作用、脂質低下作用、尿蛋白排泄作用などの薬理効果と、腸ポリープ抑制効果との関連性は、従来全く知られていない。

化合物(1)は、優れた腸ポリープ抑制効果を有しており、しかもその上、深刻な副作用はないという非常に優れた特徴を有している。

本発明腸ポリープ抑制剤は、化合物(1)を有効成分として含有することを必須の要件として、一般には、該化合物と共に、この分野で慣用される製剤学的に許容される担体を利用して、投与方法に応じた各種の製剤形態に調製される。

製剤学的に許容される担体としては、通常、この分野で汎用される各種の希釈剤乃至溶剤、充填剤、増量剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、賦形剤、湿潤剤などを例示することができる。これらは、調製される製剤形態に応じて1種単独で用いることもでき、また2種以上併用することもできる。上記製剤には、必要に応じて、製剤分野で通常用いられる溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、香料、風味剤などの1種以上を適宜添加することもできる。

本発明薬剤の製剤形態および投与経路は、特に限定されず適宜決定できる。製剤形態の例としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤などの経口投与剤および注射剤(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤など)などの非経口投与剤を挙げることができる。上記経口投与剤は経口投与される。注射剤などの非経口投与剤は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与されたり、単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。

本発明薬剤は、製剤学的に許容される担体を用いてこの種製剤分野における通常の方法により調製される。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤などの経口投与剤は、白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニットなどの賦形剤；シロップ、アラビアゴム、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコールなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカなどの滑沢剤；ラウリン酸ナトリウム、グリセロールなどの湿潤剤などを利用して常法に従い調製される。

また注射剤、液剤、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤などは、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油などの有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチンなどの界面活性剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース化合物、トラガント、アラビアゴムなどの天然ゴム類などの懸濁剤；パラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビタン酸塩などの保存剤などを適宜使用して常法に従い調製される。

本発明薬剤中に含有されるべき有効成分化合物の量は、広範囲から適宜選択することができる。通常、製剤中に1-70重量％含まれるものとなる範囲から選ばれるのが適当である。

本発明薬剤の投与量は、製剤形態、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の程度などに応じて任意に決定でき、特に限定されるものではない。通常、経口投与剤では、各製剤形態中に含有される有効成分の量が、1日成人体重1kg当たり、約0.05-80mg前後、好ましくは約0.1-50mgの範囲となる量で投与されるのが適当であり、これは必要に応じて適宜増減することができる。非経口投与剤では、上記経口投与剤の投与量を目安にして適宜決定することができる。

本発明腸ポリープ抑制剤は、既に腸ポリープを発症している患者又は腸ポリープ発症リスクの高いヒト、例えば、代表的には家族性大腸腺腫症(FAP)罹患患者もしくはその親族に対して投与して、大腸ポリープの生成および進展を抑制することができる。特に、1.5cmを超える大腸ポリープを母体として癌が発症しやすいため、本発明腸ポリープ抑制剤は、大腸癌の高リスク群である上記FAP罹患患者のみならず、散発性の大腸ポリープでも大きなポリープを認める患者や、大腸癌の家族歴があるヒト(FAP保因者)に対して、有効に適用することができる。

本発明は、化合物(1)の腸ポリープ抑制有効量を、腸ポリープ患者、腸ポリープの高発症リスク群患者もしくは大腸癌の高発症リスク群患者に投与する、腸ポリープの抑制方法をも提供するものである。

更に、本発明は、腸ポリープ抑制剤の製造のための化合物(1)の使用、および腸ポリープ抑制のための本発明腸ポリープ抑制剤の使用をも包含する。
実施例

以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明腸ポリープ抑制剤の処方例を実施例1として挙げる。

(1) 錠剤の調製
有効成分化合物としての4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミド(以下「化合物A」という)を1錠当り250mg含有する錠剤(1000錠)を、次の処方によって調製した。

上記処方に従い化合物A、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、混合物をメチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、24メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスした。
(2) カプセル剤の調製

化合物Aを1カプセル当り250mg含有する硬質ゼラチンカプセル(1000個)を、次の処方によって調製した。

上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分混和した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填して目的のカプセルを得た。
(3) 顆粒剤の調製

化合物Aを1g当り500mg含有する顆粒剤(1000g)を、次の処方によって調製した。

上記処方に従い化合物A、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、50℃で2時間乾燥して目的の顆粒剤を得た。

以下、本発明腸ポリープ抑制剤の有効成分化合物について行われた薬理試験例を実施例2として挙げる。

この例は、本発明有効成分化合物の腸管ポリープ抑制効果を検討した例であり、次の通り実施された。
(1) 供試動物

供試動物としては、家族性大腸腺腫症モデルである雄性Minマウス(Apc (Adenomatous polyposis coli)遺伝子欠損マウス、C57BL/6-ApcMin/+, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)を利用した。該マウスは5週齢で購入し、実験室条件(24±2℃、湿度55%、12時間光照射(12時間暗所)のサイクル、食餌および水を自由摂取)で2週間順化させた後、本試験に供した。食餌としては基礎飼料「AIN-76A」 (日本クレア(CLEA Japan)社)を利用した。

また、対照として、野生型C57BL/6Jマウス(同上社より購入)を利用し、該マウスを同一試験に供した。
(2) 供試薬剤

供試薬剤としては、化合物Aを用いた。このものは、基礎飼料であるAIN-76Aに所定濃度(400ppmまたは800ppm)となるように混餌して試験に供した。
(3) 試験方法

供試薬剤の所定量を基礎飼料(AIN-76A)に所定濃度で混合して調整した食餌を、実験群マウス(1群10匹×2群)および比較群マウス(1群10匹)の各マウスに、7週齢から20週齢まで13週間投与した(自然摂取)。但し、実験途中で死亡が確認された場合、その後の投与は当然行われない。

また、対照群として供試薬剤無添加の基礎飼料(AIN-76A)を、上記と同期間与え続ける群(1群10匹)を設けた(供試薬剤無投与群)。
(4) 腸ポリープアッセイ

試験開始から13週経過後に、各群マウス(死亡したものを除く)を屠殺し、腸ポリープアッセイを以下の通り実施した。

尚、死亡したマウスは、対照群で3匹および供試薬剤400ppm混餌飼料投与の実験群で2匹であり、これらの死亡例はいずれもポリープからの出血による死亡であった。

各群マウスから腸管を切除し、10%リン酸塩緩衝液含有ホルマリン中に入れ、次いで、(1)大腸、(2)小腸近位部(胃の幽門から長さ約4cm)、(3)小腸中央部(小腸の残り半分の中央部)および(4)小腸遠位部(小腸の残り半分の遠位部)からなる4つの部分に分けた。各部分は縦に開いており、10%リン酸塩緩衝液含有ホルマリン中で濾紙シート間に平らに固定した。

ポリープの数およびサイズと腸における分布とは、立体顕微鏡を用いて計数、測定、判断した。その手法は文献の記載に従った(Watanabe,K., et al., "Role of the prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis", Cancer Res., 59, 5093-6 (1999))。
(5) 結果

得られた結果を、表1および図1に示す。

表1は、各群マウス1匹当たりのポリープ数(供試マウスの平均±SE)を調べた結果を示している。

表中、括弧内数値は、投与量0(対照)の場合の結果に対する百分率を示す。各数値の右肩に付した記号は、それぞれ次のことを示す。
a: 平均±標準偏差 (Mean±SE.)
c: 投与量0(対照)の場合の結果との有意差(p<0.05)
d: 投与量0(対照)の場合の結果との有意差(p<0.01)

また、図1は、上記表1に示す供試マウス1匹当たりのポリープ数を縦軸とし、該ポリープの直径(mm)を横軸にとり、ポリープ数と直径との関連を求めた棒グラフである。図1中、黒塗り棒は、対照群(供試薬剤無投与群)の結果であり、白抜き棒は、供試薬剤400ppm投与群(供試薬剤の400ppmを混ぜた食餌を与えた群)の結果であり、網掛け表示棒は、供試薬剤800ppm投与群(供試薬剤の800ppmを混ぜた食餌を与えた群)の結果である。また、図中、2つの星印はそれぞれ以下のことを示す。
＊：Dunnettの多重検定により求めた対照群に対する有意差(p<0.05)
＊＊：Dunnettの多重検定により求めた対照群に対する有意差(p<0.01)
(6) 考察

表1および図1に示される結果から、本発明において有効成分として利用する化合物Aは、400ppmおよび800ppmの投与量のいずれにおいても優れたポリープ抑制効果を奏し得ることが明らかである。

より詳しくは、化合物Aはいずれの投与量においても、用量依存的にポリープ数を減少させる効果を奏し得る。特に、化合物Aの投与によれば、全ての大きさのポリープ数の減少が観察される。このことから、化合物Aはポリープ発生時期を遅延化し、さらにポリープの成長そのものを抑制する作用を奏することが考えられる。この試験では、APC遺伝子の欠損マウスを用いた為、ヒト腫瘍発生におけるイニシエーション期(DNA損傷が起きる時期)への影響は評価できなかったが、プロモーション期(腫瘍の進展時期)に化合物Aが有効であることが示唆された。特に、大きなポリープ(3mm以上)数の抑制は、より発がん母地に近いポリープ数の減少を示しており、化合物Aは腫瘍のがん化抑制にも有効であると考えられる。化合物Aは、一般的な癌予防候補薬剤と同様に、腫瘍の増大を抑制する作用をも有しており、癌治療剤としての有用性も考えられる。

表1および図1に示される結果から総合して、化合物Aは、ポリープの発生と成長の両者を抑制する作用を奏すると考えられる。

本発明腸ポリープ抑制剤は、その投与によって、腸ポリープの発生を予防し、進展を抑制し、更に治療効果を奏し得るものであり、医薬品分野において有用である。

Claims

一般式

(式中、Rは低級アルキル基およびXはハロゲン原子を示す。)
で表されるカルボン酸アミド化合物の有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含有する腸ポリープ抑制剤。
カルボン酸アミド化合物が、4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドである請求項1に記載の腸ポリープ抑制剤。
請求項1に記載のカルボン酸アミド化合物の、腸ポリープ抑制剤製造のための使用。
4-ジエトキシホスフィノイルメチル-N-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ベンズアミドの、腸ポリープ抑制剤製造のための使用。