CN101039681B - 肠息肉抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有预防可能发展成结肠癌的肠息肉的形成、抑制其发展及治疗的效果的药物。也就是说，一种肠息肉抑制剂，包含作为活性成分的由下面通式表示的羧酸酰胺，尤其是4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺：其中R表示低级烷基，X表示卤素原子。

Description

肠息肉抑制剂

技术领域

本发明涉及一种肠息肉抑制剂。

背景技术

肠息肉是一种发生于肠内的慢性肠上皮隆起性病变。息肉的数目广泛地从1到100或更多，这取决于潜在的病情。从病理学上来说它们包括多种病变，从良性新生性病变到恶性新生性病变，包括增生性病变、非典型性病变、腺瘤和腺癌。从临床来看尤其令人不安的是：当病变的尺寸超过1.5cm，它有可能变成恶性，最终成为结肠肿瘤的基础。因此，采用结肠镜通过内窥镜检查法以息肉切除术等方法去除肠息肉。然而采用结肠镜的内窥镜手术对患者来说耗时、负担重，总体上不能称之为一种完全令人满意的治疗。此外，具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)或结肠腺瘤性息肉病(APC)的患者是结肠癌的高危人群，通常遭受100或更多肠息肉的困扰，这些息肉会发生癌变。因此，这样的病人在年轻时就别无选择，为防止肠癌而不得不将全部结肠切除。

目前唯一已知的肠息肉治疗方法就是上面讨论的内窥镜手术，尚不知有何药物用于抑制肠息肉。即，没有药物已知用于治疗和/或预防(抑制发生)。对此种药物的研究才刚刚开始。本领域中需要能够有效抑制这种肠息肉发生的药物。

发明人长期致力于针对提供有效药物成分的研究。在本研究过程中，我们以前曾发现一系列用作抗炎药物和钙拮抗剂的羧酸酰胺化合物，并基于这一发现完成了一项发明(日本专利特许公开No.S61-151199)。后来我们发现另一组具有类似骨架的羧酸酰胺化合物具有良好的降脂能力，可用于预防和治疗高脂血症，并基于这一发现完成了一项发明(专利#2584336，说明书)。在这组化合物中我们还发现一种新化合物可作用于尿蛋白排泄，可有效治疗肾炎，并基于这一发现完成了一项发明(日本专利特许公开No.H10-265387)。此外，我们发现用作肾炎治疗剂的这种化合物还具有降低肝脏中中性脂质(甘油三酯，TG)、总胆固醇等的独特作用，可用作预防和治疗脂肪肝的药剂(日本专利特许公开No.H11-302178)。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于抑制肠息肉的化合物。更具体而言，本发明提供一种能够阻止肠息肉的发生、抑制其发展并提供治疗作用的药物(药)。本发明的另一个目的是提供一种采用包含这种化合物的肠息肉抑制剂来抑制肠息肉的方法。

作为旨在达到这些目的的进一步研究的结果，本案的发明人首次发现：特定的以前研发的羧酸酰胺化合物，具体而言是4-二乙氧膦酰(phosphinoyl)甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺，具有符合上述目的的肠息肉抑制作用。基于这一发现，作为进一步研究的结果完成了本发明。

本发明提供了描述于下列项1和2中的一种肠息肉抑制剂，描述于项3和4中的抑制肠息肉的方法，以及描述于项5到8的羧酸酰胺化合物用于生产肠息肉抑制剂或作为肠息肉抑制剂的用途.

项1.一种肠息肉抑制剂，包含有效量的以下列通式表示的羧酸酰胺化合物：

(其中R为低级烷基，X为卤素)以及药学上可以接受的载体。

项2.根据项1的肠息肉抑制剂，其中羧酸酰胺化合物为4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。

项3.用于抑制肠息肉患者、肠息肉高危患者和结肠癌高危患者肠息肉的发生和发展的方法，包括给这些患者施用根据项1的有效量的羧酸酰胺化合物。

项4.根据项3的方法，其中羧酸酰胺化合物为4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。

项5.根据项1的羧酸酰胺化合物用于生产肠息肉抑制剂的用途。

项6.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于生产肠息肉抑制剂的用途。

项7.根据项1的肠息肉抑制剂用于抑制肠息肉的用途。

项8.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于抑制肠息肉的用途。

本发明的肠息肉抑制剂提供了良好的肠息肉抑制效果。即，当施与患有肠息肉的患者或肠息肉发生的高危人群时，这种抑制剂预防肠息肉的发生(预防作用)。此外，当施与患有肠息肉的患者时，它能抑制已有肠息肉的发展和收缩病灶(治疗作用)。本发明的肠息肉抑制剂也适合作为一种药物，因为它没有严重的副作用。

附图说明

图1表示实施例2中描述的肠息肉抑制实验的结果。

具体实施方式

在本发明的肠息肉抑制剂中，羧酸酰胺化合物，即活性成分，是以上述通式(1)表示的化合物(这种化合物在下文中有时称为“化合物(1)”)。

在该式中，以R表示的低级烷基可以是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基等。以X表示的卤素原子可以是氟、氯、溴或碘。

在以上述通式(1)表示的羧酸酰胺化合物中，优选具有良好疗效的4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺。

本案的发明人以前曾经研发过化合物(1)(见日本专利特许公开No.S61-151199，日本专利No.2584336和日本专利特许公开No.H10-265387和H11-302178)，可通过这些文件中描述的方法进行生产。更具体而言，它可通过将羧酸酰卤例如4-二乙氧基-膦酰甲基-苄氯(benzchloride)与4-溴-2-氰苯胺反应制备。该反应的详细情况描述于上面所列的文件中，并且这些文件的说明书并入本说明书中。

上面所列的文件均没有描述该化合物(1)可有效抑制肠息肉.过去不知道肠息肉抑制作用与这些文件中描述的药理作用例如钙拮抗作用、降脂和抗尿蛋白排泄作用之间的联系.

化合物(1)具有良好的肠息肉抑制作用，并且没有严重的副作用，这是非常理想的性质。

本发明的必备条件是肠息肉抑制剂包含化合物(1)作为有效成分，根据施用方法，一般采用化合物与通常应用于本领域的药学上可接受的载体一起制备成各种剂型。

药学上可以接受的载体的实例包括通常用于本领域的各种稀释剂和溶剂、填充剂、增量剂、粘合剂、混悬剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂、保湿剂等。根据所制备的剂型，可以单独使用这些载体中的一种，或者两种或多种联合使用。如有必要，也可以向制剂中加入一种或多种通常用于制药领域的增溶剂、缓冲剂、防腐剂、着色剂、芳香剂、调味剂等。

本发明中药物的剂型和施用途径并无特殊限制，可以适当确定。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和其他口服剂型，以及注射剂(皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜腔内注射等)和其他胃肠外施用剂型。口服剂型通过口腔施用。注射剂和其他胃肠外施用剂型可单独或与通常所用的补充物，例如葡萄糖、氨基酸等联合通过静脉内施用，或者可单独通过肌肉内、皮下或腹膜腔内施用。

本发明的药物可采用药学上可接受的载体通过通常应用于这种制剂领域的常规方法制备。如果制备口服给药的剂型例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等，药物可采用常规方法进行制备，并使用诸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露醇的赋形剂；诸如糖浆、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂；诸如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇的崩解剂；诸如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙和二氧化硅的润滑剂；和诸如月桂酸钠、甘油的保湿剂等。

注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂可通过常规方法制备，采用必要的溶剂例如乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇和芝麻油用于溶解活性成分；表面活性剂例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚和卵磷脂；混悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和其他纤维素化合物和黄蓍胶、阿拉伯胶等；和防腐剂例如对羟基苯甲酸酯、苯扎氯胺、山梨聚糖酸盐等。

在本发明的药物中含有的活性成分化合物的量可在宽的范围内适当选择。通常可以在从1％到70wt％制剂重量含量的范围内选择。

本发明药物的施用量的确定取决于剂型、施用途径、患者的年龄和体重、病情的严重程度等，并无任何特殊的限制。如果是口服剂型，每种制剂中包含的活性成分的量通常设置为每天每1kg成人体重施用约0.05到80mg，或优选约0.1到50mg，但可根据需要适当增加或减少。如果是胃肠外施用的剂型，其剂量可根据与口服剂型的施用量一致的量适当确定。

当施与患有肠息肉的患者和包括例如典型家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者及其亲属的肠息肉发生的高危人群时，本发明的肠息肉抑制剂能抑制肠息肉的发生和发展。具体而言，因为癌症可能发生自大于1.5cm的结肠息肉，所以本发明的肠息肉抑制剂不仅可有效应用于结肠癌高危人群的FAP患者，而且甚至可应用于患有零星结肠息肉但息肉大的患者，以及具有结肠癌家族病史的人(FAP载体)。

本发明提供了一种抑制肠息肉的方法，包括将足以抑制肠息肉的量的化合物(1)施用于肠息肉患者、肠息肉高危患者或结肠癌高危患者。

此外，本发明还包括化合物(1)用于生产肠息肉抑制剂的用途，和本发明的肠息肉抑制剂用于抑制肠息肉的用途。

实施例

为了更好地解释本发明，下面给出了实施例1作为本发明的肠息肉抑制剂的说明性的例子。

[实施例1]

(1)片剂的制备

根据下面的配方制备了每一片包含250mg活性成分化合物4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺(下文“化合物A”)的片剂(1000片)。

成分                                    含量(g)

化合物A                                 250

乳糖(依据日本药典)                      33.3

玉米淀粉(依据日本药典)                  16.4

羧甲基纤维素钙(依据日本药典)            12.8

甲基纤维素(依据日本药典)                6.0

硬脂酸镁(依据日本药典)                  1.5

总量                                    320

根据该配方，将化合物A、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纤维素钙充分混合，然后将混合物用甲基纤维素水溶液造粒，通过24号筛网，与硬脂酸镁混合，压制成片。

(2)胶囊的制备

根据下面的配方制备了每一粒包含250mg化合物A的硬明胶胶囊(1000粒胶囊)。

成分                                    含量(g)

化合物A                                 250

结晶纤维素(依据日本药典)                30

玉米淀粉(依据日本药典)                  17

滑石(依据日本药典)                      2

硬脂酸镁(依据日本药典)                  1

总量                                    300

根据该配方，将各种成分磨成细粉，彻底混合获得均匀的混合物，然后填装入所需尺寸的口服明胶胶囊中，获得胶囊。

(3)颗粒剂的制备

根据下面的配方制备了每克包含500mg化合物A的颗粒剂(1000g)。

成分                                    含量(g)

化合物A                                 500

玉米淀粉(依据日本药典)                  250

乳糖(依据日本药典)                      100

结晶纤维素(依据日本药典)                100

羧甲基纤维素钙(依据日本药典)            40

羟丙基纤维素(依据日本药典)              10

总量                                    1000

根据该配方，将化合物A、玉米淀粉、乳糖、结晶纤维素和羧甲基纤维素钙混合，加入羟丙基纤维素水溶液，捏合成混合物，将所获得的混合物置于挤压造粒机中制粒，50℃下干燥2小时，获得目标颗粒剂。

在下面的实施例2中给出了以本发明的肠息肉抑制剂的活性成分化合物进行的药理学实验的实例。

[实施例2]

本发明的活性成分化合物的肠息肉抑制作用的研究如下。

(1)实验动物

实验动物为家族性腺瘤性息肉病模型的雄性Min小鼠(Apc(结肠腺瘤性息肉病)基因缺陷小鼠，C57BL/6-ApcMin/+，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)。这些小鼠在购买时为5周龄，在实验使用前使其适应实验室条件2周(24±2℃，湿度55％，12小时光/12小时黑暗循环，自由进食和饮水)。饲料为“AIN-76A”基础饲料(Clea Japan)。

以野生型C57BL/6J小鼠(来自相同的来源)进行同样的实验作为对照。

(2)实验药物

使用化合物A作为实验药物。将化合物与AIN-76A基础饲料混合为特定浓度(400ppm或800ppm)用于实验。

(3)实验方法

取包含特定量的实验药物与基础饲料(AIN-76A)混合成特定浓度的饲料，施与实验组小鼠(2组，每组10只小鼠)和对照组小鼠(1组，10只小鼠)，从7周龄到20周龄共持续13周(自然喂饲)。然而，当在实验中确认死亡时，自然终止施与。

1组10只小鼠施用没有添加实验药物的基础饲料(AIN-76A)，持续相同的时间，以之作为对照组(未施用实验药物的组)。

(4)肠息肉分析

自实验开始后13周，将所有组的小鼠处死(已经死亡的小鼠除外)，按如下方法进行肠息肉分析。

对照组有3只小鼠死亡，施与混有400ppm实验药物的饲料的实验组有2只小鼠死亡，在所有情况下死亡均是由于息肉出血导致的。

摘取所有组中小鼠的肠，置于含有10％福尔马林的磷酸盐缓冲液中，然后将其分成4部分：(1)结肠，(2)小肠的近端部分(自幽门开始大约4cm长)，(3)小肠的中段部分(小肠剩余一半的中间部分)和(4)小肠的远端部分(小肠剩余一半的远端部分)。将每一部分纵向切开，平坦地固定于含有10％福尔马林的磷酸盐缓冲液中的滤纸片之间。

在立体显微镜下对小肠中息肉的数目、尺寸及它们的分布进行计数、测量和评价。在参考文献中描述了这些方法(Watanabe，K.et al.，“Role ofthe prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis”，CancerRes.，59，5093-6(1999))。

(5)结果

结果示于表1和图1。

表1表示各组中每只小鼠息肉的数目(平均值±SE)。

[表1]

表中括号内的数字表示0剂量(对照)组结果的百分比。上标的字母表示如下：

a：平均值±SD

c：与0剂量(对照)组结果有显著性差异(p＜0.05)

d：与0剂量(对照)组结果有显著性差异(p＜0.01)

图1为显示息肉数目和直径之间关系的图，纵轴为表1中每只实验小鼠的息肉数目，横轴为息肉直径(mm)。在图1中，黑条表示对照组的结果(未施用实验药物的组)，白条表示400ppm组的结果(施用混有400ppm实验药物的饲料组)，阴影条表示800ppm组的结果(施用混有800ppm实验药物的饲料组)。图中的两个星号表示如下：

^＊：根据Dunnett’s多重比较试验与对照组有显著性差异(p＜0.05)

^＊＊：根据Dunnett’s多重比较试验与对照组有显著性差异(p＜0.01)

(6)讨论

由表1和图1表示的结果清楚可知，在剂量为400ppm或800ppm时，用作本发明活性成分的化合物A均具有良好的息肉抑制作用。

更具体而言，在这两个剂量下，化合物A均能具有剂量依赖性地减少息肉数目的作用。具体而言，可观察到由于施用化合物A而导致所有尺寸息肉数目的减少。这表明化合物A不仅延迟了息肉发作的时间，而且起到了抑制息肉生长的作用。因为本实验采用Apc基因缺陷的小鼠，所以不能评价对人肿瘤发作的起始期(DNA破坏发生的时期)的作用，但化合物A似乎可以在发展期(在肿瘤发展的时期)有效。具体而言，抑制大的息肉(3mm或更大)的数目具有减少较接近癌变发生原始部位的息肉数目的作用，表明化合物A也可以有效抑制恶性肿瘤的发展。与其他通常的预防癌症的药物候选化合物一样，化合物A具有抑制肿瘤增大的作用，也可以用作治疗性的抗癌药。

由表1和图1显示的结果，可以认为化合物A同时具有抑制息肉发生和生长的作用。

工业适用性

本发明的肠息肉抑制剂可用于药物领域，因为当给患者施用时它能够阻止肠息肉的发生，抑制其发展，并提供治疗效果.

Claims (2)

1.由下面通式表示的羧酸酰胺化合物用于生产肠息肉抑制剂的用途，其中R为低级烷基，X为卤素原子。

2.4-二乙氧膦酰甲基-N-(4-溴-2-氰苯基)苯甲酰胺用于生产肠息肉抑制剂的用途。

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