CN101234101A

CN101234101A - 预防和/或治疗肥胖症的药物

Info

Publication number: CN101234101A
Application number: CNA2008100070653A
Authority: CN
Inventors: 尾野亘
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; National Hospital Organization
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; National Hospital Organization
Priority date: 2007-02-02
Filing date: 2008-02-01
Publication date: 2008-08-06
Also published as: KR20080072579A; JP2008208122A

Abstract

本发明提供一种预防和/或治疗肥胖症的药物。该预防和/或治疗肥胖症的药物以选自上列通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分，式中，R¹表示氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷氧基、或者具有2～6个碳原子的二烷基氨基，R²表示氢原子、卤素原子或具有1～5个碳原子的烷氧基，R³表示氢原子、羟基、－O－(CH₂)_n－COOH(其中n表示1～5的整数)，或－O－CO－(CH₂)_l－COOH(其中l表示1～3的整数)，R⁴表示－N(R⁵)(R⁶)(其中R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子或具有1～8个碳原子的烷基)等，m表示0～5的整数。

Description

预防和/或治疗肥胖症的药物

技术领域

本发明涉及以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质为有效成分的用于预防和/或治疗肥胖症的药物。

背景技术

随着流行病学调查、脂肪学以及相关的脑科学的迅速发展等，肥胖症是许多疾病发病的基础这一事实变得越来越明朗。其中，人们也已经知道伴随着肥胖症而引发的糖尿病、高血压、高血脂症在一个人的体内重复出现，是引发动脉硬化性疾病的非常危险的诱因。这种病症称为代谢综合征，现在正引起国内外的注意(非专利文献1)。

由日本内科学会等8个学会的委员所组成的代谢综合征诊断基准讨论委员会于2005年4月发表了“代谢综合征的定义及诊断基准”，其中指出，在构成代谢综合征的因素中，内脏脂肪的蓄积起主要作用，从而成为此诊断基准的必须项目(非专利文献2)。这是因为根据国内外的临床试验已经证实：内脏脂肪所分泌的生理活性物质的异常亢进和脂联素的降低等，使高血压、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症、高血糖等多种危险因素在一个人的体内重复聚集，这与心血管疾病的发病密切相关。从预防医学的观点来看，内脏脂肪的蓄积也成为治疗重点的目标。

另外，日本国的肥胖症在比例和发病的定义上与欧美相比是不同的。在日本，体重指数(BMI，body mass index)超过30kg/m²的肥胖症人群的比例不到总人口的3％，比欧美的比例少一位数字。与此相反，由肥胖而引起的糖尿病和高血脂症的发病率却与欧美相当，这与前文所述的不到3％的数字是不相称的。考虑到这样的流行病学的发现，要将肥胖症作为医学上正确的治疗对象，有必要考虑内脏脂肪蓄积的多与少(非专利文献1)。

据报道，具有以下式2

所表示的盐酸沙格雷酯为代表的特定结构的氨基烷氧基联苄类化合物对5HT₂受体显示出高度的选择性，并且对血压基本上没有影响，而且也基本上没有严重的副作用，是一种安全性高的药物。目前，已经知道盐酸沙格雷酯对脑循环障碍、缺血性心脏病、末梢循环障碍等疾病中由血栓生成以及血管收缩产生的各种微循环障碍具有改善效果(专利文献1)。

近年来已有报道，盐酸沙格雷酯在糖尿病大鼠中可以改善胰岛素的耐受性、降低血糖值、减少体重(非专利文献3)。但是，到目前为止，盐酸沙格雷酯可以用作预防和/或治疗肥胖症的药物还不为人们所知。

专利文献1：日本特开平2-304022号公报

非专利文献1：日本肥満学会誌，第12卷，临时增刊，2006：p1-3

非专利文献2：日本内科学会雑誌，第94卷，第4期，2005：p188-203

非专利文献3：J Cardiovasc Pharmacol，43(2)，2004：p266-270

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的是提供选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质的新用途。

解决问题的手段

为了解决上述问题，本发明人经过深入研究，结果发现氨基烷氧基联苄类化合物可作为有用的预防和/或治疗肥胖症的药物。基于以上发现完成本发明。

即，本发明的主要内容如下。

[1]一种预防和/或治疗肥胖症的药物，该药物以选自下列通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。

式中，R¹表示氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷氧基、或者具有2～6个碳原子的二烷基氨基，R²表示氢原子、卤素原子或具有1～5个碳原子的烷氧基，R³表示氢原子、羟基、-O-(CH₂)_n-COOH(式中，n表示1～5的整数)，或-O-CO-(CH₂)₁-COOH(式中，1表示1～3的整数)，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(式中，R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子或具有1～8个碳原子的烷基)或者表示

(式中，A表示可以被羧基取代的具有3～5个碳原子的亚烷基)，m表示0～5的整数。

[2]一种预防和/或治疗肥胖症的药物，该药物以选自下式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。

[3]一种预防和/或治疗肥胖症的药物，该药物以选自下式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。

[4]如上述[2]或[3]所述的预防和/或治疗肥胖症的药物，其中该药物为盐酸盐的形式。

[5]如上述[1]～[4]中任意一项所述的预防和/或治疗肥胖症的药物，其特征在于，所述肥胖症伴随有内脏脂肪的增加。

[6]如上述[1]～[5]中任意一项所述的预防和/或治疗肥胖症的药物，其特征在于，所述肥胖症伴随有代谢综合征。

[7]如上述[6]所述的预防和/或治疗肥胖症的药物，其特征在于，所述肥胖症伴随有内脏脂肪综合征或代谢异常综合征。

[8]如上述[1]～[5]中任意一项所述的预防和/或治疗肥胖症的药物，其特征在于，所述肥胖症伴随有糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血压、心绞痛、心肌梗塞或慢性动脉闭塞症。

[9]如上述[8]所述的预防和/或治疗肥胖症的药物，其特征在于，所述慢性动脉闭塞症为闭塞性动脉硬化症或Buerger氏病。

[10]选自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质用于制造预防和/或治疗肥胖症的药物的用途。

[11]选自上式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质用于制造预防和/或治疗肥胖症的药物的用途。

[12]选自上式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质用于制造预防和/或治疗肥胖症的药物的用途。

[13]如上述[11]或[12]中任意一项所述的用途，其中所述药物为盐酸盐的形式。

[14]如上述[10]～[13]中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有内脏脂肪的增加。

[15]如上述[10]～[14]中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有代谢综合征。

[16]如上述[15]所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有内脏脂肪综合征或代谢异常综合征。

[17]如上述[10]～[14]中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血压、心绞痛、心肌梗塞或慢性动脉闭塞症。

[18]如上述[17]所述的用途，其特征在于，所述慢性动脉闭塞症为闭塞性动脉硬化症或Buerger氏病。

发明的效果

根据本发明，可以提供一种预防和/或治疗肥胖症的药物。此外，根据本发明，也提供一种预防和/或治疗伴随有肥胖症的疾病的药物。

附图说明

图1示出4周后各组的体重。

图2示出4周后各组的肠系膜脂肪率(肠系膜脂肪重量/体重，Mesenteric fat weight/Body weight)。

图3示出4周后各组的皮下脂肪率(皮下脂肪重量/体重，Subcutaneous fat weight/Body weight)。

具体实施方式

以下详细说明本发明。本发明的预防和/或治疗肥胖症的药物中含有选自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质作为有效成分。

R¹表示氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有1～5个碳原子的烷氧基；二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有2～6个碳原子的二烷基氨基。R²表示氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有1～5个碳原子的烷氧基。R³表示氢原子；羟基；-O-(CH₂)₂-COOH、-O-(CH₂)₃-COOH等-O-(CH₂)_n-COOH(式中，n表示1～5的整数)；-O-CO-(CH₂)₂-COOH、-O-CO-(CH₂)₃-COOH等-O-CO-(CH₂)₁-COOH(式中，1表示1～3的整数)。R⁴表示氨基，或者诸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有1～2个其碳原子数为1～8的烷基的氨基，或者表示诸如氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基、3-羧基哌啶-1-基等的环上可以由羧基取代的4～6元氮杂环烷基。

在上述通式(1)所包含的化合物中，一些本发明优选使用的化合物如表1所示。

表1

其中，优选在苯基的2位上结合有氨基烷氧基-OCH₂C(R³)H-(CH₂)_m-R⁴的化合物。另外，R¹优选为氢原子、具有1～5个碳原子的烷氧基，或者具有2～6个碳原子的二烷基氨基，R²优选为氢原子，R⁴优选为具有至少1个其碳原子数为1～8的烷基的氨基、或者为诸如氮杂环丁烷-1-基或哌啶-1-基的4～6元氮杂环烷基。m优选为0～2的整数。特别优选上述第15号化合物(在本说明书中，以下有时也将该化合物称为“M-1”)以及作为其琥珀酸酯的第14号化合物，在上述第15号化合物中，R¹为甲氧基、R²为氢原子、R³为羟基、R⁴为二甲基氨基、m为1。

作为形成上述通式(1)所示化合物的可药用盐的酸，例如可采用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、马来酸、草酸、柠檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等有机酸。另外，也可以使用上述通式(1)所示化合物、其可药用盐或其酯的溶剂合物或水合物。其中，特别优选下述通式(4)所示的(±)-1-[O-(2-(间甲氧基苯基)乙基)苯氧基]-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯的盐酸盐(在本说明书中，以下有时也将该物质称为“盐酸沙格雷酯”)。

上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐以及其酯是已知的物质，可以通过日本特开昭58-32847号公报中所述的方法或基于该方法来容易地合成它们。另外，上述通式(4)所示的盐酸沙格雷酯已经由田边三菱制药株式会社以“Anplag(ァンプラ一グ)”(注册商标)为名在市场上销售，在本发明中，也可以直接使用市售的“Anplag(ァンプラ一グ)”。

在本发明中，所谓肥胖症是指体重指数(BMI)在25kg/m²以上、而且判断为内脏脂肪型肥胖症的情况。此处，通过公式BMI＝体重(kg)÷身高(m)÷身高(m)来计算BMI。另外，内脏脂肪通过X线计算机体层照相术(CT扫描)来测量更为准确，在脐部横截面切片中，内脏脂肪的面积在100cm²以上时可判断为内脏脂肪型肥胖症。但是，由于采用CT扫描的方法需要去医院才能够测定并且需要费用，所以也可以采用测量腰围的方法来代替CT扫描的方法。男性腰围在85cm以上、女性腰围在90cm以上时，可以认为相当于内脏脂肪面积为100cm²以上(参照日本肥満学会誌第12卷，临时增刊号，2006，“肥満症治療ガイドライン2006”)。

在本发明中，所谓内脏脂肪减少是指内脏脂肪面积减小或者腰围缩小。

本发明中的预防和/或治疗肥胖症的药物可以用作预防和/或治疗伴随有肥胖症的疾病的药物。这类疾病例如举例有代谢综合征(内脏脂肪综合征、代谢异常综合征等)，还可以列举糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血压、心绞痛(优选为慢性稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛等)、心肌梗塞以及慢性动脉闭塞症(优选为闭塞性动脉硬化症和血栓闭塞性脉管炎(也称Buerger氏病))，但并不仅限于上述疾病。

当本发明中的预防和/或治疗肥胖症的药物作为药物使用时，本领域的技术人员可以适当地选择给药方法。例如，可以选择皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射等非经口给药或者经口给药等任意一种给药方式。根据患者年龄、健康状况、体重等条件、如果与另外的药物同时给药时根据另外的药物的种类和给药频率等条件、或者根据所期望达到的效果的性质等来适当地确定给药量。一般来说，有效成分的每日给药量可以为0.5～50mg/kg体重，通常为1～30mg/kg体重，可以一日给药一次或一日给药多次。

当本发明中的预防和/或治疗肥胖症的药物用作药物时，优选的是，配制成含有上述有效成分以及1种或2种以上制剂用添加剂的药物组合物后进行给药。作为适合于经口给药的药物组合物，例如可以列举片剂、胶囊剂、粉剂、液体制剂、酏剂等，作为适合于非经口给药的药物组合物，例如可以列举液体制剂或混悬剂等经灭菌后的液体形态的药物组合物。

对配制药物组合物时所用的制剂用添加剂的种类没有特别限制，可以根据各种药物组合物的形态来选择适当的制剂用添加剂。所述制剂用添加剂可以为固体或液体中的任意一种，例如可以使用固体载体或液体载体等。作为固体载体，例如可以使用通常的明胶型胶囊。此外，例如，可以将有效成分与1种或2种以上的制剂用添加剂一起制成片剂或者不使用制剂用添加剂而直接将有效成分制成片剂、或者配制成粉末后进行包装。一般来说，相对于制剂的总重量，这些胶囊、片剂、粉末中含有5-95重量％，优选为5-90重量％的有效成分，给药单位剂型中含有5-500mg，优选为25-250mg的有效成分。作为液体载体，可以使用水、或者石油、花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等源于动植物的油或合成油。另外，作为液体载体，优选为生理盐水、葡萄糖或者类似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等二元醇类。特别是，在使用生理盐水注射液的情况下，通常配制成含有0.5-20重量％的有效成分，优选为含有1-10重量％的有效成分。

实施例

下面通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明的范围并不限定于下述实施例。另外，以下使用的盐酸沙格雷酯是采用日本特开昭58-32847号公报中记载的方法合成的。

实施例1 将8周龄的C57BL/6小鼠分为高脂肪食物(HFD)组和正常食物(NC)组，饲养4周。之后，分别把各组再分为4组，采用经口给药方式，分别给予盐酸沙格雷酯0、3、10、30mg/kg/天，给药4周。4周后，测量体重、肠系膜脂肪率(肠系膜脂肪重量/体重)和皮下脂肪率(皮下脂肪重量/体重)。

各个结果分别表示在图1到3中。可以看到，在盐酸沙格雷酯的给药量分别为10和30mg/kg/天的高脂肪食物组中，肠系膜脂肪率显著减小。

从该结果明显可以看出，盐酸沙格雷酯对于肥胖症的预防和/或治疗是有效的。

工业上的利用可能性

根据本发明，可以提供一种新型的预防和/或治疗肥胖症的药物。另外，根据本发明，可以提供一种预防和/或治疗由肥胖症引起的疾病的药物。

Claims

1.选自下列通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质用于制造预防和/或治疗肥胖症的药物的用途，

式中，R¹表示氢原子、卤素原子、具有1～5个碳原子的烷氧基、或者具有2～6个碳原子的二烷基氨基，R²表示氢原子、卤素原子或具有1～5个碳原子的烷氧基，R³表示氢原子、羟基、-O-(CH₂)_n-COOH(式中，n表示1～5的整数)、或-O-CO-(CH₂)₁-COOH(式中，1表示1～3的整数)，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(式中，R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子或具有1～8个碳原子的烷基)或者表示

2.选自下式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质用于制造预防和/或治疗肥胖症的药物的用途，

3.选自下式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用盐、其酯、它们的溶剂合物和水合物中的物质用于制造预防和/或治疗肥胖症的药物的用途，

4.如权利要求2或3中所述的用途，其中所述药物为盐酸盐的形式。

5.如权利要求1～4中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有内脏脂肪的增加。

6.如权利要求1～5中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有代谢综合征。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有内脏脂肪综合征或代谢异常综合征。

8.如权利要求1～5中任意一项所述的用途，其特征在于，所述肥胖症伴随有糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血压、心绞痛、心肌梗塞或慢性动脉闭塞症。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述慢性动脉闭塞症为闭塞性动脉硬化症或Buerger氏病。