NL8301722A - Farmaceutische samenstellingen, die meer actieve ingredienten bevatten. - Google Patents

Description

Farmaceutische samenstellingen, die meer actieve ingrediënten bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe antizweerfarmaceutische preparaten en op een werkwijze ter bereiding ervan. Meer in het bijzonder betreft de uitvinding nieuwe farmaceutische samenstellingen, 5 die twee of meer ingrediënten bevatten, die effectief zijn tegen maag- darmverzwering en desgewenst gebruikt kunnen worden als antiontstekingsmiddelen.

Sinds de beschrijving van H2-receptorantagonistea\ /“Nature 236, 385 (1962)_7 is deze 10 nieuwe groep van antizweermiddelen het onderwerp geweest van uitgebreide experimentele en klinische onderzoekingen. Binnen enkele jaren verscheen cimetidine (N"-cyaan--N'-methyl N-/2-( ((5-methyll-H-imidazol -4-yl) methyl) -thio) ethyl7-guanidine) op deuarkt en bereikte een commercieel succes, die zijn weer-15 ga niet kende. In de afgelopen enkele jaren zijn talrijke nieuwe -receptorantagonisten bereidt en onderzocht.

Sinds de wereldwijde introductie van cimetidine zijn gedurende de laatste jaren meer dan 1500 artikelen gepubliceerd over dit middel. Bij 20 rattenproeven is aangetoond bijvoorbeeld in /"*Br. J. Pharmac.

67, 33 (1979)7 dat cimetidine de door indomethacine geïnduceerde ingewandsverzwering niet kon voorkomen. Dergelijke waarnemingen zijn onlangs gepubliceerd in /~Brit. Med. J. 284, 731 (1982)/ in de menselijke klinische praktijk. Gerapporteerd 25 is, dat de gelijktijdige toediening van cimetidine en indo-* methacine bij verscheidene patiënten geleidt heeft tot het doorbreken van de zweer.

Het is wel bekend, dat de maagzweer, wat een typische ziekte is die eigen is aan gecivi- 8301722 - 2 - ί · i liseerde gemeenschappen, steeds meer mensen ten grave sleept. Onder de zwerende patiënten zijn er talrijke, die ook leiden aan ontstekings*?:. of degeneratieve locomotorische ziekte. In 'dergelijke gevallen heeft de medische begeleider 5 te maken met een praktisch onoplosbare situatie, daar tot nu toe er praktisch geen farmaceutisch preparaat bekend is in de techniek, dat effectief kan worden gebruikt onder deze omstandigheden zonder ernstige neveneffecten. Het is zeer waarschijnlijk dat de gelijktijdige toediening van een antizweer-10 middel en een niet-steroidaal antiontstekingsmiddel de perforatie van de zweer kan versnellen.

Het doel van de uitvinding is te voorzien in een farmaceutisch preparaat, dat gespeend is van deze nadelen en waarin de activiteit van de antizweer-15 actieve ingrediënt gunstig is toegenomen en gepotentieerd.

Het is bekend dat een gemeenschappelijk ongewenst neveneffect van niet-steroidale antiontstekingsmiddelen een zweerverwekkend effect is. Volgens talrijke publicaties vertonen l-(p-chloor-benzoyl)5-methoxy 20 2-methylindool-3-yl-azijnzuur (indomethacine) , 4-butyl 1,2-difenylpyrazolidine 3,5-dion (fenylbutazon), d-2-(6-methoxy 2-naftyl)-propionzuur (naproxen), 3-(3-trifluormethylanilino)-nicotinezuur (nifluminezuur) en acetyl salicylzuur een zweerverwekkend neveneffect. Er zijn verscheidene methodes, volgens 25 welke de bovengenoemde ongewenste neveneffecten van antiont-stekingssubstanties kunnen worden gereduceerd. Uit onze eigen proeven is gebleken, dat een bepaalde reductie van neveneffecten kan worden bereikt door bepaalde salicylaten (Brits octrooi-schrift 1.483.165) maar er is geen suggestie in de literatuur 30 om deze middelen te combineren met antizweeractieve ingrediënten; daarentegen wordt in het algemeen er op gewezen dat de salicylaten een ongewenst effect hebben op de maagwandconditie (zie bijvoorbeeld Aspirin and Related Drugs: Their Actions and Uses, K. D. Rainsford, K. Brune, M. W. Whitehouse, Birk- 8301722 - 3 - i 4

Muser Verlag, Basel en Stuttgart 1977). Hoewel verschillende farmacologische onderzoekingen, die onlangs zijn uitgevoerd, ondubbelzinnig hebben aangetoond dat natriumsalicylaat een maagwand cytoprotectief effect heeft (e.g. J. Pharm.

5 Pharmac. 28, 655 (1976) , Prostaglandines _21_, Suppl. 139 (1981) is ook gerapporteerd, dat het maagwand cytoprotectief effect van natriumsalicylaat geen verband houdt met de maag-sapafscheiding (Adv. Physiol. Sci., Vol. 29, Gastrointestinal Defense Mechanisms, Pergamon Press - Akadémiai Kiadd, Budapest, 10 Hongarije 1981).

Gevonden werd nu, dat bij een gelijktijdige toediening van verschillende antiontstekings-middelen, in het bijzonder indomethacine en cimetidine, de laatst genoemde verbinding in een bepaald concentratietraject 15 het ingewandszweerverwekkende effect van de antiontstekings- middelen niet inhibeert, maar inplaats daarvan deze ongewenste werking vergemakkelijkt. Het kon hij:; gevolg niet worden verwacht, dat de toediening van een bepaalde dosis salicyl-zuur of een salicylaat als een verdere component het onge-20 wenste neveneffect volkomen ZOU : onderdrukken.

De uitvinding is nu gebaseerd op de verrassende vondst, dat een combinatie van békende antizweermiddelen met natriumsalicylaat een meer aanzienlijk, dat wil zeggen synergistisch zweereffect heeft dan cimetidine 25 alleen, en dat tegelijkertijd bij combinaties met drie types actieve ingrediënt de ongewenste neveneffecten van niet-steroidale antiontstekingsmiddelen ook kunnen worden vermeden.

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten, die 0,1-10 gew.delen 30 salicylzuur of een alkalizout ervan bevatten en eventueel 0,01 - 1 gew.deel van een nlet-steroidaal antiontstekingsmid-del of een zout ervan verwant aan één gew.deel van een antizweeraotieve ingrediënt gemengd met conventionele farmaceutische dragers en/of verdere toevoegsels.

4

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding voorziet men in preparaten, die als een antizweermiddel cimetidine of ranitidine (N-/2- (((5-dimethylamino) -methyl 2-furanyl) -methyl) thio) -5 ethyl) N'-methyl 2-nitro 1,1-ethyleendiamine) of propantheline (Ν,Ν-diisopropyl N-methyl 2-(xantheen 9 carbonyloxy) ethyl-amminium-hydroxide) of gastrixon (xantheen 9-carbonzuur tropinester methyl hydrochloride of zolimidine (2-(p-methyl-sulfonylfenyl)-imidazo/~l,2-a7-pyridine) bevatten.

10 Volgens een verder bevoor- keurde uitvoeringsvorm van de uitvinding bevattende farmaceutische preparaten als een niet-steroidaal antiontstekingsmid-del indomethacine, naproxen, fenylbutazon, acetylsalicylzuur of niflnminezuur.

15 Een voorkeurssamenstelling volgens de uitvinding, kan bijvoorbeeld bevatten 0,1-1 gew.deel natriumsalicylaat en eventueel 0,01 - 1 gew.deel indomethacine verwant aan 1 gew.deel cimethidine, of 0,01 - 1 gew.deel natriumsalicylaat in verband met 1 gew.deel cimetidine, gemengd 20 met conventionele dragers en/of verdere toevoegsels.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze ter bereiding van nieuwe farmaceutische preparaten, die bestaan uit een mengsel van 0,1 -10 gew.delen salicylzuur of een alkalizout ervan en desgewenst 25 0,01 - 1 gew.deel van een niet-steroidaal antiontstekingsmiddel of een zout ervan, bijvoorkeur indomethacine, naproxen, fenylbutazon of acetylsalicylzuur of nifluminezuu^of een zout ervan met 1 gew. deel van een antizweermiddel of een zout ervan, bijvoorkeur cimetidine, ranitidine of propantheline 30 of gastrixon of zolimidine of een zout ervan, verder met dragers en/of verdere toevoegsels die gewoonlijk gebruikt worden bij de bereiding van farmaceutische preparaten.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze mengt met 1 gew.deel 35 cimetidine met 0,1-1 gew.deel natriumsalicylaat en conventio- 8301722 5 > « nele dragers en/of toevoegsels, of 0,1 - 1 gew.deel natrium-salicylaat en 0,1-1 gew.deel Indomethacine gemengd met 1 gew. deel cimetidine en conventionele dragers en/of verdere toevoegsels, of één gew.deel ranitidine gemengd met 0,1 - 10 5 gew.delen natriumsalicylaat en conventionele dragers en/of verdere toevoegsels.

Experimentele methodes 1) Indomethacine geïnduceerde ingewandsverzwering.

Aan niet opgesloten 10 Hannover-Wistar ratten, die elk 120-150 g wegen, dient men een 15 mg/kg dosis indomethacine toe in een Tween 80 suspensie om fatale ingewandsverzwering te induceren. Het proefmateriaal wordt toegediend onmiddellijk na de indometha-cinebehandeling,ook oraal.

15 Om de ontwikkeling van kleine ingewandszweren te waarderen, bepaalt men de treksterkte van darmwand met de zogenoemde opblaasmethode /J. Pharm. Pharmac.

27, 867 (1975)7 omdat de erosie veroorzaakt door zweerverwek-king leidt tot de verzwakking van de sterkte van de darmwand.

20 De dieren worden gedood 48 respectievelijk 72 uur na de indomethacine behandeling door narcose met ether. De dunne darm van de maagportier naar de blinde darm wordt zorgvuldig verwijderd, waarna men het ene einde vastbindt, terwijl men het andere einde verbindt met een W+W electronische BP 25 Recorder 8005 (ügo Basile, Italië) door een polyethyleenbuis heen. De gehele dunne darm wordt gebracht in een fysiologische zoutoplossing bij 37°C en men laat de druk toenemen, totdat er luchtbellen verschijnen op de verzwakte plekken in de darmwand. Deze druk, v-.uitgedrukt in mmHg, wordt gedefinieerd 30 als de treksterkte (T.S.). Parallel met de voortgang van de indomethacine geïnduceerde ingewandsverzwering neemt de treksterkte van de darmwand, ook darmwandresistentie genoemd, geleidelijk af, zoals geïllustreerd door fig. 1.

2) Door absolute alcohol geïnduceerde maagnecrosis.

35 330 1 72.'

ψ V

6

Maagnecrosis wordt / geïnduceer^door aangezuurde alcohol volgens de gemodificeerde methode van Robert c.s. /Gastro enterology 77, 433 (1979)7. Vrouwelijke Hannover-Wistarratten, die elk 120 - 150 g wegen, 5 worden opgesloten gedurende 24 uur. Water wordt vrijelijk verstrekt.

De te beproeven verbindingen worden oraal toegediend 30 minuten voor de toediening van de aangezuurde alcohol. De aangezuurde alcohol (cc. HCL: abs.

10 ethanol =1 : 50 v/v) wordt oraal toegediend door een canule in een dosis van 0,5 ml per 100 g lichaamsgewicht.

Twee uur later worden de dieren gedood met een overdosis ether. De magen worden verwijderd en opengesneden langs de hoofdbocht. De lesies die geïnduceerd zijn door ethanol worden gelocaliseerd 15 op het corpus van de maag als multipele lineaire hemorragische banden van necrotisch weefsel. De lengte van de lesies worden gemeten en uitgedrukt in mm. -' en de totale lengte van de lesies van elke maag wordt berekend. De graad van de ernst van de lesies wordt uitgedrukt als het gemiddelde van de totale 20 lesielengte per maag. De maagcytoprotectie wordt uitgedrukt in vergelijking met de blancodieren.

3) Maagsapafscheiding in Shayratten.

De proeven worden uitgevoerd 25 volgens de methode van Shay c.s. /Gastroenterology _5, 43 - 46 (1945)/^ Men gebruikt vrouwelijke Wistarratten, die elk 120-150 g wegen. Pyrolytische ligatie wordt uitgevoerd onder verdoving met ether na 24 uur opsluiting. De dieren worden intraperitoniaal met de te beproeven verbindingen behandeld, 30 onmiddellijk na de chirurgische ingreep. De orale behandelingen worden uitgevoerd 30 minuten voor de operatie. De dieren worden gedood 4 uur na de pyroly.tische liga tering. Na het uitrekken van de maag wordt het voltime maagsap gemeten en de HCL concentratie wordt bepaald door titratie met 0,01 - n 8301722 7

NaOH in aanwezigheid van fenoEtaleine als indicator. De hoeveelheid zuur wordt uitgedrukt in micromolen per 100 g lichaamsgewicht. De statistische waardering van de resultaten wordt uitgevoerd met de proef van Student's.

5

Waardering van de experimentele resultaten.

Met het eerste déél van de proeven bepaald men de optimale cimetidine/natriumsalicylaat-10 verhouding, waarmee de indomethacinegexnduceerde ingewands- verzwering (10 mgAg) en de maagsapafscheiding bij Shayratten kan worden geïnhfbeerd.

8301722 - 8 - . ' i * « Ό β <U · .

I. m ό S I—) β 0) * · U "Ü . .

(i H · β JS · βω > « g g .

j? rn0 O CO CO 't> X K K

•w ββ o Nf CT> W CD CO 'd· β β β H VO VO OY . ..

ω +J > O : H CQ Ό

Ό M s» M

ω ω rt o o β β +j S -π > <u · !J1 β •η ai Ό O' •π β ·*—I ·*—I 4J 'Ü MG · •o O · Η Λ - Η β ; a) a;

ijl > I

aj o β <u β Ό .

β Ό β β β β β O' a) τ3 ,β β η ω ο η 03 σ\ rj'j 5 -Q i—1 ι—i i—I cvi (—i c Η Ή β % "u ^ c on +1 +1 +| +i +1 -H +1 n m ϋ g

rl H t- (Λ h· CD

S S t ε r^rHCVJVDlTvinrH

tn αντβ CVJrHCVJ r-C r-i O-J

ο β 4J ή β ή tn * β Λ! S öi . ., £ U a) Μ β .

0) β Μ β -W

ijl β Ε-ι Φ Η ; J

e η ^ \ ^ ; o, & _ ^ r? O ur\ o ω o

ai h (M in o M

r-l^H + + + ! ' vl 01 O U Π3 O O · O I . σ m SS? «o. ° O ® o ! : · ^ * § I ,-S < ó S < < < I ö | 'g τ' R g’ ά ιοο + + + + ϊ:·β ,2HöEft H O o O O o : + δα) ld H f~i r—I r-f iH "3 Π . : i ·§ a) ω ιΠ λ β β Η ° ο Ό : ^ *»

g τΐ ο · VO <Tk ο ο Ο Ο SS

5 ο β (ΛίΜ ΗΗΗι-ί;

a s , S S

Ο Ο Ν ^ ® Η β β β βί ! ® & m ιη Η Η · Η ; a ω |ο _ ^ >> >> ,! > * •Η Ο Ο Ο β J-> · '“' ·Η ·Η ·Η ' ο γ· β β 'Π · Η r-Η Η . .

> 5 fie aJcdcd.oo 'U η Μ ·Η UI ίΟ 01 Μ 1 O' V Ο I I 1 ‘ , 4

•ΗΟβ S'-' 05 rf CÖ \/ \J

Λ o 2 ·Η · ί5 ïfi Ï5 V V

6 G O 00)6 + + +· β β Ό Ό Cd Ö ·Η · · * Ν'0* κ04 η> β ^Λ-ΗΟ S SB·;.

S Γ§ -μ» Ό *Η ·Η ·Η « · q CU -Η + Ü Ο Ο η β ε +* + + + .

Λ ο (D · » · ·

ÏÏ Τ3 S ό Ό "Ο TD

£ ö. ή q c s c Ο Μ ο Μ Μ Η Η ; λ 8301722 Ι -. 9- < ,

iJ I

a {

s # J

a c

Rj Ή .

Ss

4-) -U

^ ^ ij

U S -a K W Η K

a Λ Q t ir> (Λ CO

« S ft U3 VO ζΛ V£> (B * c rj i Ό ...

*H

+J

fl) s n j o j a j flj j

. 2 I

s >« ο G * I it « a cn : G --1 •h o +[ Λ 6 5 3 *

Ό ^ in r—f CM CO CM

u _g ΙΛ Μ· (Λ W 't -a · I +1 +1 +1 +1 +1 c 0» Ö >o O- in CM Ο o □ uo in vo c~- ni- in ’ -H S π ^3* tH rH r~i ft r* fl) u 0 to ϋ U O’ ω m > O’ - Λ c i ^ β i £ ω . _ 5 O in O g £ h cm in n 01 O’ fl)

3 a* , o + + + j -S

csj-H q g in Ο Ο Ο I . 0 n N μ in in m I o .u η , I 1 g g Ο) M (3 6 3 8 4 5¾ ^ . I ' o s <D a) O’ j O Ö Ο O J 10 1,3

.5 . C r-f r-4 Η fH Ί I) D

Ό C . g £

•wa) I V £ E

fl) O '

43 -fJ ! C G

o d ' fl) fl) «mi .¾ λ <β ! ® .2 Ë.& ^ ί 5 ί , t ft r-f ii Γ~1 Jl I · ζτι Dl οι m · f>> >3 >3 I -* vi O’ -P O o o 1 5 g S n* Ο -Η ·Η -H » ? ? s , C iH (“Ί ί—f t ,-t --i " i> ‘ri <$ d rf '. a a G ti _ O CO CQ CO J- 3 j2 c *— f ί i ° ° „ 'i .5 cU aJ cd ;

Son ¢)¾¾¾ v/\/ 4-)n . fl) q V v -H + + + - Oift

3 £ « «Ο X X

.C I .£ η·Η··* κ G Ö ο π 44 -(4 -μ 44 Μ 2 m c; <d ω a; ω

« S s ε S

d ·Η ·Η ·Η ·Η Λ Ο Ο Ο Ο j 8301722 _ - _ _ , __ _ ___________^_______________________1...V.. .· . __ -__..,. ..___,·ίν· --· ' - '-- - ,· --1 - ίο - 1 ί <0 I.

co 1

ί >. I

-Ρ -Η ί ίπ « |Η r-i ο to η οο $ γΟ λ* α σ\ Ψ W θ\ -Ηι-ί s «j tó * <Ό Ο 3 .*5-0 <Γι*Μ0·νθΓΛ rj Ν CU « <! 6 13Η^· .. ΰ » <? !> Μ Ή C\i Η +J <0 'y 3 ο in to ι ιι «ί α * * η ο rH α ·σ\ > ·

JJM Ό -Ρ r-J <Λ ÏÏÖ0I

ό g Ο Ο η α,ι-ι ο Μ e

So, ΙΠ ΙΑ Ο Ο. in +J

Ο § Q ΡΙ ^ 3 · Pt rj Ο ° Η Η Ρ4 CO Ρ< W ^ r-i ft ο

•U

u 3 3 .-1 l

>i I

3· 1 d . ί to ,¾ o ~ Λ . { +J CM · $ d, 0) ” ^

2 tO N i-l CO

m 5 <a a\ 0) *H -u rrj *.

* „ g HHK WMH co .0J -H LPi O CO ^ ΙΛ Η , M ml ·π t; · in -U ,ο I VO in 0\ 'sj- CO C7\ I *Q 2 ^ O U c \n 4J ω o u-t · i y w φ N h U3 O .f_i fr) » fc ® 2 · 3 η υ ^ ρ ο · a> cm *· . . 4J a <h , 9 ft £ ' ' · OS-'

H O U ? Vl C/J

3 G q, .

•9 S’ w · o 5-2 -Ρ ΙΛ s IH 3 0) · s -w o

m C S O

^ I (1) CM 1—1 s · to W I C m _ <o ^ co vo oj ^ ω (H r\ I : . g y η j ·η >1 m

•g . 5* - + + + + I « O S

HO ins 0 00 to (\l I J n .

&-s § Η’ά «-< ^ ^ u a .9

, 3 I U3 4J kC

o I * g u JG Cj I Μ O · 8-H OOOO Ο ο Ο Ο I 3 Jj rj

Η O £ rHrHHxH Η Η Η H 3 in O

^ M · 3 3« 3 I '.5 _ td Λ d a .¾ ·: % 8¾¾ 7 ^ £ £ £ * ί Q. j % C a -Η -.Η .Η -Η -Η Ό * °

g ’jj -1-1 -UjjOrHrHr-liH in ο O

M-Q.m c ι-t -υ ï o Ö S as ti tJ CO co ro co ' « « \ /

ü iH Η ί—I r—l Φ I t t I V

r* ,, ?^f>s.>s>iGcaco-ci}td oSo ft .5 oo 00 ^1¾¾¾¾ >^-cn x ® H 1 ·Η ·Η ·Η ·Η Ό

IrH ι—i r-lr-1 Ή + + + 4* s.

al cö cd cd -ρ « CO CO co co ω · · · · ! κ II I I ε S G 6 S .

I cd cd Cd cö ·Η ·Ρ ·Η ·Η ·Η 8301722 1 ^ S S: S ο ο ο ο υ 0) τ) © - 11 -Ό Ό CC m id ρ Ρ cn cu U £3 O) c ü) o

d c H

5 g <U . o £Tv O ^ c~~ % * v o co σ\ ε dP u c-i

M ld 10 C S

Ό P S

«-

6 - I

— <N j S'" 41 I o o o o &> p j ra m id (0 i 'd id

P <U

cu >» P

Ό O 'H

C Ή M

OJ I—l dP CU

c< cd p p cn cn o i

> id C 2 CU

0) c P 0) <u

Md) I ·

Λ C OP

id Ό O 'O 1Λ a, l3 ^ Η Η H vo "p S id C +J +1 +ί +t +i

Ό Ή C P

nU Η-ΐ r-fO^)«T\in g< c § 3 <σ (Λ w CD oj

— id > C OJ i—I OJ

> CN ld

tn cu .C

c <U P S o »3· P P M U £3 HP Pd _ h cu id cu Ό cu σ>

jj ή C P P B

o ö η cn o) cn 6 «Sp^cPë ^ ph p e cu c «o _

ω o rn a e fi O

^3 ü pl Td r*4 -H |_pv %% o* O · p <u o o 9*

Sc Η H § S o o o ^

CU 0) o O Η H

^ i—i r-1 '—' ' ' >Ö irt Τί W O' I C ·

H «o * * * * H

j? | § g a corororo <u -η ρ ε PO - <u g § « .ooooo *

MC C ΓΟΗΗγΗι-I CU

CU p rj cn id P1 •O Λ ft

C P S

id cu cu o O’ ' r? σ»Ό c __ o cc p 'ZT' * * Η H Ρ Λ Ό I ° £ i & Π Λ C I e Η »H κ « I * V ε is j O <ü -H -+ OJ _ a μίε .

. 1 o <u s ε «j * j Ό Ö " C *H *H CÖ ? I P XJ ·Ρ O O i—l I ® +> Ό >1

I "g Φ -H -f + O

Üj H P> -H

j P O Cl) · · ip j ® T3 G Ό Ό CÖ 8301722 I 1 S 5 5 Sw - 12 - ^ .

c * (ü LTS .

5 ' · 11

X O

U LA

S p e pq a o +j * o) ε

tJi <#P

Ö C

•H f0 CU

P > Ü Ll OiH CM ΓΛ CA C

'O > Η Η ΓΛ CA VQ

C -U Cn ' « ·ηή rC Λ (Ö φ h Λ Λ Η.

C υ •η Η Β3 •Η Λ ιη 3 ο rH ·· a— +j ιη ^ in in Ο w co C+J 3 s cm h- t> la la m3 ΓΑ •o « \ . +1 +! +1 +1 +! +1 +1 5 n ui & _

O >ι 4J IA O rH CO C— CT\ O

•S 9 Ï2 cm cm co c- cm la h-

g, H 'ü>2 Η· Η- ΓΑ CA CA CM rH

•U td tw v»

Λ Ui Id H

ü I Q

H ld H S

fl 2 CJ 3 S3 \

+J Ö I

Φ 0)

Ln B

φ h fi ö φ φ -.4 i Ü Ά ld -P H fi li U Μ Φ

6 Μ ίτ> I

*ΓΊ *H ·Η * j •HU (/) \ 04

Λ c q e η i in O in in o O

Cn rd CM LA H CM LA O

ö > Η T3 Φ Η Ή Φ 4-1 Λ (d O c tn h « f , OlAinooo m 6 8- G ^ H rH rt tn tn ö id o id ai g C 4J 4-1 C<U id id S o, cd cö

> C Η H

r ‘H -H >s >5

4J Ό &> O O

•H H C .H .H

θ m l! ιΗΗΦωωα) £ 6 Φ cd cd « Ö £ fi C Η Ό CfJ η Η Ή Η Ή H U C | I Ό Ό Ό Ό 52 g g, ·Η ·Η ·Η ·Η Φ Ο 3 3 +3 Ρ Ρ Ρ

CQ 0-1-4---1 CD CL) CD (D

3 Μ Μ Ρ Ρ Ρ Ö I Ö 1 S ο -Ο ο ο ¢301722 . 11 ' - 13 -

GO

. S S

ΚΩ CO CÖ c * · r-t ·

- tri >a 2P

0> ΟΛ Λ' ο ε

C ti ’ 'H

2 it £ li 2 oo •5 a) gJ ·

a) ο·θ· · WH

§ tn^j S ι^ § gis A , c £ * <2>

P

3

-5 CU I (*{ M

•3 .f j ! 03 "sT CO O

§ -¾ 3 CM H ^ O

O EP 4-1 1-1 tH —(

*- 3D

·· Ή dP

CN Hi ,

O C C

C EE3 *^ί ··“· ai ai 4-1 dl g S' •5 3 S VO 1Λ O ^ 00

.π μ* Λ ri <· ·< H

c φ ij +1 +1 Ή +1 Ή O

id +) D <HO Vfl Φ vfl

5 3,2* CA H c- £ IA

-1 IH\. ·ςί- ΓΛ ΓΛ OJ H

M (d i-l M

o o · 0 1-1 ss w Ό 0 3

» "VH I

C

01 4-1 4-1 3 μ >i 3

£ CM IA CM

VO r-1 CM CA

VQ -n rA

•H ai 0> , -L. 4. + + r-1 D .* · , 1 J. ^ 01 W\Dj ..

oei 00»· CM ri* O ^ 3 C QS-H' vD i—i CM IA CD g E1* 'Δ i c 3 . I * 1 0) 4-1 I n 3 « ] Λ S *3 C CA O O O O CA d, £ >, C H r-1 H CM Ό OS Cl +j i-ï *h 0 3 +J4J4J4-I+1- 6 n 5 * « £ «» S c ö> i cd cö cd vu ω c

33 iH Γ-i r-1 r-f rH S

I2 t>s >> >* ®

“ c O O O O O ,-H

C ΟΙ ·Η Ή ·Η -rl Ή . ® 3 O’ H rH rH r-j tH O’ >3C cd cd cd <ü <g Φ VH .3 in 03 CD ca CQ W > h 3 3 ój cd cd cd cd £ a s § Β0Β3Βι°- §5 ·§ + + + + + w ü CQ 0 \/ U » · · · * * § ε ε s s s o, r-4 *H -Η ·Η Ή ·Η ü •a ο ο ο ο ο 8301722 _ 14 - <“ g # ο ο ο οι ^ -PC 1 CM CM ιΗ I ιΗ Φ cn ·ρ ft Ο fp Λί π •γΗ η ι φ c c θ' id id Ρ Λ id ω α>

c Ρ A 0J

φ c Ό θ' φ ο Ρ § I g 1 ΜΚΜΗΚΝ g 5 S ? ο eo η in σ\ ο γλ 5 § Φ Ο CM CM CM Η CM 'C* N S <#> Φ ΓΗ

Ρ Ρ rP

φ φ c <u > Q ·Η Ό ui Ό

C

id

S I

φ φ Φ .

tji CO

c c c •P 3 Id 13 Λ φ · Φ (P C C Λ id Φ id +J & > id

id C C

ιρ ·ρ Φ a T) -P 3 1 Λ

φ c ρ; ε <r\ O

a-P g £» vj-HHinir\oo S -S 5^-5 ., ,. «ι H n w ' ! ! JS a » +l M +‘ +i p +i +i

C Ρ φ P C ιΗ MD CO

^ C Φ £ -σ Η ΓΛ VD Μ" t- ^ Ε- Ο ο, .

^ Μ I ^ ^ CM in >t <Φ Ο Φ φ φ Ν 'L Η ο Λ θ’ -Η ft id -Ρ θ’ * § 4 S ί g 3 C e -ρ φ _ _ 5 φ ip ο ο 2 SHWCn OOOLOO ·£

% £ α<6 1 Ώ <1 °ί Ί Ί. I

C ϋ 0 ϋ> · Η + + + 4· 4* g HWQgft in in in in ιπ ο ρ Φ rt Η rt Η ρ 8 > 1 *0 C - S > ovDooocno χ >Öi (3 Γ*Λ CM γΗ ιΗ γΡ γΡ 3 .¾ -ρ ' ® DC Ρ* •Ρ Φ Dl g Λ D C § •ρ Ό ·Ρ ^ Λ 3 Η · CD ^ C 0 (D η~ί ü ο Η -Ρ ιΟ ^ ° C S3 ·Η - 3 Η γΡ CD CD <D ° λ ^ ω ö ö ö fl

S ^ Λ ο ·Η ·Η ·Η W

S3 -Η W Ό 'Π Τ3 V

•Η ö ·Η ·Η ·Η ·Η _ Ο Λ !ρ ε -ρ +3 χΓ μ Id ft -Ρ Ρ Ο Ή · Η Λ Ο 01 Η g S3 <ϋ +3 ίρ ri Ο ιΡ CÖ Ώ 03 Ρη C3 CD ο Ρ3 ' 3 S + +-+ + + - ij Ο · · - · · * (ϋ Ό TJ Ό 'Ό Τ3 Ό Λ Π £3 α α ' S3 S3 5 Μ Μ Η Π Μ Μ 8301722 - 15 - ! ! g φ § i *

β a Ό S

ω .3 § Ο οο Μ § in co r-ί ιΗ cn 1 3 -Η +1 +1 -Η Ή g >Ίϋ Η ΙΛ Η 5 -Η S ΓΛ OJ r-i <+ Ή

Ό ω 2 ^-(Μ W Η Η W

" £| * jj Μ - 5 -S -

-W Μ S

r-1 Λ 3 0) . <ΰ Οι Μ 00 *

Ε-ι β* I

β c σ> β ιΊ

U

ο

5 I

Ν 5-1 Ο S ο

Si •σ § + I. « s β -Ρ —Ί β 4- + «3 ιη θ' . 1Λ _ τ τ OJr^-HX· Ι^Ο Ό >ι ιη \ Ο W Η Ο Ο

03 Ρ ϋ Ο Ο · ιΗ r—I

(15 1-1 Ρ 6 ft r-i <ΰ r-i φ υ ιΰ

Λ β W

β Ό 1

Ε* β 6 I

Ή 3 ι a OJ -rf 0) O’ 5ί ο

+J OCTiVOCTiO U

g g j- cn cm r-i ο» Ή · Ο β Τ3 βω c 5 ο $ ® β 5 +J .

£5 Ή CÖ φ

οο η . I

Ό -Η >5 c 3 -Η ϋ β Η ‘d >Γ4 ω C , ν» Ρ β <—ι © ο κ -—- td •ο β · {*} ω β — ·σ ί S' Π > ♦ Ρ σ3 φ 5 0> β Ö ϋ > -¾ ·5 .3 a; ο + 5 -Ρ β ω —' Ρ ι ο 3 c ·Η · ο ’β'0'0 rr(225S \/ .β ο .β 2 ^ 5 i5 ’'η, βςω χ01 Η 4J Ρ r^j Ό +3 * β -1-10 + + 2 +" 6 g ·η ο ο Ρ Ό Ό Ό » Α- Β_ a "β θ3 ^ ^ 8301722 a Η Η Μ - 16 - o)

-U

ιμ| Μ φ Ο Ο Ο

. I CM CM I rH I I I

PC ι CO ·Η άΡ fi •Η Ό • Ö ϋ ei (ö -d φ φ -U ι-t C H WO) •Η φ Μ Ο ο 2 £ g κ χ χ

S3 g S KHMKWWH

5c -g § ο cq η r-ί m ν,ο <η σ\ cun c λ ocmcmoncmonhco 6 <U ΛΑ® h Ο φ SOt! ~ •0 IS S >4 fiN 4 C! Id Η -H (Ö (0 (Ö

4J Ω > IS

01 Ö ή m tn 0 a) -d -d. _ Ö O'

°·Η Φ Κ H

ft -H 4J i ® Ο Ο H in ρί ΓΛ H

O' u ^gst indHiOH^HH

\ n * § ·Η ί -H +1 +1 +J +1 +1 +1 +! iji φ 0] Ο Φ

S > Ai εί Η UD CO H C- r-4 CA Γιο C

*-h φ Eh > Ό CM CM CM CM

B 44 3

Φ cd CN

Φ ns n r4 U >i O Ü · 0 --4 Ό r-4 . v . rg $ ' v O ft cn u ι Ο O O. ® J Ê Ο O rH 2 Φ Ο -3 H Γ* + O' ΛΟΜ w O' + + 2 <0 -d -U ·η λ; · ο OOO ® .

^ « «S S^°. O CM O CM Ο H 3 ® o ,!i?cvvrcÜvrri'T % s t?n <-» + + + + + + ·2 rj o minminmin-öC) Ο'ο Μι_,ΗγΗΗΗ JS Jg .¾ ^ Φ 4-) u O' rQ g

φ c S S

is --4 oo n§ O'VDOOOOOO φ c Φ -i4 fi mCMHHHHHH .^3-4 W Φ mm 3 S — e ε «5 ♦ * _

15 Ü) o ö C

II o % 3 c 'd ^ ^ ® - ®.

c X) O · * r-i · S> & 5 ΰ *^·Ηΐπϋθθ mm > IP, **“> · (D f—I cd Ή C<] -Η ΦΦ ''φ' --4 m ro ö cd O η v—- r-4 > >

Tj Ti cd G -H co '—' cd cd _ _

HO» S Η Η 1 CO 0) CO OO

S3 fHv~'(ücdÖlCl ~ •hm c^ oMjdëocd-Hcd oo -SR 3 öö-p + KSo» fta

5 rg 3 — -H ö · ·Η -f -Η + X X

φ Ü d ft ^ -5 · x

o .^cdftO+^ro-HH

5 S-^opradr-io

m m^ftcftiCdOocM

Φ 'd <u Ph v—- c5 '—' cm v—- ω CS + + + 4- + +

So.·· · ° · ·

φΌΌΌΌΌΌΌ ^ftJidCiSdÖöCi S +* 04 Μ H Ι-H H

830 1 722 0 17

De gegevens van de tabellen 1 en 2 tonen aan, dat de optimale verhouding tussen cimetidine en natriumsalicylaat 2:1 is.

In £Lg. 1 wordt het tijds- 5 verloop van de ingewandsverzwering geïnduceerd door een 10 mg/kg dosis indomethacine geïllustreerd.

Tabel 3 toont dat een 2:1 combinatie van cimetidine en Natriumsalicylaat een dosis afhankelijk cytoprotectief effect heeft tegen absolute alcohol 10 geïnduceerde maagnecrosis, terwijl cimetidine niet cytoprotectief is.

Zoals uiteengezet in tabel 4 is de ingewandsgiftigheid van indomethacine opmerkelijk duidelijk na:.:: herhaalde behandeling op drie achtereenvolgende 15 dagen (3x10 mg/kg p.o.) en de sterfte blijkt 30 % te zijn op de vierde dag. Gelijktijdige toediening van 3x100 mg/kg cimetidine p.o. leidt tot een grotere ingewandsgiftigheid (sterfte 50 %). Gelijktijdige toediening van 3x(100+50) mg/kg cimetidine en natriumsalicylaat (2:1) p.o. leidt tot een absolute blokka-20 de van de ingewandsgiftigheid.

Een van de meest belangrijke factorenj de maagsapafscheiding, is in detail onderzocht bij Shayratten. De resultaten zijn verzameld in de tabellen 5 en 6. Zowel cimetidine als de combinatie van cimetidine en 25 ’ natriumsalicylaat (2:1) hebben dosisafhankelijke inhibitie- effecten op de maagsapafscheiding. De ED^q waarden voor cimetidine en de combinatie van cimetidine en natriumsalicylaat (2:1) zijn 54,4 mg/kg i.p. respectievelijk 35,6 mg/kg i.p.

De 35,6 mg van de combinatie van cimetidine en natriumsalicy-30 laat (2:1) bevat 23,8 mg cimetidine en 11,8 mg natriumsalicylaat. In combinatie levert een dosis van cimetidine die 56 % minder is dan van cimetidine alleen dezelfde (50 %) maagsapafscheiding. Natriumsalicylaat alleen is feitelijk ineffectief als een maag-zuurinhibitor. De resulaten zijn gelijk in geval van intra..

35 peritoneale respectievelijk orale behandeling. De resultaten 8301722 - 18 - tonen dan een synergisme bestaat tussen cimetidine en natriumsalicylaat voor wat betreft de inhibitie van maagzuur-afscheiding.

Uit tabel 7 blijkt, dat 5 de gelijktijdige toediening van de beproefde antizweerverbin-dingen de door indomethacine geïnduceerde fatale ingewands-verzwering niet kan blokkeren.

Volgens de gegevens in tabel 8 leidt een combinatie van ranitidine met natriumsalicy-10 laat (25+100 mg/kg) tot een totale inhibitie van ingewands- verzwering geïnduceerd door een 15 mg/kg p.o. dosis indomethacine.

De resultaten verkregen met combinaties van verschillende verdere anti-15 zweerverbindingen en van natriumsalicylaat worden getoond in tabel 9. Het blijkt dat, terwijl de antizweerverbindingen opgenomen in tabel 7 alleen ineffectief zijn, zij in een combinatie met het cytoprotectieve natriumsalicylaat effectief de ingewandsverzwering geïnduceerd door indomethacine kunnen 20 blokkeren.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding gebruikt men een combinatie van 200 mg cimetidine en 100 mg natriumsalicylaat in één tablet. Inplaats van natriumsalicylaat kan men evenzo 25 salicylzuur of lithiumsalicylaat. gebruiken.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen oraal, rectaal en/of parente-raal worden toegediend in een enkelvoudige dagelijkse dosis of in meerdere kleinere doses. Voor orale toediening worden de 30 samenstellingen in het algemeen gerecepteerd als tabletten, bijvoorkeur bekleder;ctabletten, dragees of capsules. De orale recepten volgens de uitvinding bevatten in het algemeen geen excipiënt, maar desgewenst kunnen excipiëntia zoals lactose of zetmeel ook worden gebruikt. Als een bindingsmateriaal kun-35 nen bijvoorbeeld gelatine, natriumcarboxymethylcellulose, 8501722 > - 19 - methylcellulose, polyvinylpyrrolidon of zetmeelgom worden gebruikt. Als een desintegratiemiddel wordt vooral aardappelzetmeel of microcrystallijncellulose toegevoegd aan de preparaten, maar men kan ook ultra-amylopectine of formalde-5 hydecaselne enz. gebruiken. Als een smeermiddel en antiplak-middel kan men talk, colloldaal kiezelzuur, stearine, calcium of magnesiumstearaat enz. gebruiken.

De tabletten worden vervaardigd op de conventionele wijzen van de farmaceutische 10 industrie, bijvoorbeeld door granulering en naderhand persen.

Het mengsel van actieve ingrediënten en vulstoffen en eventueel een deel van de disintegrerende substanties wordt gegranuleerd met een waterige, alcoholische of waterig-alcoholische oplossing van de bindmiddelen in een geschikte inrichting 15 en de verkregen korrels worden gedroogd. Het droge granulaat wordt dan gemengd met de verdere toevoegsels, bijvoorbeeld déslntegreringsfsuefcrati») antikleefmiddelen en smeermiddelen, en het mengsel wordt geperst tot tabletten. Om de toediening vein de tabletten te vergemakkelijken worden deze desgewenst 20 gegroefd. De tabletten kunnen worden bekleed met een maag- zuurresistente film, bijvoorbeeld sfheUak^, celluloseacetaat-ftalaat of Eudragit-L (een geregistreerd handelsmerk), onder gebruikmaking van een alcoholische, bijvoorkeur isopropanolische oplossing van de filmvormende materialen. De tabletten kunnen 25 worden vervaardigd uit een mengsel van de actieve ingrediënten en toevoegsels direct door persen, en de verkregen tabletten kunnen worden bekleed met een in de ingewanden oplosbare filmlaag.

Dragees kunnen worden ver- 30 vaardigd door gebruik te maken van verschillende beschermings-, aromatiseringsmiddelen en pigmenten die men conventioneel gebruikt bij de vervaardiging van farmaceutica, bijvoorbeeld suiker, cellulosederivaten (methyl of ethylcellulose, carboxy-methylcellulosenatrium enz.), polyvinylpyrrolidon, calcium-35 fosfaat, calciumcarbonaat, voedingspigmenten, voedingskleur- 8301722 ψ ν 20 schellaken/ ijzeroxidepigmenten, aromiubstanties enz.

Capsules kunnen bijvoorbeeld worden vervaardigd door een harde gelatinecapsule te vullen met een mengsel van de actieve ingrediënten en toevoegsels.

5 Voor rectale toediening worden suppositoria vervaardigd. Als drager worden plantaardige vetten, bijvoorbeeld geharde plantaardige oliën of triglycerides van vetzuren met 12-17 koolstofatomen, bijvoorkeur Witepsol (een geregistreerd handelsmerk) gebruikt. De 10 actieve ingrediënten worden homogeen verdeeld in de gesmolten massa van dragers en suppositoria worden vervaardigd door gieten.

Voor parenterale toediening worden injecteerbare preparaten vervaardigd. De actieve 15 ingrediënten worden opgelost in water of organische oplosmiddelen, eventueel in aanwezigheid van bemiddelaars, bijvoorbeeld polyoxyethylea^orbitanmonolauraat, mono-oleaat of monostearaat (Tween-20, Tween-60 respectievelijk Tween 80). Als een organisch oplosmiddel kan men bijvoorbeeld lagere alifatische 20 alcoholen of glycolethers, bijvoorbeeld ethyleenglycolmonoethyl-ether gebruiken, eventueel gemengd met water. De injecteerbare oplossingen kunnen ook verschillende hulpmiddelen bevatten, zoals conserveringsmiddelen, bijvoorbeeld benzylalcohol, £-oxybenzoèzuurmethyl en/of propylester, fenylmercuriboraat 25 of benzalconiumchloride of antioxidanten, zoals natriumpyro- sulfaat, ascorbinezuur, tocoferol en eventueel complexvormende middelen om de metaalsporen te binden, bijvoorbeeld ethyleen-diamine tetraazijnzuur, en pH- instellings- en bufferings-materialen, en eventueel locale anesthetica, bijvoorbeeld 30 lidocaine.

De injecteerbare oplossingen volgens de uitvinding worden gefiltreerd alvorens te worden gevuld in de ampullen en worden dein onderworpen aan sterilisatie.

8301722 21 V· jm

De uitvinding zal verder worden geïllustreerd met de volgende specifieke voorbeelden, die ter illustratie zijn maar niet beperkend voor de uitvinding.

5

Voorbeeld I

Cimetidine-natrium salicylaat tabletten cimetidine 200 mg.

natrium salicylaat 100 mg.

10 magnesium stearaat 3 mg.

polyvinylpyrrolidon 8 mg.

talk 12 mg.

aardappelzetmeel 27 mg.

15 Uit de bovengenoemde materialen vervaardigd men 350 mg tabletten door natte granulering en vormen in een vorm. Men verkrijgt nagenoeg dezelfde activiteit, wanneer men in de bovengenoemde samenstelling natriumsalicylaat vervangt door een equivalente hoeveelheid laat

20 van een andere alkalisaliey/ bijvoorbeeld lithiumsalicylaat. Voorbeelden XI - XVI

In cè volgende voorbeelden zijn de hoeveelheid en de kwaliteit van de toevoegsels identiek 25 met die van voorbeeld I, uitgezonderd de actieve componenten en ingrediënten, die hieronder gespecificeerd zijn. De ver-vaardigingsprocedure is dezelfde als in voorbeeld I.

Voorbeeld II

30 ranitidine 50 mg.

natrium salicylaat 100 mg.

aardappelzetmeel 8 mg.

magnesiumstearaat 1 mg.

polyvinylpyrrolidon 3 mg.

35 8301722 22 talk 3 mg.

Voorbeeld III

5 propantheline 15 mg.

natrium salicylaat 75 mg.

magnesiumstearaat 2 mg.

aardappelzetmeel 8 mg.

polyvinylpyrrolidon 2,5 mg.

10 talk 2,5 mg.

Voorbeeld IV

gastrixon 2 mg.

15 natriumsalicylaat 25 mg.

magnesiumstearaat 1 mg.

aardappelzetmeel 1 mg · polyvinylpyrrolidon 0,5 mg.

talk 0,5 mg.

20

Voorbeeld V

zolimidine 200 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

25 magnesiumstearaat 3 mg.

polyvinylpyrrolidon 8 mg.

talk 12 mg.

aardappelzetmeel 27 mg.

30 Voorbeeld VI

cimetidine 200 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

indomethacine 20 mg.

35 magnesiumstearaat 3 mg.

8301722 23 polyvinylpyrrolidon 8 mg.

talk 12 mg.

aardappelzetmeel 27 mg.

5 Voorbeeld VII

cimetidine 200 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

naproxen 200 mg.

10 magnesiumstearaat 5 mg.

polyvinylpyrrolidon 3 mg.

aardappelzetmeel 37 mg.

talk 15 mg.

15 Voorbeeld VIII

cimetidine 200 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

fenylbutazon 100 mg.

20 aardappelzetmeel 40 mg.

talk 12 mg.

polyvinylpyrrolidon 12 mg.

magnesiumstearaat 4 mg.

25 Voorbeeld XI

cimetidine 200 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

aspirine 200 mg.

30 aardappelzetmeel 40 mg.

talk 20 mg.

polyvinylpyrrolidon 15 mg.

magnesiumstearaat 5 mg.

35 8301722

Ψ V

/* 24

Voorbeeld X

cimetidine 200 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

5 nifluminezuur 200 mg.

aardappelzetmeel 40 mg.

talk 20 mg.

polyvinylpyrrolidon 15 mg.

magnesiumstearaat 5 mg.

10

Voorbeeld XI

ranitidine 50 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

15 indomethacine 20 mg.

aardappelzetmeel 15 mg.

polyvinylpyrrolidon 6 mg· talk 6 mg.

magnesiumstearaat 3 mg.

20

Voorbeeld XII

ranitidine 50 mg.

natriumsalicylaat , 100 mg.

25 naproxen 150 mg.

aardappelzetmeel 25 mg.

talk 10 mg.

polyvinylpyrrolidon 10 mg.

magnesiumstearaat 5 mg.

30

Voorbeeld XIII

ranitidine 50 mg.

natriumsalicylaat 100 mg.

35 8301722 25 fenylbutazon 100 mg.

aardappelzetmeel 14 mg.

talk 6 mg.

polyvinylpyrrolidon 8 mg.

5 magnesiumstearaat 2 mg.

Voorbeeld XIV

ranitidine 50 mg.

10 natriumsalicylaat 100 mg.

aspirine 200 mg.

aardappelzetmeel 30 mg.

talk 10 mg.

polyvinylpyrrolidon 8 mg.

15 magnesiumstearaat 2 mg.

Voorbeeld XV

ranitidine 50 mg.

20 natriumsalicylaat. 100 mg.

nifluminezuur 100 mg.

aardappelzetmeel 30 mg.

talk 10 mg.

polyvinylpyrrolidon 8 mg.

25 magnesiumstearaat 2 mg.

Voorbeeld XVI

propantheline 15 mg.

30 natriumsalicylaat 150 mg.

indomethacine 20 mg.

aardappelzetmeel 15 mg.

talk 5 mg.

polyvinylpyrrolidon 4 mg.

35 magnesiumstearaat 1 mg.

8301722

Claims (12)

1. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit bestaat uit 0,1-10 gew.delen salicylzuur of een alkalizout ervan en eventueel 0,01-1 gew.deel van een niet-steroldaal antiontstekingsmiddel per gewichtsdeel van een anti-5 zweermiddel of een zout ervan.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de totale actieve ingrediëntcon-centratie 10-90 gew.% is van het totale gewicht van het preparaat, 10 gemengd met dragers en/of verdere toevoegsels, die men gewoonlijk gebruikt bij de bereiding van farmaceutische preparaten.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit als antizweermiddel cimitidine 15 of ranitidine of propanthëlin^of gastrixon of zolimidine bevat.

4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit als niet-steroïdaal antiontstekingsmiddel indomethacine of naproxen of fenylbutazon of 20 acetylsalicylzuur of nifluminezuur bevat.

5. Antizweeer farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit 0,1-1 gew.deel natriumsalic.ylaat per gew.deel cimetidine bevat in combinatie met dragers en/of ver- 25 dere toevoegsels bekend in de techniek.

6. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit 0,1-1 gew.deel natriumsalicylaat en 0,01-1 gew.deel indomethacine bevat per gew.deel cimetidine in 30 combinatie met dragers en/of verdere toevoegsels bekend in de techniek. 8301722

7. Antizweer farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit 0,1-10 gew.delen natrium-salicylaat bevat per gew.deel ranitidine, gemengd met dragers en/of verdere toevoegsels bekend in de techniek. 5

8. Werkwijze ter vervaardiging vein een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een mengsel bereid van 0,1-10 gew.delen salicylzuur of alkalizout ervan en eventueel 0,1-1 gew.deel van een niet- 10 steroldaal antiontstekingsmiddel per gew.deel van een anti- zweermiddel of een zout ervan, met conventionele dragers en/of verdere toevoegsels.

9. werkwijze volgens con- 15 clusie 8, met het kenmerk, dat men als antizweermiddel cimetidine, ranitidine, propantheline, gastrixon of zolimidine of een zout ervan gebruikt en als een eventueel niet-steroïdaal antiontstekingsmiddel indomethacine, naproxen, fenylbutazon, acetylsalicyl-zuur of nifluminezuur of een zout ervan. 20

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men 0,1-1 gew.deel natrium-salicilaat gebruikt per gew.deel cimetidine.

11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men 0,1-1 gew.deel natrium-salicilaat gebruikt en 0,01-1 gew.deel indomethacine per gew. deel cimetidine.

12. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men 0,1-10 gew.delen natrium-salicylaat gebruikt per gew.deel ranitidine. $30 1 722