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CN119365195A - 含有匹米替比的医药组合物 - Google Patents

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CN119365195A
CN119365195A CN202380046118.5A CN202380046118A CN119365195A CN 119365195 A CN119365195 A CN 119365195A CN 202380046118 A CN202380046118 A CN 202380046118A CN 119365195 A CN119365195 A CN 119365195A
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CN
China
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pharmaceutical composition
crystalline cellulose
tablet
manufactured
mass
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CN202380046118.5A
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Inventor
西山哲矢
仁木悠一郎
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供一种含有化合物1的医药组合物，其具有优异的崩解性和生物利用度。该医药组合物包含造粒物和结晶纤维素，其中，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，该医药组合物在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。

Description

含有匹米替比的医药组合物
技术领域
本发明涉及含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(以下，也称为“化合物1”)或其药学上可接受的盐和结晶纤维素的医药组合物、特别是口服给药用的医药组合物及其制造方法。
背景技术
被称为分子伴侣的一组蛋白质在形成促进或保持其它蛋白质的功能性结构、促进正确的缔合、抑制不必要的凝集、保护不分解、促进分泌等多方面发挥功能。HSP90是大量存在的分子伴侣，约占细胞内全部可溶性蛋白质的1～2％，但与其它伴侣蛋白质不同，在大部分的多肽的生物合成中不是必须的(非专利文献1)。作为与HSP90相互作用并被控制其结构形成和稳定性的主要的客户蛋白，已知有信号传导相关因子(例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、细胞周期调控因子(例如CDK4、CDK6、Cyclin D、PLK1、BIRC5)、转录调控因子(例如HIF－1α、p53、雄激素受体(androgen receptor)、雌激素受体(estrogen receptor)、孕激素受体(progesterone receptor))(非专利文献2、3)。HSP90通过维持这些蛋白质的正常功能，与细胞的增殖、生存密切相关。此外，导致癌化或癌症恶化的突变型或嵌合型的因子(例如BCR－ABL、NPM－ALK)其正常发挥作用需要HSP90，因此特别在癌化、癌的生存、增殖、恶化、转移的过程中显示出HSP90的重要性(非专利文献2)。
现在，作为抗肿瘤剂报道了多种HSP90抑制剂，在专利文献1中，公开了具有优异的HSP90抑制作用且显示抗肿瘤活性的化合物1。专利文献2到6中公开了化合物1的用途和与其它抗癌剂联用的用途。专利文献7中公开了化合物1的晶体多型。
通常，在口服给药用的医药组合物中，不仅要求有效成分的稳定性，还要求口服给药时的优异的崩解性和生物利用度。
然而，根据有效成分的结构和性质、制剂的种类等，有多种解决上述问题的方法，因此找到具有优异的崩解性和生物利用度的最佳制剂处方并不容易。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/004610号
专利文献2：国际公开第2015/046498号
专利文献3：国际公开第2019/004417号
专利文献4：国际公开第2019/054465号
专利文献5：国际公开第2019/220512号
专利文献6：国际公开第2019/221086号
专利文献7：国际公开第2016/181990号
非专利文献
非专利文献1：Nat.Rev.Cancer,5:761-772(2005)
非专利文献2：TRENDS Mol.Med.,10:283-290(2004)
非专利文献3：Clin Can Res 15,9-14(2009)
发明内容
发明所要解决的技术问题
化合物1是具有优异的HSP90抑制作用和抗肿瘤活性的化合物。因此，本发明涉及提供一种含有化合物1的医药组合物，该医药组合物具有优异的崩解性和生物利用度。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人在含有化合物1或其药学上可接受的盐的医药组合物中，进行了各种制造方法的研究、以及添加各种化合物对化合物1或其药学上可接受的盐的崩解性和生物利用度进行了各种研究，判明了化合物1在使用直接压片法的情况下容易发生被认为因化合物1的特性造成的粘连等的压片问题。并且，进一步进行了研究，结果发现，通过将化合物1或其药学上可接受的盐进行造粒，在其造粒物中添加规定的结晶纤维素进行压片，可以得到具有优异的崩解性和生物利用度的医药组合物。
即，本发明涉及如下的〔1〕～〔17〕。
〔1〕一种医药组合物，其包含造粒物和结晶纤维素，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，该医药组合物在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
〔2〕一种医药组合物，其是将造粒物和20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合而得到的医药组合物，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，上述结晶纤维素在混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
〔3〕一种医药组合物，其包含：含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物；和20.0～55.0质量％的结晶纤维素，该结晶纤维素选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711。
〔4〕如〔2〕或〔3〕所述的医药组合物，其中，上述结晶纤维素的含量为30.0～55.0质量％。
〔5〕如〔2〕～〔4〕中任一项所述的医药组合物，其在未包衣片的状态下具有180秒以内的崩解时间，或者在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
〔6〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的医药组合物，其中，在造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂仅为选自结合剂、润滑剂、流化剂、着色剂、着香剂、矫味剂、甜味剂、光泽化剂、增塑剂中的添加剂。
〔7〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的医药组合物，其中，在造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂仅为润滑剂。
〔8〕如〔1〕～〔7〕中任一项所述的医药组合物，其中，含有18.0～40.0质量％的3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
〔9〕如〔1〕～〔8〕中任一项所述的医药组合物，其中，造粒物是由湿式造粒法制得的造粒物。
〔10〕如〔1〕～〔9〕中任一项所述的医药组合物，其中，造粒物的平均粒径(d50)为50～400μm。
〔11〕如〔1〕～〔10〕中任一项所述的医药组合物，其中，固体制剂优选为口服给药用固体制剂。
〔12〕如〔11〕所述的医药组合物，其为片剂。
〔13〕如〔12〕所述的医药组合物，其直径为6.5～9.5mm。
〔14〕将〔1〕～〔13〕中任一项所述的医药组合物包衣而成的包衣组合物。
〔15〕一种医药组合物的制造方法，其包括：使用结合液对粉体进行造粒的工序，上述粉体包含3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和将上述工序得到的造粒物与结晶纤维素以上述结晶纤维素的含量在医药组合物中成为20.0～55.0质量％的方式混合的工序，上述结晶纤维素的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
〔16〕如〔15〕所述的医药组合物的制造方法，其中，造粒法为流动床造粒法。
〔17〕由〔15〕或〔16〕所述的方法制得的医药组合物。
另外，本发明涉及以下的〔18〕～〔54〕。
〔18〕如〔1〕～〔13〕中任一项所述的医药组合物、或〔14〕所述的包衣组合物，其用于治疗肿瘤。
〔19〕包含含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素的、在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间的医药组合物在制造肿瘤的治疗用医药品中的用途。
〔20〕将含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物与20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合得到的医药组合物在制造肿瘤的治疗用医药品中的用途，其中，上述结晶纤维素在混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
〔21〕包含含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物、和20.0～55.0质量％的选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711中的结晶纤维素的医药组合物在制造肿瘤的治疗用医药品中的用途。
〔22〕如〔20〕或〔21〕所述的用途，其中，医药组合物中的上述结晶纤维素的含量为30.0～55.0质量％。
〔23〕如〔20〕～〔22〕中任一项所述的用途，其中，医药组合物在未包衣片的状态下具有180秒以内的崩解时间，或者在包衣片的状态具有360秒以内的崩解时间。
〔24〕如〔19〕～〔23〕中任一项所述的用途，其中，在医药组合物中含有18.0～40.0质量％的3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
〔25〕如〔19〕～〔24〕中任一项所述的用途，其中，造粒物是由湿式造粒法制得的造粒物。
〔26〕如〔19〕～〔25〕中任一项所述的用途，其中，造粒物的平均粒径(d50)为50～400μm。
〔27〕如〔19〕～〔26〕中任一项所述的用途，其中，医药组合物为固体制剂，优选为口服给药用固体制剂。
〔28〕如〔19〕～〔27〕中任一项所述的用途，其中，医药组合物为片剂。
〔29〕如〔28〕所述的用途，其中，片剂的直径为6.5～9.5mm。
〔30〕如〔19〕～〔29〕中任一项所述的用途，其中，医药组合物是将医药组合物包衣而成的包衣组合物。
〔31〕一种用于肿瘤的治疗的医药组合物，其包含造粒物和结晶纤维素，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，该医药组合物在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
〔32〕一种用于肿瘤的治疗的医药组合物，其是将造粒物和20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合而得到的医药组合物，上述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，上述结晶纤维素在混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
〔33〕一种用于肿瘤的治疗的医药组合物，其包含：含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物；和20.0～55.0质量％的结晶纤维素，该结晶纤维素选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711。
〔34〕如〔32〕或〔33〕所述的医药组合物，其中，上述结晶纤维素的含量为30.0～55.0质量％。
〔35〕如〔32〕～〔34〕中任一项所述的医药组合物，其在未包衣片的状态下具有180秒以内的崩解时间，或者在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
〔36〕如〔31〕～〔35〕中任一项所述的医药组合物，其含有18.0～40.0质量％的3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
〔37〕如〔31〕～〔36〕中任一项所述的医药组合物，其中，造粒物是由湿式造粒法制得的造粒物。
〔38〕如〔31〕～〔37〕中任一项所述的医药组合物，其中，造粒物的平均粒径(d50)为50～400μm。
〔39〕如〔31〕～〔38〕中任一项所述的医药组合物，其为固体制剂，优选口服给药用固体制剂。
〔40〕如〔31〕～〔39〕中任一项所述的医药组合物，其为片剂。
〔41〕如〔40〕所述的医药组合物，其直径为6.5～9.5mm。
〔42〕如〔31〕～〔41〕中任一项所述的医药组合物，其是将医药组合物包衣而成的包衣组合物。
〔43〕一种肿瘤的治疗方法，其包括将医药组合物的有效量向需要该医药组合物的对象给药的步骤，该医药组合物包含含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素，且在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
〔44〕一种肿瘤的治疗方法，其包括：其包括将医药组合物的有效量向需要该医药组合物的对象给药的步骤，该医药组合物是将含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物与20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合得到的，且上述结晶纤维素在混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
〔45〕一种肿瘤的治疗方法，其包括：其包括将医药组合物的有效量向需要该医药组合物的对象给药的步骤，该医药组合物包含含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物和20.0～55.0质量％的选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711中的结晶纤维素。
〔46〕如〔44〕或〔45〕所述的方法，其中，医药组合物中的上述结晶纤维素的含量为30.0～55.0质量％。
〔47〕如〔44〕～〔46〕中任一项所述的方法，其中，医药组合物在未包衣片的状态下具有180秒以内的崩解时间，或者在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
〔48〕如〔43〕～〔47〕中任一项所述的方法，其中，医药组合物中含有18.0～40.0质量％的3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
〔49〕如〔43〕～〔48〕中任一项所述的方法，其中，造粒物是由湿式造粒法制得的造粒物。
〔50〕如〔43〕～〔49〕中任一项所述的方法，其中，造粒物的平均粒径(d50)为50～400μm。
〔51〕如〔43〕～〔50〕中任一项所述的方法，其中，医药组合物为固体制剂，优选口服给药用固体制剂。
〔52〕如〔43〕～〔51〕中任一项所述的方法，其中，医药组合物为片剂。
〔53〕如〔52〕所述的方法，其中，片剂的直径为6.5～9.5mm。
〔54〕如〔43〕～〔53〕中任一项所述的方法，其中，医药组合物是将医药组合物包衣而成的包衣组合物。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种医药组合物，其含有化合物1或其药学上可接受的盐，且具有优异的崩解性和生物利用度，没有粘连等的压片问题。
附图说明
图1表示各种结晶纤维素的容积密度和长径/短径比的测定结果。
图2表示狗吸收实验的结果。
具体实施方式
以下，对本发明涉及的医药组合物及其制造方法进行说明。但是，本发明的医药组合物及其制造方法并不应解释为限定于以下所示的实施方式和实施例的记载内容。
〔医药组合物〕
本发明的医药组合物是包含含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的造粒物和规定的结晶纤维素的医药组合物。
在本发明中，3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺别名也称为匹米替比(Pimitespib)，是具有下述结构的化合物。
化合物1或其药学上可接受的盐是公知的化合物，例如能够按照专利文献1(国际公开第2011/004610号)所记载的方法合成。
在化合物1存在光学异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体等的异构体的情况下，只要没有特别说明，所有异构体、混合物都包括在化合物1中。
另外，化合物1或其药学上可接受的盐可以是溶剂合物(例如，水合物等)，也可以是无溶剂合物，在本发明中，均包括在“化合物1或其药学上可接受的盐”中。
药学上可接受的盐是指化合物的具有所希望的药理活性的盐，且是由包括无机或有机碱以及无机或有机酸在内的、药学上可接受的无毒性的碱或酸制备的盐。
作为化合物1的药学上可接受的盐，没有特别限定，例如可以列举与盐酸、硫酸等的无机酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸等的有机酸的加成盐、与钾、钠等的碱金属的盐、与钙、镁等的碱土金属的盐、铵盐、乙胺盐、精氨酸盐等的有机碱的盐等。
直接压片法是最简便的压片法，但在将化合物1通过直接压片法进行片剂化的情况下，发生了被认为因化合物1的特性造成的压片问题。作为其解决对策，研究了进行造粒来片剂化。由于化合物的特性在各个化合物中是不同的，因此难以确定在各化合物中可以实施何种方法，找到最合适的片剂化的方法并不容易，但通过将化合物1或其药学上可接受的盐进行造粒，在其造粒物中添加规定的结晶纤维素进行压片，如后述的实施例所示能够克服上述课题，成功地提供了具有优异的崩解性的片剂。
在本发明中，含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物没有特别限定，可以是湿式造粒物，也可以是干式造粒物。干式造粒法不使用结合剂，因此具有还能够将在水中不稳定的药剂进行造粒的特征，但存在片剂大的倾向。因此，从制作尽量小型的片剂的观点考虑，优选含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物为湿式造粒物。
本发明中的含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物只要能够发挥本发明的效果即可，可以含有化合物1或其药学上可接受的盐以外的有效成分、医药领域中制剂所通常使用的添加剂。优选为作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物。添加剂的含量可以在不损害本发明的目的的范围内适当设定。
作为造粒物中的添加剂，例如可以含有赋形剂、结合剂、崩解剂、流化剂、增溶剂等。
作为造粒物中的赋形剂，例如可以列举D－甘露糖醇、赤藓糖醇、D－山梨糖醇和木糖醇等的糖醇、海藻糖水合物、β－环糊精、玉米淀粉、蔗糖、乳糖、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、沉淀碳酸钙等。其中，优选乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉或它们的组合，更优选乳糖、玉米淀粉或它们的组合。
作为造粒物中的结合剂，例如可以列举羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮和聚乙烯醇等。其中，优选羟丙基纤维素、聚维酮或它们的组合，更优选羟丙基纤维素。
作为本发明的含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物的优选方式，为包含化合物1或其药学上可接受的盐以及选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂的造粒物，更优选为包含化合物1或其药学上可接受的盐以及选自乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素中的1种或2种以上的添加剂的造粒物，特别优选为包含化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素的造粒物。
另外，作为本发明的含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物的其它优选方式，为作为有效成分仅包含化合物1或其药学上可接受的盐、且包含选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂的造粒物，更优选为由化合物1或其药学上可接受的盐和选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂构成的造粒物，更优选为由化合物1或其药学上可接受的盐以及选自乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素中的1种或2种以上的添加剂构成的造粒物，特别优选为由化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素构成的造粒物。
在本发明的医药组合物中，从溶出性、稳定性、吸收性和大量制造中的操作性等方面考虑，将医药组合物总量设为100.0质量％，化合物1或其药学上可接受的盐的含量优选为18.0～40.0质量％，更优选为20.0～32.0质量％，更优选为20.0～29.0质量％，进一步优选为26.0～29.0质量％，特别优选为26.0～27.0质量％，最优选为26.7质量％。
本发明中的含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物的平均粒径只要能够发挥本发明的效果即可，没有特别限制，但如果过小，则会影响片剂的性状，引起粘连等的压片问题的可能性变大，如果过大，则发生片剂中的含量偏差的可能性变大。优选的平均粒径以中位径(频度的累计为50％的粒径：d50)计为50～400μm，更优选为50～300μm，更优选为50～250μm，更优选为50～200μm，更优选为60～180μm，更优选为60～150μm，特别优选为80～120μm。此外，造粒物的中位径能够用公知的测定手段测定，例如能够通过筛分法或激光衍射式粒度分布测定法(湿式或干式)测定。
如后述的实施例所示，作为含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物之外添加的赋形剂，对作为医药领域中的制剂通常使用的赋形剂的乳糖、结晶纤维素和D－甘露糖醇进行了比较研究，结果发现，从片剂的硬度、成型性和崩解性的观点考虑，优选规定的结晶纤维素。特别是其崩解性优异。因此，本发明的医药组合物中作为造粒物之外添加的赋形剂包含结晶纤维素。
在本发明中，造粒物之外添加的结晶纤维素优选容积密度为0.20～0.50g/cm3的结晶纤维素。从崩解性的观点考虑，结晶纤维素的容积密度更优选为0.20～0.44g/cm3，特别优选为0.25～0.44g/cm3。
作为容积密度为0.20～0.50g/cm3的结晶纤维素，能够使用市售品，具体而言，能够使用Ceolus(注册商标)PH－102、PH－302、KG－802、UF－711(均为旭化成株式会社制)等。作为结晶纤维素的种类，优选为Ceolus PH－102、PH－302、KG－802、UF－711，更优选为Ceolus PH－102、PH－302，特别优选为Ceolus PH－102。
此外，“容积密度”是指在一定容积的容器中装满粉体，以其内容积作为体积时的密度，能够通过日本药典中规定的容积密度和振实密度测定法进行测定。容积密度的测定随着测定时的湿度等测定条件多少会有变动。因此，不应严格解释其数值。因此，在本说明书中，容积密度的数值可以具有±0.08g/cm3程度的范围的测定误差。
在本发明中，“L/D比”是指结晶纤维素的颗粒的长径与短径的比。例如，可以通过使用电子显微镜(VHX－D500，株式会社KEYENCE制)，测定50个颗粒的长径和短径，计算其平均值的比，求出L/D比。本说明书中，L/D比的数值可以具有±5％程度的范围的测定误差。
在本发明中，造粒物之外添加的结晶纤维素优选L/D比为1.00～4.00的结晶纤维素。从崩解性的观点考虑，结晶纤维素的L/D比更优选为1.00～3.50，更优选为1.50～3.50，更优选为1.62～3.50，特别优选为1.62～3.15。
作为L/D比为1.00～4.00的结晶纤维素，能够使用市售品，具体能够使用Ceolus(注册商标)PH－102、PH－302、KG－802、UF－711(均为旭化成株式会社制)等。作为结晶纤维素的种类，优选为Ceolus PH－102、PH－302、KG－802、UF－711，更优选为Ceolus PH－102、PH－302，特别优选为Ceolus PH－102。
本发明的医药组合物中，从崩解性的观点考虑，以医药组合物总量为100.0质量％，造粒物之外添加的结晶纤维素的含量优选为20.0～55.0质量％，更优选为30.0～55.0质量％，更优选为35.0～55.0质量％，进一步优选为35.0～36.0质量％，特别优选为35.2质量％。
本发明的医药组合物只要能够发挥本发明的效果，可以含有结晶纤维素以外的医药领域的制剂中通常使用的添加剂。
作为结晶纤维素以外的造粒物之外添加的添加剂，只要是医药领域中的制剂通常所使用的物质即可，没有特别限制，例如可以列举结晶纤维素以外的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、流化剂、着色剂、着香剂、矫味剂、甜味剂、光泽化剂、增塑剂等。
其中作为赋形剂、结合剂，可以列举上述的赋形剂、结合剂。
另外，作为崩解剂，例如可以列举低取代度羟丙基纤维素、羧甲纤维素、玉米淀粉、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、部分α化淀粉、交聚维酮等。其中，优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、部分预胶化淀粉、交聚维酮或它们的组合，特别优选为交联羧甲纤维素钠。
另外，作为润滑剂，例如可以列举氢化油、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和硬脂酸等。其中，优选为硬脂酸镁、硬脂酸或它们的组合，特别优选为硬脂酸镁。
另外，作为着色剂，例如可以列举食用黄色5号色素、食用蓝色2号色素、食用色淀色素、三氧化二铁、黄色三氧化二铁和氧化钛等。其中，优选为氧化钛。
另外，作为流化剂，例如可以列举轻质硅酸酐、含水二氧化硅、滑石、硬脂酸镁等。
作为在本发明的医药组合物中在造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂的优选方式，为不含结晶纤维素以外的赋形剂(即，造粒物之外添加的赋形剂仅为结晶纤维素)，具体而言，仅包含选自结合剂、崩解剂、润滑剂、流化剂、着色剂、着香剂、矫味剂、甜味剂、光泽化剂、增塑剂中的添加剂，更优选为不含结晶纤维素以外的赋形剂和崩解剂，具体而言，仅包含选自结合剂、润滑剂、流化剂、着色剂、着香剂、矫味剂、甜味剂、光泽化剂、增塑剂中的添加剂，特别优选仅包含润滑剂。
本发明的医药组合物可以采用各种制剂的形态，优选为固体制剂的形态，特别优选口服给药用的固体制剂。作为固体制剂，例如可以列举片剂(包含未包衣片、口腔内崩解片、咀嚼片等)、胶囊剂(包含软胶囊剂、硬胶囊剂等)、颗粒剂、散剂、丸剂，优选为片剂，特别优选为未包衣片。
本发明的医药组合物有望作为抗肿瘤剂的用途，为高活性物质。从危害对策和服用性的观点考虑，优选在本发明的医药组合物的表面施加包衣制成包衣组合物。这里，包衣只要能够使得未包衣片中的有效成分不在表面露出即可，没有特别限制，包含膜包衣和糖衣等，优选膜包衣。未包衣片是指在压片得到的片剂的表面没有施加包衣的片剂，包衣片是指在未包衣片的表面施加了包衣的片剂。
作为包衣基剂，可以列举羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、白糖等。其中，优选为羟丙甲纤维素、聚乙二醇或它们的组合。此外，包衣中也可以使用包衣添加剂。作为包衣添加剂，例如可以列举遮光剂、流化剂、着色剂、着香剂、增塑剂等。
化合物1具有优异的HSP90抑制作用和抗肿瘤活性，因此本发明的医药组合物作为肿瘤的预防或治疗用的医药组合物有用。肿瘤是化合物1或其药学上可接受的盐发挥抗肿瘤效果的肿瘤，更优选为HSP90参与的恶性肿瘤。具体而言，可以列举头颈癌、消化系统癌(食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊/胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌等)、胃肠道间质瘤等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌(宫颈癌、子宫内膜癌等)、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌等。
口服给药用的医药组合物的大小对于吞咽功能低下的老年人来说是很大的问题，提供小型且易于吞咽的制剂有助于提高老年人的依从性。另一方面，为了实现优异的崩解性和片剂硬度，需要根据有效成分的特性，充分添加赋形剂、结合剂、崩解剂和润滑剂等。因此，难以在实现优异的崩解性和片剂硬度的同时实现片剂的小型化。通常而言，直径10mm时需要考虑对象者的吞咽功能，直径6mm时由于较小而被认为对老年人而言难以操作(日本老年医学会杂志44卷5号627－633(2007：9))。
根据以上内容，从易于服用和易于抓取的观点考虑，本发明的医药组合物的直径优选为6.5～9.5mm，更优选为7.0～9.0mm，特别优选为7.0～8.0mm。
此外，本发明中的“直径”在圆形的片剂的情况下，是通常意义的直径，在椭圆型等的椭圆形的情况下，是指长径。片剂的直径能够通过通常公知的测定法测定。
另外，本发明的医药组合物的崩解时间在未包衣片中优选为180秒以内、更优选为120秒以内。在包衣片中优选为360秒以内、更优选为300秒以内。如后述的实施例所示，通过在本发明的造粒物以外配合特定的量的特定的结晶纤维素，能够实现这样的优异的崩解时间。
“崩解时间”例如能够通过日本药典规定的崩解试验法测定。另外，根据所测定的剂型，可以通过日本药典中规定的片剂用或包衣剂用的崩解试验法来测定。更具体而言，可以使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间来测定。
作为本发明的医药组合物的崩解时间的优选方式，通过由日本药典中规定的崩解试验法测得的崩解时间在未包衣片的状态下优选为180秒以内、更优选为120秒以内。通过由日本药典中规定的崩解试验法测得的崩解时间在包衣片的状态下优选为360秒以内、更优选为300秒以内。
作为本发明的医药组合物的崩解时间的其它优选方式，使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间测得的崩解时间在未包衣片的状态下优选为180秒以内、更优选为120秒以内。使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间测得的崩解时间在包衣片的状态下优选为360秒以内、更优选为300秒以内。
另外，从成型性和输送时的不良的可能性的观点考虑，本发明的医药组合物的硬度为50N以上，优选为60N以上，更优选为70N以上，进一步优选为80N以上。
“硬度”是医药领域中公知的标准，例如在片剂的情况下，可以使用片剂硬度计(例如PC－30，冈田精工株式会社制，8M，Schleuniger)，通过其器具从片剂的横向夹着缓慢加压，作为片剂破裂的时刻的负荷(N)进行测定。
本发明的医药组合物具有优异的崩解性，因此，在患者的体内发挥充分的生物利用度而起到药效。这里“生物利用度”是表示给药后的药物中有多少量在全身循环的指标，是指口服给药后的包含化合物1的医药组合物中的化合物1的全身循环的比例。生物利用度例如如后述的实施例所示，能够通过狗的药代动力学中的吸收性来测定。
作为本发明的医药组合物中的优选方式，为包含含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素，在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间的医药组合物；
更优选为包含作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素，且作为在造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂，在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间的医药组合物；
更优选为包含造粒物和结晶纤维素，该造粒物作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐、且含有选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂，在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间的医药组合物；
特别优选为由造粒物与结晶纤维素和润滑剂构成的医药组合物，其中，该造粒物由化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素构成，该医药组合物在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
作为本发明的医药组合物的优选方式，为包含含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素，由日本药典规定的崩解试验法所测得的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内的医药组合物；
更优选为含有作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐的的造粒物和结晶纤维素，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂，由日本药典规定的崩解试验法所测得的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内的医药组合物；
更优选为包含造粒物和结晶纤维素，该造粒物作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐、且含有选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂，由日本药典规定的崩解试验法所测得的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内的医药组合物；
特别优选为由造粒物与结晶纤维素和润滑剂构成的医药组合物，其中，该造粒物由化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素构成，该医药组合物由日本药典规定的崩解试验法所测得的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内。
作为本发明的医药组合物的优选方式，为包含含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素，使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间测定得到的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内的医药组合物；
更优选为包含作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物和结晶纤维素，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂，使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间测定得到的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内的医药组合物；
更优选为包含造粒物和结晶纤维素，该造粒物作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐，且含有选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂，使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间测定得到的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内的医药组合物；
特别优选为由造粒物与结晶纤维素和润滑剂构成的医药组合物，其中，该造粒物由化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素构成，该医药组合物使用崩解试验器，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，作为从投入试验器至片剂完全崩解的时间测定得到的崩解时间在包衣片的状态下为360秒以内。
作为本发明的医药组合物的其它优选方式，为将含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物与20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合得到的医药组合物，其中，上述结晶纤维素的混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3；
更优选为将作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物与20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合得到的医药组合物，其中，上述结晶纤维素的混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂；
更优选为将造粒物与20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合得到的医药组合物，该造粒物作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐，且含有选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂，该医药组合物中，上述结晶纤维素的混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3，且作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂；
特别优选为将造粒物仅与20.0～55.0质量％的结晶纤维素和润滑剂得到的医药组合物，该造粒物由化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素构成，该医药组合物中，上述结晶纤维素的混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
作为本发明的医药组合物的其它优选方式，为包含含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物与20.0～55.0质量％的选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711中的1种或2种以上的结晶纤维素的医药组合物；
更优选为包含作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物与20.0～55.0质量％的选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711中的1种或2种以上的结晶纤维素的医药组合物，其中作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂；
更优选为包含造粒物与20.0～55.0质量％的选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711中的1种或2种以上的结晶纤维素的医药组合物，该造粒物作为有效成分仅含有化合物1或其药学上可接受的盐，且含有选自乳糖、D－甘露糖醇、结晶纤维素、玉米淀粉、羟丙基纤维素和聚维酮中的1种或2种以上的添加剂，该医药组合物中，作为造粒物之外添加的结晶纤维素以外的添加剂不含结晶纤维素以外的赋形剂；
特别优选为由造粒物与20.0～55.0质量％的选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711中的1种或2种以上的结晶纤维素、和润滑剂构成的医药组合物，该造粒物由化合物1或其药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素构成。
〔医药组合物的制造方法〕
本发明的医药组合物能够优选通过如下的制造方法来得到，该制造方法包括：使用结合液对包含化合物1或其药学上可接受的盐的粉体进行造粒的工序；和将上述工序中得到的造粒物与结晶纤维素，以上述结晶纤维素的含量在医药组合物中成为20.0～55.0质量％的方式混合的工序。
包含化合物1或其药学上可接受的盐的粉体可以包含化合物1或其药学上可接受的以外的有效成分、上述医药领域中的制剂通常所使用的添加剂。
在本发明中，造粒法例如可以列举流动床造粒法、搅拌造粒法、转动流动造粒法、挤出造粒法、喷雾造粒法和破碎造粒法等的湿式造粒法。其中，优选为流动床造粒法。
造粒所使用的结合液优选列举将上述结合剂在水中溶解或分散得到的溶液。
造粒后可以将所得到的造粒物干燥，也可以通过整粒机等调整造粒物的粒径。
接着，将所得到的造粒物与结晶纤维素混合。结晶纤维素如上所述。
关于造粒物与结晶纤维素的混合比例，在医药组合物中，将医药组合物总量设为100.0质量％，结晶纤维素的含量为成为20.0～55.0质量％的量，优选为成为30.0～55.0质量％、更优选为35.0～55.0质量％、进一步优选为35.0～36.0质量％、特别优选为35.2质量％的量。
另外，在医药组合物中，将医药组合物总量设为100.0质量％，化合物1或其药学上可接受的盐的含量优选为成为18.0～40.0质量％、更优选为20.0～32.0质量％、进一步优选为20.0～29.0质量％、进一步优选为26.0～29.0质量％、特别优选为26.0～27.0质量％、最优选为26.7质量％的量。
这样能够得到包含含有化合物1或其药学上可接受的盐的造粒物、和20.0～55.0质量％的结晶纤维素的医药组合物。
医药组合物也可以以颗粒剂、散剂等的形式直接供于服用。另外，在将医药组合物以片剂的形式制剂化时，例如能够通过将上述的造粒物和结晶纤维素混合后进行压片来制造。压片能够使用公知的压片机，以所得到的片剂具有适度的硬度、作为医药组合物能够快速崩解的方式适当调节压片压力等来进行。作为压片机，例如可以适当选择使用旋转式压片机、单头压片机、油压式压片机等。
此外，根据需要也可以对医药组合物施加包衣。包衣基剂、包衣添加剂如上所述。
本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请通过直接引用而并入本说明书。
接下来列举实施例，详细说明本发明，但本发明并不限于此。
实施例
[参考例1：造粒物的制造]
将匹米替比(阿尔卑斯药品工业株式会社制)2000g、乳糖水合物(Lactochem finepowder，DMV Fonterra Excipients GmbH&Co.KG制)1925g、玉米淀粉(日食Cornstarch W，日本食品化工株式会社制)750g投入流动床造粒机“FLC－3N－5”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙基纤维素(HPC SSL，日本曹达株式会社制)300g溶解于纯水2700g得到的结合液中的1500g进行流动床造粒。使用筛(网目600μm)进行整粒，得到造粒物。
[参考例2：片剂一的制造]
将匹米替比(阿尔卑斯药品工业株式会社制)100g、乳糖水合物(Lactochem finepowder，DMV Fonterra Excipients GmbH&Co.KG制)96.25g、玉米淀粉(日食Cornstarch W，日本食品化工株式会社制)37.5g投入流动床造粒机“FL－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙基纤维素(HPC SSL，日本曹达株式会社制)30g溶解于纯水270g得到的结合液中的75g进行流动床造粒。使用筛(网目600μm)进行整粒，得到造粒物。所得到的造粒物中，对193g加入交联羧甲纤维素钠(Ac－Di－Sol SD－711，FMC Health and Nutrition制)6g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)1g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以压缩力5kN压片，得到直径6mm、质量100mg的片剂。
[参考例3：片剂二的制造]
对参考例1中得到的造粒物1.93g加入乳糖水合物(Supertab 11SD，DMV FonterraExcipients GmbH&Co.KG制)1g、交联羧甲纤维素钠(Ac－Di－Sol SD－711，FMC Healthand Nutrition制)0.06g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.01g进行充分混合，使用油压式压片机(理研精机株式会社制)，以压缩力0.75ton压片，得到直径7mm、质量150mg的片剂。
[参考例4：片剂三的制造]
对参考例1中得到的造粒物1.93g加入结晶纤维素(Ceolus KG－802，旭化成株式会社制)1g、交联羧甲纤维素钠(Ac－Di－Sol SD－711，FMC Health and Nutrition制)0.06g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.01g进行充分混合，使用精密万能试验机Autograph(株式会社岛津制作所制)，以压缩力2kN压片，得到直径7mm、质量150mg的片剂。
[参考例5：片剂四的制造]
对参考例1中得到的造粒物1.93g加入D－甘露糖醇(Pearlitol100SD，Roquette)1g、交联羧甲纤维素钠(Ac－Di－Sol SD－711，FMC Health and Nutrition制)0.06g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.01g进行充分混合，使用精密万能试验机Autograph(株式会社岛津制作所制)，以压缩力3.5kN压片，得到直径7mm、质量150mg的片剂。
[试验例1：硬度和崩解时间的测定]
对于通过参考例2制得的片剂，使用片剂硬度计(8M、Schleuniger)，测定直径方向的硬度，由5片的平均值求出硬度(N)。崩解时间使用崩解试验器(NT－4H(P)、富山产业株式会社制)，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，测定从投入试验器至片剂完全崩解的时间。
对于通过参考例3制得的片剂，使用片剂硬度计(8M、Schleuniger)，测定直径方向的硬度，由3片的平均值求出硬度(N)。崩解时间使用崩解试验器(NT－4H、富山产业株式会社制)，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，测定从投入试验器至片剂完全崩解的时间。
对于通过参考例4和5制得的片剂，使用片剂硬度计(PC－30、冈田精工株式会社制)，测定直径方向的硬度，由3片的平均值求出硬度(N)。崩解时间使用崩解试验器(NT－4H、富山产业株式会社制)，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，测定从投入试验器至片剂完全崩解的时间。
将结果表示于表1。
[表1]
根据表1，在观察崩解行为时发现，参考例2从片剂的周围逐渐崩解，可以认为水没有被引入片剂内部，而在参考例3、参考例4和参考例5中，确认到片剂在崩解试验器内崩解为数个碎片，可知在颗粒造粒期间通过加入足够量的赋形剂，可以改善崩解时间和崩解行为。基于确认到崩解时间较为改善的参考例4进行了处方的优化。
[实施例1：片剂A的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g，加入结晶纤维素(Ceolus PH－102，旭化成株式会社制)52.75g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.75g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量150mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－102)52.75mg、压片压力4kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)28.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)3.6g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)3.6g溶解于纯水324g得到的包衣液，以每1片质量150mg、羟丙甲纤维素3.6mg、聚乙二醇6000 0.45mg、氧化钛0.45mg进行包衣，得到直径7.5mm、质量154.5mg的包衣片。
[实施例2：片剂B的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus PH－302，旭化成株式会社制)52.75g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.75g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量150mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－302)52.75mg、压片压5kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)64.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)8.1g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)8.1g溶解于纯水729g得到的包衣液，以每1片质量150mg、羟丙甲纤维素3.6mg、聚乙二醇6000 0.45mg、氧化钛0.45mg进行包衣，得到直径7.5mm、质量154.5mg的包衣片。
[实施例3：片剂C的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus KG－802，旭化成株式会社制)52.75g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.75g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量150mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus KG－802)52.75mg、压片压力3kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)28.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)3.6g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)3.6g溶解于纯水324g的包衣液，以每1片质量150mg、羟丙甲纤维素3.6mg、聚乙二醇60000.45mg、氧化钛0.45mg进行包衣，得到直径7.5mm、质量154.5mg的包衣片。
[实施例4：片剂D的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g，加入结晶纤维素(Ceolus UF－711，旭化成株式会社制)52.75g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.75g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量150mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus UF－711)52.75mg、压片压力3.5kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)28.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)3.6g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)3.6g溶解于纯水324g得到的包衣液，以每1片质量150mg、羟丙甲纤维素3.6mg、聚乙二醇6000 0.45mg、氧化钛0.45mg进行包衣，得到直径7.5mm、质量154.5mg的包衣片。
[比较例1：片剂a的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus KG－1000，旭化成株式会社制)52.75g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.75g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量150mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus KG－1000)52.75mg、压片压力3kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)28.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)3.6g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)3.6g溶解于纯水324g得到的包衣液，以每1片质量150mg、羟丙甲纤维素3.6mg、聚乙二醇6000 0.45mg、氧化钛0.45mg进行包衣，得到直径7.5mm、质量154.5mg的包衣片。
[比较例2：片剂b的制造]
对参考例1中得到的造粒物125.45g加入硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.62g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量96.98mg、匹米替比40mg、压片压4kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)23.3g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)2.9g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)2.9g溶解于纯水261.8g得到的包衣液，以每1片质量96.98mg、羟丙甲纤维素2.33mg、聚乙二醇6000 0.29mg、氧化钛0.29mg进行包衣，得到直径6mm、质量99.89mg的包衣片。
[实施例5：片剂E的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus PH－102，旭化成株式会社制)27.88g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.63g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量125mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－102)27.875mg、压片压力4kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)64.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)8.1g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)8.1g溶解于纯水729g得到的包衣液，以每1片质量125mg、羟丙甲纤维素3mg、聚乙二醇6000 0.375mg、氧化钛0.375mg进行包衣，得到直径7mm、质量128.75mg的包衣片。
[实施例6：片剂F的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus PH－102，旭化成株式会社制)42.8g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)0.7g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)以每1片质量140mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－102)42.8mg、压片压力4.5kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)64.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)8.1g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)8.1g溶解于纯水729g得到的包衣液，以每1片质量140mg、羟丙甲纤维素3.36mg、聚乙二醇6000 0.42mg、氧化钛0.42mg进行包衣，得到直径7.5mm、质量144.2mg的包衣片。
[实施例7：片剂G的制造]
对参考例1得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus PH－102，旭化成株式会社制)102.5g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)1g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量200mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－102)102.5mg、压片压力3.5kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)64.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)8.1g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)8.1g溶解于纯水729g得到的包衣液，以每1片质量200mg、羟丙甲纤维素4.8mg、聚乙二醇6000 0.6mg、氧化钛0.6mg进行包衣，得到直径8mm、质量206mg的包衣片。
[比较例3：片剂c的制造]
对参考例1中得到的造粒物96.5g加入结晶纤维素(Ceolus PH－102，旭化成株式会社制)301.5g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)2g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量400mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－102)301.5mg、压片压力3.5kN进行压片，得到片剂。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)64.8g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)8.1g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)8.1g溶解于纯水729g得到的包衣液，以每1片质量400mg、羟丙甲纤维素9.6mg、聚乙二醇6000 1.2mg、氧化钛1.2mg进行包衣，得到直径10mm、质量412mg的包衣片。
[试验例2：崩解时间的测定]
对通过实施例1～7、比较例1～3制得的片剂，使用崩解试验器(NT－4H、NT－4H(P)，富山产业株式会社制)，在试验液：水(37±2℃)、无盘的条件下，测定从投入试验器至片剂完全崩解的时间。
将结果表示于表2和表3。
[表2]
[表3]
对于将表2(实施例1～4和比较例1)的未包衣片进行包衣而得到的包衣片，评价物性不同的结晶纤维素的崩解时间，结果确认到实施例1和2的包衣片的崩解时间为3分钟以下，实施例3和4的包衣片的崩解时间为5分钟以下，而得知比较例1的包衣片的崩解时间需要15分钟以上。实施例1和2的包衣片的崩解时间最为改善，但确认压片时的压片压力时，由于实施例1的压片压力约为4kN，实施例2的压片压力为5kN，所以从成型性的观点来看根据实施例1来评价结晶纤维素的添加量。
对于表3(实施例1、5～7、比较例2和3)的未包衣片，评价崩解时间，结果得知，在实施例1、5～7和比较例2中，对应于结晶纤维素的添加量，崩解时间变短，但得知如比较例3那样结晶纤维素的添加量多，则崩解时间延迟。未包衣片的崩解时间和包衣片的崩解时间都具有相同的倾向。可以认为结晶纤维素的添加量希望为27.875～102.5mg。崩解性的改善中通常作为第一选择研究崩解剂的追加，但令人惊讶的是，不另外添加崩解剂，仅通过添加结晶纤维素以及调整其添加量，就能够得到具有优异的崩解性的组合物。
另外，对于实施例1、5～7和比较例2、3比较了包衣片的大小。其结果，相对于比较例3的包衣片为10mm，实施例1、5～7的包衣片均为8mm以下的小型。片剂特别是在为7～8mm的情况下，被认为小型且易于服用，服药依从性好。实施例1、5～7的包衣片为7～8mm，有望成为服药依从性好的片剂。
此外，在本发明实施例的片剂中没有看到粘连等的压片问题。
[试验例3：容积密度和长径/短径比的测定]
对于结晶纤维素(Ceolus PH－102、PH－302、KG－802、UF－711、KG－1000，旭化成株式会社制)，使用粉末测试仪(PT－R，细川密克朗株式会社制)，按照日本药典中规定的容积密度和振实密度测定法求出容积密度。另外，通过使用电子显微镜(VHX－D500，株式会社Keyence制)测定50个颗粒的长径和短径，求出长径短径比。
将结果表示于图1。
[实施例8：片剂H的制造]
将匹米替比(阿尔卑斯药品工业株式会社制)3000g、乳糖水合物(Lactochem finepowder，DMV Fonterra Excipients GmbH&Co.KG制)2887.5g、玉米淀粉(日食CornstarchW，日本食品化工株式会社制)1125g投入流动床造粒机“FLC－3N－5”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙基纤维素(HPC SSL，日本曹达株式会社制)400g溶解于纯水3600g得到的结合液中的2250g进行流动床造粒。使用整粒机“QC－U10”(株式会社Powrex制)，以叶轮速度400min－1整粒，得到造粒物。
对所得到的造粒物144.75g加入结晶纤维素(Ceolus PH－102，旭化成株式会社制)79.125g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)1.125g进行充分混合，使用旋转式压片机“VELAG”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量150mg、匹米替比40mg、结晶纤维素(Ceolus PH－102)52.75mg、硬度70N进行压片。
将压片品投入包衣机“HC－FZ－LABO”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)40g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P，日油株式会社制)5g、氧化钛(Titanium oxide NA63，东邦钛业株式会社制)5g溶解于纯水450g得到的包衣液，以每1片质量154.5mg、羟丙甲纤维素3.6mg、聚乙二醇6000 0.45mg、氧化钛0.45mg进行包衣，得到直径7mm、质量154.5mg的包衣片。
[比较例4：片剂d的制造]
将匹米替比(阿尔卑斯药品工业株式会社制)3000g、乳糖水合物(Lactochem finepowder，DMV Fonterra Excipients GmbH&Co.KG制)2887.5g、玉米淀粉(日食局方Cornstarch，日本食品化工株式会社制)1125g投入流动床造粒机“FLC－3N－5”(Freund产业株式会社制)，使用将羟丙基纤维素(HPC SSL，日本曹达株式会社制)450g溶解于纯水4050g得到的结合液中的2250g进行流动床造粒。使用整粒机“QC－U10”(株式会社Powrex制)，以叶轮速度400min－1进行整粒，得到造粒物。
对造粒物5795.15g加入交联羧甲纤维素钠(Ac－Di－Sol SD－711，FMC Healthand Nutrition制)180.16g、硬脂酸镁(特制，植物性，太平化学产业株式会社制)30.03g进行充分混合，使用旋转式压片机“AQUARIUS C－H”(株式会社菊水制作所制)，以每1片质量100mg、匹米替比40mg、交联羧甲纤维素钠3mg、硬度60N进行压片。
将压片品投入包衣机“PRC－10GTX”(株式会社Powrex制)，使用将羟丙甲纤维素(TC－5R，信越化学工业株式会社制)360g、聚乙二醇6000(Macrogol 6000P、日油株式会社制)45g、氧化钛(Titanium oxide NA63、东邦钛业株式会社制)45g溶解于纯水4050g得到的包衣液，以每1片质量103mg、羟丙甲纤维素2.4mg、聚乙二醇6000 0.3mg、氧化钛0.3mg进行包衣，得到直径6mm、质量103mg的包衣片。
将实施例8和比较例4的包衣片的组成表示于表4。
[表4]
[试验例4：狗吸收实验]
对于由实施例8和比较例4制得的包衣片，对比格犬(KITAYAMA LABES CO.,LTD.，雄性6只、约9～11kg、39～44个月龄、禁食，投药30分钟前，将硫酸阿托品静脉注射液20μg/0.04mL/kg进行静脉内给药，将五肽胃泌素肌肉注射液10μg/0.1mL/kg进行肌肉内给药。然后以45分钟间隔追加给药2次相同量的五肽胃泌素肌肉注射液。)，每个个体将2片与水50mL一起给药(80mg/body)。采血在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，使用肝素处理后的注射筒和针(21G)，从前腕皮肤静脉采血约1mL。将采集的血液离心分离(12000rpm、5℃、3分钟)，将所得到的血浆50μL收集到聚丙烯制微型管中，加入乙腈50μL和内部标准溶液100μL，用涡旋混合器混合。离心分离(20400g、5℃、1分钟)后，在聚丙烯制自动采样管采集上清100μL，加入水200μL，用涡旋混合器混合。将所得到的试样使用高效液相色谱/质谱仪(株式会社ABSciex)进行定量，计算Tmax值、Cmax值和AUC。
＜液相色谱测定条件＞
装置：高效液相色谱/质谱仪(株式会社AB Sciex)
色谱柱：Imtakt Unison uk－c18(2.0mm i.d.×50mm、3μm)
柱温：40℃
流动相A：10mmol/L甲酸铵溶液
流动相B：乙腈
流动相的送液：将流动相A和流动相B的混合比设为67：33或65：35，从泵进行送液。流速：0.3mL/min
MS/MS测定条件
电离源：电喷雾电离(esi)－正
扫描模式：多反应监测(MRM)
对于表4(实施例8和比较例4)的包衣片，使用比格犬(雄性6只、约9～11kg、39～44个月龄)进行吸收实验，结果得知，相对于比较例4，实施例8的相对BA为146％，通过使用结晶纤维素代替崩解剂，可以改善吸收性(图2、表5)。
[表5]

Claims (15)

1.一种医药组合物，其特征在于：
包含造粒物和结晶纤维素，所述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，
所述医药组合物在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
2.一种医药组合物，其特征在于：
其是将造粒物和20.0～55.0质量％的结晶纤维素混合而得到的医药组合物，所述造粒物含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，
所述结晶纤维素在混合前的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
3.一种医药组合物，其特征在于，包含：
含有3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的造粒物；和
20.0～55.0质量％的结晶纤维素，所述结晶纤维素选自Ceolus PH－102、PH－302、KG－802和UF－711。
4.如权利要求2或3所述的医药组合物，其特征在于：
所述结晶纤维素的含量为30.0～55.0质量％。
5.如权利要求2～4中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
在未包衣片的状态下具有180秒以内的崩解时间，或者在包衣片的状态下具有360秒以内的崩解时间。
6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
含有18.0～40.0质量％的3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1～6中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
造粒物是由湿式造粒法制得的造粒物。
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
造粒物的平均粒径d50为50～400μm。
9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其特征在于：
其为固体制剂。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征在于：
其为片剂。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其特征在于：
直径为6.5～9.5mm。
12.一种包衣组合物，其特征在于：
其是将权利要求1～11中任一项所述的医药组合物进行包衣而成的。
13.一种医药组合物的制造方法，其特征在于，包括：
使用结合液对粉体进行造粒的工序，所述粉体包含3－乙基－4－{4－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基]－3－(丙烷－2－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
将所述工序中得到的造粒物与结晶纤维素以所述结晶纤维素的含量在医药组合物中成为20.0～55.0质量％的方式混合的工序，所述结晶纤维素的L/D比为1.00～4.00和/或容积密度为0.20～0.50g/cm3。
14.如权利要求13所述的医药组合物的制造方法，其特征在于：
造粒法为流动床造粒法。
15.一种通过权利要求13或14所述的方法制得的医药组合物。
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