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WO2023238929A1 - ピミテスピブを含有する医薬組成物 - Google Patents

ピミテスピブを含有する医薬組成物 Download PDF

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Publication number
WO2023238929A1
WO2023238929A1 PCT/JP2023/021535 JP2023021535W WO2023238929A1 WO 2023238929 A1 WO2023238929 A1 WO 2023238929A1 JP 2023021535 W JP2023021535 W JP 2023021535W WO 2023238929 A1 WO2023238929 A1 WO 2023238929A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
crystalline cellulose
tablet
manufactured
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/021535
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
哲矢 西山
悠一郎 仁木
Original Assignee
大鵬薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大鵬薬品工業株式会社 filed Critical 大鵬薬品工業株式会社
Priority to EP23819909.5A priority Critical patent/EP4537824A1/en
Priority to CN202380046118.5A priority patent/CN119365195A/zh
Priority to AU2023282693A priority patent/AU2023282693A1/en
Priority to KR1020257000541A priority patent/KR20250022143A/ko
Priority to JP2024527029A priority patent/JPWO2023238929A1/ja
Publication of WO2023238929A1 publication Critical patent/WO2023238929A1/ja

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention provides 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1H -
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a method for producing the same.
  • HSP90 is a molecular chaperone that is present in abundance at about 1 to 2% of the total soluble proteins in cells, but unlike other chaperone proteins, it is not required for the biosynthesis of most polypeptides (Non-Patent Document 1).
  • the main client proteins that interact with HSP90 and control its structure formation and stability include signal transduction-related factors (e.g., ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT), cell cycle control factors (e.g. CDK4, CDK6, Cyclin D, PLK1, BIRC5), transcription control factors (e.g. HIF-1 ⁇ , p53, androgen receptor, estrogen receptor, prog esterone receptor ) is known (Non-patent Documents 2 and 3). HSP90 maintains the normal functions of these proteins and is deeply involved in cell proliferation and survival.
  • signal transduction-related factors e.g., ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT
  • mutant or chimeric factors e.g. BCR-ABL, NPM-ALK
  • HSP90 for their normal functions, so they are particularly important for cancerization, cancer survival, and cancer survival.
  • HSP90 in processes such as proliferation, exacerbation, and metastasis has been shown (Non-Patent Document 2).
  • Patent Document 1 discloses Compound 1, which has an excellent HSP90 inhibitory effect and exhibits antitumor activity.
  • Patent Documents 2 to 6 disclose uses of Compound 1 and uses in combination with other anticancer drugs.
  • Patent Document 7 discloses the crystal polymorphism of Compound 1.
  • compositions for oral administration not only stability of the active ingredient but also excellent disintegration and bioavailability upon oral administration are required.
  • disintegration and bioavailability upon oral administration since there are a wide variety of methods for solving the above problems depending on the structure and properties of the active ingredient, the type of formulation, etc., it is not easy to find an optimal formulation with excellent disintegration properties and bioavailability.
  • Compound 1 is a compound that has excellent HSP90 inhibitory activity and antitumor activity. Therefore, the present invention is directed to providing a pharmaceutical composition containing Compound 1, which has excellent disintegration properties and bioavailability.
  • the present inventor investigated various manufacturing methods and added various compounds to create a pharmaceutical composition containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. After conducting various studies on the disintegration and bioavailability of Compound 1, it was found that when using the direct compression method, Compound 1 tends to cause tableting problems such as sticking, which is thought to be due to the characteristics of Compound 1. . As a result of further investigation, it was found that by granulating Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, adding a specified amount of crystalline cellulose to the granules, and then tableting, excellent disintegration and bioavailability can be achieved. It has now been found that a pharmaceutical composition can be obtained.
  • [5] The pharmaceutical composition according to any one of [2] to [4], which has a disintegration time of 180 seconds or less in plain tablet form or a disintegration time of 360 seconds or less in coated tablet form.
  • Additives other than crystalline cellulose added outside of the granules include binders, lubricants, flow agents, colorants, flavoring agents, flavoring agents, sweeteners, brightening agents, and plasticizers.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], which contains only an additive selected from the group consisting of: [7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], wherein the only additive other than crystalline cellulose added to the granules is a lubricant.
  • a method for producing a pharmaceutical composition comprising a step of mixing the composition to 55.0% by mass.
  • the present invention relates to the following [18] to [54].
  • [18] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [13], or the coating composition according to [14], which is used for tumor treatment.
  • [19] 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3 for the production of a medicament for treating tumors -(Propan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a coated tablet containing crystalline cellulose
  • [37] The pharmaceutical composition according to any one of [31] to [36], wherein the granules are produced by a wet granulation method.
  • the pharmaceutical composition according to [40] which has a diameter of 6.5 to 9.5 mm.
  • a method for treating a tumor comprising administering 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1 to a subject in need thereof.
  • a method for treating a tumor comprising administering 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1 to a subject in need thereof.
  • a pharmaceutical composition obtained by mixing 0 to 55.0% by mass of crystalline cellulose, wherein the L/D ratio before mixing of the crystalline cellulose is 1.00 to 4.00 and/or the bulk density is 0.
  • a method comprising administering an effective amount of a pharmaceutical composition that is between 20 and 0.50 g/ cm .
  • a method for treating a tumor which comprises administering 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1 to a subject in need thereof. -yl]-3-(propan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 20.
  • a method comprising administering an effective amount of a pharmaceutical composition comprising 0 to 55.0% by weight of crystalline cellulose selected from the group consisting of Ceolus PH-102, PH-302, KG-802 and UF-711.
  • [50] The method according to any one of [43] to [49], wherein the granulated material has an average particle diameter (d50) of 50 to 400 ⁇ m.
  • the pharmaceutical composition is a solid preparation, preferably a solid preparation for oral administration.
  • the pharmaceutical composition is a tablet.
  • the tablet has a diameter of 6.5 to 9.5 mm.
  • the pharmaceutical composition is a coating composition obtained by coating a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof which has excellent disintegration properties and bioavailability, and is free from tabletting problems such as sticking.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2- yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide (compound 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutical composition containing a predetermined crystalline cellulose. It is.
  • 3-ethyl-4- ⁇ 4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-3-(propan-2-yl)-1H -pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl ⁇ benzamide also known as pimitespib, is a compound having the following structure.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a known compound, and can be synthesized, for example, according to the method described in Patent Document 1 (International Publication No. 2011/004610).
  • Compound 1 has isomers such as optical isomers, stereoisomers, rotational isomers, and tautomers, unless otherwise specified, Compound 1 includes all isomers and mixtures. Further, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate (for example, a hydrate, etc.) or a non-solvate; 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts are salts that have the desired pharmacological activity of a compound and are prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. means salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts of Compound 1 are not particularly limited, but include, for example, addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, and maleic acid; Examples include salts with alkali metals such as sodium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with organic bases such as ammonium salts, ethylamine salts, and arginine salts.
  • the direct compression method is the simplest tableting method
  • Compound 1 was formed into tablets by the direct compression method
  • tableting problems occurred that were thought to be due to the properties of Compound 1.
  • By granulating an acceptable salt, adding a specified amount of crystalline cellulose to the granulated product, and then tableting the above-mentioned problems can be overcome and tablets with excellent disintegration properties can be provided, as shown in the Examples below. I was able to do what I could.
  • the granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are not particularly limited, and may be wet granules or dry granules. Since the dry granulation method does not use a binder, it has the advantage of being able to granulate drugs that are unstable in water, but the tablets tend to be larger. Therefore, from the viewpoint of producing as small a tablet as possible, the granulated product containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a wet granulated product.
  • Granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention may contain active ingredients other than Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or preparations in the pharmaceutical field, as long as they exhibit the effects of the present invention.
  • the content of the additive can be appropriately set within a range that does not impair the purpose of the present invention.
  • Additives in the granules may include, for example, excipients, binders, disintegrants, fluidizers, solubilizers, and the like.
  • Excipients in the granules include, for example, sugar alcohols such as D-mannitol, erythritol, D-sorbitol, and xylitol, trehalose hydrate, ⁇ -cyclodextrin, corn starch, sucrose, lactose, crystalline cellulose, Examples include anhydrous calcium hydrogen phosphate and precipitated calcium carbonate. Among these, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch, or a combination thereof is preferred, and lactose, corn starch, or a combination thereof is more preferred.
  • the binder in the granules include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, and polyvinyl alcohol. Among these, hydroxypropylcellulose, povidone, or a combination thereof is preferred, and hydroxypropylcellulose is more preferred.
  • a preferred embodiment of the granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention includes Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch. , hydroxypropyl cellulose, and povidone, and more preferably Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lactose, corn starch, and hydroxypropyl cellulose.
  • Another preferred embodiment of the granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention includes only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and contains lactose. , D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch, hydroxypropylcellulose, and povidone, and more preferably Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and one or more additives selected from lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch, hydroxypropylcellulose, and povidone, and more preferably Compound 1 or its pharmaceutically acceptable granules.
  • additives selected from lactose, corn starch, and hydroxypropyl cellulose, particularly preferably Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lactose, It is a granulated product made of corn starch and hydroxypropyl cellulose.
  • the content of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined based on the total amount of the pharmaceutical composition by 100% from the viewpoint of dissolution, stability, absorption, and operability in mass production.
  • .0% by mass it is preferably 18.0 to 40.0% by mass, more preferably 20.0 to 32.0% by mass, and even more preferably 20.0 to 29.0% by mass. , more preferably 26.0 to 29.0% by weight, particularly preferably 26.0 to 27.0% by weight, most preferably 26.7% by weight.
  • the average particle diameter of the granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present invention is not particularly limited as long as it achieves the effects of the present invention, but if it is too small, it may affect the properties of the tablet and cause problems such as sticking. If the size is too large, there is a high possibility that tabletting problems will occur, and if the size is too large, there is a high possibility that the content in the tablet will vary.
  • the preferred average particle diameter is 50 to 400 ⁇ m as a median diameter (particle diameter at which the cumulative frequency is 50%: d 50 ), more preferably 50 to 300 ⁇ m, more preferably 50 to 250 ⁇ m, and more preferably is 50 to 200 ⁇ m, more preferably 60 to 180 ⁇ m, more preferably 60 to 150 ⁇ m, particularly preferably 80 to 120 ⁇ m.
  • the median diameter of the granulated material can be measured by a known measuring means, for example, by a sieving method or a laser diffraction particle size distribution measuring method (wet or dry).
  • lactose which is an excipient commonly used in formulations in the pharmaceutical field
  • lactose is added as an excipient to the granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • crystalline cellulose, and D-mannitol it was found that certain crystalline celluloses are preferable from the viewpoint of tablet hardness, moldability, and disintegration. In particular, its disintegration properties were excellent. Therefore, in the pharmaceutical composition of the present invention, crystalline cellulose is included as an excipient added outside of the granules.
  • the crystalline cellulose added outside the granules is preferably crystalline cellulose having a bulk density of 0.20 to 0.50 g/cm 3 .
  • the bulk density of crystalline cellulose is more preferably 0.20 to 0.44 g/cm 3 , particularly preferably 0.25 to 0.44 g/cm 3 .
  • Commercial products can be used as crystalline cellulose having a bulk density of 0.20 to 0.50 g/cm 3 , specifically, Ceolus (registered trademark) PH-102, PH-302, KG-802, UF- 711 (all manufactured by Asahi Kasei Corporation), etc. can be used.
  • Ceolus PH-102, PH-302, KG-802, and UF-711 are preferable, Ceolus PH-102 and PH-302 are more preferable, and Ceolus PH-102 is particularly preferable.
  • "bulk density” is the density when a container with a certain volume is filled to the fullest with powder, and the internal volume is taken as the volume, and is determined by the bulk density and tap density measurement method specified in the Japanese Pharmacopoeia. It can be measured by Measurement of bulk density may vary somewhat depending on measurement conditions such as humidity at the time of measurement. Therefore, the numerical value should not be interpreted strictly. Therefore, in this specification, the numerical value of bulk density may have a measurement error within a range of approximately ⁇ 0.08 g/cm 3 .
  • the "L/D ratio” is the ratio of the major axis to the minor axis of crystalline cellulose particles.
  • the L/D ratio can be determined by measuring the major axis and minor axis of 50 particles using an electron microscope (VHX-D500, manufactured by Keyence Corporation) and calculating the ratio of the average values.
  • the numerical value of the L/D ratio may have a measurement error within a range of approximately ⁇ 5%.
  • the crystalline cellulose added outside the granules is preferably crystalline cellulose having an L/D ratio of 1.00 to 4.00.
  • the L/D ratio of crystalline cellulose is more preferably 1.00 to 3.50, more preferably 1.50 to 3.50, and more preferably 1.62 to 3.50. , 1.62 to 3.15 are particularly preferred.
  • Commercial products can be used as the crystalline cellulose having an L/D ratio of 1.00 to 4.00, and specifically, Ceolus (registered trademark) PH-102, PH-302, KG-802, UF-711. (all manufactured by Asahi Kasei Corporation), etc. can be used.
  • Ceolus PH-102, PH-302, KG-802, and UF-711 are preferable, Ceolus PH-102 and PH-302 are more preferable, and Ceolus PH-102 is particularly preferable.
  • the content of crystalline cellulose added outside the granules is 20.0 to 55.0% by mass from the viewpoint of disintegration, with the total amount of the pharmaceutical composition being 100.0% by mass. %, more preferably 30.0 to 55.0% by mass, more preferably 35.0 to 55.0% by mass, and further preferably 35.0 to 36.0% by mass. Preferably, 35.2% by mass is particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain additives commonly used in formulations in the pharmaceutical field other than crystalline cellulose, as long as the effects of the present invention are achieved.
  • Additives other than crystalline cellulose to be added outside of the granules are not particularly limited as long as they are commonly used in formulations in the pharmaceutical field, such as excipients other than crystalline cellulose, binders, Examples include disintegrants, lubricants, fluidizers, colorants, flavoring agents, corrigents, sweeteners, brightening agents, plasticizers, and the like.
  • excipient and binder include the excipients and binders described above.
  • disintegrant examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, corn starch, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose calcium, partially pregelatinized starch, crospovidone, and the like.
  • preferred are croscarmellose sodium, carmellose calcium, partially pregelatinized starch, crospovidone, or a combination thereof, and particularly preferred is croscarmellose sodium.
  • lubricant include hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and stearic acid.
  • magnesium stearate preferred are magnesium stearate, stearic acid, or a combination thereof, and particularly preferred is magnesium stearate.
  • the coloring agent include food yellow color No. 5, food blue color No. 2, food lake color, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and titanium oxide. Among them, titanium oxide is preferred.
  • the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, talc, and magnesium stearate.
  • a preferred embodiment of the additive other than crystalline cellulose that is added outside the granules in the pharmaceutical composition of the present invention is that it does not contain excipients other than crystalline cellulose (that is, it is not added outside the granules).
  • the excipient used is only crystalline cellulose), specifically, binders, disintegrants, lubricants, flow agents, colorants, flavoring agents, flavoring agents, sweeteners, brightening agents, and plasticizers. It contains only additives selected from the group consisting of additives, and more preferably, it does not contain excipients and disintegrants other than crystalline cellulose, specifically, binders, lubricants, and fluidizing agents. , a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, a sweetening agent, a brightening agent, and a plasticizer, and preferably only a lubricant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can take the form of various preparations, it is preferably in the form of a solid preparation, and a solid preparation for oral administration is particularly preferable.
  • solid preparations include tablets (including plain tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, etc.), capsules (including soft capsules, hard capsules, etc.), granules, powders, and pills. Tablets are preferred, and uncoated tablets are particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is expected to be used as an antitumor agent, and is a highly active substance. From the viewpoint of hazard control and ease of administration, it is preferable to apply a coating to the surface of the pharmaceutical composition of the present invention to form a coating composition.
  • the coating is not particularly limited as long as it can prevent the active ingredient in the uncoated tablet from being exposed on the surface, and includes film coating, sugar coating, etc., and film coating is preferred.
  • a plain tablet is a compressed tablet whose surface is not coated, and a coated tablet is a plain tablet whose surface is coated.
  • the coating base include hypromellose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, white sugar, and the like. Among these, hypromellose, polyethylene glycol, or a combination thereof are preferred.
  • coating additives may be used in the coating. Examples of coating additives include light shielding agents, fluidizing agents, coloring agents, flavoring agents, and plasticizer
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating tumors.
  • the tumor is one in which Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof exerts an antitumor effect, and more preferably a malignant tumor in which HSP90 is involved.
  • these include head and neck cancer, gastrointestinal cancer (esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder/cholangiocarcinoma, etc.), pancreatic cancer, small intestine cancer, colorectal cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), gastrointestinal stromal tumor, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer), breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, endometrial cancer, etc.), kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer Examples include cancer and skin cancer.
  • gastrointestinal cancer esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (gallbladder/cholangiocarcinoma, etc.), pancreatic cancer, small intestine cancer, colorectal cancer (colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, etc.), gastrointestinal stromal tumor, etc.
  • lung cancer non-small cell lung cancer
  • the size of pharmaceutical compositions for oral administration is a major problem for elderly people with reduced swallowing function, and providing small, easy-to-swallow formulations can contribute to improving compliance in elderly people. .
  • a diameter of 10 mm requires consideration of the patient's swallowing function, and a diameter of 6 mm is small and difficult for elderly people to handle (Journal of the Japan Geriatrics Society, Vol. 44, No.
  • the diameter of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 6.5 to 9.5 mm, more preferably 7.0 to 9.0 mm, and particularly Preferably it is 7.0 to 8.0 mm.
  • the "diameter" in the present invention is the diameter in a general sense in the case of a circular tablet, and is the major axis in the case of an oval shape such as an oval shape. The diameter of a tablet can be measured by a commonly known measuring method.
  • the disintegration time of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably within 180 seconds, more preferably within 120 seconds in the case of a plain tablet. For coated tablets, it is preferably within 360 seconds, more preferably within 300 seconds. As shown in the Examples described later, such an excellent disintegration time can be achieved by blending a specific amount of a specific crystalline cellulose in addition to the granules of the present invention.
  • the "disintegration time" can be measured, for example, by the disintegration test method specified in the Japanese Pharmacopoeia. Furthermore, depending on the dosage form to be measured, it can be measured by the disintegration test method for tablets or coating agents specified in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the disintegration time measured by the disintegration test method specified in the Japanese Pharmacopoeia is preferably within 180 seconds, more preferably within 120 seconds in the uncoated tablet state. be.
  • the disintegration time measured by the disintegration test method specified in the Japanese Pharmacopoeia is preferably within 360 seconds, more preferably within 300 seconds, in the form of a coated tablet.
  • Another preferred embodiment of the disintegration time of the pharmaceutical composition of the present invention is to use a disintegration tester to test the tablets from the time they are put into the tester under the conditions of test liquid: water (37 ⁇ 2°C) and no disk.
  • the disintegration time measured as the time until complete disintegration is preferably within 180 seconds, more preferably within 120 seconds in the uncoated tablet state.
  • the disintegration time was measured as the time from the time the tablet was placed into the tester to the complete disintegration of the tablet. It is preferably within 360 seconds, more preferably within 300 seconds.
  • the hardness of the pharmaceutical composition of the present invention is 50N or more, preferably 60N or more, more preferably 70N or more, and even more preferably 80N, from the viewpoint of moldability and possibility of defects during transportation. That's all.
  • Hardness is a standard known in the pharmaceutical field.
  • a tablet hardness meter for example, PC-30, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd., 8M, Schleuniger
  • the lateral direction of the tablet is measured using the device. It can be measured as the load (N) at the time the tablet breaks by sandwiching it between the tablets and gradually applying pressure.
  • bioavailability is an index indicating how much of the administered drug circulates throughout the body, and the amount of systemic circulation of compound 1 from a pharmaceutical composition containing orally administered compound 1. means the percentage of Bioavailability can be measured, for example, by absorbability in dog pharmacokinetics, as shown in the Examples below.
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes a granulated product containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and crystalline cellulose, and has a disintegration time of within 360 seconds in the form of a coated tablet.
  • a composition More preferably, a granulated product containing only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and crystalline cellulose containing crystalline cellulose as an additive other than crystalline cellulose added outside the granulated product.
  • a pharmaceutical composition containing no other excipients and having a disintegration time of within 360 seconds in the form of a coated tablet More preferably, it contains only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one or more selected from lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch, hydroxypropyl cellulose, and povidone.
  • a pharmaceutical composition having a disintegration time of Particularly preferred is a pharmaceutical composition comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lactose, corn starch, and hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, and a lubricant, in the form of a coated tablet.
  • the pharmaceutical composition has a disintegration time of less than 360 seconds.
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes a granulated product containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and crystalline cellulose, and has a disintegration test method determined by the Japanese Pharmacopoeia Law.
  • a pharmaceutical composition whose disintegration time is within 360 seconds in the form of a coated tablet, More preferably, a granulated product containing only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and crystalline cellulose containing crystalline cellulose as an additive other than crystalline cellulose added outside the granulated product.
  • a pharmaceutical composition whose disintegration time measured by a test method is within 360 seconds in the form of a coated tablet
  • a pharmaceutical composition comprising granules comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lactose, corn starch and hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose and a lubricant, which is defined by the Japanese Pharmacopoeia Law.
  • This is a pharmaceutical composition whose disintegration time measured by a prescribed disintegration test method is within 360 seconds in the form of a coated tablet.
  • a preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes a granulated product containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and crystalline cellulose, and a test solution: water (37 ⁇ 2°C) without a disc, the disintegration time measured as the time from introduction into a tester to complete disintegration of the tablet is within 360 seconds in the form of a coated tablet; More preferably, a granulated product containing only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and crystalline cellulose containing crystalline cellulose as an additive other than crystalline cellulose added outside the granulated product.
  • a pharmaceutical composition whose disintegration time is within 360 seconds in the form of a coated tablet; More preferably, it contains only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one or more selected from lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch, hydroxypropyl cellulose, and povidone.
  • Liquid Water (37 ⁇ 2°C), a pharmaceutical composition whose disintegration time is within 360 seconds in the form of a coated tablet, measured as the time from introduction into a tester to complete disintegration of the tablet under conditions without a disc.
  • a pharmaceutical composition comprising a granulated product comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, lactose, corn starch and hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose and a lubricant, which is tested in a disintegration tester.
  • the disintegration time measured as the time from introduction into the tester to complete disintegration of the tablet, was within 360 seconds for coated tablets using the test liquid: water (37 ⁇ 2°C) and without a disc. This is a pharmaceutical composition.
  • Another preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention is obtained by mixing granules containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with 20.0 to 55.0% by mass of crystalline cellulose.
  • it is a pharmaceutical composition obtained by mixing granules containing only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and 20.0 to 55.0% by mass of crystalline cellulose.
  • Another preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention includes a granulate containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 20.0 to 55.0% by mass of Ceolus PH-102, PH.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more crystalline cellulose selected from the group consisting of -302, KG-802 and UF-711, More preferably, a granulate containing only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 20.0 to 55.0% by mass of Ceolus PH-102, PH-302, KG-802 and A pharmaceutical composition containing one or more crystalline cellulose selected from the group consisting of UF-711, wherein an excipient other than crystalline cellulose is added as an additive other than crystalline cellulose to the outside of the granules.
  • a pharmaceutical composition that does not contain More preferably, it contains only Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and one or more selected from lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, corn starch, hydroxypropyl cellulose, and povidone.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably includes the steps of granulating a powder containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof using a binding liquid, and the granules and crystals obtained in the step.
  • Cellulose can be obtained by a manufacturing method including a step of mixing the crystalline cellulose in a pharmaceutical composition so that the content thereof is 20.0 to 55.0% by mass.
  • the powder containing Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain active ingredients other than Compound 1 or its pharmaceutically acceptable additives, as well as additives commonly used in formulations in the pharmaceutical field as described above. It can be done.
  • Examples of the granulation method in the present invention include wet granulation methods such as fluidized bed granulation method, stirring granulation method, rolling fluid granulation method, extrusion granulation method, spray granulation method, and crushing granulation method. It will be done. Among these, fluidized bed granulation is preferred.
  • the binding liquid used for granulation is preferably a solution in which the above-mentioned binding agent is dissolved or dispersed in water. After granulation, the obtained granules may be dried, or the particle size of the granules may be adjusted using a granulator or the like.
  • the crystalline cellulose is as described above.
  • the mixing ratio of the granulated material and crystalline cellulose is such that the content of crystalline cellulose in the pharmaceutical composition is 20.0 to 55.0% by mass, with the total amount of the pharmaceutical composition being 100.0% by mass. , preferably 30.0 to 55.0% by mass, more preferably 35.0 to 55.0% by mass, even more preferably 35.0 to 36.0% by mass, particularly preferably 35.2% by mass. It is.
  • croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol SD-711, manufactured by FMC Health and Nutrition) and magnesium stearate (special product, vegetable-based, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added to 193 g of the obtained granules. ) was added, thoroughly mixed, and tableted using a rotary tablet press "VELAG" (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) at a compression force of 5 kN to obtain tablets with a diameter of 6 mm and a mass of 100 mg.
  • VELAG manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.
  • the hardness of the tablets produced in Reference Example 3 in the diametrical direction was measured using a tablet hardness meter (8M, Schleuniger), and the hardness (N) was determined from the average value of the three tablets.
  • the disintegration time was measured using a disintegration tester (NT-4H, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) under the conditions of test liquid: water (37 ⁇ 2°C) and no disk, from the time the tablet was put into the tester to the complete completion of the tablet. The time until collapse was measured.
  • the hardness in the diametrical direction was measured using a tablet hardness meter (PC-30, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), and the hardness (N) was determined from the average value of the three tablets. .
  • the disintegration time was measured using a disintegration tester (NT-4H, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) under the conditions of test liquid: water (37 ⁇ 2°C) and no disk, from the time the tablet was put into the tester to the complete completion of the tablet. The time until collapse was measured. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 Production of tablet A
  • crystalline cellulose (Ceolus PH-102, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and 0 magnesium stearate (specially made, vegetable-based, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added. .75 g was added and mixed thoroughly, and each tablet weighed 150 mg, Pimitespib 40 mg, crystalline cellulose (Ceolus PH-102) 52.75 mg, and was pressed using a rotary tablet machine "VELAG” (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • the tablets were compressed with a tablet pressure of 4 kN to obtain tablets.
  • the tabletted product was put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 28.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • each tablet weighs 150 mg, hypromellose 3.6 mg, and macro Coated tablets were coated with 0.45 mg of Gol 6000 and 0.45 mg of titanium oxide, and had a diameter of 7.5 mm and a mass of 154.5 mg.
  • titanium oxide titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.
  • Tablets were obtained by compression with a tablet pressure of 5 kN.
  • the tablets were put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 64.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • a coating solution prepared by dissolving 8.1 g of titanium oxide (titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) in 729 g of purified water each tablet weighs 150 mg, hypromellose 3.6 mg, and macro.
  • Coated tablets were coated with 0.45 mg of Gol 6000 and 0.45 mg of titanium oxide, and had a diameter of 7.5 mm and a mass of 154.5 mg.
  • Tablets were obtained by compression with a tablet pressure of 3 kN.
  • the tabletted product was put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 28.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • Example 4 Production of tablet D
  • crystalline cellulose (Ceolus UF-711, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and 0 magnesium stearate (specially made, vegetable-based, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added. .75 g was added and mixed thoroughly, and each tablet weighed 150 mg, Pimitespib 40 mg, crystalline cellulose (Ceolus UF-711) 52.75 mg, and was pressed using a rotary tablet machine "VELAG” (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • Tablets were obtained by compression with a tablet pressure of 3 kN.
  • the tabletted product was put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 28.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • each tablet weighs 150 mg, hypromellose 3.6 mg, and macro Coated tablets were coated with 0.45 mg of Gol 6000 and 0.45 mg of titanium oxide, and had a diameter of 7.5 mm and a mass of 154.5 mg.
  • titanium oxide titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.
  • the tabletted product was put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 23.3 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • a coating solution prepared by dissolving 2.9 g of titanium oxide (titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) in 261.8 g of purified water each tablet weighed 96.98 mg and hypromellose 2.
  • Coated tablets with a diameter of 6 mm and a mass of 99.89 mg were obtained by coating with 0.33 mg of macrogol 6000, 0.29 mg of macrogol 6000, and 0.29 mg of titanium oxide.
  • Example 5 Production of tablet E
  • crystalline cellulose (Ceolus PH-102, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and 0 magnesium stearate (specially made, vegetable-based, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added. .63 g was added and mixed thoroughly, and each tablet weighed 125 mg, Pimitespib 40 mg, crystalline cellulose (Ceolus PH-102) 27.875 mg, and was pressed using a rotary tablet machine "VELAG” (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • the tablets were compressed with a tablet pressure of 4 kN to obtain tablets.
  • the tablets were put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 64.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • a coating solution prepared by dissolving 8.1 g of titanium oxide (titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) in 729 g of purified water each tablet weighs 125 mg, hypromellose 3 mg, and macrogol 6000.
  • a coated tablet having a diameter of 7 mm and a mass of 128.75 mg was obtained by coating with 0.375 mg of titanium oxide and 0.375 mg of titanium oxide.
  • Example 6 Production of tablet F
  • crystalline cellulose (Ceolus PH-102, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and 0 magnesium stearate (specially made, vegetable-based, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added. .7g was added and mixed thoroughly, and each tablet weighed 140mg, Pimitespib 40mg, crystalline cellulose (Ceolus PH-102) 42.8mg, and was pressed using a rotary tablet machine "VELAG” (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • Tablets were obtained by compression with a tablet pressure of 4.5 kN.
  • the tablets were put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 64.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • a coating solution prepared by dissolving 8.1 g of titanium oxide (titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) in 729 g of purified water each tablet weighs 140 mg, hypromellose 3.36 mg, and macro.
  • Coated tablets were coated with 0.42 mg of Gol 6000 and 0.42 mg of titanium oxide, and had a diameter of 7.5 mm and a mass of 144.2 mg.
  • Example 7 Production of tablet G
  • 102.5 g of crystalline cellulose (Ceolus PH-102, manufactured by Asahi Kasei Corporation) and 1 g of magnesium stearate (special product, vegetable-based, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added. were added and mixed thoroughly, and using a rotary tabletting machine "VELAG" (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), each tablet weighed 200 mg, Pimitespib 40 mg, crystalline cellulose (Ceolus PH-102) 102.5 mg, and tableting pressure. Tablets were obtained by compression at 3.5 kN.
  • the tablets were put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 64.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • a coating solution prepared by dissolving 8.1 g of titanium oxide (titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) in 729 g of purified water each tablet weighs 200 mg, hypromellose 4.8 mg, and macro.
  • Coated tablets were coated with 0.6 mg of Gol 6000 and 0.6 mg of titanium oxide, and had a diameter of 8 mm and a weight of 206 mg.
  • the tablets were put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 64.8 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and macrogol 6000 (macrogol 6000P, Japan) were added.
  • a coating solution prepared by dissolving 8.1 g of titanium oxide (titanium oxide NA63, manufactured by Toho Titanium Co., Ltd.) in 729 g of purified water each tablet weighs 400 mg, hypromellose 9.6 mg, and macro.
  • Coated tablets were coated with 1.2 mg of Gol 6000 and 1.2 mg of titanium oxide, and had a diameter of 10 mm and a mass of 412 mg.
  • the disintegration time of the coated tablets of Examples 1 and 2 was 3 minutes. It was confirmed that the disintegration time of the coated tablets of Examples 3 and 4 was 5 minutes or less, while the disintegration time of the coated tablet of Comparative Example 1 was found to be 15 minutes or more.
  • the disintegration time of the coated tablets of Examples 1 and 2 was improved the most, but when the tableting pressure during tableting was confirmed, the tableting pressure of Example 1 was approximately 4 kN, and that of Example 2 was 5 kN.
  • Example 1 it was decided to evaluate the amount of crystalline cellulose added based on Example 1 from the viewpoint of moldability.
  • the disintegration time for the uncoated tablets in Table 3 (Examples 1, 5-7, Comparative Examples 2 and 3), in Examples 1, 5-7 and Comparative Example 2, depending on the amount of crystalline cellulose added, It was found that the disintegration time was shortened, but as in Comparative Example 3, when the amount of crystalline cellulose added was increased, the disintegration time was found to be delayed.
  • the disintegration time of plain tablets and the disintegration time of coated tablets had the same tendency. It was considered desirable that the amount of crystalline cellulose added was 27.875 to 102.5 mg.
  • Adding a disintegrant is usually considered as the first choice for improving disintegration, but excellent disintegration can be achieved simply by adding crystalline cellulose and adjusting the amount of addition, without adding a disintegrant separately. It is surprising that we were able to obtain a composition with In addition, the sizes of the coated tablets of Examples 1, 5 to 7 and Comparative Examples 2 and 3 were compared. As a result, while the coated tablet of Comparative Example 3 was 10 mm, the coated tablets of Examples 1 and 5 to 7 were all smaller, 8 mm or less. Tablets are said to be small, easy to take, and have good compliance, especially when they are 7 to 8 mm in size. The coated tablets of Examples 1 and 5 to 7 had a diameter of 7 to 8 mm, and can be expected to have good drug compliance. It should be noted that tableting problems such as sticking were not observed in the tablets of the Examples of the present invention.
  • Crystalline cellulose (Ceolus PH-102, PH-302, KG-802, UF-711, KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Corporation) was tested using a powder tester (PT-R, manufactured by Hosokawa Micron Corporation) according to the Japanese Pharmacopoeia.
  • the bulk density was determined according to the bulk density and tap density measurement method described in the previous paper.
  • the major axis and minor axis ratio was determined by measuring the major axis and minor axis of 50 particles using an electron microscope (VHX-D500, manufactured by Keyence Corporation). The results are shown in Figure 1.
  • Example 8 Production of tablet H] Pimitespib (manufactured by Alps Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) 3000 g, lactose hydrate (Lactochem fine powder, manufactured by DMV Fonterra Excipients GmbH & Co.
  • the tabletted product was put into a coating machine "HC-FZ-LABO" (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and 40 g of hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), macrogol 6000 (macrogol 6000P, NOF stock) were added.
  • HC-FZ-LABO manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • hypromellose T-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • macrogol 6000 macrogol 6000P, NOF stock
  • One tablet weighs 154.5 mg, hypromellose 3.6 mg, macrogol 6000 0.0.
  • a coated tablet having a diameter of 7 mm and a mass of 154.5 mg was obtained by coating with 45 mg of titanium oxide and 0.45 mg of titanium oxide.
  • Granules were obtained by sizing using a sizing machine "QC-U10" (manufactured by Powrex Co., Ltd.) at an impeller speed of 400 min -1 .
  • a sizing machine "QC-U10” manufactured by Powrex Co., Ltd.
  • the collected blood was centrifuged (12,000 rpm, 5°C, 3 minutes), and 50 ⁇ L of the resulting plasma was collected into a polypropylene microtube, and 50 ⁇ L of acetonitrile and 100 ⁇ L of the internal standard solution were added and mixed with a vortex mixer.
  • Example 8 Regarding the coated tablets in Table 4 (Example 8 and Comparative Example 4), an absorption experiment was conducted using beagle dogs (6 male dogs, approximately 9-11 kg, 39-44 months old). The relative BA of Example 8 was 146%, indicating that the absorbency was improved by using crystalline cellulose instead of the disintegrant (FIG. 2, Table 5).

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Abstract

化合物１を含有する医薬組成物であって、優れた崩壊性及びバイオアベイラビリティを有する医薬組成物の提供。　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物。

Description

ピミテスピブを含有する医薬組成物
　本発明は、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（以下、「化合物１」ともいう）又はその薬学的に許容される塩と結晶セルロースを含有する医薬組成物、特に経口投与用の医薬組成物及びその製造方法に関する。
　分子シャペロンと呼ばれる一群の蛋白質は、他の蛋白質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進等多面的に機能する。ＨＳＰ９０は細胞内全可溶性蛋白質の約１～２％と豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロン蛋白質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアント蛋白質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ－１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれら蛋白質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。さらに、癌化や癌の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ－ＡＢＬ、ＮＰＭ－ＡＬＫ）はその正常な働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に癌化・癌の生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。
　現在、抗腫瘍剤として複数のＨＳＰ９０阻害剤が報告されており、特許文献１には、優れたＨＳＰ９０阻害作用を有し抗腫瘍活性を示す化合物１が開示されている。特許文献２から６には化合物１の用途及び他の抗癌剤と併用する用途について開示されている。特許文献７には化合物１の結晶多形について開示されている。
　一般的に、経口投与用の医薬組成物においては、有効成分の安定性のみならず、経口投与時の優れた崩壊性とバイオアベイラビリティが求められる。
　しかしながら、有効成分の構造及び性質、製剤の種類等によって、上記課題を解決する手段は多岐にわたるため、優れた崩壊性及びバイオアベイラビリティを有する最適な製剤処方を見出すことは容易なことではない。
国際公開第２０１１／００４６１０号 国際公開第２０１５／０４６４９８号 国際公開第２０１９／００４４１７号 国際公開第２０１９／０５４４６５号 国際公開第２０１９／２２０５１２号 国際公開第２０１９／２２１０８６号 国際公開第２０１６／１８１９９０号
Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，５：７６１－７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１０：２８３－２９０（２００４） Ｃｌｉｎ　Ｃａｎ　Ｒｅｓ　１５，９－１４（２００９）
　化合物１は、優れたＨＳＰ９０阻害作用及び抗腫瘍活性を有する化合物である。そこで本発明は、化合物１を含有する医薬組成物であって、優れた崩壊性及びバイオアベイラビリティを有する医薬組成物を提供することに関する。
　本発明者は、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物において、様々な製造方法の検討、及び様々な化合物を添加し、化合物１又はその薬学的に許容される塩の崩壊性及びバイオアベイラビリティについて種々検討を行ったところ、化合物１は直接打錠法を用いた場合には、化合物１の特性に起因すると思われるスティッキングなどの打錠障害を起こしやすいことが判明した。そこでさらに検討した結果、化合物１又はその薬学的に許容される塩を造粒し、その造粒物に所定の結晶セルロースを添加して打錠することにより、優れた崩壊性及びバイオアベイラビリティを有する医薬組成物が得られることを見出した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１７〕に係るものである。
〔１〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物。
〔２〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物。
〔３〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される結晶セルロースを含む医薬組成物。
〔４〕前記結晶セルロースの含有量が３０．０～５５．０質量％である、〔２〕又は〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕素錠の状態で１８０秒以内の崩壊時間、又はコーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する〔２〕～〔４〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６〕造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、着香剤、矯味剤、甘味剤、光沢化剤、可塑剤からなる群から選ばれる添加剤のみである、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤が、滑沢剤のみである、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を１８．０～４０．０質量％含有する、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔９〕造粒物が、湿式造粒法で製造された造粒物である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１０〕造粒物の平均粒子径（ｄ５０）が５０～４００μｍである、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１１〕固形製剤、好ましくは経口投与用固形製剤である、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１２〕錠剤である、〔１１〕に記載の医薬組成物。
〔１３〕直径が６．５～９．５ｍｍである、〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１４〕〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の医薬組成物をコーティングしてなるコーティング組成物。
〔１５〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含む粉体を、結合液を用いて造粒する工程と、前記工程で得られた造粒物とＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である結晶セルロースを、前記結晶セルロースの含有量が医薬組成物中に２０．０～５５．０質量％となるように混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
〔１６〕造粒法が流動層造粒法である、〔１５〕記載の医薬組成物の製造方法。
〔１７〕〔１５〕又は〔１６〕に記載の方法で製造された医薬組成物。
　また、本発明は、次の〔１８〕～〔５４〕に係るものである。
〔１８〕腫瘍の治療用である、〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の医薬組成物、又は〔１４〕に記載のコーティング組成物。
〔１９〕腫瘍の治療用医薬の製造のための、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物の使用。
〔２０〕腫瘍の治療用医薬の製造のための、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物の使用。
〔２１〕腫瘍の治療用医薬の製造のための、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される結晶セルロースを含む医薬組成物の使用。
〔２２〕医薬組成物中の前記結晶セルロースの含有量が３０．０～５５．０質量％である、〔２０〕又は〔２１〕に記載の使用。
〔２３〕医薬組成物が素錠の状態で１８０秒以内の崩壊時間、又はコーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する〔２０〕～〔２２〕のいずれかに記載の使用。
〔２４〕医薬組成物中に３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を１８．０～４０．０質量％含有する、〔１９〕～〔２３〕のいずれかに記載の使用。
〔２５〕造粒物が、湿式造粒法で製造された造粒物である、〔１９〕～〔２４〕のいずれかに記載の使用。
〔２６〕造粒物の平均粒子径（ｄ５０）が５０～４００μｍである、〔１９〕～〔２５〕のいずれかに記載の使用。
〔２７〕医薬組成物が固形製剤、好ましくは経口投与用固形製剤である、〔１９〕～〔２６〕のいずれかに記載の使用。
〔２８〕医薬組成物が錠剤である、〔１９〕～〔２７〕のいずれかに記載の使用。
〔２９〕錠剤の直径が６．５～９．５ｍｍである、〔２８〕に記載の使用。
〔３０〕医薬組成物が医薬組成物をコーティングしてなるコーティング組成物である、〔１９〕～〔２９〕のいずれかに記載の使用。
〔３１〕腫瘍の治療に使用するための、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物。
〔３２〕腫瘍の治療に使用するための、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物。
〔３３〕腫瘍の治療に使用するための、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される結晶セルロースを含む医薬組成物。
〔３４〕前記結晶セルロースの含有量が３０．０～５５．０質量％である、〔３２〕又は〔３３〕に記載の医薬組成物。
〔３５〕素錠の状態で１８０秒以内の崩壊時間、又はコーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する〔３２〕～〔３４〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔３６〕３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を１８．０～４０．０質量％含有する、〔３１〕～〔３５〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔３７〕造粒物が、湿式造粒法で製造された造粒物である、〔３１〕～〔３６〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔３８〕造粒物の平均粒子径（ｄ５０）が５０～４００μｍである、〔３１〕～〔３７〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔３９〕固形製剤、好ましくは経口投与用固形製剤である、〔３１〕～〔３８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔４０〕錠剤である、〔３１〕～〔３９〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔４１〕直径が６．５～９．５ｍｍである、〔４０〕に記載の医薬組成物。
〔４２〕医薬組成物をコーティングしてなるコーティング組成物である、〔３１〕～〔４１〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔４３〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
〔４４〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
〔４５〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される結晶セルロースを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
〔４６〕医薬組成物中の前記結晶セルロースの含有量が３０．０～５５．０質量％である、〔４４〕又は〔４５〕に記載の方法。
〔４７〕医薬組成物が素錠の状態で１８０秒以内の崩壊時間、又はコーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する〔４４〕～〔４６〕のいずれかに記載の方法。
〔４８〕医薬組成物中に３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を１８．０～４０．０質量％含有する、〔４３〕～〔４７〕のいずれかに記載の方法。
〔４９〕造粒物が、湿式造粒法で製造された造粒物である、〔４３〕～〔４８〕のいずれかに記載の方法。
〔５０〕造粒物の平均粒子径（ｄ５０）が５０～４００μｍである、〔４３〕～〔４９〕のいずれかに記載の方法。
〔５１〕医薬組成物が固形製剤、好ましくは経口投与用固形製剤である、〔４３〕～〔５０〕のいずれかに記載の方法。
〔５２〕医薬組成物が錠剤である、〔４３〕～〔５１〕のいずれかに記載の方法。
〔５３〕錠剤の直径が６．５～９．５ｍｍである、〔５２〕に記載の方法。
〔５４〕医薬組成物が医薬組成物をコーティングしてなるコーティング組成物である、〔４３〕～〔５３〕のいずれかに記載の方法。
　本発明によれば、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する優れた崩壊性及びバイオアベイラビリティを有し、スティッキングなどの打錠障害のない医薬組成物を提供することができる。
各種結晶セルロースのかさ密度及び長径／短径比の測定結果を示す。 イヌ吸収実験の結果を示す。
　以下、本発明に係る医薬組成物及びその製造方法について説明する。ただし、本発明の医薬組成物及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
〔医薬組成物〕
　本発明の医薬組成物は、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド（化合物１）又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、所定の結晶セルロースを含む医薬組成物である。
　本発明において、３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミドは、別名ピミテスピブともいい、下記の構造を持つ化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　化合物１又はその薬学的に許容される塩は、公知の化合物であり、例えば、特許文献１（国際公開第２０１１／００４６１０号）に記載の方法に準じて合成することができる。　
　化合物１に、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も化合物１に包含される。
　また、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、本発明においては、いずれも「化合物１又はその薬学的に許容される塩」に包含される。
　薬学的に許容される塩とは、化合物の望ましい薬理活性を有する塩であって、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
　化合物１の薬学的に許容される塩としては、特に限定するものではないが、例えば塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸との付加塩、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、アルギニン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。
　直接打錠法は最も簡便な打錠法であるが、化合物１を直接打錠法にて錠剤化した場合、化合物１の特性に起因すると思われる打錠障害が発生した。その解決策として、造粒して錠剤化することを検討した。化合物の特性は各々化合物で異なるため各化合物においてどのような方法が実施できるか見極めることは困難であり、その最適な錠剤化の方法を見いだすことは容易ではないが、化合物１又はその薬学的に許容される塩を造粒し、その造粒物に所定の結晶セルロースを添加して打錠することにより、後述の実施例に示すとおり上記課題の克服し、優れた崩壊性を有する錠剤を提供できることができた。
　本発明において、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物は、特に限定されず、湿式造粒物であっても、乾式造粒物であってもよい。乾式造粒法は結合剤を使用しないことから、水に不安定な薬剤も造粒できる特徴があるが、錠剤が大きくなる傾向がある。そのため、なるべく小型の錠剤を作製する観点から、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物は湿式造粒物であることが好ましい。
　本発明における化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物は、本発明の効果を奏する限り化合物１又はその薬学的に許容される塩以外の有効成分や、医薬分野における製剤に一般的に用いられる添加剤を含みうる。好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含有する造粒物である。添加剤の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することができる。
　造粒物中における添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、可溶化剤等が含まれ得る。
　造粒物中における賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、Ｄ－ソルビトール及びキシリトール等の糖アルコール、トレハロース水和物、β－シクロデキストリン、トウモロコシデンプン、ショ糖、乳糖、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。なかでも、好ましくは、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン又はこれらの組合せであり、より好ましくは乳糖、トウモロコシデンプン又はこれらの組合せである。
　造粒物中における結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン及びポリビニルアルコール等が挙げられる。なかでも、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン又はこれらの組合せであり、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
　本発明の化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物における好ましい態様としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物であり、より好ましくは化合物１又はその薬学的に許容される塩と、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物であり、特に好ましくは化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースを含む造粒物である。
　また、本発明の化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物における別の好ましい態様としては、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含み、且つ乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物であり、より好ましくは化合物１又はその薬学的に許容される塩と、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤からなる造粒物であり、より好ましくは化合物１又はその薬学的に許容される塩と、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される１つ又は２以上の添加剤からなる造粒物であり、特に好ましくは化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物である。
　本発明の医薬組成物中、化合物１又はその薬学的に許容される塩の含有量は、溶出性、安定性、吸収性、及び大量製造における操作性等の面から、医薬組成物全量を１００．０質量％として、１８．０～４０．０質量％であることが好ましく、より好ましくは２０．０～３２．０質量％であり、より好ましくは２０．０～２９．０質量％であり、さらに好ましくは２６．０～２９．０質量％であり、特に好ましくは２６．０～２７．０質量％であり、最も好ましくは２６．７質量％である。
　本発明における化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物の平均粒子径は、本発明の効果を奏する限り特に制限されないが、小さすぎると錠剤の性状に影響しスティッキングなどの打錠障害を起こす可能性が高くなり、大きすぎると錠剤中の含量のバラツキが起こる可能性が高くなる。好ましい平均粒子径は、メジアン径（頻度の累計が５０％になる粒子径：ｄ５０）として５０～４００μｍであり、より好ましくは５０～３００μｍであり、より好ましくは５０～２５０μｍであり、より好ましくは５０～２００μｍであり、より好ましくは６０～１８０μｍであり、より好ましくは６０～１５０μｍであり、特に好ましくは８０～１２０μｍである。なお、造粒物のメジアン径は公知の測定手段で測定でき、例えば、ふるい分け法やレーザー回折式粒度分布測定法（湿式又は乾式）により測定できる。
　後述する実施例の通り、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物の外に添加する賦形剤として、医薬分野における製剤に一般的に用いられる賦形剤である乳糖、結晶セルロース及びＤ－マンニトールを比較検討したところ、錠剤の硬度、成形性及び崩壊性の観点から所定の結晶セルロースが好ましいことが見出された。特にその崩壊性は優れたものであった。したがって、本発明の医薬組成物においては造粒物の外に添加される賦形剤としては結晶セルロースが含まれる。
　本発明において、造粒物の外に添加される結晶セルロースは、好ましくは、かさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３の結晶セルロースである。結晶セルロースのかさ密度は、崩壊性の観点から、０．２０～０．４４ｇ／ｃｍ３であることがより好ましく、０．２５～０．４４ｇ／ｃｍ３が特に好ましい。
　かさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３の結晶セルロースとしては市販品を用いることができ、具体的には、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標） ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２、ＵＦ－７１１（いずれも旭化成株式会社製）等を用いることができる。結晶セルロースの種類としては、Ｃｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２、ＵＦ－７１１が好ましく、より好ましくはＣｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２であり、特に好ましくはＣｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２である。
　なお、「かさ密度」とは、一定容積の容器に粉体を目一杯充てんし、その内容積を体積としたときの密度であり、日本薬局方に規定されているかさ密度及びタップ密度測定法により測定することができる。かさ密度の測定は測定時の湿度等その測定条件により多少変動し得るものである。従ってその数値は厳密に解されるべきではない。したがって、本明細書中、かさ密度の数値は、±０．０８ｇ／ｃｍ３程度の範囲で測定誤差を有し得る。
　本発明において、「Ｌ／Ｄ比」とは、結晶セルロースの粒子の長径と短径の比である。例えば、Ｌ／Ｄ比は電子顕微鏡（ＶＨＸ－Ｄ５００、株式会社キーエンス製）を用いて、５０粒子の長径と短径を測定し、その平均値の比を算出することで求めることができる。本明細書中、Ｌ／Ｄ比の数値は±５％程度の範囲で測定誤差を有し得る。
　本発明において、造粒物の外に添加される結晶セルロースは、好ましくは、Ｌ／Ｄ比が１．００～４．００の結晶セルロースである。結晶セルロースのＬ／Ｄ比は、崩壊性の観点から、１．００～３．５０であることがより好ましく、１．５０～３．５０がより好ましく、１．６２～３．５０がより好ましく、１．６２～３．１５が特に好ましい。
　Ｌ／Ｄ比が１．００～４．００の結晶セルロースとしては市販品を用いることができ、具体的には、Ｃｅｏｌｕｓ（登録商標） ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２、ＵＦ－７１１（いずれも旭化成株式会社製）等を用いることができる。結晶セルロースの種類としては、Ｃｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２、ＵＦ－７１１が好ましく、より好ましくはＣｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２であり、特に好ましくはＣｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２である。
　本発明の医薬組成物中、造粒物の外に添加される結晶セルロースの含有量は、崩壊性の観点から、医薬組成物全量を１００．０質量％として、２０．０～５５．０質量％であることが好ましく、３０．０～５５．０質量％であることがより好ましく、３５．０～５５．０質量％であることがより好ましく、３５．０～３６．０質量％がさらに好ましく、３５．２質量％が特に好ましい。
　本発明の医薬組成物は、本発明の効果を奏する限り、結晶セルロース以外の医薬分野における製剤に一般的に用いられる添加剤を含みうる。
　結晶セルロース以外の造粒物の外に添加される添加剤としては、医薬分野における製剤に一般的に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、結晶セルロース以外の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、着香剤、矯味剤、甘味剤、光沢化剤、可塑剤等が挙げられる。
　ここで賦形剤、結合剤としては、前述した賦形剤、結合剤が挙げられる。
　また、崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、トウモロコシデンプン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン等が挙げられる。なかでも、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン又はこれらの組合せであり、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
　また、滑沢剤としては、例えば、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸等が挙げられる。なかでも、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はこれらの組合せであり、特に好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
　また、着色剤としては、例えば、食用黄色５号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等が挙げられる。なかでも、好ましくは酸化チタンである。
　また、流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物において造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤における好ましい態様としては、結晶セルロース以外の賦形剤を含まないこと（つまり、造粒物の外に添加される賦形剤が結晶セルロースのみであること）、具体的には、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、着香剤、矯味剤、甘味剤、光沢化剤、可塑剤からなる群から選ばれる添加剤のみを含むことであり、より好ましくは、結晶セルロース以外の賦形剤及び崩壊剤を含まないこと、具体的には、結合剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、着香剤、矯味剤、甘味剤、光沢化剤、可塑剤からなる群から選ばれる添加剤のみを含むことであり、特に好ましくは滑沢剤のみを含むことである。
　本発明の医薬組成物は、種々の製剤の形態をとり得るが、固形製剤の形態が好ましく、経口投与用の固形製剤が特に好ましい。固形製剤としては、例えば、錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠等を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤等を含む）、顆粒剤、散剤、丸剤が挙げられ、好ましくは錠剤であり、特に好ましくは素錠である。
　本発明の医薬組成物は、抗腫瘍剤としての用途が想定されており、高活性物質である。ハザード対策及び服用性の観点から、本発明の医薬組成物の表面にコーティングを施してコーティング組成物にすることが好ましい。ここでコーティングには、素錠中の有効成分が表面に露出しないようにできるものであれば特に制限されず、フィルムコーティング、及び糖衣等が含まれ、フィルムコーティングが好ましい。素錠とは、打錠した錠剤の表面にコーティングを施していない錠剤のことであり、コーティング錠とは素錠の表面にコーティングを施した錠剤である。
　コーティング基剤としては、ヒプロメロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、白糖等が挙げられる。なかでも、好ましくは、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール又はこれらの組合せである。さらに、コーティングにコーティング添加剤を用いてもよい。コーティング添加剤としては、例えば、遮光剤、流動化剤、着色剤、着香剤、可塑剤等が挙げられる。

　化合物１は、優れたＨＳＰ９０阻害作用及び抗腫瘍活性を有することから、本発明の医薬組成物は腫瘍の予防又は治療用の医薬組成物として有用である。腫瘍は、化合物１又はその薬学的に許容される塩が抗腫瘍効果を発揮する腫瘍であり、より好ましくはＨＳＰ９０が関与する悪性腫瘍である。具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等）、消化管間質腫瘍等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、皮膚癌等が挙げられる。　
　経口投与用の医薬組成物の大きさは嚥下機能が低下している高齢者には大きな問題であり、小型で飲みやすい製剤を提供することは高齢者のコンプライアンスの向上に寄与し得るものである。一方で、優れた崩壊性や錠剤硬度を達成するためには、有効成分の特性に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤等を十分に添加する必要がある。したがって、優れた崩壊性や錠剤硬度を達成しつつ、錠剤の小型化を実現することは難しい。一般的に、直径１０ｍｍでは対象者の嚥下機能に配慮が必要であり、直径６ｍｍでは小さいため高齢者には取り扱いにくいとされている（日本老年医学会雑誌　４４巻　５号　６２７－６３３（２００７：９））。
　以上より、本発明の医薬組成物の直径は、服用しやすさとつかみやすさの観点から、好ましくは６．５～９．５ｍｍであり、より好ましくは７．０～９．０ｍｍであり、特に好ましくは７．０～８．０ｍｍである。
　なお、本発明における「直径」とは、円形の錠剤の場合には一般的な意味での直径であり、オーバル型等の楕円形の場合には長径である。錠剤の直径は、通常公知の測定法により測定することができる。
　また、本発明の医薬組成物の崩壊時間は、素錠において好ましくは１８０秒以内、より好ましくは１２０秒以内である。コーティング錠においては好ましくは３６０秒以内であり、より好ましくは３００秒以内である。後述する実施例の通り、本発明の造粒物の外に、特定の結晶セルロースを特定の量配合することでこのような優れた崩壊時間を達成することができる。
　「崩壊時間」は、例えば、日本薬局方で定められた崩壊試験法によって測定できる。また、測定する剤形に応じて、日本薬局方で定められた錠剤用又はコーティング剤用の崩壊試験法によって測定できる。より具体的には、崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定することができる。
　本発明の医薬組成物の崩壊時間の好ましい態様としては、日本薬局方で定められた崩壊試験法により測定された崩壊時間が素錠の状態で好ましくは１８０秒以内、より好ましくは１２０秒以内である。日本薬局方で定められた崩壊試験法により測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で好ましくは３６０秒以内であり、より好ましくは３００秒以内である。
　本発明の医薬組成物の崩壊時間の別の好ましい態様としては、崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定された崩壊時間が素錠の状態で好ましくは１８０秒以内、より好ましくは１２０秒以内である。崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で好ましくは３６０秒以内であり、より好ましくは３００秒以内である。
　また、本発明の医薬組成物の硬度は、成形性及び輸送時の不良の可能性の観点から、５０Ｎ以上であり、好ましくは６０Ｎ以上であり、より好ましくは７０Ｎ以上であり、さらに好ましくは８０Ｎ以上である。
　「硬度」は、医薬分野で公知の規格であり、例えば、錠剤の場合には錠剤硬度計（例えばＰＣ－３０、岡田精工株式会社製、８Ｍ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）を用い、その器具により錠剤の横方向から挟んで徐々に加圧して、錠剤が割れた時点の負荷（Ｎ）として測定できる。
　本発明の医薬組成物は優れた崩壊性を有するため、患者の体内で十分なバイオアベイラビリティを発揮し薬効を奏する。ここで「バイオアベイラビリティ」とは、投与された薬物のうち、どれだけの量が全身に循環するのかを示す指標であり、経口投与された化合物１を含む医薬組成物からの化合物１の全身循環する割合を意味する。バイオアベイラビリティは、例えば、後述の実施例に示すようにイヌの薬物動態における吸収性により測定することができる。
　本発明の医薬組成物における好ましい態様としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含む造粒物と、結晶セルロースを含み、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まず、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含み、且つ乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物と、結晶セルロースを含み、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まず、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物であり、
　特に好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物と、結晶セルロース及び滑沢剤からなる医薬組成物であって、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物における好ましい態様としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、日本薬局法で定められた崩壊試験法で測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含む造粒物と、結晶セルロースを含み、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まず、日本薬局法で定められた崩壊試験法で測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含み、且つ乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物と、結晶セルロースを含み、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まず、日本薬局法で定められた崩壊試験法で測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物であり、
　特に好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物と、結晶セルロース及び滑沢剤からなる医薬組成物であって、日本薬局法で定められた崩壊試験法で測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物における好ましい態様としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含む造粒物と、結晶セルロースを含み、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まず、崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含み、且つ乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物と、結晶セルロースを含み、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まず、崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物であり、
　特に好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物と、結晶セルロース及び滑沢剤からなる医薬組成物であって、崩壊試験器を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間として測定された崩壊時間がコーティング錠の状態で３６０秒以内である医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物における別の好ましい態様としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含む造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３であり、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まない医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含み、且つ乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３であり、且つ造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まない医薬組成物であり、
　特に好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロース及び滑沢剤のみを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物である。
　本発明の医薬組成物における別の好ましい態様としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される１つ又は２以上の結晶セルロースを含む医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含む造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される１つ又は２以上の結晶セルロースを含む医薬組成物であって、造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まない医薬組成物であり、
　より好ましくは、有効成分として化合物１又はその薬学的に許容される塩のみを含み、且つ乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びポビドンから選択される１つ又は２以上の添加剤を含む造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される１つ又は２以上の結晶セルロースを含む医薬組成物であって、造粒物の外に添加される結晶セルロース以外の添加剤として結晶セルロース以外の賦形剤を含まない医薬組成物であり、
　特に好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される１つ又は２以上の結晶セルロース、及び滑沢剤からなる医薬組成物である。
〔医薬組成物の製造方法〕
　本発明の医薬組成物は、好ましくは、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む粉体を、結合液を用いて造粒する工程と、前記工程で得られた造粒物と結晶セルロースを、前記結晶セルロースの含有量が医薬組成物中に２０．０～５５．０質量％となるように混合する工程を含む製造方法により得ることができる。
　化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む粉体には、化合物１又はその薬学的に許容される以外の有効成分や、前述した医薬分野における製剤に一般的に用いられる添加剤が含まれ得る。
　本発明において造粒法は、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等の湿式造粒法が挙げられる。なかでも、好ましくは流動層造粒法である。
　造粒に用いられる結合液は、好ましくは水に、前述した結合剤を溶解又は分散した溶液が挙げられる。
　造粒後は、得られた造粒物を乾燥してもよいし、整粒機等により造粒物の粒子径を整えても良い。
　次いで、得られた造粒物と、結晶セルロースを混合する。結晶セルロースは、前述したとおりである。
　造粒物と結晶セルロースの混合割合は、医薬組成物中に、結晶セルロースの含有量が、医薬組成物全量を１００．０質量％として、２０．０～５５．０質量％となる量であり、好ましくは３０．０～５５．０質量％、より好ましくは３５．０～５５．０質量％、さらに好ましくは３５．０～３６．０質量％、特に好ましくは３５．２質量％となる量である。
　また、医薬組成物中に、化合物１又はその薬学的に許容される塩の含有量が、医薬組成物全量を１００．０質量％として、好ましくは１８．０～４０．０質量％、より好ましくは２０．０～３２．０質量％、さらに好ましくは２０．０～２９．０質量％、さらに好ましくは２６．０～２９．０質量％、特に好ましくは２６．０～２７．０質量％であり、最も好ましくは２６．７質量％となる量である。
　このようにして化合物１又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを含む医薬組成物を得ることができる。
　医薬組成物は、顆粒剤、散剤等としてそのまま服用に供することもできる。また、医薬組成物を錠剤として製剤化する場合、例えば、前記の造粒物と結晶セルロースを混合した後、打錠することで製造できる。打錠は、公知の打錠機を用いて、得られる錠剤が適度な硬度を有し、医薬組成物として速やかに崩壊することができるように打錠圧等を適宜調節して行う。打錠機として、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、油圧プレス等を適宜選択して用いることができる。
　さらに、必要に応じて医薬組成物にコーティングを施してもよい。コーティング基剤、コーティング添加剤は、前述したとおりである。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
　次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
［参考例１：造粒物の製造］
　ピミテスピブ（アルプス薬品工業株式会社製）２０００ｇ、乳糖水和物（Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　ｆｉｎｅ　ｐｏｗｄｅｒ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．　ＫＧ製）１９２５ｇ、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）７５０ｇを流動層造粒機「ＦＬＣ－３Ｎ－５」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ　ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）３００ｇを精製水２７００ｇに溶解させた結合液のうち，１５００ｇを用いて流動層造粒を行った。篩（目開き６００μｍ）を用いて整粒し、造粒物が得られた。
［参考例２：錠剤イの製造］
　ピミテスピブ（アルプス薬品工業株式会社製）１００ｇ、乳糖水和物（Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　ｆｉｎｅ　ｐｏｗｄｅｒ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．　ＫＧ製）９６．２５ｇ、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）３７．５ｇを流動層造粒機「ＦＬ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ　ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）３０ｇを精製水２７０ｇに溶解させた結合液のうち、７５ｇを用いて流動層造粒を行った。篩（目開き６００μｍ）を用いて整粒し、造粒物が得られた。得られた造粒物のうち、１９３ｇに対してクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１、ＦＭＣ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ製）６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）１ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて圧縮力５ｋＮで打錠し、直径６ｍｍ、質量１００ｍｇの錠剤が得られた。
［参考例３：錠剤ロの製造］
　参考例１で得られた造粒物１．９３ｇに対して乳糖水和物（Ｓｕｐｅｒｔａｂ　１１ＳＤ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．　ＫＧ製）１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１、ＦＭＣ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ製）０．０６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．０１ｇを加えて十分に混合し、油圧プレス（理研精機株式会社製）を用いて圧縮力０．７５ｔｏｎで打錠し、直径７ｍｍ、質量１５０ｍｇの錠剤が得られた。
［参考例４：錠剤ハの製造］
　参考例１で得られた造粒物１．９３ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ－８０２、旭化成株式会社製）１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１、ＦＭＣ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ製）０．０６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．０１ｇを加えて十分に混合し、精密万能試験機　オートグラフ（株式会社島津製作所製）を用いて圧縮力２ｋＮで打錠し、直径７ｍｍ、質量１５０ｍｇの錠剤が得られた。
［参考例５：錠剤ニの製造］
　参考例１で得られた造粒物１．９３ｇに対してＤ－マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ　１００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）１ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１、ＦＭＣ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ製）０．０６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．０１ｇを加えて十分に混合し、精密万能試験機　オートグラフ（株式会社島津製作所製）を用いて圧縮力３．５ｋＮで打錠し、直径７ｍｍ、質量１５０ｍｇの錠剤が得られた。
［試験例１：硬度及び崩壊時間の測定］
　参考例２により製造された錠剤について、錠剤硬度計（８Ｍ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）を用い、直径方向の硬度を測定し、５錠の平均値より硬度（Ｎ）を求めた。崩壊時間は、崩壊試験器（ＮＴ－４Ｈ（Ｐ）、富山産業株式会社製）を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間を測定した。
　参考例３により製造された錠剤について、錠剤硬度計（８Ｍ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）を用い、直径方向の硬度を測定し、３錠の平均値より硬度（Ｎ）を求めた。崩壊時間は、崩壊試験器（ＮＴ－４Ｈ、富山産業株式会社製）を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間を測定した。
　参考例４及び５により製造された錠剤について、錠剤硬度計（ＰＣ－３０、岡田精工株式会社製）を用い、直径方向の硬度を測定し、３錠の平均値より硬度（Ｎ）を求めた。崩壊時間は、崩壊試験器（ＮＴ－４Ｈ、富山産業株式会社製）を用いて、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間を測定した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１より、崩壊挙動を観察したところ、参考例２は錠剤の周りから徐々に崩壊しており、錠剤内部に導水していないと考えられた一方で、参考例３、参考例４及び参考例５では錠剤が崩壊試験器内で数個の破片に崩壊していることが確認され、造粒顆粒間に賦形剤を十分量加えることにより崩壊時間及び崩壊挙動が改善されることが分かった。より崩壊時間の改善が認められた参考例４を基に処方の最適化を行った。
［実施例１：錠剤Ａの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、旭化成株式会社製）５２．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．７５ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２）５２．７５ｍｇ、打錠圧４ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）２８．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）３．６ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）３．６ｇを精製水３２４ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ヒプロメロース３．６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４５ｍｇ、酸化チタン０．４５ｍｇでコーティングし、直径７．５ｍｍ、質量１５４．５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［実施例２：錠剤Ｂの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－３０２、旭化成株式会社製）５２．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．７５ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＰＨ－３０２）５２．７５ｍｇ、打錠圧５ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）６４．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）８．１ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）８．１ｇを精製水７２９ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ヒプロメロース３．６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４５ｍｇ、酸化チタン０．４５ｍｇでコーティングし、直径７．５ｍｍ、質量１５４．５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［実施例３：錠剤Ｃの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＫＧ－８０２、旭化成株式会社製）５２．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．７５ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＫＧ－８０２）５２．７５ｍｇ、打錠圧３ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）２８．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）３．６ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）３．６ｇを精製水３２４ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ヒプロメロース３．６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４５ｍｇ、酸化チタン０．４５ｍｇでコーティングし、直径７．５ｍｍ、質量１５４．５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［実施例４：錠剤Ｄの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＵＦ－７１１、旭化成株式会社製）５２．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．７５ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＵＦ－７１１）５２．７５ｍｇ、打錠圧３．５ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）２８．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）３．６ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）３．６ｇを精製水３２４ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ヒプロメロース３．６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４５ｍｇ、酸化チタン０．４５ｍｇでコーティングし、直径７．５ｍｍ、質量１５４．５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［比較例１：錠剤ａの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＫＧ－１０００、旭化成株式会社製）５２．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．７５ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ－１０００）５２．７５ｍｇ、打錠圧３ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）２８．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）３．６ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）３．６ｇを精製水３２４ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ヒプロメロース３．６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４５ｍｇ、酸化チタン０．４５ｍｇでコーティングし、直径７．５ｍｍ、質量１５４．５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［比較例２：錠剤ｂの製造］
　参考例１で得られた造粒物１２５．４５ｇに対してステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．６２ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量９６．９８ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、打錠圧４ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）２３．３ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）２．９ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）２．９ｇを精製水２６１．８ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量９６．９８ｍｇ、ヒプロメロース２．３３ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．２９ｍｇ、酸化チタン０．２９ｍｇでコーティングし、直径６ｍｍ、質量９９．８９ｍｇのコーティング錠が得られた。
［実施例５：錠剤Ｅの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２、旭化成株式会社製）２７．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．６３ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１２５ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２）２７．８７５ｍｇ、打錠圧４ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）６４．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）８．１ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）８．１ｇを精製水７２９ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１２５ｍｇ、ヒプロメロース３ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．３７５ｍｇ、酸化チタン０．３７５ｍｇでコーティングし、直径７ｍｍ、質量１２８．７５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［実施例６：錠剤Ｆの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、旭化成株式会社製）４２．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）０．７ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１４０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２）４２．８ｍｇ、打錠圧４．５ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）６４．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）８．１ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）８．１ｇを精製水７２９ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１４０ｍｇ、ヒプロメロース３．３６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４２ｍｇ、酸化チタン０．４２ｍｇでコーティングし、直径７．５ｍｍ、質量１４４．２ｍｇのコーティング錠が得られた。
［実施例７：錠剤Ｇの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ　ＰＨ－１０２、旭化成株式会社製）１０２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）１ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量２００ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２）１０２．５ｍｇ、打錠圧３．５ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）６４．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）８．１ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）８．１ｇを精製水７２９ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量２００ｍｇ、ヒプロメロース４．８ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．６ｍｇ、酸化チタン０．６ｍｇでコーティングし、直径８ｍｍ、質量２０６ｍｇのコーティング錠が得られた。
［比較例３：錠剤ｃの製造］
　参考例１で得られた造粒物９６．５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、旭化成株式会社製）３０１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）２ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量４００ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２）３０１．５ｍｇ、打錠圧３．５ｋＮで打錠し錠剤を得た。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）６４．８ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）８．１ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）８．１ｇを精製水７２９ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量４００ｍｇ、ヒプロメロース９．６ｍｇ、マクロゴール６０００ １．２ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇでコーティングし、直径１０ｍｍ、質量４１２ｍｇのコーティング錠が得られた。
［試験例２：崩壊時間の測定］
　実施例１～７、比較例１～３により製造された錠剤について、崩壊試験器（ＮＴ－４Ｈ、ＮＴ－４Ｈ（Ｐ）、富山産業株式会社製）を用い、試験液：水（３７±２℃）、ディスク無しの条件にて、試験器への投入から錠剤の完全な崩壊までの時間を測定した。
　結果を表２及び表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２（実施例１～４及び比較例１）の素錠をコーティングしたコーティング錠について、物性の異なる結晶セルロースの崩壊時間を評価した結果、実施例１及び２のコーティング錠の崩壊時間は３分以下になり、実施例３及び４のコーティング錠の崩壊時間は５分以下になることが確認された一方で、比較例１のコーティング錠の崩壊時間は１５分以上要することが分かった。実施例１及び２のコーティング錠の崩壊時間が最も改善したが、打錠時の打錠圧を確認したところ、実施例１の打錠圧が約４ｋＮ、実施例２の打錠圧が５ｋＮであったことから、成形性の観点から実施例１を基に結晶セルロースの添加量を評価することとした。
　表３（実施例１、５～７、比較例２及び３）の素錠について、崩壊時間を評価した結果、実施例１、５～７及び比較例２において、結晶セルロースの添加量に応じて崩壊時間が短くなることが分かったが、比較例３のように結晶セルロースの添加量が多くなると崩壊時間が遅延することが分かった。素錠の崩壊時間もコーティング錠の崩壊時間も同じ傾向であった。結晶セルロースの添加量は２７．８７５～１０２．５ｍｇが望ましいと考えられた。崩壊性の改善には通常第一選択として崩壊剤の追加を検討するが、崩壊剤を別途添加することなく、結晶セルロースを添加、及びその添加量を調整することのみで、優れた崩壊性を有する組成物を得ることができたのは驚くべきことである。
　また、実施例１、５～７及び比較例２、３について、コーティング錠の大きさを比較した。その結果、比較例３のコーティング錠が１０ｍｍに対して、実施例１，５～７のコーティング錠はいずれも８ｍｍ以下の小型であった。錠剤は特に７～８ｍｍの場合に小型で服薬しやすく服薬コンプライアスが良いとされている。実施例１、５～７のコーティング錠は７～８ｍｍであり、服薬コンプライアンスの良い錠剤となることが期待できる。
　なお、本発明実施例の錠剤においてスティッキングなどの打錠障害はみられなかった。
［試験例３：かさ密度及び長径／短径比の測定］
　結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２、ＵＦ－７１１、ＫＧ－１０００、旭化成株式会社製）について、パウダテスタ（ＰＴ－Ｒ、ホソカワミクロン株式会社製）を用い、日本薬局方に規定されているかさ密度及びタップ密度測定法に従ってかさ密度を求めた。また、電子顕微鏡（ＶＨＸ－Ｄ５００、株式会社キーエンス製）を用いて５０粒子の長径と短径を測定することで長径短径比を求めた。
　結果を図１に示す。
［実施例８：錠剤Ｈの製造］
　ピミテスピブ（アルプス薬品工業株式会社製）３０００ｇ、乳糖水和物（Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　ｆｉｎｅ　ｐｏｗｄｅｒ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．　ＫＧ製）２８８７．５ｇ、トウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）１１２５ｇを流動層造粒機「ＦＬＣ－３Ｎ－５」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ　ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）４００ｇを精製水３６００ｇに溶解させた結合液のうち２２５０ｇを用いて流動層造粒を行った。整粒機「ＱＣ－Ｕ１０」（株式会社パウレック製）を用いてインペラ速度４００ｍｉｎ－１で整粒し、造粒物が得られた。
　得られた造粒物１４４．７５ｇに対して結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、旭化成株式会社製）７９．１２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）１．１２５ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＶＥＬＡＧ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１５０ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、結晶セルロース（Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２）５２．７５ｍｇ、硬度７０Ｎで打錠した。
　打錠品をコーティング機「ＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）４０ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）５ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）５ｇを精製水４５０ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１５４．５ｍｇ、ヒプロメロース３．６ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．４５ｍｇ、酸化チタン０．４５ｍｇでコーティングし、直径７ｍｍ、質量１５４．５ｍｇのコーティング錠が得られた。
［比較例４：錠剤ｄの製造］
　ピミテスピブ（アルプス薬品工業株式会社製）３０００ｇ、乳糖水和物（Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ　ｆｉｎｅ　ｐｏｗｄｅｒ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　ＧｍｂＨ　＆　Ｃｏ．　ＫＧ製）２８８７．５ｇ、トウモロコシデンプン（日食局方コーンスターチ、日本食品化工株式会社製）１１２５ｇを流動層造粒機「ＦＬＣ－３Ｎ－５」（フロイント産業株式会社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ　ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）４５０ｇを精製水４０５０ｇに溶解させた結合液のうち２２５０ｇを用いて流動層造粒を行った。整粒機「ＱＣ－Ｕ１０」（株式会社パウレック製）を用いてインペラ速度４００ｍｉｎ－１で整粒し、造粒物が得られた。
　造粒物５７９５．１５ｇに対してクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ　ＳＤ－７１１、ＦＭＣ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ製）１８０．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（特製、植物性、太平化学産業株式会社製）３０．０３ｇを加えて十分に混合し、ロータリー式打錠機「ＡＱＵＡＲＩＵＳ　Ｃ－Ｈ」（株式会社菊水製作所製）を用いて１錠当たり質量１００ｍｇ、ピミテスピブ４０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム３ｍｇ、硬度６０Ｎで打錠した。
　打錠品をコーティング機「ＰＲＣ－１０ＧＴＸ」（株式会社パウレック製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業株式会社製）３６０ｇ、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社製）４５ｇ、酸化チタン（酸化チタンＮＡ６３、東邦チタニウム株式会社製）４５ｇを精製水４０５０ｇに溶解させたコーティング液を用いて１錠当たり質量１０３ｍｇ、ヒプロメロース２．４ｍｇ、マクロゴール６０００ ０．３ｍｇ、酸化チタン０．３ｍｇでコーティングし、直径６ｍｍ、質量１０３ｍｇのコーティング錠が得られた。
　実施例８と比較例４のコーティング錠の組成を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［試験例４：イヌ吸収実験］
　実施例８及び比較例４により製造されたコーティング錠について、ビーグル犬 （北山ラベス（株）、雄６頭、約９～１１ｋｇ、３９～４４箇月齢、絶食、投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液２０μｇ／０．０４ｍＬ／ｋｇを静脈内投与し、ペンタガストリン筋注液１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与した。その後４５分間隔で２回、ペンタガストリン筋注液を同量追加投与した。）に対して各個体につき２錠を水５０ｍＬとともに投与した（８０ ｍｇ／ｂｏｄｙ）。採血は投与後０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に、ヘパリン処理した注射筒及び針（２１Ｇ）を使用して前腕皮静脈から約１ｍＬ採血した。採取した血液を遠心分離（１２０００ｒｐｍ、５°Ｃ、３分）し、得られた血漿５０μＬをポリプロピレン製マイクロチューブに採取し、アセトニトリル５０μＬ及び内部標準溶液１００μＬを加え、ボルテックスミキサーで混合した。遠心分離（２０４００ｇ、５°Ｃ、１分）後、ポリプロピレン製オートサンプラーチューブに上清１００μＬを採取し、水２００μＬを加えてボルテックスミキサーで混合した。得られた試料を高速液体クロマトグラフ／質量分析計（株式会社エービー・サイエックス）を用いて定量し、Ｔｍａｘ値、Ｃｍａｘ値及びＡＵＣを算出した。
＜液体クロマトグラフィー測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフ／質量分析計（株式会社エービー・サイエックス）
カラム：Ｉｍｔａｋｔ　Ｕｎｉｓｏｎ ｕｋ－ｃ１８（２．０ｍｍ　ｉ．ｄ．×５０ｍｍ、３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を６７：３３又は６５：３５にしてポンプから送液した。流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳ測定条件
Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｓｏｕｒｃｅ：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ｅｓｉ）－ｐｏｓｉｔｉｖｅ
Ｓｃａｎ　Ｍｏｄｅ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ＭｏｎＩｔｏｒｉｎｇ（ＭＲＭ）
　表４（実施例８及び比較例４）のコーティング錠について、ビーグル犬（雄６頭、約９～１１ｋｇ、３９～４４箇月齢）を用いて吸収実験を行ったところ、比較例４に対して実施例８の相対ＢＡは１４６％となり、崩壊剤の代わりに結晶セルロースを用いることで吸収性が改善されることが分かった（図２、表５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

Claims (15)

  1. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、結晶セルロースを含み、コーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する医薬組成物。
  2. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の結晶セルロースを混合して得られる医薬組成物であって、前記結晶セルロースの混合前におけるＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である医薬組成物。
  3. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含有する造粒物と、２０．０～５５．０質量％の、Ｃｅｏｌｕｓ ＰＨ－１０２、ＰＨ－３０２、ＫＧ－８０２及びＵＦ－７１１からなる群から選択される結晶セルロースを含む医薬組成物。
  4. 　前記結晶セルロースの含有量が３０．０～５５．０質量％である、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  5. 　素錠の状態で１８０秒以内の崩壊時間、又はコーティング錠の状態で３６０秒以内の崩壊時間を有する請求項２～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を１８．０～４０．０質量％含有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　造粒物が、湿式造粒法で製造された造粒物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　造粒物の平均粒子径（ｄ５０）が５０～４００μｍである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　固形製剤である、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　直径が６．５～９．５ｍｍである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をコーティングしてなるコーティング組成物。
  13. 　３－エチル－４－｛４－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル｝ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含む粉体を、結合液を用いて造粒する工程と、前記工程で得られた造粒物とＬ／Ｄ比が１．００～４．００及び／又はかさ密度が０．２０～０．５０ｇ／ｃｍ３である結晶セルロースを、前記結晶セルロースの含有量が医薬組成物中に２０．０～５５．０質量％となるように混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
  14. 　造粒法が流動層造粒法である、請求項１３記載の医薬組成物の製造方法。
  15. 　請求項１３又は１４に記載の方法で製造された医薬組成物。
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Free format text: APRESENTE NOVAS FOLHAS DO RELATORIO DESCRITIVO ADAPTADAS AO ART. 20 DA PORTARIA/INPI NO 14/2024, UMA VEZ QUE O CONTEUDO ENVIADO NA PETICAO NO 870240104992 DE 09/12/2024 ENCONTRA-SE FORA DA NORMA COM RELACAO A IDENTIFICACAO DE FORMULAS QUIMICAS, CONTENTO ESTRUTURAS SEM IDENTIFICACAO SEQUENCIAL DAS MESMAS. A EXIGENCIA DEVE SER RESPONDIDA EM ATE 60 (SESSENTA) DIAS DE SUA PUBLICACAO E DEVE SER REALIZADA POR MEIO DA PETICAO GRU CODIGO DE SERVICO 207.