JP6077459B2 - 固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を含有する固形製剤、および該固形製剤における６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の安定化方法に関する。
（発明の背景）

６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドは前立腺癌、乳癌等の腫瘍の予防・治療に有用な化合物として知られている（特許文献１）。６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを含む製剤としては、特許文献２ないし４に記載の製剤が知られている。

ＷＯ２００２／０４０４８４ ＷＯ２００４／０７５８９０ ＷＯ２００４／０８２６７９ ＷＯ２００６／０９３３５３

本発明者らは、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を有効成分として含有する固形製剤の服用コンプライアンス向上のため、有効成分の高含量化および製剤の小型化という新たな課題を見出した。
また、有効成分の高含量化および製剤の小型化という課題を解決するに際して、製剤重量および有効成分含量のばらつきの抑制、ならびに、製剤保存安定性の改善（有効成分の分解物である脱水体や類縁物質の生成または増加抑制）という新たな課題を見出した。
ここで、製剤重量および有効成分含量のばらつきは、患者における重大な副作用に結びつく可能性をもっているため、これらのばらつきを可能な限り小さくすることが好ましい。また、製剤保存安定性に関しては、有効成分の薬効を患者において適切に発揮させるため、有効成分の分解物である脱水体や類縁物質の生成または増加を可能な限り抑制することが好ましい。

本発明は、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を有効成分として高含量（例えば、４０重量％以上）に含む固形製剤であって、製剤重量および有効成分含量のばらつきが抑制された固形製剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、該有効成分が安定化された固形製剤、およびその安定化方法を提供することも目的とする。ここで、有効成分の安定化とは、固形製剤に含まれる有効成分の分解物である脱水体や類縁物質の生成または増加が抑制されることを意味する。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を有効成分として含む固形製剤に、Ｄ−マンニトール、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を含有させることによって、有効成分の高含量（例えば、４０重量％以上）化、製剤重量および有効成分含量のばらつき抑制、および製剤保存安定性の改善（有効成分の分解物である脱水体や類縁物質の生成または増加抑制）という優れた効果が得られることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］（１）６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩、
（２）Ｄ−マンニトール、および
（３）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を含有する固形製剤（以下、本発明の固形製剤と略記することがある）。
［２］アルカリ土類金属塩がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、上記［１］記載の固形製剤。
［３］アルカリ土類金属塩が塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、上記［１］記載の固形製剤。
［４］Ｄ−マンニトールがスプレードライ製法で製造されたＤ−マンニトールである、上記［１］記載の固形製剤。
［５］さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、上記［１］記載の固形製剤。
［６］６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の含有量が５０〜８０重量％である、上記［１］記載の固形製剤。
［７］６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を含有する固形製剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を配合することを特徴とする、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の安定化方法（以下、本発明の安定化方法と略記することがある）。
［８］アルカリ土類金属塩が塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである上記［７］記載の安定化方法。

本発明によれば、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を有効成分として高含量（例えば、４０重量％以上）に含み、製剤重量および有効成分含量のばらつきが抑制された固形製剤を提供することができる。また、本発明によれば、該有効成分が安定化された固形製剤、すなわち、製剤保存安定性が改善され、有効成分の分解物である脱水体や類縁物質の生成または増加が抑制された固形製剤を提供することもできる。

６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（本明細書において化合物Ａともいう。）またはその塩は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００２／０４０４８４に記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物Ａの塩としては、酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）が挙げられる。化合物Ａの塩は水和物であってもよい。化合物Ａまたはその塩は、好ましくは化合物Ａである。
本発明の固形製剤における、化合物Ａまたはその塩の含有量は、通常４０〜９０重量％、好ましくは５０〜８０重量％、さらに好ましくは６０〜７０重量％である。

本発明の固形製剤は、Ｄ−マンニトールを含有する。
本発明において用いられるＤ−マンニトールとしては、製剤の小型化の点から、その平均粒子径が５０μｍから２５０μｍであるものが好ましく、１００μｍから２００μｍであるものがより好ましい。
本発明において用いられるＤ−マンニトールの例としては、スプレードライ製法で製造されたＤ−マンニトール（例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ（商品名）(ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ １００ＳＤ（商品名）（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、ＰＡＲＴＥＣＫ １００Ｍ（商品名）（Ｍｅｒｃｋ社製）、ＰＡＲＴＥＣＫ ２００Ｍ（商品名）（Ｍｅｒｃｋ社製））が挙げられる。なかでも、製造性の観点から、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ（商品名）(ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ １００ＳＤ（商品名）（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）が好ましく、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ（商品名）(ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）がさらに好ましい。
本発明の固形製剤における、Ｄ−マンニトールの含有量は、通常５〜４５重量％、好ましくは１０〜３０重量％、さらに好ましくは１５〜２５重量％である。

本発明の固形製剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を含有する。本発明の固形製剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムの両方を含有してもよい。
本発明において使用するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩としては、固形製剤の保存安定性向上（化合物Ａまたはその塩の安定化）および固形製剤の重量および有効成分含有量のばらつきの抑制の点から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましく、塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがさらに好ましい。
また、本発明において使用するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩としては、化合物Ａまたはその塩の安定化の点から、塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、または塩基性のケイ酸カルシウムが好ましく、塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがさらに好ましい。
本明細書において塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとは、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍＬとし、攪拌して２分間放置した後にｐＨメーターで測定したときのｐＨが、通常８．５〜１０.０であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムをいう。
本明細書において塩基性のケイ酸カルシウムとは、試料５．０ｇを量り、水を加えて全量を１００ｍＬとして攪拌後、遠心分離した上澄み液をｐＨメーターで測定したときのｐＨが、通常８．５〜９．８であるケイ酸カルシウムをいう。
塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩基性のケイ酸カルシウムとしては市販品を使用することもでき、例えば、塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリンＦＬ１、ノイシリンＦＬ２（商品名）（いずれも富士化学工業株式会社製）が挙げられ、塩基性のケイ酸カルシウムとしてはフローライトＲＥ（商品名）（エーザイフード・ケミカル株式会社製）が挙げられる。
本発明の固形製剤における、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩の含有量は、通常０．５〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、さらに好ましくは０．５〜２．５重量％である。

本発明の固形製剤は、該製剤の物理化学的特性（例えば、製造性、錠剤崩壊性、錠剤硬度）を適正化するため、さらに結晶セルロースを含有していてもよい。
本発明の固形製剤が結晶セルロースを含有する場合、該固形製剤における、結晶セルロースの含有量は、通常１〜３０重量％、好ましくは２〜１５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％である。

本発明の固形製剤は、該製剤の物理化学的特性（例えば、製造性、錠剤硬度）を適正化するため、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有することが好ましい。
本発明の固形製剤がヒドロキシプロピルセルロースを含有する場合、該固形製剤における、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、通常１〜１０重量％、好ましくは３〜５重量％、さらに好ましくは２〜４重量％である。

本発明の固形製剤は、該製剤の物理化学的特性（例えば、活性物質の溶出性、製造性、錠剤硬度）を適正化するため、さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することが好ましい。
本発明において用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の含量が５〜１６％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
本発明において用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのグレードとしては、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１（商品名）（信越化学工業株式会社製）が挙げられる。
本発明の固形製剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する場合、該固形製剤における、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、通常２〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは７〜１３重量％である。

本発明の固形製剤は、該製剤の物理化学的特性（例えば、製造性、錠剤崩壊性、溶出性）を適正化するため、さらに界面活性剤を含有することが好ましい。
本発明において使用する界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。本発明において使用する界面活性剤としては、本発明の固形製剤の製造性の観点から、ポリソルベート８０が好ましい。
本発明の固形製剤が界面活性剤を含有する場合、該固形製剤における、界面活性剤の含有量は、通常０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、さらに好ましくは０．３〜１．５重量％である。

本発明の固形製剤においては、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、薬学的に許容される担体を配合することができる。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、これらは例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤として適宜適量配合される。
賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール以外の糖アルコール（例えば、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、乳糖、白糖、ブドウ糖、麦芽糖、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、軽質無水ケイ酸、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ゼラチン、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ゼラチン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、アラビアゴム、デキストラン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、でんぷん糊が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、陽イオン交換樹脂、部分α化でんぷん、トウモロコシデンプンが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ワックス類、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、軽質無水ケイ酸が挙げられる。

本発明の固形製剤は、化合物Ａまたはその塩の味マスキング、光安定性向上、外観向上、あるいは放出制御などの目的のため、コーティング剤やフィルムコーティング剤などにより、自体公知の方法でコーティングされていてもよい。
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマーが用いられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー類（例えば、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商品名） Ｌ１００， Ｓ１００、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００
−５５,Ｌ３０Ｄ−５５)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ（商品名）、Ｒｏｈｍ社製））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５（商品名）, ＨＰ−５０（商品名）、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのポリマーが用いられる。これらは単独で、あるいは２種以上のポリマーを組み合わせて、または２種以上のポリマーを順次コーティングしてもよい。
上記したコーティング剤およびフィルムコーティング剤は、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）、ポリエチレングリコール８０００)、ツイーン８０、および酸化チタン、ベンガラ（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）などを含有していてもよい。フィルムコーティング剤の好適な具体例としては、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ（商品名）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）、Ｏｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ（商品名）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）が挙げられる。

本発明の固形製剤の好ましい具体例としては、以下が挙げられる。
（１）化合物Ａ、Ｄ−マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形製剤。
（２）さらに、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１）の固形製剤。
（３）さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０およびステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１）の固形製剤。
（４）さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタンおよび着色剤（三二酸化鉄および/または黄色三二酸化鉄）を含有する上記（２）または（３）の固形製剤。

本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（例えば、裸錠、フィルムコーティング錠）などが挙げられる。
本発明の固形製剤は、製剤分野における慣用の方法により製造することができる。
例えば、化合物Ａまたはその塩、Ｄ−マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩、任意の担体または添加剤（例えば、結晶セルロースなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を混合し、任意の担体または添加剤（例えば、ポリソルベート８０などの界面活性剤）を含む結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を用いて造粒し、所望により整粒する。得られた整粒末に、任意の担体または添加剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムやヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤）を添加して混合し、成形し、さらに所望により乾燥することにより、本発明の固形製剤を製造することができる。混合、造粒は、例えば、流動層造粒乾燥機などを用いて行うことができる。成形は、例えば単発錠剤機を用いた打錠により行うことができる。
フィルムコーティング錠は、例えば上記方法により得られた裸錠に、フィルムコーティング機などを用いてフィルムコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などのフィルムコーティング基剤、ポリエチレングリコール６０００などの可塑剤、および、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの色素の混合物）の水溶液を噴霧し、被覆することにより製造することができる。
本発明の固形製剤は、好ましくは流動造粒法によって製造される。流動造粒法によって製造される固形製剤、特に錠剤では、本発明の効果が顕著に確認される。

本発明の固形製剤の重量は、通常１５０〜５００ｍｇ、好ましくは１５０〜３５０ｍｇである。
本発明の固形製剤において、スプレードライ製法で製造されたＤ−マンニトールを使用することで製剤を小型化することができる。具体的には、スプレードライ製法で製造されたＤ−マンニトールを使用した場合、化合物Ａまたはその塩を高含量（例えば、４０％以上）で含む固形製剤の重量を、通常５００ｍｇ以下、好ましくは４００ｍｇ以下、さらに好ましくは２００ｍｇ以下にすることができる。

本発明の固形製剤は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドC_17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の固形製剤は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下剤、（ｉｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防剤、（ｉｉｉ）アンドロゲン非依存性癌（例えば、アンドロゲン非依存性前立腺癌）の治療および予防剤として有用である。
本明細書において、アンドロゲンあるいはエストロゲンの低下剤とは、アンドロゲンの生成の抑制およびそれに続くエストロゲンの生成を抑制する（エストロゲンはアンドロゲンを基質として合成される）作用を有する医薬を意味する。

本発明の固形製剤は哺乳動物に対して経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤の投与量は、投与対象、その投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の固形製剤の一日当たりの投与量は、本発明の固形製剤に含有される化合物Ａまたはその塩の有効量として、通常、約１００ないし約１２００ ｍｇ、好ましくは、約３００ないし約１０００ ｍｇ、さらに好ましくは、約４００ないし約８００ ｍｇであるが、他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない投与量になる。しかし、実際に投与される固形製剤の量は、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
本発明の固形製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、本発明の固形製剤を徐放性の製剤として投与することも可能である。

本発明は、また、化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を配合することを特徴とする、化合物Ａまたはその塩の安定化方法に関する。本発明の安定化方法において、「化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤」は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムの両方を含有していてもよい。
本発明の安定化方法において使用される、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩の量は、上記した本発明の固形製剤におけるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩の含有量と同様の範囲が例示される。
本発明の安定化方法において使用するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（特に、塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、塩基性のケイ酸カルシウムが好ましく、塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがさらに好ましい。
本発明の安定化方法において、「化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤」における化合物Ａまたはその塩の含有量は、上記した本発明の固形製剤における化合物Ａまたはその塩の含有量と同様の範囲が例示される。本発明の安定化方法における「化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤」は、例えば、上記本発明の固形製剤について説明した成分と同様の成分を含有していてもよく、また、同様に製造することができる。
本発明の安定化方法は、流動造粒法によって製造される固形製剤、特に錠剤において、優れた効果を示す。

本発明の安定化方法には、化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤に、
（１）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩および
（２）Ｄ−マンニトール
を配合することを特徴とする、化合物Ａまたはその塩の安定化方法も含まれる。
本発明の安定化方法において、「化合物Ａまたはその塩を含有する固形製剤」は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムおよびＤ−マンニトールを含有していてもよい。
本発明の安定化方法において使用される、Ｄ−マンニトールの量は上記した本発明の固形製剤におけるＤ−マンニトールの含有量と同様の範囲が例示される。

以下に比較例、参考例、実施例、試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明をこれに限定するものではない。
以下の比較例、参考例、実施例、試験例で用いられるＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ（商品名）、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸（アエロジル２００（商品名）、日本アエロジル社製）、ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート８０（ポリソルベート８０（商品名）、三洋化成工業株式会社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１（商品名）、信越化学工業株式会社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５（商品名）、信越化学工業株式会社製）、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）、酸化チタン（酸化チタン（商品名）、フロイント産業株式会社製）は、第十五改正日本薬局方適合品を、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ（商品名）、エーザイフード・ケミカル社製）、三二酸化鉄（三二酸化鉄（商品名）、ＬＣＷ社製）は医薬品添加物規格２００３適合品を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ２（商品名）、富士化学工業株式会社製）は日本薬局方外医薬品規格２００２適合品を用いた。また、フィルムコーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタン、三二酸化鉄からなるプレミックス品のＯｐａｄｒｙ Ｒｅｄ（商品名）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）、およびフィルムコーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタン、黄色三二酸化鉄からなるプレミックス品のＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ（商品名）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）を用いた。

比較例１
化合物Ａ ２６７．４ｇ、Ｄ−マンニトール ９８．４ｇ、および結晶セルロース ２１．４ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １２．８ｇを溶解した水溶液 ２１３．９ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例１
化合物Ａ ２６７．４ｇ、Ｄ−マンニトール ８５．６ｇ、結晶セルロース ２１．４ｇ、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム １２．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １２．８ｇを溶解した水溶液 ２１３．９ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例２
化合物Ａ ２６７．４ｇ、Ｄ−マンニトール ９４．１ｇ、結晶セルロース ２１．４ｇ、および軽質無水ケイ酸 ４．３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １２．８ｇを溶解した水溶液 ２１３．９ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例２
化合物Ａ ２６７．４ｇ、Ｄ−マンニトール ８５．６ｇ、結晶セルロース ２１．４ｇ、およびケイ酸カルシウム １２．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １２．８ｇを溶解した水溶液 ２１３．９ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例３
化合物Ａ ２６７．４ｇ、Ｄ−マンニトール ９４．１ｇ、結晶セルロース ２１．４ｇ、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ４．３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １２．８ｇを溶解した水溶液 ２１３．９ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例４
化合物Ａ ２６７．４ｇ、Ｄ−マンニトール ７７ｇ、結晶セルロース ２１．４ｇ、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２１．４ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １２．６ｇを溶解した水溶液 ２０９．４ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １０．８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

参考例１
化合物Ａ ８０２．１ｇ、Ｄ−マンニトール ２９５．２ｇ、および結晶セルロース ６４．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース ３８．５ｇを溶解した水溶液 ６４１．７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末を、パワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。

参考例２
化合物Ａ ８０２．１ｇ、Ｄ−マンニトール ２５６．７ｇ、結晶セルロース ６４．２ｇ、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ３８．５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース ３８．５ｇを溶解した水溶液 ６４１．７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末を、パワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。

比較例３
参考例１で製した整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例４
参考例１で製した整粒末 ３６０ｇとクロスカルメロースナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例５
参考例１で製した整粒末 ３６０ｇとクロスポビドン １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例５
参考例２で製した整粒末 ３６０ｇとデンプングリコール酸ナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例６
参考例２で製した整粒末 ３６０ｇとクロスカルメロースナトリウム １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例７
参考例２で製した整粒末 ３６０ｇとクロスポビドン １８ｇ、およびステアリン酸マグネシウム ５．４ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ３８３．４ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり３２０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ８６．６２ｇ、およびＯｐａｄｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ １７３．２４ｇを精製水 ２３３８．７ｇに溶解し、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり１３ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例６
化合物Ａ ３００．０ｇ、Ｄ−マンニトール １０９．２ｇ、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４８．０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １４．４ｇおよびポリソルベート８０ ３．６ｇを溶解した水溶液 ２８１．３ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３９６ｇとステアリン酸マグネシウム ４．０ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ４００．０ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり１６０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、精製水 １００ ｇに酸化チタン ６．５ｇ、三二酸化鉄 ０．４ｇを分散させて得られる分散液と、精製水 ４８８．６ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４８．５ｇおよびマクロゴール６０００ １０ｇを溶解して得られる溶液を混合して、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり６．５４ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ １００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例７
化合物Ａ ３００．０ｇ、Ｄ−マンニトール １１２．８ｇ、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４８．０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １４．４ｇを溶解した水溶液 ２４０．０ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３９６ｇとステアリン酸マグネシウム ４．０ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ４００．０ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり１６０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、精製水 １００ ｇに酸化チタン ６．５ｇ、三二酸化鉄 ０．４ｇを分散させて得られる分散液と、精製水 ４８８．６ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４８．５ｇおよびマクロゴール６０００ １０ｇを溶解して得られる溶液を混合して、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり６．５４ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ １００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例８
化合物Ａ ３００．０ｇ、Ｄ−マンニトール １０５．６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４８．０ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ３．６ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １４．４ｇおよびポリソルベート８０ ３．６ｇを溶解した水溶液 ２８１．３ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３９６ｇとステアリン酸マグネシウム ４．０ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ４００．０ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり１６０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、精製水 １００ｇに酸化チタン ６．５ｇ、三二酸化鉄 ０．４ｇを分散させて得られる分散液と、精製水 ４８８．６ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４８．５ｇおよびマクロゴール６０００ １０ｇを溶解して得られる溶液を混合して、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり６．５４ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ １００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

比較例８
化合物Ａ ３００．０ｇ、Ｄ−マンニトール １２３．６ｇ、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３３．６ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １４．４ｇおよびポリソルベート８０ ３．６ｇを溶解した水溶液 ２８１．３ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３９６ｇとステアリン酸マグネシウム ４．０ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ４００．０ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり１６０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、精製水 １００ ｇに酸化チタン ６．５ｇ、三二酸化鉄 ０．４ｇを分散させて得られる分散液と、精製水 ４８８．６ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４８．５ｇおよびマクロゴール６０００ １０ｇを溶解して得られる溶液を混合して、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり６．５４ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ １００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例９
化合物Ａ ３００．０ｇ、Ｄ−マンニトール １１８．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３３．６ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ４．８ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース １４．４ｇおよびポリソルベート８０ ３．６ｇを溶解した水溶液 ２８１．３ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、２０号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末 ３９６ｇとステアリン酸マグネシウム ４．０ｇをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末 ４００．０ｇを打錠機（菊水製作所製）により、１錠あたり１６０ｍｇとなるように打錠し、裸錠を得た。一方、精製水 １００ｇに酸化チタン ６．５ｇ、三二酸化鉄 ０．４ｇを分散させて得られる分散液と、精製水 ４８８．６ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４８．５ｇおよびマクロゴール６０００ １０ｇを溶解して得られる溶液を混合して、被覆剤を製した。得られた被覆剤をフィルムコーティング機（フロイント社製）中で、前記裸錠に噴霧して１錠当たり６．５４ｍｇの被覆を行い、１錠当たり化合物Ａ １００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例１０
実施例８で得られた混合末を、１錠あたり３２０ｍｇ、および４８０ｍｇとなるように打錠機を用いて打錠し裸錠を得た後、実施例８で得られた被覆剤を用いて、フィルムコーティング機を用いて、前記裸錠に噴霧してそれぞれ１錠当たり１３．０８ｍｇ、および１９．６２ｍｇの被覆を行い、それぞれ１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇ、および３００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

実施例１１
実施例９で得られた混合末を、１錠あたり３２０ｍｇ、および４８０ｍｇとなるように打錠機を用いて打錠し裸錠を得た後、実施例９で得られた被覆剤を用いて、フィルムコーティング機を用いて、前記裸錠に噴霧してそれぞれ１錠当たり１３．０８ｍｇ、および１９．６２ｍｇの被覆を行い、それぞれ１錠当たり化合物Ａ ２００ｍｇ、および３００ｍｇを含有するフィルムコーティング錠を得た。

試験例１
実施例１で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠、および比較例１で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング錠について、裸錠およびフィルムコーティング錠の重量を測定し、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。また、フィルムコーティング錠に含有される化合物Ａ量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、フィルムコーティング錠の化合物Ａ含量（フィルムコーティング錠における化合物Ａ仕込み重量に対する、フィルムコーティング錠に含有された化合物Ａ重量（実測値）の比率）を算出するとともに、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。その結果、［表１］に示すように、裸錠やフィルムコーティング錠の重量のばらつきや、フィルムコーティング錠の化合物Ａ含量のばらつきが大きな比較例１に対して、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した実施例１では、それらのばらつきが顕著に低減された。
同様に、実施例２で製造した、ケイ酸カルシウムを含有するフィルムコーティング錠について、裸錠およびフィルムコーティング錠の重量を測定し、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。また、フィルムコーティング錠の化合物Ａ含量を、高速液体クロマトグラフィーで測定し、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。その結果、［表２］に示すように、実施例２では、比較例１で確認された各種ばらつきが改善された。
なお、各表中のｎは、試験に供された錠剤数を示す。

試験例２
実施例１で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠、および比較例１で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、約３ヵ月間保存した後、脱水体及び類縁物質含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、製剤の安定性の比較を行った。その結果、［表３］に示すように、比較例１では、脱水体の生成が顕著であり、また総類縁物質の増加も認められた。一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した実施例１では脱水体の生成および総類縁物質の増加が顕著に抑制された。
また、実施例２で製造した、ケイ酸カルシウムを含有するフィルムコーティング錠、および比較例２で製造した、軽質無水ケイ酸を含有するフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、約３ヵ月間保存した後、脱水体及び類縁物質含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、製剤の安定性の比較を行った。その結果、［表４］に示すように、比較例２では、脱水体の生成が顕著であり、また総類縁物質の増加も認められた。一方、ケイ酸カルシウムを配合した実施例２では、脱水体の顕著な増加は認められず、総類縁物質の増加も認められなかった。
実施例１および２はＩｎｉｔｉａｌと比較して経時保存後も安定であることが確認された。

試験例３
実施例３および実施例４で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠（裸錠重量に対してそれぞれ１％および５％のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有）をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、約３ヵ月間保存した後、脱水体及び類縁物質含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、製剤の安定性の比較を行った。その結果、［表５］に示すように、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量の多い実施例４で脱水体の増加が、より顕著に抑制された。

試験例４
実施例５、実施例６、および実施例７で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有し、崩壊剤としてそれぞれデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンを含有するフィルムコーティング錠と、比較例３、比較例４、および比較例５で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有せず、崩壊剤としてそれぞれデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびクロスポビドンを含有するフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、約３ヵ月間保存した後、脱水体及び類縁物質含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、製剤の安定性の比較を行った。その結果、［表６］、［表７］および［表８］に示すように、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合していない比較例群では、脱水体の生成が顕著であり、また総類縁物質の増加も認められた。一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した実施例５〜７では、脱水体の生成および総類縁物質の増加が顕著に抑制された。実施例５〜７はＩｎｉｔｉａｌと比較して経時保存後も安定であることが確認された。

試験例５
実施例８で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠、比較例６で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング錠、および比較例７で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにポリソルベート８０を含有しないフィルムコーティング錠について、裸錠およびフィルムコーティング錠の重量を測定し、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。また、フィルムコーティング錠に含有される化合物Ａ量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、フィルムコーティング錠の化合物Ａ含量（フィルムコーティング錠における化合物Ａ仕込み重量に対する、フィルムコーティング錠に含有された化合物Ａ重量（実測値）の比率）を算出するとともに、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。その結果、［表９］に示すように、裸錠やフィルムコーティング錠の重量のばらつきや、フィルムコーティング錠の化合物Ａ含量のばらつきが大きな比較例６、および比較例７に対して、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した実施例８では、それらのばらつきが顕著に低減された。
同様に、実施例９で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠、および比較例８で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング錠について、裸錠およびフィルムコーティング錠の重量を測定し、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。また、フィルムコーティング錠の化合物Ａ含量を、高速液体クロマトグラフィーで測定し、その最小値と最大値、ならびに変動係数を評価した。その結果、［表１０］に示すように、実施例９では、比較例８で確認された各種ばらつきが改善された。
なお、各表中のｎは、試験に供された錠剤数を示す。

試験例６
実施例８で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠、比較例６で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング錠、および比較例７で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにポリソルベート８０を含有しないフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、約３ヵ月間保存した後、脱水体及び類縁物質含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、製剤の安定性の比較を行った。その結果、［表１１］に示すように、比較例６および比較例７では、脱水体の生成が顕著であり、また総類縁物質の増加も認められた。一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した実施例８では、脱水体の生成および総類縁物質の増加が顕著に抑制された。
また、実施例９で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有するフィルムコーティング錠、および比較例８で製造した、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しないフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓状態で４０℃／７５％ＲＨ、約３ヵ月間保存した後、脱水体及び類縁物質含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、製剤の安定性の比較を行った。その結果、［表１２］に示すように、比較例８では、脱水体の生成が顕著であり、また総類縁物質の増加も認められた。一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した実施例９では、脱水体の生成および総類縁物質の増加が顕著に抑制された。
実施例８および９ではＩｎｉｔｉａｌと比較して経時保存後も安定であることが確認された。

本発明によれば、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を有効成分として高含量（例えば４０重量％以上）に含み、製剤重量および有効成分含量のばらつきが抑制された固形製剤を提供することができる。また、本発明によれば、該有効成分が安定化された固形製剤、すなわち、製剤保存安定性が改善され、有効成分の分解物である脱水体や類縁物質の生成または増加が抑制された固形製剤を提供することもできる。

本出願は、日本で出願された特願２０１１−０８２３０１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

1. （１）６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩、
   （２）Ｄ−マンニトール、および
   （３）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を含有し、
   ６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の含有量が５０〜８０重量％である、固形製剤。
2. アルカリ土類金属塩がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、請求項１記載の固形製剤。
3. アルカリ土類金属塩が塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、請求項１記載の固形製剤。
4. さらにヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１記載の固形製剤。
5. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩の含有量が０．５〜１０重量％である、請求項１記載の固形製剤。
6. （１）６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩、
   （２）スプレードライ製法で製造されたＤ−マンニトール、および
   （３）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を、混合し、成形する工程を含む、請求項１記載の固形製剤の製造方法。
7. ６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩を含有する固形製剤において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムから選択されるアルカリ土類金属塩を配合することを特徴とする、６−（（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドまたはその塩の安定化方法。
8. アルカリ土類金属塩が塩基性のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである請求項７記載の安定化方法。