JP2675111B2

JP2675111B2 - ミノキシジルゲル

Info

Publication number: JP2675111B2
Application number: JP63502148A
Authority: JP
Inventors: ピーナ，ロレイン・イー
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1988-02-18
Publication date: 1997-11-12
Anticipated expiration: 2012-11-12
Also published as: JPH03502792A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は新規な物質に関する。さらに詳しくは、本発
明はミノキジシル投与用局所ゲルに関する。ミノキシジ
ルの化学名は2,4−ジアミノ−６−ピペリジニルピリミ
ジン−３−オキシドであり、アップジョン社によって高
血圧用に市販されているロニトン（Loniton）（登録商
標）錠剤類の活性成分である。フィジシャンズ・デスク
・レファレンス（Physician's Desk Reference）、第38
版、2033頁（1984）参照。この化合物の調製および抗高
血圧剤使用は米国特許第3461461号に記載されている。
この化合物は、米国特許第4139619号に記載され、特許
請求されているごとく、局所適用した場合に毛髪を成長
させるのにも有用である。

情報の開示ミノキシジルの先行公知局所用医薬組成物は米国特許
第4139619号に開示されている。この特許はミノキシジ
ルならびに軟膏類、ローション類、ペースト類、ゼリー
類、スプレイ類、およびエアロゾル類よりなる群から選
択される局所医薬担体よりなる局所組成物類を記載して
いる。加えて、米国の薬局では、カルボマー（carbome
r）、プロピレングリコール、および消毒用アルコール
を含有する局所用ミノキシジルのゲルを調製し販売して
いる。同様に、例えば、「ミズリー州の薬剤師（The Mi
ssouri Pharmacist）」に印刷されている薬剤師の欄、3
5頁（1987年１月）は、カルボポール（carbopol）、エ
タノール、および水を含有するミノキシジルゲルの調製
を示唆している。これらの後者処方のいずれも医薬上エ
レガントであるとは信じられていない。

発明の要約本発明は、特に、（１）以下の重量％（％w/w）で表した成分：成分重量％（ａ）水全量を100とするに適した量（ｂ）カルボマー 0.25-1.5 （ｃ）ミノキシジル 0.001-3 （ｄ）医薬上許容されるグリコール 0.01-30 （ｅ）エタノールまたはイソプロパノール 20-40 （ｆ）水溶性かつアルコール可溶性のアミン 0.25-1.5 よりなり、該グリコールに対するミノキシジルの比はミ
ノキシジルの飽和溶液を与えるのに十分であることを特
徴とする医薬上許容されるゲル組成物；（２）（ａ）各部が、最終ゲル組成物に基づいて計算した重
量％で表して以下の特定範囲の成分：Ｉ部重量％（ｉ）水全量を100とするに適した量（ii）カルボマー 0.25-1.5 II部重量％（iii）ミノキシジル 0.001-3 （iv）医薬上許容されるグリコール 0.01-30 （ｖ）エタノールまたはイソプロパノール 12.9-30 （vi）水溶性かつアルコール可溶性のアミン 0.25-1.5 ここに、該プロピレングリコールに対するミノキシジ
ルの比はミノキシジルの飽和溶液を与えるのに十分であ
る； III部重量％（vii）エタノールまたはイソプロパノール 27.1-15 （viii）水溶性かつアルコール可溶性のアミン 0-0.4; を含有する３種の混合物または部を調製し；（ｂ） III部をＩ部に添加し、混合し；続いて（ｃ） II部をIII部およびＩ部の混合物に添加し、均
一なゲルが得られるまで混合することを特徴とするミノ
キシジルゲルの製法を提供するものである。

かくして、本発明はミノキシジルを局所投与するため
の新規で医薬上エレガントな手段を提供する。

ミノキシジルの医薬上許容されるゲルは、本発明者ら
の知る限りのいずれの文献にも従前記載されていない。

公知のゲルは、液体が浸透した小さな無機粒子または
大きな有機分子いずれかよりなる懸濁液からなる半固体
系である。

本明細書中において用いるごとく、単一相ゲルとは、
分散したマクロ分子と液体の間に明確な境界が存在しな
いように、液体全体に均一に分配した有機マクロ分子よ
りなる。単一相ゲルは、合成したマクロ分子類（例え
ば、カルボマー）または天然ガム類（例えば、トラガカ
ント）よりつくられる。

今回特許請求するゲルは、カルボマー類と呼ばれる合
成マクロ分子の群よりつくられる。カルボマーは、アク
リル酸の合成した高分子量の架橋ポリマーである。本発
明で使用するのに好ましいのは、ビイ・エフ・グッドリ
ッチ・カンパニー（B.F.Goodrich Company）により市販
されている医薬グレードの商業的製品、カルボポル（Ca
rbopol）（登録商標）934Pである。カルボポル934Pはほ
ぼ３×10⁶の分子量をもつ。カルボマー類は医薬分野の
当業者によく知られている。

通常の方法によりミノキシジルの医薬上エレガントな
カルボマーゲル類を得る試みは３つの製法上の困難：（１）ミノキシジルの貧溶解性；（２）効果的かつ有効なカルボマーの分散およびポリ
マー溶液の維持を実現する困難；（３）薬剤−カルボマー複合体の沈澱；によって妨げられてきた。

驚くべきことに、かつ予期せぬことに、本発明の方法
により、医薬上エレガントでありかつ前記３つの困難を
解消したミノキシジルを含有する医薬上許容されるゲル
が提供される。

通常のカルボマーゲル処方は、溶剤、ポリマー、およ
び中和剤の連続的混合を含む。中和剤を添加する前に薬
剤を添加する。この順序は、一般には、ゲル類の調製に
おいて好ましい。

しかしながら、ミノキシジルはかかる常法によっては
カルボマーゲルに処方できない。常法により成分を添加
すると、ミノキシジル−カルボマー複合体と信じられて
いる白色沈澱が生じることになる。沈澱の単離および分
析により、カルボマーおよびミノキシジル両者の存在が
示されている。

「医薬上許容されるグリコール」とは、本発明の濃度
において非毒性で、皮膚を刺激しないグリコールを意味
する。適当なグリコール類はプロピレングリコール、1,
3−ブチレングリコール、プロピレングリコール200（PE
G200）、ポリエチレングリコール400（PEG400）、ヘキ
シレングリコール、およびジプロピレングリコールを包
含する。プロピレングリコールが好ましい。

本発明のゲルを調製するのに用いる方法は以下のごと
くに実行する：３種の成分を別々に調製し以下のごとくに混合する。
Ｉ部は（国民医薬品集（Naitonal Formulary）（NF）X
V、1216頁（1980年度版）に記載され、カルボポルとし
て商業的に入手可能な）カルボマーおよび（好ましくは
精製した）水を含有する。この部はカルボマーおよび水
から、あるいは従前に調製した分散液から直接調製でき
る。第２の部は、重量−重量ベースで０を越え５％まで
のミノキシジル：プロピレングリコールおよび／または
1,3−ブチレングリコール（1,3−ブタンジオール）、お
よび／または他の適当なグリコール（プロピレングリコ
ールについてはミノキシジルの10倍量または他のグリコ
ール類については同等な飽和溶液とする量）;12.9ない
し30％の範囲のアルコール（エタノールまたはイソプロ
パノール）およびジイソプロパノールアミン（DIPA）、
トリイソプロパノールアミン、トロールアミン（trolam
ine）（トリエタノールアミン）、モノエタノールアミ
ンまたはクアドロール（Quadrol）のごときポリアミン
のような水溶性かつアルコール可溶性のアミン含有する
ように調製する。DIPA、エタノール、およびプロピレン
グリコールが好ましい。該アミンは約0.25ないし約1.5
％の範囲で混合物中に存在させるべきである。第３の部
は、前記アルコールを27.1ないし５％の範囲で含有する
ように調製する。また、少量のアミン、すなわち重量−
重量％ベースで0.4％までをこの部に存在させることが
できる。しかしながら、III部にはアミンを存在させな
いのが好ましい。すべてのパーセントは重量−重量ベー
スで表す。

次いで、III部を常法によってＩ部と混合する。均一
な混合が得られた後、次いで、II部を添加する。真空下
における遊星運動装置作用が好ましい。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、この添加順序に
より、常法では得られない医薬上エレガントなゲルが得
られることが判明した。もし成分類を常法で添加する
と、白色沈澱が生じる。ポイントとなる要素はII部にお
けるアミンのミノキシジルとの混合である。プロセス上
の沈澱の難点はかくして解消された。Ｉ部およびIII部
は、製造可能なカルボマーの分散とポリマー溶液の維持
の働きをし、それにより許容されるゲル粘度および清澄
度が保証される。

II部の調製における薬剤を溶解し、それを維持するた
めには、プロピレングリコールに対する薬剤の比はほぼ
１ないし10のオーダー、他のグリコールについては同等
な飽和溶液とする量としなければならない。薬剤全濃度
から決定される最少量のアルコールも必要である。ミノ
キシジルをジイソプロパノールアミン（DIPA）または同
様のアミンと共に同時にカルボマー分散液に添加しない
場合には、ひどい白色沈澱が形成される。かくして、DI
PAまたは同様のアミンをII部の添加により、これらの他
の不適合成分類を困難なく合することができるように、
ミノキシジルおよびカルボポルが効果的に「マスク」さ
れる。

常法ではなく本法を用いて調製したゲルは、ミノキシ
ジルの貧溶解性の問題を解消し、他の不適合成分の配合
を可能とし、カルボポル分散液の製造を容易とする。

ほぼ40％の最大濃度アルコールが満足できるゲル類に
は好ましい。Ｉ部分散液の流動性を維持するには、この
濃度のアルコールが好ましい。とういのは、高グリコー
ル含有量を必要とする高ミノキシジル濃度では、Ｉ部の
流動体容量をさらに減少させると、その結果、加工中に
非均一で、「こね粉のような」塊が生じるからである。
処方アルコールを40％までに制限する別の理由は、ゲル
粘度を低下させ、不都合で潜在的に不安定性な溶媒環境
に対するカルボポルの反応に応答して、ヘイジング（ha
zing）を増加させることにある。

適当な着色剤、香料、または同様な医薬添加物を該ゲ
ルに添加して医薬的エレガンスを達成することもでき
る。

驚くべきことにかつ予期せぬことに、本明細書中に記
載する処方パラメーターにより清澄性および許容される
粘度を有するゲルが得られることが判明した。

ミノキシジルはよく知られ、公知方法、例えば、ここ
に参照のために挙げる米国特許第3461461号に開示され
ているごとくに製造することができる。本発明のミノキ
シジルゲルは、やはりここに参照のために挙げる米国特
許第4139619号に記載されているごとくに使用できる。

好ましい具体例の記載以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例１ミノキシジルゲル類の調製医薬上エレガントな１、２および３％ミノキシジル類
は以下の３部混合物を混合物することによって調製され
る。

A. 局所用ミノキシジルゲル１％Ｉ部重量％精製水USP 全量を100とするに適した量カルボポル（登録商標）934P 0.45 II部ミノキシジル 1.0 プロピレングリコールUSP 10 アルコールUSP 13 ジイソプロパノールアミンNF 0.45 III部アルコールUSP 27 B.局所用ミノキシジルゲル２％Ｉ部重量％精製水USP 全量を100とするに適した量カルボポル934P 0.5 II部プロピレングリコールUSP 20 アルコールUSP 13 ミノキシジル 2 ジイソプロパノールアミンNF 0.5 III部アルコールUSP 27 C.局所用ミノキシジルゲル３％Ｉ部重量％精製水USP 全量を100とするに適した量カルボポル934P 0.5 II部ミノキシジル 3.0 プロピレングリコールUSP 30 アルコールUSP 13 ジイソプロパノールアミンNF 0.5 III部アルコールUSP 27 前記各場合において、成分部は別途に調製する。次い
で、III部をＩ部と混合する。均一な混合は達成された
ら、次いで、均一なゲルが得られるまで、真空下、遊星
運動混合法を用いてII部を添加する。

実施例２局所用ミノキシジル軽質ゲル２％以下の量の各部を用いてミノキシジルゲル82.5kgを調
製した。

調製例１水性カルボマー分散液 A.以下の成分を混合することによって1.604％カルボマ
ー分散液を調製した。

量精製水USP 73kg カルボポル934P 1kg、203mg 精製水USP適量 75kgまで混合は真空下にナウタ（Nauta）ミキサーで行った。
不透明で液面が穏やかな分散液が得られた。

実施例３ミノキシジルゲル２％以下の３部を混合することによって２％ミノキシジル
ゲルを調製した。

Ｉ部およびIII部を真空下、ナウタ（Nauta）ミキサー
で混合した。均一な混合が達成された時、II部成分を添
加し、均一なゲルが得られるまで真空下で混合を継続し
た。生成物は8.04のpH、および7.61/秒の剪断速度で798
0センチポイズの粘度を有していた。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の成分：成分量（重量％）（ａ）水全量を100とするに適した量（ｂ）カルボマー 0.25-1.5 （ｃ）ミノキシジル 0.001-3 （ｄ）医薬上許容されるグリコール 0.01-30 （ｅ）エタノールまたはイソプロパノール 20-40 （ｆ）水溶性かつアルコール可溶性のアミン 0.25-1.5 よりなり、該グリコールに対するミノキシジルの比はミ
ノキシジルの飽和溶液を与えるに十分であることを特徴
とする医薬上許容される単一相ゲル組成物。
【請求項２】アミンがジイソプロパノールアミン（DIP
A）であり、アルコールがエタノールであり、水が精製
水であって、グリコールがプロピレングリコールである
請求の範囲第１項記載のゲル組成物。
【請求項３】ミノキシジルの量が1.0重量％、カルボマ
ーの量が0.45重量％、プロピレングリコールの量が10重
量％、エタノールの量が40重量％であって、DIPAの量が
0.45重量％である請求の範囲第２項記載のゲル組成物。
【請求項４】ミノキシジルの量が2.0重量％、カルボマ
ーの量が0.5重量％、プロピレングリコールの量が20重
量％、エタノールの量が40重量％であって、DIPAの量が
0.5重量％である請求の範囲第２項記載のゲル組成物。
【請求項５】ミノキシジルの量が３重量％、カルボマー
の量が0.5重量％、プロピレングリコールの量が30重量
％、エタノールの量が40重量％であって、DIPAの量が0.
5重量％である請求の範囲第２項記載のゲル組成物。
【請求項６】カルボマーがほぼ３×10⁶の分子量を有す
る請求の範囲前記いずれか１項に記載のゲル組成物。
【請求項７】水、カルボマー、５ないし27.1重量％のア
ルコール、および０ないし0.04重量％のアミンを混合す
る第１工程；および、均一なゲルが得られるまで、第１
工程の混合物をミノキシジル、グリコール、12.9ないし
30重量％のアルコール、および／またはアミノの残りと
混合する引き続いての第２工程よりなり；パーセンテー
ジが全組成物に基づくものである請求の範囲前記いずれ
か１項に記載の単一相ゲル組成物の製法。
【請求項８】アミンを第１工程で存在させない請求の範
囲第７項記載の製法。
【請求項９】第１工程が、水、請求の範囲第６項で定義
したカルボマー、および27重量％のエタノールを混合す
ることよりなる請求の範囲第４項ないし第６項いずれか
１項に記載のゲルを製造する請求の範囲第８項記載の製
法。