DE3881707T2

DE3881707T2 - Minoxidil-gel.

Info

Publication number: DE3881707T2
Application number: DE88902308T
Authority: DE
Inventors: Lorraine Pena
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1988-02-18
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2008-02-19
Also published as: DE3881707D1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein topisches Gel zur Verabreichung von Minoxidil.

Hintergrund der Erfindung

Die chemische Bezeichnung für Minoxidil ist 2,4-Diamino- 6-piperidinylpyrimidin-3-oxid. Es stellt den aktiven Bestandteil von durch The Upjohn Company vertriebenen Loniten - Tabletten gegen Bluthochdruck dar (vgl. Physician's Desk Reference, 38. Ausgabe, Seite 2033 (1984)). Die Herstellung dieser Verbindung und ihr Einsatz als Mittel gegen Bluthochdruck sind aus der US-A-3461461 bekannt.
Topische pharmazeutische Minoxidilzubereitungen sind aus der US-A-4139619 bekannt. Die topischen Zubereitungen enthalten Minoxidil und einen topischen pharmazeutischen Träger in Form von Salben, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays und Aerosolen.
Apotheken in den Vereinigten Staaten haben Gele von topischem Minoxidil mit einem Carbomer, Propylenglykol und einem Einreibealkohol zubereitet und verkauft. In ähnlicher Weise schlägt die Apothekerspalte "Compounder's Corner", abgedruckt in beispielsweise "The Missouri Pharmacist", Seite 35 (Januar 1987) die Zubereitung eines Minoxidilgels mit Carbopol, Ethanol und Wasser vor.
Versuche zur Zubereitung pharmazeutisch erstklassiger Carbomergele von Minoxidil auf übliche bekannte Weise werden durch folgende drei Verarbeitungsschwierigkeiten behindert:
1. Die schlechte Löslichkeit von Minoxidil;
2. Schwierigkeiten zur Gewinnung einer wirksamen und effizienten Carbomerdispersion und Aufrechterhaltung einer Polymerlösung und
3. Ausfallen eines Arzneimittel-Carbomer-Komplexes.
Übliche Carbomergelrezepturen erhält man durch aufeinanderfolgendes Vermischen eines Lösungsmittels, eines Polymers und eines Neutralisationsmittels. Das Arzneimittel wird vor Zugabe des Neutralisationsmittels eingearbeitet. Diese Reihenfolge wird im allgemeinen bei der Zubereitung von Gelen bevorzugt.
Minoxidil läßt sich jedoch durch diese üblichen Maßnahmen nicht zu einein Carbomergel formulieren. Die Zugabe der Komponenten in üblicher Weise führt zur Bildung eines weißen Niederschlags, der vermutlich aus einem Minoxidil-Carbomer-Komplex besteht. Die Isolierung und Analyse des Niederschlags zeigen die Anwesenheit von sowohl Carbomer als auch Minoxidil.
Aus der FR-A-2 602 424 ist eine eingedickte wäßrige Zubereitung mit Minoxidil, Carbomer und weniger als 20% eines Lösungsmittels, bei dem es sich um einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkohol, Alkylenglykol, Alkylenglykolalkylether oder Dialkylenglykolalkylether handeln kann, und einem Amin bekannt.
Die EP-A-0188793 beschreibt eine wäßrige Minoxidilzubereitung und Zusätze, ausgewählt aus Carbomer, Propylenglykol und Ethanol.
Die GB-A-2 023 000 beschreibt eine wäßrige Salbe mit Indomethacin, einem Glykol, Alkohol, Carbomer und einem Amin.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine neue erfindungsgemäße Zubereitung besteht aus einem pharmazeutisch akzeptablen einphasigen Minoxidilgel, d.h. einer Minoxidilrezeptur, die aus pharmazeutischen Gesichtspunkten erstklassig ist. Sie enthält die folgenden Komponenten: Komponente Menge (a) Wasser in genügender Menge (b) Carbomer (c) Minoxidil (d) pharmazeutisch akzeptables Glykol (e) Ethanol oder Isopropanol (f) ein wasser- und alkohollösliches Amin
wobei das Verhältnis Minoxidil/Glykol für eine gesättigte Minoxidillösung ausreicht.
In höchst überraschender Weise lassen sich hierbei die drei zuvor beschriebenen Verarbeitungsschwierigkeiten überwinden. Eine erfindungsgemäße Zubereitung erhält man nach einem Verfahren, bei welchem in einer ersten Stufe 10 - 27,1% G/G des Alkohols und 0 - 0,4% G/G des Amins zu einem Gemisch aus dem Wasser und dem Carbomer zugegeben und in einer anschließenden zweiten Stufe zu dem in der ersten Stufe erhaltenen Gemisch bis zur Bildung eines gleichmäßigen Gels ein Gemisch des Minoxidils, des Glykols, 12,9 - 30% G/G des Alkohols und mindestens 0,25% G/G des Amins zugegeben werden. Die Prozentangaben beziehen sich auf die gesamte Zubereitung.
Gele sind halbfeste Systeme, die entweder aus von kleinen anorganischen Teilchen oder großen organischen Molekülen jeweils mit dazwischen befindlicher Flüssigkeit gebildeten Suspensionen bestehen.
Der Ausdruck "einphasige Gele" bedeutet hier und im folgenden Gele aus gleichmäßig in einer Flüssigkeit verteilten organischen Makromolekülen, wobei zwischen den dispergierten Makromolekülen und der Flüssigkeit keine offenbaren Grenzen existieren. Einphasige Gele lassen sich aus synthetischen Makromolekülen (beispielsweise Carbomeren) oder aus natürlichen Gummis (z.B. Tragant) herstellen.
Das neue Gel besteht aus einem einphasigen Gel aus einer Klasse synthetischer Makromoleküle, die als Carbomere bezeichnet werden. Ein Carbomer besteht aus einem synthetischen hochmolekularen vernetzten Acrylsäurepolymer. Bevorzugt zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Carbopol 934P, d.h. ein Handelsprodukt der B.F. Goodrich Company im pharmazeutischen Reinheitsgrad. Carbopol 934P besitzt ein ungefähres Molekulargewicht von 3 x 10&sup6;. Carbomere sind dem Fachmann auch im Arzneimittelgebiet bekannt.
Unter einem "pharmazeutisch akzeptablen Glykol" ist ein in den erfindungsgemäß einzuhaltenden Konzentrationen nicht toxisches und die haut nicht reizendes Glykol zu verstehen. Geeignete Glykole sind Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Propylenglykol 200 (PEG 200), Polyethylenglykol 400 (PEG 400) und Hexylenglykol sowie Dipropylenglykol. Propylenglykol wird bevorzugt.
Das Verfahren zur Zubereitung des erfindungsgemäßen Gels läuft wie folgt ab:
Drei Komponenten werden getrennt zubereitet und - wie im folgenden beschrieben - gemischt. Ein Teil I enthält ein Carbomer (beschrieben in National Formulary (NF)XV auf Seite 1216 (Ausgabe 1980) und ist als Carbopol erhältlich) und Wasser (vorzugsweise gereinigt). Dieser Teil kann direkt aus dem Carbomer und Wasser oder aus einer zuvor zubereiteten Dispersion hergestellt werden. Ein zweiter Teil mit Minoxidil mit mehr als 0 - 5% auf Gewicht/Gewicht-Basis, Propylenglykol und/oder 1,3-Butylenglykol (1,3-Butandiol) und/oder einem sonstigen geeigneten Glykol in einer etwa 10fachen Menge derjenigen des Minoxidils bei Propylenglykol oder einer äquivalenten Sättigungsmenge bei anderen Glykolen und einem Alkohol (Ethanol oder Isopropanol) im Bereich von 12,9 - 30% sowie einem Amin, das sowohl wasser- als auch alkohollöslich ist, z.B. Diisopropanolamin (DIPA), Triisopropanolamin, Trolamin (Triethanolamin), Monoethanolamin oder einem Polyamin, wie Quadrol, wird zubereitet. DIPA, Ethanol und Propylenglykol werden bevorzugt. Das Amin sollte in dem Gemisch im Bereich von etwa 0,25 bis etwa 1,5% vorhanden sein. Es wird noch ein dritter Teil mit dem zuvor genannten Alkohol im Bereich von 27,1 - 10% zubereitet. In diesem dritten Teil kann auch eine geringe Menge des Amins, d.h. bis zu 0,4% auf Gewicht/Gewicht- Basis, vorhanden sein. Vorzugsweise sollte jedoch in Teil III kein Amin vorhanden sein. Sämtliche Prozentangaben erfolgen auf Gewicht/Gewicht-Basis.
Danach wird der Teil III in üblicher bekannter Weise mit dem Teil I gemischt. Nach Erhalt einer gleichförmigen Mischung wird der Teil II zugegeben. Bevorzugt erfolgt der Mischvorgang mit Hilfe eines Planetenmischwerks.
Es hat sich in höchst unerwarteter und überraschender Weise gezeigt, daß diese Zugabereihenfolge ein auf übliche Weise nicht erhältliches pharmazeutisch erstklassiges Gel liefert. Werden die Komponenten in üblicher bekannter Weise zugegeben, bildet sich ein weißer Niederschlag. Das Schlüsselelement ist die Mischung des Amins mit dem Minoxidil in Teil II. Auf diese Weise läßt sich das Problem einer Ausfällung im Rahmen des Verfahrens vermeiden. Die Herstellung der Teile I und III sorgt für eine verarbeitbare Carbomerdispersion und trägt zur Aufrechterhaltung der Polymerlösung bei. Auf diese Weise werden eine akzeptable Gelviskosität und -klarheit gewährleistet.
Zur Herbeiführung und Erhaltung der Arzneimittel löslichkeit bei der Zubereitung des Teils II muß das Verhältnis Arzneimittel/Propylenglykol in der Größenordnung von etwa 1/10 oder einer äquivalenten Sättigungsmenge für andere Glykole liegen. Ferner ist auch eine Mindestmenge an Alkohol in Abhängigkeit von der gesamten Arzneimittelkonzentration erforderlich. Wenn das Minoxidil nicht gleichzeitig mit dem Diisopropanolamin (DIPA) oder einem ähnlichen Amin zu der Carbomerdispersion zugegeben wird, bildet sich ein zäher weißer Niederschlag. Somit werden durch den Zusatz des DIPA oder eines ähnlichen Amins zu Teil II das Minoxidil und Carbopol wirksam derart "maskiert", daß diese ansonsten unverträglichen Bestandteile ohne Schwierigkeiten miteinander vereinigt werden können.
Ein nach diesem Verfahren anstatt in üblicher bekannter Weise zubereitetes Gel vermeidet das Problem der schlechten Minoxidillöslichkeit, gestattet die Kombination von ansonsten unverträglichen Bestandteilen und erleichtert die Herstellung einer Carbomerdispersion.
Für akzeptable Gele wird eine maximale Alkoholkonzentration von etwa 40% bevorzugt. Diese Alkoholmenge wird bevorzugt, um die Fließfähigkeit der Teil I-Dispersion zu erhalten, da bei höheren Minoxidilkonzentrationen, die einen höheren Glykolgehalt erfordern, weitere Verminderungen im Fluidumvolumen von Teil I während der Verarbeitung zu einer ungleichmäßigen "teigartigen" Masse führen würden. Ein anderer Grund für die Beschränkung des Rezepturalkohols auf 40% besteht darin, daß als Antwort auf die Carbomerreaktion auf eine ungünstige, möglicherweise instabile Lösungsmittelumgebung die Gelviskosität vermindert wird und eine Trübung auftritt.
Dem Gel können zur Gewährleistung einer pharmazeutischen Erstklassigkeit geeignete Färbemittel, Parfüms oder ähnliche pharmazeutische Streckmittel zugesetzt werden.
In höchst überraschender und unerwarteter Weise hat es sich gezeigt, daß die beschriebenen Rezepturparameter ein klares Gel akzeptabler Viskosität liefern.
Minoxidil ist bekannt und kann in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise gemäß der US-PS 3 461 461. Auf diese Literaturstelle wird hierin bezug genommen. Die Minoxidilgele der vorliegenden Erfindung können entsprechend der US-PS 4 139 619 zum Einsatz gelangen. Auch auf letztere Literaturstelle wird hierin bezug genommen.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Zubereitung von Minoxidilgelen

Pharmazeutisch erstklassige 1%ige, 2%ige und 3%ige Minoxidilgele erhält man durch Vermischen der im foglenden beschriebenen dreiteiligen Mischungen: A. Topisches Minoxidilgel 1%ig Teil I Gereinigtes Wasser, US-Pharmakopöe in ausreichender Menge Carbopol 934P Minoxidil Propylenglykol, US-Pharmakopöe Alkohol, US-Pharmakopöe Diisopropanolamin NF B. Topisches Minoxidilgel 2%ig Teil I Gereinigtes Wasser,US-Pharmakopöe in ausreichender Menge Carbopol 934P Teil II Propylenglykol, US-Pharmakopöe Alkohol, US-Pharmakopöe Minoxidil Diisopropanolamin NF C. Topisches Minoxidilgel 3%ig Teil I % Gereinigtes Wasser,US-Pharmakopöe in ausreichender Menge Carbopol 934P Minoxidil Propylenglykol, US-Pharmakopöe Alkohol, US-Pharamakopöe Diisopropanolamin NF
In jedem der genannten Fälle werden die Komponententeile getrennt zubereitet. Teil III wird danach mit Teil I gemischt. Nach Erhalt einer gleichmäßigen Mischung wird Teil II unter Benutzung eines Planetenmischers im Vakuum bis zum Erhalt eines gleichförmigen Gels eingearbeitet.

Beispiel 2 Helles topisches Minoxidilgel 2%ig

In der geschilderten Weise werden unter Verwendung der folgenden Mengen in jedem Teil 82,5 kg Minoxidilgel zubereitet: Teil I Menge Carbopol 934P Gereinigtes Wasser, US-Pharmakopöe 30 kg Teil II Propylenglykol, US-Pharmakopöe Minoxidil (gemahlen) Alkohol, US-Pharmakopöe Diisopropanolamin NF erforderlichenfalls in ausreichender Menge zugesetzt, um eine Verdampfung auszugleichen Mit Alkohol US-Pharmakopöe aufgefüllt auf *Assay-Berechnung

Zubereitung 1 Wäßrige Carbomerdispersion

Durch Vermischen der folgenden Bestandteile: Menge Gereinigtes Wasser, US-Pharmakopöe Carbopol 934P
mit gereinigtem Wasser US-Pharmakopöe aufgefüllt auf 75 kg, wurde eine 1,604%ige Carbomerdispersion zubereitet. Das Mischen erfolgte mittels eines Nauta-Mischers unter Vakuum. Es wurde eine opake, glatte Dispersion erhalten.

Beispiel 3 Minoxidilgel 2%ig

Durch Vermischen der folgenden drei Teile wurde ein 2%iges Minoxidilgel zubereitet: Teil I Gereinigtes Wasser, US-Pharmakopöe Carbopoldispersion (Zubereitung 1) Propylenglykol, US-Pharmakopöe Alkohol, US-Pharmakopöe Minoxidil, gemahlen Assay Teil III Alkohol, US-Pharmakopöe in ausreichender Menge
Die Teile I und III wurden in einem Nauta-Mischer unter Vakuum vermischt. Nach Erhalt einer gleichförmigen Mischung wurde die Teil II-Komponente zugegeben. Der Mischvorgang wurde unter Vakuum bis zum Erhalt eines gleichförmigen Gels fortgesetzt. Das Produkt besaß einen pH-Wert von 8,04 und eine Viskosität von 7980 mPa s (centipoise) bei einer Scherrate von 7,61 s&supmin;¹.

Claims

1. Pharmazeutisch akzeptable einphasige Minoxidilgelzubereitung, umfassend die folgenden Komponenten: Komponente Menge (a) Wasser in genügender Menge (b) Carbomer (c) Minoxidil (d) pharmazeutisch akzeptables Glykol (e) Ethanol oder Isopropanol (f) ein wasser- und alkohollösliches Amin wobei das Verhältnis Minoxidil/Glykol für eine gesättigte Minoxidillösung ausreicht.

2. Gel nach Anspruch 1, wobei das Amin aus Diisopropanolamin (DIPA) und der Alkohol aus Ethanol bestehen, das Wasser gereinigt ist und das Glykol aus Propylenglykol besteht.

3. Gel nach Anspruch 2, wobei die Menge an Minoxidil 1,0%, an Carbomer 0,45%, an Propylenglykol 10%, an Ethanol 40% und an DIPA 0,45% beträgt.

4. Gel nach Anspruch 2, wobei die Menge an Minoxidil 2,0%, an Carbomer 0,5%, an Propylenglykol 20%, an Ethanol 40% und an DIPA 0,5% beträgt.

5. Gel nach Anspruch 2, wobei die Menge an Minoxidil 3%, an Carbomer 0,5%, an Propylenglykol 30%, an Ethanol 40% und an DIPA 0,5% beträgt.

6. Gel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Carbomer ein Molekulargewicht von etwa 3 x 10&sup6; aufweist.

7. Verfahren zur Zubereitung eines Gels nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem in einer ersten Stufe 10 - 27,1% G/G des Alkohols und 0 - 0,4% G/G des Amins zu einem Gemisch des Wassers und des Carbomers und in einer folgenden zweiten Stufe zu dem in der ersten Stufe erhaltenen Gemisch bis zum Erhalt eines gleichförmigen Gels ein Gemisch des Minoxidils, des Glykols, 12,9 - 30% G/G des Alkohols und mindestens 0,25% G/G des Amins (die Prozentangaben beziehen sich auf die gesamte Zubereitung) zugegeben werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei in der ersten Stufe kein Amin vorhanden ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Zubereitung eines Gels nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei das Carbomer in Anspruch 6 definiert ist und in der ersten Stufe 27% G/G des Ethanols zugegeben werden.