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JP2000514445A - プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物 - Google Patents

プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物

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JP2000514445A
JP2000514445A JP10505598A JP50559898A JP2000514445A JP 2000514445 A JP2000514445 A JP 2000514445A JP 10505598 A JP10505598 A JP 10505598A JP 50559898 A JP50559898 A JP 50559898A JP 2000514445 A JP2000514445 A JP 2000514445A
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methyl
compound
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マルコム、クリーブ、カーター
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キャスリン、ジェーン、スミス
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 置換ヘテロ芳香族化合物、詳しくは、式(I){式中、XはNまたはCHであり；Aは、N、OまたはS(O)m（mは前記定義に同じ）から選択される、同一であっても異なっていてもよい1〜5個のヘテロ原子を含有する融合した5、6または7員複素環を表し、この複素環はそれが融合するピリジンまたはピリミジン環内の結合を含めて総計1、2または3個の二重結合を含有し、ただし、この複素環はプリンの一部を形成することはなく、かつ、この融合複素環は2個の隣接する0またはS(O)m原子を含まず；Uは、1個以上の炭素原子が所望により、N、0またはS(O)m（mは0、1または2である）から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい、5〜10員の単環または二環系を表し、ここでこの環系は少なくとも1個の独立して選択されるR6基で置換され、さらに所望により少なくとも1個の独立して選択されるR4基で置換されていてもよく、ただし、Uはフェニルを表さない}で示される置換二環式ヘテロ芳香族化合物は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤である。この化合物を、それらの製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、および医療、例えば、癌および乾癬の治療におけるそれらの使用について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物 本発明は、一連の置換ヘテロ芳香族化合物、それらの製造方法、それらを含有 する医薬組成物、ならびに医薬におけるそれらの利用に関する。詳しくは、本発 明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害を示すキノリンおよびキナゾリン誘導体 のバイオイソステレスに関する。 プロテインチロシンキナーゼは、細胞の増殖および分化の調節に関与する種々 のタンパク質中で特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F．Wilks，Pro gress in Growth Factor Research，1990，2，97-111;S.A．Courtneidge，Dev． Suppl，1993，57-64;J.A．Cooper，Semin．Cell Biol.，1994，5(6)，377-387;R .F．Paulson，Semin．Immunol.，1995，7(4)，267-277;A.C．Chan，Curr．Opin ．Immunol.，1996，8(3)，394-401)。プロテインチロシンキナーゼは、受容体（ 例えば、EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr）または非受容体（例え ば、c-src、lck、Zap7O）キナーゼとして広く分類することができる。これらの キナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現 または突然変異による異常なプロテインチロシンキナーゼ活性は、制御されない 細胞増殖をもたらすことが示されている。 c-erbB-2、c-src、c-met、EGFrおよびPDGFrなどのプロテインチロシンキナー ゼの異常な活性は、ヒトの悪性腫瘍に関与している。例えば、EGFr活性の上昇は 非小細胞肺、膀胱、ならびに頭部および頸部癌に関与し、また、c-erbB-2活性の 増大は胸部、卵巣、胃および膵臓癌に関与している。従って、プロテインチロシ ンキナーゼの阻害は、前記で概略を述べたような腫瘍の治療法を提供するはずで ある。 また、異常なプロテインチロシンキナーゼ活性は、他の種々の疾患：乾癬(Dvi r et al，J.Cell.Biol;1991，113，857-865)、線維症、アテローム性硬化症、再 狭窄(Buchdunger et al，Proc.Natl.Acad.Sci．USA;1991，92，2258-2262)、自 己免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶(Klausner and Samelson，Cell;1991 ，64，875-878)、炎症(Berkois，Blood;1992，79(9)，2446-2454)、血栓症(Sala ri et al，FEBS;1990，263(1)，104-108)および神経系の疾病(Ohmichi et al，B iochemistry，1992，31，4034-4039)に関与している。これらの疾病、例えば再 狭窄におけるPDGF-R、および乾癬におけるEGF-Rに関与している特異的なプロテ インチロシンキナーゼの阻害剤は、かかる疾患に対する新規な治療法をもたらす はずである。P561ckおよびzap 70は、T細胞が過剰に活性化される病状、例えば 関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー、喘息および移植片拒絶において指摘 されている。脈管形成の過程は多くの病状（例えば、腫瘍形成、乾癬、関節リウ マチ）に関連しており、これは多くの受容体チロシンキナーゼの作用を介して制 御されていることが示されている(L.K．Shawver，DDT，1997，2(2)，50-63)。 欧州特許第0635507号は式： ｛式中、R1およびR2は一緒になって、特に所望により置換された、少なくとも1 個のヘテロ原子を含有する基を形成して、5または6員環を形成し、ここで、N原 子はキナゾリン環の6位に存在し；R3は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、( 1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、または(2-4C) アルカノイルアミノを含む｝で示される三環式キナゾリン誘導体クラスを開示す る。前記引例は、一般に細胞複製を開始する生化学シグナルの伝達において重要 である受容体チロシンキナーゼが、胸部癌などの一般的なヒトの癌に高レベルで 、または高い活性を有して存在することが多いということを記載している(Sains bury et al，Brit．J．Cancer，1988，58，458)。受容体チロシンキナーゼの阻 害剤は哺乳動物の癌細胞の増殖阻害剤として有効であるはずであるということが 示唆されている(Yaish et al，Science，1988，242，933)。従って、この引例は 腫瘍形成表現型の制御に関係している受容体チロシンキナーゼを阻害するキナゾ リン誘導体を提供するという目的を有する。 WO 95/15758は、CSF-1Rおよび／またはp561ck受容体チロシンキナーゼ活性の 阻害剤として、式 ｛式中、Xは、O、S、SO、SO2、C=C、C=C、CH2およびNH結合を含み；Arは、フェ ニル、ナフチル、ナフタレニル、インドリル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラ ジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チエニル、インダニル 、ピラゾリルおよび1,4-ベンゾジオキサニルを含み；R5、R6およびR7は独立に、 水素、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ラルコキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、カルボキシまたはカルボアルコキ シを含む｝で示されるアリールおよびヘテロアリールキナゾリン誘導体を開示す る。 WO 95/19774は、式： ｛式中、A〜Eは窒素または炭素であり、かつ、A〜Eの少なくとも1個は窒素であ り；もしくは2個の隣接する原子はともに、N、OまたはSであり；R1はHまたはア ルキルであり、かつ、nは0、1または2であり；mは0〜3であり、かつ、R2は所望 により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ アルコキシを含むか、または2個のR2基がともに炭素環または複素環を形成する ｝で示される二環式誘導体を開示する。この化合物は上皮増殖因子受容体チロシ ンキナーゼを阻害するといわれており、その利用には癌、乾癬、腎臓病、膵臓炎 の治療、ならびに避妊が含まれることが示されている。 WO 96/07657は、EGF-R阻害剤として、式 ｛式中、Raは水素またはアルキルを含み；Rbは所望により置換されていてもよい フェニルを含み；かつ、Rcは水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキルアリール、アラルキル、OH、所望により置換されていてもよいア ルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、メルカプト、所 望により置換されていてもよいアルキル-またはアリールスルフェニル、-スルフ ィニル、または-スルホニルおよび置換されているアルキレンイミノを含む｝で 示されるピリミド[5,4-d]ピリミジン誘導体を開示する。 WO 96/09294は、タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にc-erb B-2および／またはp561ck阻害剤として、式 ｛式中、XはNまたはCHであり；YはO、S、CH2OおよびNHを含み；R6はフェノキシ 、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプト、ベンジルアミノ、ベンジル、アニリノ 、ベンゾイル、アニリノカルボニル、アニリノメチル、フェニルエチニル、フェ ニルエテニル、フェニルエチル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジル チオ、ベンジルスルホニル、フェニルチオメチル、フェニルスルホニルメチル、 フェノキシメチル、チエニルメトキシ、フラニルメトキシ、シクロヘキシル、お よびシクロヘキシルメトキシを含み；かつ、R1、R2、R3およびR3'は、優先的に は複素環系を含まない、ある範囲の可能な置換基を含む｝で示されるキノリンお よびキナゾリン誘導体を開示する。 WO 96/15118は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にEGF-R阻害剤とし て、式 ｛式中、Xは、O、S、SO、SO2、CH2、OCH2、CH2OおよびCOを含み；Qはフェニルま たはナフチル基および種々の5または6員のヘテロアリール部分を含み；nは0、1 、2または3であり、かつ、R2はそれぞれ独立に、ハロゲノ、トリフルオロメチル 、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノまたはC2-4アルカノイルアミノであり； mは1、2または3であり、かつ、R1は優先的には複素環系を含まない、ある範囲の 可能な置換基を含む｝で示されるキナゾリン誘導体を開示する。 WO 96/15128は、式 ｛式中、XはCHまたはNであり；Bはハロ、ヒドロキシまたはNR3R4であり；Arは置 換されていない、また置換されているフェニルまたはピリジルを含み；かつ、R1 、R2、R3およびR4は独立に、水素、アミノ、C1-8アルキルアミノ、ジ-C1-8アル キルアミノ、置換されていない、また置換されている芳香族またはヘテロ芳香族 基、ならびに置換されていない、また置換されているC1-8アルキル、Ｃ2-8アル ケニルまたはC2-8アルキニル基を含む｝で示されるピリド[2,3-d]ピリミジンお よびナフチリジン誘導体を開示する。 WO 96/16960は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にEGF-R阻害剤とし て、式 ｛式中、mは1または2であり；R1はそれぞれ独立に、水素およびC1-4アルコキシ を含み；nは1、2または3であり；R2はそれぞれ独立に、水素、ハロゲノおよびC1 -4 アルキルを含むか、もしくはR2は、ピリジルメトキシおよびベンゾイルを含む 、アリール-またはヘテロアリール含有基であり；かつ、Arは4個までの窒素原子 を含有する、置換されたまたは置換されていない5または9員の窒素結合ヘテロア リール部分、特にイミダゾール-1-イル、イミダゾリン-1-イル、ベンズイミダゾ ール-1-イル、ピラゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イルを含む｝で示さ れるキナゾリン誘導体を開示する。 従って、本発明の一般的な目的は、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在す る疾患の治療、特に前記の疾患の治療に適切な化合物を提供することにある。 腫瘍の治療に加えて、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在する 他の疾患が、適切なプロテインチロシンキナーゼ活性の優先的な阻害をはじめと する阻害によって、効果的に治療される可能性があると考えられる。 プロテインチロシンキナーゼは細胞増殖の正常な調節において必須の役割をも たらしているので、プロテインチロシンキナーゼの広範囲にわたる阻害は、必ず しも、例えば腫瘍の最適な治療を提供するとは限らず、被験者にとって有害でさ えある場合もある。 本発明のもう1つの目的は、EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr 、C-SrC、1Ck、ZaP70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼを優先的に 阻害する化合物を提供することにある。プロテインチロシンキナーゼの小グルー プ、例えば、c-erbB-2およびc-erbB-4またはc-erbB-2、c-erbB-4およびEGF-Rを はじめとする優先的な阻害には有益な点があることもまた認められている。 本発明のさらなる目的は、望ましくない受容者の副作用を最少にする、プロテ インチロシンキナーゼ関連の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。 本発明は、プロテインチロシンキナーゼが介在する疾患を治療するために用い られ、特に抗癌特性を有する複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本発明 の化合物は、EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、1ck、Z ap70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼの効力のある阻害剤であり 、それによって特定の罹患組織の臨床管理が可能となる。 本発明は、本発明の化合物を用いて、特にヒトの悪性腫瘍、例えば、胸部癌、 非小細胞性肺癌、卵巣癌、胃癌、および膵臓癌、特にEGFrまたはerbB-2によって 引き起こされたものの治療を予見するものである。例えば、本発明には、しばし ばEGF受容体キナーゼよりもc-erbB-2プロテインチロシンキナーゼに対して高い 活性を有する化合物が含まれ、従って、c-erbB-2によって引き起こされた腫瘍の 治療が可能となる。しかしながら、本発明にはまた、c-erbB-2およびEGF-R受容 体キナーゼの双方に対して高い活性を有する化合物も含まれ、従って、より広範 囲の腫瘍の治療が可能となる。 さらに詳しくは、本発明によって、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在す る疾患が、相対的な選択様式による適切なプロテインチロシンキナーゼ活性の阻 害によって効果的に治療され得ることが予想され、それにより、副作用の可能性 を最小になる。 従って、本発明は、式(I)： ｛式中、XはNまたはCHであり； Yは、W(CH2)、(CH2)W、またはW基であり（ここでWはO、S(O)mであり、mは0、1ま たは2、もしくはNRaであり、Raは水素またはC1-8アルキル基である）； R"は、フェニル基、もしくはN、OまたはS(O)mから選択される1〜4個のヘテロ原 子を含有する5または6員の複素環を表し（ここでmは前記定義に同じ）、ただし 環は2個の隣接するOまたはS(O)m原子を含まず、フェニル環または複素環が所望 により1個以上のR1基で置換されていて置換されていてもよく；かつ、n=0または １であり； R1はそれぞれ独立に、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキ シ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモ イル、ウレイド、グアニジノ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアル コキシル、C4-8アルキルシクロアルコキシ、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アル コキシカルボニル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カル バモイル、ヒドロキシアミノ、C1-4アルコキシアミノ、C2-4アルカノイルオキシ アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、ジ-[C1-4アルキル]ア ミノ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキ レン-(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミ ノ、フェニル、フェノキシ、4-ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾ ール-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オ キシド、チオモルホリノ-1、1-ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C1-4アルキ ルピペラジン-1-イル、ジオキソラニル、C1-8アルキルチオ、アリールチオ、C1- 4 アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリ ールスルフィニル、ハロゲノ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C2-4ア ルカノイルオキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、カルボキシ-C1-4 アルキル、ホルミル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4-アルキ ル、カルバモイル-C1-4アルキル、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルキル、N ,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキル、アミノ-C1-4アルキル、C1- 4 アルキルアミノ-C1-4アルキル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4アルキル、フェ ニル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C1- 4 アルキル、イミダゾール-1-イル-C1-4アルキル、ピペリジノ-C1-4アルキル、モ ルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オ キシド-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C1-4アルキル、ピペラ ジン-1-イル-C1-4アルキル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C1-4アルキル、 ヒドロキシ-C2-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルコキシ-C1 -4 アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4 アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ-C1-4アルキル、ヒドロキ シ-C2-4アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルチオ-C1-4ア ルキル、フェノキシ-C1-4アルキル、アニリノ-C1-4アルキル、フェニルチオ-C1- 4 アルキル、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲノ-C2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C2-4 アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C2-4ア ルコキシ、カルボキシ-C1-4アルコキシ、ホルミル-C1-4アルコキシ、C1-4アルコ キシカルボニル-C1-4アルコキシ、カルバモイル-C1-4アルコキシ、N-C1-4アルキ ルカルバモイル-C1-4アルコキシ、N，N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4ア ルコキシ、アミノ-C2-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[ C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル-C2-4アルコキシ]アミ ノ-C2-4アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルオ キシ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C1-4アルコキシ、フ ェノキシ-C2-4アルコキシ、アニリノ-C2-4アルコキシ、フェニルチオ-C2-4アル コキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、ピペリジノ-C2-4アルコキシ、ピ ロリジン-1-イル-C2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C2-4アルコキシ、モル ホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1- オキシド-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルコキシ、 ピペラジン-1−イル-C2-4アルコキシ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4 アルコキシ、ハロゲノ-C2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ、 C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルア ミノ、カルボキシ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキ ルアミノ、カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1 -4 アルキルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、 アミノ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルキルアミノ、ジ-[C1 -4 アルキル]アミノ-C2-4アルキルアミノ、フェニル-C1-4アルキルアミノ、フェ ノキシ-C2-4アルキルアミノ、アニリノ-C2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イ ル-C2-4アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、イミダゾー ル-1-イル-C2-4アルキルアミノ、ピペリジノ-C2-4アルキルアミノ、モルホリノ- C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1- オキシド-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルキル アミノ、ピペラジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、4-(C1-4アルキル)ピペラジン -1-イル-C2-4アルキルアミノ、フェニルチオ-C2-4アルキルアミノ、C2-4アルカ ノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミ ノ、C1-4アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド 、3-フェニルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン- 1-イル、ハロゲノ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルアミ ノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノ、C1-4アルコキシ-C2 -4 アルカノイルアミノ、カルボキシ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシ カルボニル-C2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N -C1-4アルキルカルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル] カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4 アルキルアミノ-C2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4 アル カノイルアミノよりなる群から選択され；該ベンズアミドまたはベンゼンスルホ ンアミド置換基もしくはR1置換基上のアニリノ、フェノキシまたはフェニル基は 、所望により1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ置換 基を有していてもよく、複素環を含有する置換基はいずれも所望により該環上に 1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ置換基を有してい てもよく；かつ、複素環を含有するは置換基はいずれも所望により該環上に1個 または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有していてもよく； もしくはR1はM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6から選択される基を表し、 ここで、 M1はC1-4アルキル基を表し、ここで所望によりCH2基はCO基で置換されていても よく； M2はNR12またはCR12R13を表し、ここでＲ12およびＲ13はそれぞれ独立に、Hまた はC1-4アルキル基を表し； M3はC1-4アルキル基を表し； M3'はC1-4アルキル基を表すか、または存在せず、 M4はCN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13またはCO2R13を表 し、ここでR12、R13およびmは前記定義に同じであり、R14およびR15はそれぞれ 独立に、HまたはC1-4アルキル基を表し、あるいはＲ14およびＲ15はそれらが結 合した窒素原子と一緒になって、所望によりN、0またはS(O)mから選択される1個 または2個のヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環に おいて存在する窒素原子はいずれも所望によりC1-4アルキル基で置換されていて もよく、かつ、この環は所望により1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換 基を有していてもよく； M5はNR14R15基を表し、ここでR14およびR15は前記定義に同じであるか、もしく はM5は基 （式中、tは2〜4を表し、R16はOH、OC1-4アルキルまたはNR14R15を表す）を表し ；かつ、 M6はC3-6シクロアルキル基、NR14R15基（ここでR14およびR15は前記定義に同じ ）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員複素環系を表し； かつ、pは0〜3であるか；もしくはpは2または3である場合、2個の隣接するR1基 はともに所望により置換されていてもよいメチレンジオキシまたはエチレンジオ キシ基を形成し； R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキ シからなる群より選択され； Uは、1個以上の炭素原子が所望によりN、OおよびS(O)mから独立して選択される ヘテロ原子で置換されていてもよい5〜10員の単環または二環系を表し、ここでm は0、1または2であり、かつこの環系は少なくとも1個の独立して選択されるR6基 で置換され、また所望により少なくとも1個の独立して選択されるR4基で置換さ れていてもよく、ただし、Uはフェニルではない； R4はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコ キシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1- 4 アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4 アルキルカルバモイル、ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、カルバモイル、C1 -4 アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； R6はそれぞれ独立にZR7基であり、ここでZは(CH2)p基（pは0、1または２である ）を介してR7と結合しており、かつ、ZはV(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(C RR')、V(CHR)またはV基（RおよびR'はそれぞれC1-4アルキルである）を表し、か つVは0、1または2個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、 スルホンアミド、アミド、O、S(O)mまたはNRb(Rbは水素であるか、またはRbはC1 -4 アルキルである）を含有するヒドロカルボイル基であり；かつ、R7は所望によ り置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか；または所望により置換さ れていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分であり；あ るいはR6はZR7基であり、ここでZはNRbであり、かつ、NRbおよびR7はともに所望 により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部 分を形成し； Aは、同一であってもまた異なっていてもよく、かつ、N、0またはS(O)m（ここで 、mは前記定義に同じ）から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する融合した5 、6または7員複素環を表し、この複素環は、それに融合したピリジンまたはピリ ミジン環内の結合を含めて総数1、2または3個の二重結合を含有し、ただし、こ の複素環はプリンの一部を形成することはなく、かつ、この融合複素環は2個の 隣接するOまたS(O)m原子を含まない｝ で示される化合物、 またはその塩を提供する。 式(I)の化合物の溶媒化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。 複素環式基は、飽和、不飽和または芳香族であり得る1個以上の環を含んでな り、それは各環内に独立に1個以上のヘテロ原子を含む。 炭素環式基は、独立に飽和、不飽和または芳香族であり得る1個以上の環を含 んでなり、それは炭素および水素のみを含む。 適切には、5、6、7、8、9または10員の複素環部分は、フラン、ジオキソラン 、 チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミ ジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリン 、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラ ン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリンおよび ケタールからなる群より選択される。 適切には、5、6、7、8、9または10員の炭素環部分は、フェニル、ベンジル、 インデン、ナフタレン、テトラリン、デカリン、シクロペンチル、シクロペンテ ニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルからなる群より 選択される。 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 3個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖、分枝または環状であって よい。 １つの具体例では、R1は、複素環を含有する置換基がいずれも該環上に１個ま たは2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に 同じであり；R14およびR15は、それらが、それらが結合している窒素原子と一緒 になって、5-または6-員環を表し、かつ、該環が1個または2個のオキソまたはチ オオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に同じであり；ただし、R1が 4-ピリドン-1-イル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C2- 4 アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、2-オキソピロリジン-1- イルまたは2,5-ジオキソピロリジン-1-イルを表す場合は除かれる。 １つの具体例では、XはNである。 さらなる具体例では、YはNRb、NRb(CH2)、または(CH2)NRbであり、好ましくは YはNRbであり、Rbは好ましくは水素またはメチルである。 さらなる具体例では、R"は、所望によりアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1 -8 アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルスルホニル、C1-4アル キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ジオキソラニル、ヒドロキシ-C1-4アルキ ルまたはヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノからなる群より 選択される1個以上のR1基で置換されていてもよい、前記で定義した5または6員 複素環である。 さらなる具体例では、nは0であり、かつ、R1はそれぞれ、アミノ、水素、ハロ ゲン、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1 -8 アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルス ルホニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ジオキソラニル、ベン ジルオキシまたはヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノからな る群より選択される。 好ましい具体例では、pは0、pは1であり、かつ、R1はアミノ、C1-4アルキルア ミノ、ジC1-4アルキルアミノ、特にジC1-4アルキルアミノ、さらに特にジメチル アミノまたはメチルエチルアミノから選択される。 さらなる具体例では、nは0であり、かつ、R1は前記定義に同じM1-M2-M3-M4、M1 -M5またはM1-M2-M3'-M6から選択される。 さらなる具体例では、R"は、前記定義に同じM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2- M3'-M6から選択されるR1基で置換された、前記定義に同じ5または6員複素環であ り；かつ、p=0である。 さらなる具体例では、M2-M3-M4基は、α-、β-またはγ-アミノカルボン酸、 スルフィン酸またはスルホン酸あるいはそのC1-4アルキルエステル、アミドもし くはC1-4アルキル-またはジ-(C1-4アルキル)-アミドを表す。 好ましくはM1は、CH2、CO、CH2CH2またはCH2COを表し、さらに好ましくはCH2 を表す。 好ましくはM2はNR12を表し、ここでR12は前記定義に同じであり；さらに好ま しくはR12はHまたはメチルを表す。 好ましくはM3は、CH2、CH2CH2またはプロピルを表す。 好ましくはM3'は、CH2、エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、または存 在しない。 好ましくはM4は、SOR13、SO2R13、NR12SO2R13、CO2R13またはCONR14R15を表し 、ここでR12およびR13は前記定義に同じであり、R14およびR15はそれぞれ独立に HまたはC1-4アルキルを表し；さらに好ましくはR12、R13、R14およびR15はそれ ぞれ独立にHまたはメチルを表す。 好ましくはM5は、NR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれらが結合し た窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさ らに含有してもよい6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも 所望によりC1-4アルキル基、好ましくはメチル基で置換されていてもよく；もし くはM5は基： （式中、tは2または3を表し、R16はOH、NH2、N(C1-4アルキル)2またはOC1-4アル キルを表し；さらに好ましくはR16はNH2またはN(CH3)2を表す）を表す。 好ましくはM5はまたNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立 に、水素またはC1-4アルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチルまたはイ ソプロピルを表す。 好ましくはM6はNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立にC1- 4 アルキル、さらに好ましくはメチルを表すか、もしくはR14およびR15はそれら が結合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ 原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環において存在する窒素 原子はいずれも所望によりC1-4アルキル基、好ましくはメチル基で置換されてい てもよく；もしくはM6はNまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含 有する5または6員複素環系を表す。 さらなる好ましい具体例では、M2-M3-M4はα-アミノカルボン酸またはそのメ チルエステルもしくはアミドを表す。 さらなる好ましい具体例では、M2-M3-M4はα-、β-またはγ-アミノスルフィ ン酸またはスルホン酸、さらに好ましくはβ-またはγ-アミノスルフィン酸また はスルホン酸、最も好ましくはβ-アミノスルフィン酸またはそのメチルエステ ルを表す。 特に好ましい具体例では、M2-M3-M4はメチルスルホニルエチルアミノ、メチル スルフィニルエチルアミノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィ ニルプロピルアミノ、メチルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、 グリシン、グリシンアミド、グリシンメチルエステルまたはアセチルアミノエチ ルアミノ基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M5はピペラジニル、メチルピペラジニル、 ピペリジニル、プロリンアミドまたはN,N-ジメチルプロリンアミド基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M5はイソプロピルアミノまたはN-モルホリ ニル基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M1-M5はイソプロピルアセトアミドまたはN -モルホリノアセトアミド基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M2-M3'-M6はピリジルアミノ、シクロプロ ピルアミノ、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノプロ プ-2-イルアミノ、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノまたはテトラヒ ドロフラノメチルアミノ基、好ましくはピリジルアミノ基を表す。 １つの具体例では、R"はフェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジ ン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、 チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびイミダゾール または前記のいずれかの水素化誘導体からなる群より選択してよい。 さらなる好ましい具体例では、R"はフェニル、フラン、イミダゾール、テトラ ゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジンおよびオキサジア ゾールからなる群より選択してよい。 さらなる具体例では、R1は独立して、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8 アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルスルホニル、C1-4アル キルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ-C1-4アルキ ル、ヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノからなる群より選択 される。 １つの具体例では、R2は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲン 、好ましくはメチルまたは水素、さらに好ましくは水素である。 さらなる具体例では、R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、ニトロまたはトリフルオロメチル、好 ましくは水素、ハロゲンまたはメチル、さらに好ましくはハロゲンである。 好ましい具体例では、R7は所望により置換されていてもよいフェニル、ジオキ ソラニル、チエニル、シクロヘキシルまたはピリジル基である。 さらなる具体例では、Zは存在しないか、または酸素、CH2、Nb、NRbＣH2、(CH2 )NRb、CH(CH3)、O(CH2)、(CH)CN、O(CF2)、(CH2)O、(CF2)O、S(CH2)、S(O)m、 カルボニルまたはジカルボニルを表し、ここでRbは水素またはC1-4アルキルであ る。 好ましい具体例では、Zは酸素、ジカルボニル、OCH2、(CH2)CN、S(O)mまたはN Rbであり、ここでRbは水素またはC1-4アルキルである。 さらなる好ましい具体例では、R6はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロ ベンジル、α-メチルベンジル、フェニル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェ ニル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルオキシ、ピリジルメトキシ、チエニ ルメトキシ、ジオキソラニルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、 ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ハ ロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシ、C1-4アルコキシベンジルオキシ、 フェニルオキサリルまたはベンゼンスルホニル、さらに好ましくはベンジル、フ ルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ピリジルメチル、 フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシである。 さらなる具体例では、R6はYに関してパラ位にある。 Z基が存在しない場合、R6=R7である。 さらなる具体例では、Aは 好ましくは、 さらに好ましくは を表す。 単環または二環系Uを含んでなる環の1つまたは双方は、芳香族または非芳香族 であってよい。R4およびR6基は、この環系の炭素原子またはヘテロ原子のいずれ かによって環系と結合していてもよい。この環系それ自身は、炭素原子またはヘ テロ原子によって架橋基と結合していてよい。R4およびR6基は、Uが二環系を表 す場合のいずれの環と結合していてもよいが、これらの基はこのような場合には 架橋基Yと結合していない環と結合していることが好ましい。 適切な単環または二環基Uの例としては、イソインデニル、インデニル、イン ダニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフチル 、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル 、2H-ピラニル、チオフェニル、1H-アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ア ゾシニル、2H-オキソシニル、チエノ[2,3-b]、フラニル、チアナフテニル、イン ドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インドリジニル、 1H -ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル 、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、ベンズオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンズオ キサゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、2,3-ジヒド ロベンゾ[d]イソキサゾリル、ベンゾチアゾイル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリ ル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ [d]イソチアゾリル、1H-ベンゾチアゾリル、ベンゾ[c]フラニル、ベンゾ[c][1,2 ,3]チアジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]チ アジアゾリル、キノリル、1,2-ジヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリ ル、イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナ ゾリニル、キノキサリニル、フタルアジニル、4H-1,4-ベンズオキサジニル、2,3 -ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジニル、4H-1,4-ベンゾチアジニルまたは2,3-ジ ヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジニルが挙げられる。 適切には、Uはインドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニ ル、1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル 、2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表す 。 １つの具体例では、炭素環または複素環部分に対する任意の置換基は、該部分 のいずれの有効な位置に存在してもよく、(CH2)qS(O)m-C1-4アルキル、(CH2)qS( O)m-C3-6シクロアルキル、(CH2)qSO2NR8R9、(CH2)qNR8R9、(CH2)qCO2R8、(CH2)q OR8、(CH2)qCONR8R9、(CH2)qNR8COR9、(CH2)qCOR8、(CH2)qR8、NR8SO2R9およびS (O)mR8 からなる群より選択され、 ここでqは0〜4の整数であり、mは0、1または2であり； R8およびR9は独立に、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、N 、0またはS(O)mから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、同一であって もまた異なっていてもよい5または6員の飽和または不飽和複素環からなる群より 選 択される（ただし、複素環は2個の隣接する0またはS(O)m原子を含有しない）。 さらなる具体例では、炭素環または複素環部分に対する任意の置換基は、モル ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソ ラン、オキソチオランおよびその酸化物、ジチオランおよびその酸化物、ジオキ サン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフラン、ピ ロール、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール 、オキサゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールからなる群より選択さ れる。 炭素環または複素環部分に対する、また他の所望により置換された基に対する 他の任意の置換基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4 アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルカルボニル、カルボン酸およびC1 -4 アルコキシカルボキシルが挙げられる。 さらなる具体例では、XはNを表し；Aはピリジン環を表し；pは0であり；nは1 であり；かつ、R"基はピリドピリミジン環系の6位にある。 さらなる具体例では、XはNを表し；Aはピリジン環を表し；nは0であり；pは1 であり；かつ、R1基はピリドピリミジン環系の6位にある。 本発明の好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；YはNRaを表し、こ こでRaは水素またはC1-4アルキルであり；Aはピリジン環を表し；R"はフラン、 チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキ サゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、 ジオキソラン、もしくは所望によりハロ、C1-4アルキル、カルボキシ、ホルミル 、ヒドロキシ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、アミノ、C1-4アルキル アミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルカノイル(C1-4アルキル )アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキルまたはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1 -4 アルキルから選択される1個以上のR1基によって置換されていてもよい、これ らの基のいずれかの部分的にまたは完全に水素化された誘導体を表し；pは0であ り；R2は水素を表し；R4は水素またはメチルを表し；Uはインドリル、ベンズイ ミダゾリルまたはインダゾリル、さらに好ましくはインダゾリルを表し；かつ、 R6はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンス ルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベ ンジルオキシを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物が提供 される。 本発明のさらなる好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；YはNRaを 表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；R"はフラン、チオフェン、ピ ロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソ キサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、 もしくは所望によりメチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルホニルエ チルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスル フィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピルアミノ-メチル、 メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロピルアミノ- カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルホニ ルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-カ ルボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィ ニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニルプロピル-(メチルア ミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルス ルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルプロピル-( メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、メチ ルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニ ルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチル アミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、 ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミ ド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-(ピペリジ ン-4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2-イルアミノメ チル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソプロピルアセ トアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラノメチルアミノ メチルから選択されるR1基で置換されていてもよく、さらに所望により1個以上 のC1-4アルキル基によって置換されていてもよいこれらの基のいずれかの部分的 にまたは完全に水素化された誘導体を表し；pは0であり；R2は水素を表し；R4は 水素またはメチルを表し；Uはインドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾ リル、さらに好ましくはインダゾリルを表し；かつ、Ｒ6はフェニル、ベンジル 、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、 フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で 示されるで示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。 本発明のさらなる好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；YはNRaを 表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；Aはピリジン環を表し；nは0 であり；各R1基は水素、ハロ、C1-4アルキル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキ シ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、ベンジルオキシ、アミノ、C1-4ア ルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ--C1-4アルカノイル(C1-4 アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノ -C1-4アルキル、メチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルスルホニルエチ ルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスルフ ィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピルアミノ-メチル、メ チルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロピルアミノ-カ ルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルホニル エチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-カル ボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニ ルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミ ノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスル ホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルプロピル-(メ チルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、メチル スルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニル メチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルア ミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピ ペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド )メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-(ピペリジン -4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2-イルアミノメチ ル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソプロピルアセト アミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラノメチルアミノメ チルから選択され；R2は水素を表し；R4は水素またはメチルを表し；Uはインド リル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリル、さらに好ましくはインダゾリル を表し；かつ、R6はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジ ル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシま たはフルオロベンジルオキシを表す｝で示されるで示される化合物またはその塩 もしくは溶媒化合物が提供される。 本発明の特に好ましい具体例では、式(I){式中、XはNを表し；YはNRaを表し、 ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；Aはピリジン環を表し；R"は、所望 により1,3-ジオキソラン-2-イル、ホルミル、カルボキシ、C1-4アルキル、プロ リンアミドメチル、イソプロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミド、 メチルスルホニルエチルアミノメチルまたはメチルスルホニルエチルアミノカル ボニルから選択される1個以上のR1基で置換されていてもよいフラン、イミダゾ ール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラ ジン環を表し；pは0であり；R2は水素を表し；R4は水素またはメチルを表し；U はインダゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリル、さらに好ましくはイン ダゾリルを表し；かつ、R6がベンジル、フルオロベンジル、ピリジルメチルまた はベンゼンスルホニルを表す}で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合 物が提供される。 本発明のさらに特に好ましい具体例では、式(I){XはNを表し；YはNRaを表し、 ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；Aはピリジン環を表し；nは0であり ；R1基はそれぞれ水素、ハロ、ベンジルオキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、 ジ(C1-4アルキル)アミノまたはヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)- アミノ、さらに好ましくはジメチルアミノから選択され；R2は水素を表し；R4は 水素またはメチルを表し；Uはインダゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾ リル、さらに好ましくはインダゾリルを表し；かつ、R6はベンジル、フルオロベ ンジル、ピリジルメチルまたはベンゼンスルホニルを表す}で示される化合物ま たはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。 本発明の好ましい化合物としては： (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4- イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルア ミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ア ミン； (2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン-4,6-ジアミン； N4-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d ]-ピリミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-[1,3-ジオキソラン-2-イル]-フラ ン-2-イル)-ピリド[3,4-d]-ピリミジン-4-イル)-アミン； 5-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-カルボアルデヒド； (2S)-1-(5-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； N6,N6-ジメチル-N4-(1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-イル)-ジアミン； N6,N6-ジメチル-N4-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-イル)-ジアミン； N4-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3, 4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4 -d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(3-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4 -d]ピリミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-イミダゾール-1-イル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,3-トリアゾール-1-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-ピペリジン-1-イル)-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-エチル-N6-メチル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4,6-ジアミン； 2-(4-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル)-ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-アセトアミド； 2-(4-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル)-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール- 2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキ サジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イ ル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾリル-5-イル)-(6-ベンジルオキシ-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルア ミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； 5-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-カルボン酸； 5-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-カルボン酸2-メタンスルホニル-エチルアミド； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン -4,6-ジアミン； N4-[1-(4-ヒドロキシベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩または溶媒化合物 が挙げられる。 本発明の他の好ましい具体例としては： N4-[(S,R-α-1-メチルベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]-N6,N6-ジメチル-ピ リド-[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(3-ベンジルスルホニル-1H-インダゾール-6-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3 ,4-d]-ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(3-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]-ピリ ミジン-4,6-ジアミン； およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩または溶媒化合物 が挙げられる。 本発明の特に好ましい化合物としては： N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]-ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-エチル-N6-メチル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルア ミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン -4,6-ジアミン； およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩または溶媒化合物 が挙げられる。 式(I)のある化合物は、立体異性形態で存在し得る（例えば、それらは１個以 上の不斉炭素原子を含む可能性があるし、またはシス-トランス異性を示す可能 性がある）。 個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびにこれらの混 合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物は式で示されるも の以外の互変異性形態で存在する可能性があり、これらもまた本発明の範囲内に 含まれる。 本発明の化合物の塩は、式(I)の化合物の窒素から誘導される酸付加塩を含ん でなってもよい。治療活性は、本明細書で定義したように本発明の化合物から誘 導された部分にあり、治療および予防目的のため患者にとって医薬上許容される ことが好ましいが、他の成分の一致はさほど重要ではない。医薬上許容される酸 付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸 などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸 、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびメタ ンスルホン酸およびアリールスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸などの有 機酸から誘導されるものが挙げられる。 本発明のさらなる態様によれば、 (a)式(II) （式中、A、X、n、pおよびR2は前記定義に同じであり、かつ、L、L'およびL"は 適切な脱離基である）の化合物と、式(III) UYH (III) （式中、UおよびYは前記定義に同じである）の化合物とを反応させて、式(IV)の化合物を製造し、 続いて(b)nが1である場合、適切な試薬と反応させて脱離基L'の置換によりA環上 にR"基を置換し；次いで、(c)pが0以外である場合、適切な試薬と反応させて脱 離基L"の置換によりA環上にR1基を置換し、さらに所望により、(d)続いてそれに よって得られた式(I)の化合物を適切な試薬により、式(I)の別の化合物へと変換 する工程を含んでなることを特徴とする、前記で定義した式(I)の化合物の製造 方法が提供される。 別法として、前記で定義した式(II)の化合物を適切な試薬と反応させて、それ ぞれの脱離基の置換によって、A環上にR"およびR1基を置換し、次いでそれによ って得られた（下の式(V)の）生成物を、前記で定義した式(III)の化合物と反応 させ、続いて所望により、それによって得られた式(I)の化合物を式(I)の別の化 合物へと変換する。 この代替法としての変法においては、式(V) の化合物を、式(VI) の化合物を適切な試薬と反応させて、A環上にR1基およびR"基を置換して式(VII)の化合物を製造し、続いて反応させて脱離基Lを組み込むことにより製造すれば よい。例えば、クロロ脱離基は、適切な溶媒中で対応する3,4-ジヒドロピリミド ンと四塩化炭素／トリフェニルホスフィンとを反応させることによって組み込む ことができる。 これら一般法の単純化した形式は、(i)pが0、かつnが1である場合か、または( ii)nが0、かつpが0以外の場合のいずれかに当てはまるであろう。 従って、R"基は適切な脱離基の置換によってA環上に置換され得る。これは、R "が置換されている、または置換されていないフェニルまたは複素環系である化 合物を製造するのに特に適切であり；かかる化合物は、例えば、対応するアリー ルまたはヘテロアリールスタンナン誘導体と、環上の適切な位置に脱離基L'を有 する式(IV)の対応化合物とを反応させることによって製造すればよい。 従って、R1基もまた、適切な脱離基の置換によってA環上に置換され得る。こ れは、R1基が窒素原子によりA環と結合している式(I)の化合物を製造するのに特 に適切であり；かかる化合物は、例えば、R1基に対応するアミンと、A環上の適 切な位置にハロ置換基を有する対応化合物とを反応させることによって得ること ができる。 A環上へのR"およびR1基の置換を達成するために用いられる試薬は、ある場合 には、当業者にとっては十分公知である特定の官能価に対する適切な保護基を含 んでいればよい。例えば、これは、R"またはR1基のいずれかが遊離アミノ官能価 を含む場合に適切である。かかる保護基は、A環上への置換が達成された後に、 標準法によって除去されよう。保護基に関する記載およびその使用については、 T.W．Greene and P.G.M．Wuts，"Proctective Groups in Organic Synthesis"， 2nd edn.，John Wiley & Sons，New York，1991を参照。 本発明のさらなる態様によれば、 (a)前記で定義した式(IV)の化合物を適切な試薬と反応させて、L'基（n=1の場合 ）またはL"基（pが0以外の場合）のいずれかを適切に機能化したZ基で置換した 化合物を製造し； 続いて(b)Z基を、適切な試薬によってL'が置換されているR"基か、またはL"が置 換されているR1基に変換し；(c)適切な試薬と反応させて、R1およびR"の他方を 、存在するならばそれぞれ残存している脱離基L"およびL'の置換によりA環上に 置換し、次いで所望により、(d)続いてそれによって得られた式(I)の化合物を適 切な試薬により式(I)の別の化合物に変換する工程を含んでなることを特徴とす る、前記で定義した式(I)の化合物の製造方法が提供される。 このような方法は、式(I)（式中、R"が前記で定義したM1-M2-M3-M4、M1-M5ま たはM1-M2-M3'-M6から選択される置換基を有するか、またはR1がそれを表すかの いずれかであり、ここでM2はNR12を表す）の化合物の製造に特に適切である。こ のような場合において、Z基は末端ホルミル基(CHO)を有することが好ましい。 このような方法は、式(I){式中、pは0、nは1であり、かつ、R"は前記で定義し たM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6から選択される置換基を有し、ここで M2はNR12を表すか、または(ii)pは1、nは0であり、かつ、R1は前記で定義したM1 -M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6から選択され、ここでM2はNR12を表すかの いすれかである}で示される化合物の製造に特に適切である。 Zがホルミル基を有する場合には、化合物は、対応するジオキソラニル置換化 合物から、例えば加水分解により適切に製造できる。このジオキソラニル置換化 合物は、式(IV)の化合物を適切な試薬と反応させて、ジオキソラニル環を有する 置換基で適切な脱離基を置換することにより製造すればよい。この試薬は、例え ば、適切なヘテロアリールスタンナン誘導体であってよい。 Zが末端ホルミル基を有する場合には、化合物は、式(IV)の化合物と適切なヘ テロアリールスタンナン誘導体とを反応させることにより適切に製造できる。こ の誘導体は、容易に入手できるか、または有機合成の従来法を用い当業者により 容易に合成できる。R"が前記の置換基を有する場合の化合物を製造するための適 切な可能性としては、以下のスキームで示される例が挙げられる。 得られた化合物は、例えば、次いでそれぞれのスタンナン誘導体に変換されよ う。 同様の方法が、フェニルおよび他の複素環系にも使用でき、また、R1が前記の 置換基の１つを表す場合の化合物の製造にも使用できる。 従って、好適な方法は、Z基が末端ホルミル基(すなわち-CHOまたは-(C1-3アル キレン)-CHO基)を有する化合物と式HM2-M3-M4の化合物、式HM2-M3'-M6の化合物 または式HM5の化合物（ここで、M2はNR12を表す）との反応を含んでなる。この 反応には、好ましくは、好適な還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナト リウムによる還元的アミノ化が含まれる。 同様の方法として、M1中の1つのCH2基がCO基で置換され、かつ、M2がNR12であ る場合が含まれるであろう。必要であれば、ある場合には、ケトンを標準法によ って保護して、還元的アミノ化にアルデヒド官能価が関与することを確認するこ とができる。 M1中のM2に隣接するCH2基がCO基で置換されている、それらの化合物を製造す るための好適な方法は、Z基が-(C0-3アルキレン)-CO2H基を有する化合物と式HM2 -M3-M4の化合物、式HM2-M3-M6の化合物または式HM5の化合物（ここで、M2はNR12 を表す）との反応を含んでなる。 別法として、前記のものと類似のスキームを用いることができ、ここでR"およ びR1基のA環への置換は、式(III)の化合物とのカップリング反応に先立って起こ る。 さらのもう１つの方法によれば、好適な試薬を用いて置換された、または置換 されていない複素環系の新たな合成によって、Z基をR"基に変換する。このよう な方法には、複素環系を確立するのに当業者にとり公知である標準的な合成法が 含まれる。 例えば、Zは好適にはアルキレン基を表し、これは好適な酸化ニトリルと反応 した結果、イソキサゾール環系を形成し；アジドと反応した結果、トリアゾール 環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適には（シアノ基から誘導された ）アミドキシム基を表し、これは（酸塩化物または酸イミダゾリドなどの）活性 化したカルボン酸誘導体と反応した結果、1,2,4-オキサジアゾール環系を形成す る と考えられる。Z基はまた、好適にはブロモメチレンカルボニル基を表し、これ はイミデートと反応した結果、オキサゾール環系を形成し、グラニジノ基と反応 した結果、N-イミダゾール環系を形成し、またはアミジン基と反応した結果、C- イミダゾール環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適には活性化したカ ルボン酸基を表し、これは反応するとヒドラジノケトンを形成し、これは続いて 別の活性化したカルボン酸誘導体と反応した結果、1,3,4-オキサジアゾール環系 が製造されることになる。このように、好適なZ基を有する化合物と、末端基と して-C=N=O、-NH-C(NH2)=NH、-COX、-C(NH2)=NOH、-C(OMe)=NH、または-C(NH2)=N Hの1つを有する好適な試薬とを反応させた結果、前記で示された環系が形成され ると考えられる。 別法として、R"基のA環への置換が、式(III)の化合物とのカップリング反応に 先立って起こる、前記と同様のスキーム用いることができる。 以下のスキームは、例えばR"置換基として置換された1,3,4-オキサジアゾール 環を有する誘導体の合成を概説する。 このような方法は、式(I){式中、R"は、前記定義に同じM1-M2-M3-M4、M1-M5ま たはM1-M2-M3'-M6から選択される置換基を有し、ここでM2はCR12R13を表し、M1 中の1つCH2基がCO基によって置換されているものを含む}で示される化合物の製 造に特に好適である。 このような方法は、式(I){式中、(i)pはO、nは1、かつ、R"は、前記定義に同 じM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6から選択される置換基を有し、ここで M2はCR12R13を表すか、または(ii)pは1、nは0、かつR1は前記定義に同じM1-M2-M3 -M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6から選択され、ここでM2はCR12R13を表すかのい ずれかである}で示される化合物の製造に特に好適である。 L、L'およびL"に対する好適な脱離基は当業者にとっては十分公知であり、例え ば、クロロおよびブロモなどのハロ；メタンスルホニルオキシおよびトルエン-p -スルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基；アルコキシ基；ならびにトリレ ートが挙げられる。 前記した式(III)の化合物とのカップリング反応は、好適な不活性溶媒、例え ば、イソプロパノールなどのC1-4アルカノール、ハロゲン化炭化水素、エーテル 、芳香族炭化水素またはアセトンもしくはアセトニトリルなどの双極非プロトン 性溶媒の存在下、極端でない温度、例えば0〜150℃、好適には10〜100℃、好ま しくは50〜100℃で好適に行われる。 所望により、この反応は、Y=NHである塩基の存在下で行われる。好適な塩基の 例としては、トリエチルアミンなどの有機アミン、またはカルボン酸、水素化も しくは水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのカルボン酸、水素化もしくは水 酸化アルカリ土類金属が挙げられる。YH=OHまたはSHである場合には、塩基の存 在下で反応を行う必要があり、このような場合にはその生成物は塩としては得ら れない。 Y=NRbである場合には、式(I)の化合物は、この方法から酸HLを有する塩の形で 得られるか（ここで、Lは前記定義に同じ）、または前記定義に同じ塩基で塩を 処理することにより遊離塩基として得られる。 前記定義に同じ式(II)および式(III)の化合物、R1基およびR"基を置換する試 薬、ならびにZ基をR1またはR"基に変換する試薬は、容易に入手できるか、また は有機合成の従来法を用いて当業者により容易に合成できる。 前記で示したように、製造された式(I)の化合物は、好適な化学的方法を用い 、好適な置換基または置換基群の化学変換によって、式(I)の別の化合物に変換 され得る（例えば、J.March"Advanced Organic Chemistry"，Edition III，Wile y Interscience，1985を参照）。 例えば、R1基を好適な脱離基である別のR1基の置換によってA環上に置換して もよい。これは、R1基が窒素原子によってA環と結合している式(I)の化合物の製 造に特に好適であり、このような化合物は、例えば、R"基に対応するアミンとA 環上の好適な位置にハロ置換基を有する式(I)の対応化合物との反応によって得 られる。 同様に、R"基を好適な脱離基であるR1基の置換によってフェニル環上に置換し てもよい。これは、R"がフェニルまたは複素環系である化合物の製造に特に好適 であり、このような化合物は、例えば、対応するアリールまたはヘテロアリール スタンナン誘導体とA環上の好適な位置にハロ置換基を有する式(I)の対応化合物 との反応によって得られる。 例えば、アリールまたはメルカプトアリール基を含有する化合物を、有機過酸 化物（例えば過酸化ベンゾイル）または好適な無機酸化剤（例えばOXONE、登録 商標）の使用により、対応するスルフィニルまたはスルホニル化合物へと酸化す ればよい。 ニトロ置換基を含有する化合物は、例えば、水素および（感受基が他に存在し ない場合には）好適な触媒の使用により、またはラネーニッケルおよびヒドラジ ン水和物の使用により、対応するアミノ化合物へと還元してもよい。 アミノまたはヒドロキシ置換基は、好適な条件下で酸塩化物または無水物の使 用によりアシル化してもよい。同様に、酢酸塩またはアミド基を、例えば希薄塩 基水溶液を用いた処理によって、それぞれヒドロキシまたはアミノ化合物へと分 割してもよい。 さらに、アミノ置換基とトリホスゲンおよび別のアミン（例えばアンモニア水 溶液、ジメチルアミン）との反応によって、尿素置換生成物が得られる。 アミノ置換基もまた、ギ酸およびシアノホウ水素化ナトリウムとの反応によっ て、ジメチルアミノ置換基へと変換させてもよい。 ホルミル置換基は、それぞれ標準的な還元または酸化法によって、ヒドロキシ メチルまたはカルボキシ置換基に変換させてもよい。 また前記の化学変換のすべてを用いて、それに続くいかなる反応にも先立って 、式(II)のある化合物を式(II)のさらなる化合物に変換してもよいし；またはそ れに続くいかなる反応にも先立って、式(II)のある化合物を式(III)のさらなる 化合物に変換してもよい。 前記方法に使用される種々の中間化合物には、前記で図示した式(II)、(III) 、(IV)、(V)、(VI)および(VII)の化合物のあるものに限定されるものではなく、 新規なものであり、従って本発明のさらなる態様を表す。 式(I)の化合物およびその塩は、それらによるプロテインチロシンキナーゼで あるc-erbB-2、c-erbB-4および/またはEGF-r酵素の阻害、およびその増殖がc-er bB-2またはEGF-rチロシンキナーゼ活性に依存する選択細胞ラインに対するそれ らの効果によって、以下に実証されるような抗癌活性を有する。 このように本発明はまた、医療、特にヒト悪性腫瘍および前記の他の疾患など 異常なプロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療に用いられる、式 (I)の化合物および医薬上許容されるその塩または溶媒化合物を提供する。本発 明の化合物は、異常なc-erbB-2および/またはEGF-r活性によって引き起こされる 胸部癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、非小細胞性肺癌、膀胱癌、頭部および頸部癌、 ならびに乾癬などの疾患の治療に特に有用である。 本発明のさらなる態様は、有効量の式(I)の化合物または医薬上許容されるそ の塩もしくは溶媒化合物を患者に投与することを特徴とする、感染性悪性腫瘍を はじめとする異常なプロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患を患うヒト または動物験体の治療方法を提供する。 本発明のさらなる態様は、治療における、式(I)の化合物または医薬上許容さ れるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。 本発明のさらなる態様は、癌および悪性腫瘍の治療用薬剤の製造における、式 (I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供す る。 本発明のさらなる態様は、乾癬の治療用薬剤の製造における、式(I)の化合物 または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。 本発明の化合物または塩は新規な化学薬品として投与することが可能であるが 、医薬処方の形態でそれらが存在することが好ましい。 本発明のさらなる特徴によれば、少なくとも1種の式(I)の化合物、または医薬 上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を、1種以上の医薬上許容される担体、 希釈剤または賦形剤とともに含んでなる医薬処方が提供される。 医薬処方は、単位用量当たり所定の有効成分量を含有する単位投与形態で提供 すればよい。このような単位は、治療する条件、投与経路ならびに患者の年齢、 体重および症状により、式(I)の化合物を、例えば0.5mg〜1g、好ましくは70mg〜 700mg、さらに好ましくは5mg〜100mgを含めばよい。 医薬処方は、好適ないずれの経路、例えば、経口（口内または舌下を含む）、 直腸、鼻腔、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣あるいは非経口(皮下、 筋肉内、静脈内または皮内)経路による投与にも適用できる。このような処方は 、薬学の分野で公知のいずれの方法、例えば有効成分を担体または賦形剤と合す ることによって製造してもよい。 経口投与に適用される医薬処方は、カプセルまたは錠剤；粉剤または顆粒剤； 水性または非水性液の水剤または懸濁剤；食用発泡剤またはホイップ；もしくは 油中水型液体乳剤または水中油型液体乳剤などの離散単位として存在してもよい 。 経皮投与に適用される医薬処方は、長時間受容者の表皮との緊密に接触を維持 するよう意図された離散パッチとして存在してもよい。例えば、Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)に概略が記載されているようにイオン導入法によっ て有効成分をパッチから送達すればよい。 局所投与に適用される医薬処方は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤 、粉剤、水剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー、エアゾル剤または油剤として処方 すればよい。 目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、この処方を好 ましくは局部軟膏またはクリーム剤として適応する。軟膏中に処方する場合には 、有効成分をパラフィンまたは水に混和可能な軟膏基剤のいずれかを用いて使用 すればよい。別法として、有効成分を油中水クリーム基剤または水中油基剤を用 いてクリーム剤として処方してもよい。 目への局所投与に適用される医薬処方としては、有効成分を好適な担体、特に 水性溶媒中に溶解または懸濁させている点眼薬が挙げられる。 口内の局所投与に適用される医薬処方としては、トローチ錠、香錠およびうが い薬が挙げられる。 直腸投与に適用される医薬処方としては、坐薬または浣腸として提供すればよ い。 担体が固体である鼻への投与に適用される医薬処方は、粒子サイズが例えば20 〜500ミクロンの範囲である粗い粉末が含まれ、鼻から吸入させる方法で、すな わち鼻に近づけて固定した粉末の容器から鼻道を通して急速に吸入することによ り投与される。鼻用スプレーまたは鼻用点滴薬として投与される、担体が液体で ある好適な処方には、有効成分の水性または油性液剤が挙げられる。 吸入による投与に適用される医薬処方としては、種々のタイプの計量用量を与 圧したエアゾル剤、噴霧器または吸入器によって発生させ得る微粒子ダストまた はミストが挙げられる。 膣への投与に適用される医薬処方は、膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤 、パスタ剤、発泡剤またはスプレー処方として提供すればよい。 非経口投与に適用される医薬処方としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および 該処方を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含有する水性および非水性の 滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増量剤を含んでもよい水性および非水性の滅 菌懸濁剤が含まれる。この処方は、単位用量または複数用量容器、例えば密封ア ンプルおよび水薬ビンで提供されてもよいし、また、凍結乾燥状態で保存されて もよく、これには使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要と されない。即時の注射液および懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製 すればよい。 好ましい単位用量処方は、本明細書で前記した有効成分の毎日の用量または副 用量、あるいは好適なその画分を含有しているものである。 特に前記した成分に加えて、処方には、問題の処方のタイプに関する技術にお いて慣例の他の薬剤、例えば経口投与に好適なものとしては、香味料が含まれ得 ることを理解すべきである。 本発明の化合物、塩または溶媒化合物を用いた治療を必要とする動物は、通常 ヒトなどの哺乳動物である。 本発明の化合物、塩または溶媒化合物の治療上の有効量とは、例えば、動物の 年齢および体重、治療を要する正確な症状およびその重篤度、処方の特性、なら びに投与経路を含む多数の因子に依存しており、結局のところはかかりつけの医 師または獣医の裁量による。しかしながら、腫瘍形成的増殖、例えば結腸または 乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に1日当たり0.1〜100mg/kg 受容者（哺乳動物）の体重の範囲内であり、より通常には1日当たり1〜10mg/kg 体重の範囲内である。従って、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際量は 、通常は70〜700mgであり、この量は1日当たり単回の用量で、またはより通常に は 1日当たり(2回、3回、4回、5回または6回など)複数回の副用量で与えられ、結果と して１日の総用量は同一である。本発明の塩または溶媒化合物の有効量は、化合 物それ自体の有効量の割合として決定すればよい。 本発明の化合物ならびにそれらの塩および溶媒化合物は、前記症状の治療に、 単独でまたは他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特に抗癌治療においては 、他の化学治療剤、ホルモン剤または抗体剤との組み合わせが予想される。従っ て、本発明に従う組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)の化合物または医薬 上許容されるその塩もしくは溶媒化合物、および少なくとも1種の他の医薬活性 のある薬剤の投与を含んでなる。式(I)の化合物および他の医薬活性のある剤は ともに投与しても別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、それは同時 にまたはいずれの順序でも引き続いてなされてよい。所望の組み合わせの治療効 果を達成するために、式(I)の化合物および他の医薬活性のある薬剤の量ならび に投与の相対的なタイミングが選択されよう。 以下、本発明のある具体例が、例示のためのみに示される。例示された化合物 に関して得られた物理的データは、示されたそれらの化合物の構造と一致するも のである。 Bruker AMX500250分光光度計の500Hz、300MzのBruker分光光度計、もしくは25 0HzのBruker AC250またはBruker AM250分光光度計で、1H NMRスペクトルを得た 。J値はHzで得られる。質量スペクトルは、以下の機械：VG Micromass Platform （電気スプレー陽性または陰性）、P5989A Engine（熱スプレー陽性）またはFin nigan-MAT LCQ（イオントラップ）質量分析計の1つを用いて得た。分析薄層クロ マトグラフィー(tlc)を用いて、単離できなかったか、または非常に不安定で十 分に同定できなかったいくつかの中間体の純度を確認し、反応の進行を追った。 特に断らない限り、これはシリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行っ た。特に断らない限り、いくつかの化合物の精製のためのカラムクロマトグラフ ィーには、Merck Silica gel 60(Art．1.09385，230-400メッシュ)および加圧下 で記載の溶媒系を用いた。 Petrolとは、ガソリン（40〜60℃、または60〜80℃のいずれかで分画沸騰）を いう。 エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。 DMAPとは、4-ジメチルアミノピリジンをいう。 DMFとは、ジメチルホルムアミドをいう。 DMSOとは、ジメチルスルホキシドをいう。 THFとは、テトラヒドロフランをいう。 TMEDAとは、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンをいう。 TFAとは、トリフルオロ酢酸をいう。 HPLCとは、高圧液体クロマトグラフィーをいう。 RTとは、持続時間をいう。 有用な製造方法はWO96/09294、WO97/03069およびWO97/13771に記載されており ；また、これらの刊行物に記載されているのもには、以下に詳説されたもの以外 の好適な中間化合物もある。一般法 (A)アミンの4-クロロピリミジン環を含有する二環式種との反応 所望により置換された二環式種と例示されたアミンとを好適な溶媒（他に例示 されていなければアセトニトリル）中で混合し、加熱還流した。反応が完了した 時点で(薄層クロマトグラフィーにより判定される)、反応混合物を放冷した。得 られた懸濁液を、例えばアセトンで希釈し、固体を濾過により回収し、例えば過 剰のアセトンで洗浄し、真空下60℃で乾燥させ、塩酸塩とて生成物を得た。遊離 塩基が必要な場合は（例えばさらなる反応のために）、例えばトリエチルアミン のような塩基で処理することによりこれを得；必要があれば、次いでクロマトグ ラフィーによる精製を行った。 (B)方法(A)の生成物とヘテロアリールスズ試薬との反応 方法A/により得られた生成物（例えば、クロロピリドピリミジン）、ヘテロア リールスタンナンおよびビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリ ドま1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ブタンパラジウム(II)クロリドなどの好 適なパラジウム触媒（C.E.Housecroft et al，Inorg．Chem．(1991)，30(1)，12 5-30の記載と同様に製造）の攪拌混合物を、その他の好適な添加物とともに、窒 素気流下、無水ジオキサンまたはその他の好適な溶媒中で反応が完了するまで加 熱還流した。暗色の混合物を、酢酸エチル／メタノール混合液で溶出させるシリ カ上のクロマトグラフィーにより精製した。(c) 方法(A)の生成物の第二のアミンとの反応 方法(A)の生成物（クロロなどの好適な脱離基を含有）を過剰な所望のアミン （またはその溶液）に溶解し、加圧槽内で加熱した（例えば130℃で17時間）。 冷却した混合物は、通常、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。中間体の製造 1- ベンジル-5-ニトロ-1H-インドール 無水ジメチルスルホキシド(20ml)を水酸化カリウム(4.2g，0.074mol)(粉砕ペ レット)に加え、混合物を窒素気流下で5分間攪拌した。次いで、5-ニトロインド ール（市販）(3.0g，0.019mol)を加え、赤色の混合物を室温にて30分間攪拌した 。次いで混合物を-10℃まで冷却し、臭化ベエンジル(4.4ml，0.037mol)をゆっく り加え、混合物を攪拌し、40分にわたって室温になるまで暖めた。次いで水(50m l)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×20ml)で抽出した。抽出物は水(4×50m l)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると油状固体が残った。過 剰な 臭化ベンジルを、全体をジエチルエーテル(50ml)に溶解させることにより除去し 、この溶液を40-60ガソリン(50ml)で希釈し、次いで真空下で徐々にジエチルエ −テルを除去するとガソリン中に懸濁した黄色固体が残る。この固体を濾過し、 多量の40-60ガソリンで洗浄して乾燥させ、黄色固体として1-ベンジル-5-ニトロ インドール(2.4g，51%)を得た。融点102-104℃； 5- アミノ-1-ベンジル-1H-インドール 酢酸エチル(25ml)とメタノール(25ml)との混合物中の1-ベンジル-5-ニトロイ ンドール(0.51g，0.02mol)溶液を注意深く木炭(45mg)上で10%パラジウムに加え た。得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温にて攪拌した。反応が完了した時点で （薄層クロマトグラフィーまたは水素取り込み量の算出により示される）、懸濁 液をHyflo（商標）パッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて乾燥し、オフホワ イトの固体として5-アミノ-1-ベンジルインドール(0.40g，91％)を得た；融点66 -68℃； 2- ベンジル-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール 5N塩酸水溶液(16ml)中の4-ニトロ-o-フェニレンジアミン(1.54g)とフェニル酢 酸(2.04g)の混合物を窒素気流下で22時間、110℃に加熱した。混合物を室温まで 冷却し、蓄積した黒色固体を濾過により回収した。次いでこの粗生成物残渣をシ リカに吸着させ、クロマトグラフィーにかけて紫色の発泡体として標題の化合物 (0.84g)を得た； 5- アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール 標題の化合物を5-アミノ-1-ベンジル-1H-インドールに関して前記したものと 同様の還元法により、5-ニトロ-2-ベンジルベンズイミダゾールから製造した；m /z(M+1)+224。また、公表されている方法も記載する(J．Het．Chem.，23，1109- 13，(1986))。1-N- ベンジル-5-ニトロ-1H-インダゾールおよび2-N-ベンジル-5-ニトロ-1H-イン ダゾール N,N-ジメチルホルムアミド(500ml)中の5-ニトロインダゾール(50g)、炭酸カリ ウム(46.6g、1.1当量)および臭化ベンジル(57.6g、1.1当量)の攪拌混合物を75℃ で4時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水(500ml)を徐々に加えて生成物を沈 殿させ、これを濾去して水(50ml)で洗浄し、周囲温度で風乾した。このようにし て得られた淡黄色固体の質量は72.3g(93%)であり、融点は95-97℃であった；HPL C(Partisil 5、ジクロロメタン、4ml/分、250nm)による異性体比(1-N-ベンジル ：2-N-ベンジル)は63：37(RT-1N 3.4分、RT-2N 6.6分)であった。室温でアセト ン(470ml)中の位置異性体混合物(100g)の濾過溶液に、緩やかに攪拌しながら水( 156ml)を加え、混合物を1時間攪拌した。得られた黄色の結晶固体を濾去し、室 温に周囲温度で風乾し、36.4g(34%)の物質を得た；融点124-126℃；PLCによれば 、異性体比(1-N-ベンジル：2-N-ベンジル)は96：4であった； FR5600、1968年1月8日公表の方法も記載しておく。5- アミノ-1-N-ベンジル-1H−インダゾール 1-ベンジル-5-ニトロインダゾール(400g)をエタノール(5リットル)中に懸濁さ せ、気圧1バール、50-60℃で取り扱う5%炭素上白金触媒(20g)の存在下で水素化 した。水素の取り込みが完了した時点で、反応槽の内容物を70℃に加熱し、熱い うちに排出および濾過して、濾液を4リットルまで濃縮すると、ある程度結晶化 が起こった。次いで、水(4リットル)を攪拌しながら徐々に加え、混合物を5℃で 一晩攪拌した。得られた結晶を濾去し、周囲温度で風乾して305g(86%)の物質を 得た。融点150-152℃；HPLC(Supelcosil ABZ+，0.05%トリフルオロ酢酸水溶液／ 0.05%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、1.5ml/分、220nm)では、対応する2 -N-異性体は1%以下であった(RT-1N 6.03分、RT-2N 5.29分)； FR5600、1968年1月8日公表の方法もまた記載しておく。1- ベンジル-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール 2-フルオロ-5-ニトロアセトフェノン(H．Sato et al，Bioorganic and Medici nal Chemistry Letters，5(3),233-236，1995)(0.24g)を、窒素気流下、還流し ながらエタノール(20ml)中、トリエチルアミン(0.73ml)およびベンジルヒドラジ ン二塩酸塩(0.255g)で8日間処理した。混合物を冷却し、固体1-ベンジル-3-メチ ル-5-ニトロインダゾール(0.16g)を濾過により回収した；m/z(M+1)+2681- ベンジル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミン THF(15ml)中、1-ベンジル-3-メチル-5-ニトロインダゾール(0.15g)を水素雰囲 気下、室温で炭素上白金(0.05g，5％)で処理した。水素の取り込みが完了した時 点で、混合物を濾過し、真空下で濃縮して標題の化合物を得た；m/z(M+1)+268さらなるアミノ−インダゾール中間体 関連するニトロ-置換1H-インダゾールを、アセトンまたはアセトニトリルなど の好適な溶媒中で炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理した。 好適なアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物を加え、反応混 合物を室温にて一晩加熱・攪拌した。次いで真空下で濃縮し、シリカ上のクロマ トグラフィーにより所望の1-置換ニトロ-1H-インダゾールを得た。水素化は前記 の5-アミノ-1-ベンジル-1H-インドールの製法と類似した方法で行った。 このような方法で製造され、特に以降の実施例の製法に用いられるアミンとし ては： 5-アミノ-1-ベンジル-1H-インダゾール；m/z(M+1)+224 5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+242 5-アミノ-1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+242 5-アミノ-1-(4-フルオロベンジル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+242 5-アミノ-1-(2-ピリジルメチル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+225 5-アミノ-1-(3-ピリジルメチル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)-225 5-アミノ-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+260 5-アミノ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+260 が挙げられる。 このような方法により製造される他のアミンとしては： 5-アミノ-1-(4-ピリジルメチル)-1H-インダゾール；m/z(M+1)+225 が挙げられる。1- ベンゼンスルホニルインドール-5-イル-アミンは、 公表されている方法に従い 製造した(J．Org．Chem.，55，1379-90，(1990))。3- ベンゼンスルホニルインドール-6-イル-アミン 3-ベンゼンスルホニル-6-ニトロインドール(K．Wojciechowski and M Makosza ，Tet．Lett.，25(42)，p4793，1984)を前記方法に類似した方法で水素化し、標 題の化合物を得た； N-5 −[N-t−ブトキシカルボニル）アミノ]-2−クロロピリジン t-ブタノール(240ml)中の6-クロロニコチン酸(47.3g)、アジ化ジフェニルホス ホリル(89.6g)およびトリエチルアミン(46ml)の溶液を、攪拌しつつ、窒素気流 下で還流しながら2.5時間加熱した。この溶液を冷却し、真空下で濃縮した。糖 蜜状の残渣を高速攪拌している3リットルの0.33N炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ 入れた。沈殿を1時間攪拌し、濾過した。この固体を水で洗浄し、真空下70℃で 乾燥させ、淡褐色の固体として標題の化合物を得た。融点144-146℃； 続いて、WO95/1977、J．Med．Chem.，1996，39，pp 1823-1835、およびJ．Che m．Soc.，Perkin Trans．1，1996，pp 2221-222の記載と同様の方法に従い、こ の物質を好適に置換されたピリドピリミジン中間体へと進行させればよい。この ような方法により製造された特定の化合物としては、6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-オンおよび4,6-ジクロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンが挙げられる。2-N,N- ジメチルアミノ-4-ニトロピリジン 2-クロロ-4-ニトロピリジン(0.64g)を還流下で30分間、ジメチルアミン(10ml ，25%)で処理した。混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空下 で濃縮し、標題の化合物を得た(0.67g)； 2-N,N- ジメチルアミノ-4-アミノピリジン エタノール(50ml)中の2-N,N-ジメチルアミノ-4-ニトロピリジン(0.67g)を、木 炭上の10%パラジウムに加え、水素雰囲気下で攪拌した。反応終了時に懸濁液をH yflo（商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、標題の化合物を得 た(0.4 9g)； N-(4-N',N'- ジメチルアミノピリド-3-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド 窒素気流下、塩化メチレン(20ml)中の2-N,N-ジメチルアミノ-4-アミノピリジ ン(1.37g)を、5分間にわたりトリエチルアミン(1.53ml)および塩化ピバロイル(1 .32g)で処理した。室温で16時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄 し、乾燥させ、濃縮して標題の化合物を得た(2.2g)； 2-(N,N- ジメチルアミノ)-5-(2,2-ジメチルプロピオンアミド)-ピリジン-4-カル ボン酸 -70℃窒素気流下、無水THFN中のN-(4-N',N'-ジメチルアミノピリド-3-イル)2, 2-ジメチルプロピオンアミド(1.1g)をTMEDA(1.45g)およびブチルリチウム(1.6M ，8ml)で処理した。混合物を3時間、0℃まで温め、その後-70℃まで再び冷却し た。1時間、この溶液に二酸化炭素を通じ、得られた溶液を二酸化炭素雰囲気下 で室温まで温め、16時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、エーテル と水の間で分配した。水相を真空下で濃縮して標題の化合物を得た(1.0g)； 5- アミノ-2-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン-4-カルボン酸 2-(N,N-ジメチルアミノ)-5-(2,2-ジメチルプロピオンアミド)-ピリジン-4-カ ルボン酸(0.8g)を、還流下で5時間、5N塩酸で処理した。混合物を放冷し、蒸発 乾燥させ、標題の化合物を得た(0.54g)； 6-(N,N- ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン 5-アミノ-2-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン-4-カルボン酸(0.54g)を、氷酢酸( 20ml)中の酢酸ホルムアミジン(3.12g)で処理し、還流下で16時間加熱した。混合 物を冷却し、真空下で蒸発乾燥させ、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を 分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカ上のクロマト グラフィーの後に標題の化合物を得た(0.25g)； 別法として、6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(26.14g)をエタノー ル(200ml)中の2Nジメチルアミンで処理し、Parrボンベ内で3時間、130℃で加熱 した。冷却した混合物を濾過し、イソプロパノールによりトリチュレートして、 黄色固体として標題の化合物を得た(16.61g)；m/z(M+1+)191。4- クロロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン 6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(12g)を、窒素気流 下室温で、注意深くリンの酸塩化物(42ml)およびトリエチルアミン(18ml)で処理 した。室温で1時間、次いで50℃で1時間の後、混合物を真空下で濃縮し、トルエ ンとともに共沸し、次いで酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し 、真空下で乾燥・濃縮して標題の化合物を得た(10.34g)； 6- シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン 1-メチル-2-ピロリジノン(100ml)中6-シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オ ン(10g)を、窒素気流下215℃で72時間、ヨウ化銅(I)(10.52g)およびシアン化カ リウム(7.10g)で処理した。さらにシアン化カリウム(3.58g)を加え、230℃で70 時間加熱を続けた。1-メチル-2-ピロリジノンを減圧下での蒸留により除去し、 残渣をシリカに吸着させた。クロマトグラフィーによりベージュの固体として標 題の化合物(24g)を得た； 6-(1,2,3,4- テトラゾール-5-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン ジグリム(2ml)中の6-シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.3g)を、窒素 気流下で還流しながら15時間、アジ化トリブチル(0.49g)で処理した。冷却した 混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。 この水相を真空下で濃縮し、残渣をメタノールで抽出し、無機物を濾過により除 去した。続いてこれを濃縮し、ベージュの固体として標題の化合物(1.4g)を得た ； 6-(5- メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オ ン 無水酢酸(10ml)中の6-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-4-オン(1.4g)を、窒素気流下で還流しながら2.5時間加熱した。冷却した混合 物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製して、ベージュの固体と して標題の化合物を(0.14g)を得た； 4- クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン 6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)−ピリド[3,4-d]ピリミジン-4- オン(0.5g)を、窒素気流下室温で、リンの酸塩化物で処理した。室温で1時間、 次いで50℃で1時間の後、混合物を真空下で濃縮し、トルエンとともに共沸し、 真空下で乾燥・濃縮して、オレンジ色の固体として標題の化合物(0.17g)を得た ； 6- ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-ピリド[3,4-d]ピリミジン 水素化ナトリウム（鉱油との60%分散液8.14g，203.5mmol）を、窒素雰囲気下 、ベンジルアルコール(200ml)に懸濁させた。6-クロロピリド[3,4-d]ピリミジン (9.081g，50.0mmol)を添加し、混合物を150℃で18時間加熱した。冷却時、混合 物を水(200ml)とエーテル(200ml)との間で分配し、層を分離して水層をさらなる エー テルで洗浄した。次いでこのこの水溶液を希塩酸の添加によりpH1まで酸性化す ると、標題の化合物の沈殿がクリーム状の固体として生じた(7.885g，31.1mmol ，62%)； 6- ベンジルオキシ-4-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン 6-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-ピリド[3,4-d]ピリミジン(1.033g，4.1mmol) を、窒素雰囲気下、塩化チオニル(10ml)に懸濁させた。DHF(3滴)を添加し、混合 物を5.5時間攪拌しながら加熱還流すると暗色の溶液が得られ、次いで一晩、窒 素気流下で放置した。混合物を真空下で濃縮し、トルエンとともに2度共沸し、 総ての微量の塩化チオニルおよび酸性副生成物を除去した。物質をさらに真空下 で2時間乾燥させ、褐色固体として標題の化合物を得、これをさらに精製するこ となく用いた； (3- メチル-3-オキセタン)メチル2-フロエート 2-フロ酸(9.0g，80.3mmol)を、3-メチル-3-オキセタンメタノール(16.5g，161 .6mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(25.0g，121.1mmol)およびDMAP( 0.50g，4.1mmol)のジクロロメタン(250ml)溶液に添加し、混合物を一晩、窒素雰 囲気下で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して油状物を得た。エ タノール／水から結晶化させ、濾過により回収して白色固体を得、これはNMRに より2-フロ酸であることが示された。この濾液を真空下で濃縮してエタノールを 除去し、得られた水溶液をジクロロメタンで抽出した(x2)。合したジクロロメタ ン抽出液を乾燥させて(MgSO4)濃縮し、無色の油状物として標題の化合物を得た( 11.8g，60.1mmol，75%)； 2-(4- メチル-2,6,7-トリオキサ二環式[2.2.2]オクト-1-イル)フラン (3-メチル-3-オキセタン)メチル2-フロエート(11.8g，60.1mmol)をジクロロメ タン(250ml)に溶解し、この溶液を0℃まで冷却した。エーテル化三フッ化ホウ素 (10滴)を添加し、混合物を室温で攪拌し、次いで2か月間放置した。トリエチル アミン(0.5ml，0.36g，3.6mmol)を添加し、混合物を濃縮し、粘着性白色固体と して標題の化合物を得た。エーテル／アセトンでトリチュレートして、白色固体 として標題の化合物を得た(2.2g，11.2mmol，19%)； 5-(4- メチル-2,6,7-トリオキサ二環式[2.2.2]オクト-1-イル)-2-[トリ(n-ブチル )スタンニル]フラン 2-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ二環式[2.2.2]オクト-1-イル)フラン(2.0g，10 .2mmol)をTHF(20ml)に溶解し、この溶液を-78℃まで冷却した。n-BuLi(1.6Mヘキ サン溶液，7.7ml，12.32mmol)を添加し、混合物を-78℃で30分間攪拌し、0℃で2 0分間温め、次いで-78℃まで再冷却した。塩化トリブチルスズ(3.5ml，4.68g，1 4.4mmol)を添加し、攪拌を-78℃で15分間続けた。混合物を徐々に室温まで温め 、3日間攪拌を続けた。反応を水の添加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。 この溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、黄色の油状物とし て標題の化合物を得た(4.7g，9.7mmol，95%)； (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-[5-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-二 環式[2.2.2]オクト-1-イル)-フラン-2-イル]-ピリド-[3,4-d]ピリミジン-4-イル )-アミン 方法Bに従い、(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド-[3,4 -d]ピリミジン-4-イル)-アミン(0.425g，1.10mmol)、5-(4-メチル-2,6,7-トリオ キサ-二環式[2.2.2]オクト-1-イル)-2-[トリ(n-ブチル)スタンニル]フラン(1.95 g，4.0mmol)および1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンパラジウム(II)クロ リド(0.068g，0.11mmol)を無水ジオキサン(15ml)中で反応させた。50-100%酢酸 エチル／i-ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によ り、黄色固体として標題の化合物を得た(0.451g，0.929mmol，86%)； 実施例 実施例1 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4- イル)-アミン塩酸塩 方法Aに従い、1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミンと4,6-ジクロロ-ピ リド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例2 N4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4,6-ジアミン (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 4-イル)-アミン(0.5g)の33%ジメチルアミン(5ml)水溶液を反応バイアル中、攪拌 しつつ、130℃で17時間加熱した。冷却した混合物をクロロホルムに溶解し、シ リカに吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、黄色固体として標題の化合物（方 法C）を得た； 別法として、方法Aに従い、4,-クロロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d ]ピリミジンと5-アミノ-1-ベンジル-1H-インダゾールを反応させて、塩酸塩とし て標題の化合物を得た； が必要であるが、実測値C 63.44%，H 4.99%，N 22.74%であった。 この塩酸塩をジクロロメタンと2N炭酸ナトリウムとの間で分配した。水層をジ クロロメタンで抽出した後に、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して遊離塩基を 得た。実施例3 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルア ミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 4-イル)-アミン(0.2g)の2-メチルアミノエタノール(4ml)溶液を反応バイアル中 、攪拌しつつ、130℃で96時間加熱した（方法C）。冷却した混合物を酢酸エチル と水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。乾燥させた抽出液を真空 下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体とし て 標題の化合物を得た； 実施例4 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ア ミン (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 4-イル)-アミン(0.165g)、2-(トリ-n-ブチルスタンニル)フラン(0．139g)および ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(30mg)のジオキサン(10 ml)溶液を、攪拌しつつ、窒素気流下で65時間加熱還流した（方法B）。冷却した 混合物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の固体とし て標題の化合物を得た； 実施例5 (2- ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン-4-イル)-アミン 方法Aに従い、5-アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾールと4,6-ジクロロ- ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例6 N4-(1- ベンジル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン-4,6-ジアミン 実施例2（方法C）と同様の方法によって、標題の化合物を(1-ベンジル-1H-イ ンドール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンから、 黄色黄色固体として製造した； 実施例7 N4-(2- ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d ]-ピリミジン-4,6-ジアミン 実施例2（方法C）と同様の方法によって、標題の化合物を(2-ベンジル-1H-ベ ンズイミダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミ ンから、黄色固体として製造した； 実施例8 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-[1,3-ジオキソラン-2-イル]-フラ ン-2-イル)-ピリド[3,4-d]-ピリミジン-4-イル)-アミン (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 4-イル)-アミン(4.28g)、2-(トリブチルスタンニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イ ルメチル)-フラン(J．Chem Soc.，Chem．Commun.，(1988)，p560)(10g)および1, 4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンパラジウム(II)クロリド(1g)をジオキサン (150ml)中で24時間加熱還流した（方法B）。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリ カ上のクロマトグラフィーに付した。続いてトリチュレーションにより、黄色固 体として標題の化合物を得た； 実施例9 5-(4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-カルボアルデヒド (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-[1,3-ジオキソラニル]-フラン- 2-イル)-ピリド[3,4-d]-ピリミジン-4-イル)−アミン(3.03g)および2N塩酸(50ml )をTHF(50ml)中で16時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して、生成 物の塩酸塩を得た； 続いてエタノール／水中のトリエチルアミンで中和して標題の化合物を得た； 実施例10 (2S)-1-(5-(4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド塩酸 塩 5-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン -6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(800mg)およびL-プロリンアミド(1.0g)を 、 ジクロロメタン(8ml)中で25℃にて1時間混合した。この溶液を0℃まで冷却し、 ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(2.0g)を添加した。25℃で4時間の後に、 反応混合物を、クロロホルム中の3%メタノールを用いて直接シリカ上でフラッシ ュクロマトグラフィーにかけ、黄色固体として遊離塩基を得た； これを酢酸エチル中の飽和塩酸で処理して、標題の化合物を得た； 実施例11 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(3-メチル-3H-インダゾール-4-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 方法Bに従い、(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4- d]ピリミジン-4-(イル)−アミン(0.70g，1.81mmol)、1-メチル-5-[トリ(n-ブチ ル)スタンニル]イミダゾール（公表された方法：K．Gaare et al.，Acta Chem． Scand.，(1993)，47(1)，p57-62に従い製造）(2.2g，6mmol)、1,4-ビス(ジフェ ニルホスフィノ)-ブタンパラジウム(II)クロリド(0.41g，0.7mmol)および酸化銀 (0.224g，1.8mmol)を無水ジオキサン中で反応させた。10% MeOH/EtOAcで溶出さ せるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として生成物 を得た(0.16g，0.37mmol，20%)； 実施例12 N6,N6- ジメチル-N4-(1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、1-(2-ピリジルメチル)インダゾール-5-イルアミンと4-クロロ-6 -(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例13 N6,N6- ジメチル-N4-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、1-(3-ピミジルメチル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと4-クロ ロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例14 N4-(1- ベンジル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3, 4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン 方法Aに従い、1-ベンジル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミンと4-クロ ロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例15 N4-(1-(2- フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと4- クロロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例16 N4-(1-(3- フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと4- クロロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例17 N4-(1-(4- フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと4- クロロ-6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例18 N4-(1- ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4 -d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イルアミンと4-クロロ -6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例19 N4-(3- ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4 -d]ピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩 方法Aに従い、3-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-6-イルアミンと4-クロロ -6-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例20 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-イミダゾール-1-イル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-イル)-アミン 反応バイアル中で、無水DMSO中のイミダゾール(0.8g)を水素化ナトリウム(60% ， 0.47g)と(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4-イル)-アミンで処理し、120℃で加熱した。7日後、混合物を水に注ぎ 入れ、酢酸エチルで抽出した。水からのトリチュレーションの後にBond Elute（ 商標）カートリッジを用いて精製し、褐色固体として標題の化合物を得た； 実施例21 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例20と同様に、1,2,4-トリアゾールを(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イ ル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の 化合物を得た； 実施例22 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例21と同様に、1,2,3-トリアゾールを(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イ ル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の 化合物を得た； 実施例23 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,3-トリアゾール-1-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例21と同様に、1,2,3-トリアゾールを(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イ ル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の 化合物を得た； 実施例24 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-4-イル)-アミン 反応バイアル中、100℃で、ピロリジン(2ml)を(1-ベンジル-1H-インダゾール- 5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(0.4g)と反応させ た（方法C）。18時間後、冷却した混合物を水に注ぎ入れ、沈殿を温エーテルで 洗浄し、アセトンから結晶化させて標題の化合物を得た； 実施例25 (1- ベンジル-１H-インダゾール-5-イル)-(6-ピペリジン-1-イル)-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例24と同様に、ピペリジンを(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6- クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の化合物 を得た（方法C）； 実施例26 N4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-エチル-N6-メチル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4,6-ジアミン 実施例2と同様に、エチルメチルアミンを(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イ ル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の 化合物を得た（方法C）； 実施例27 2-(4-(4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル)-ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-アセトアミド 実施例24と同様に、4-イソプロピルアセトアミド-1,4-ピペラジン(Aldrich)を 、(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 4-イル)-アミンと反応させて、標題の化合物を得た（方法C）； 実施例28 2-(4-(4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル)-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン 実施例24と同様に、N-モルホリニルアセトアミド-1,4-ピペラジン(Emkachem) を、(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の化合物を得た（方法C）； 実施例29 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール- 2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 方法Aに従い、4-クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリド [3,4-d]ピリミジン(0.02g)を、1-ベンジルインダゾール-5-イルアミンと反応さ せて、黄色固体として標題の化合物を得た； 実施例30 (1-(3- フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキ サジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 方法Aに従い、(1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イルアミンと4- クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ンから製造した； 実施例31 (1- ベンジル-1H-インドール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イ ル)-アミン塩酸塩 方法Aに従い、1-ベンジル-1H-インドール-5-イルアミンおよび4,6-ジクロロ- ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； 実施例32 (1- ベンジル-1H-インドール-5-イル)-(6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例24と同様に、4-メチルピペラジンを(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イ ル)-6−クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンと反応させて、標題の 化合物を得た（方法C）； 実施例33 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-ベンジルオキシ-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 方法Aに従い、6-ベンジルオキシ-4-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン(0.54g， 約2mmol)と5-アミノ-1-ベンジル-1H-インダゾール(0.458g，2.05mmol)を反応さ せて、黄色固体として標題の化合物がを得た(0.740g，1.50mmol，75%)； 実施例34 (1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルア ミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸 塩 5-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン -6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.70g，1.81mmol)、2-(メタンスルホニル )エチルアミン塩酸塩(1.30g，8.14mmol)およびトリエチルアミン(0.65ml，0.47g ，4.7mmol)を、室温で１時間、ジクロロメタン(7ml)中で攪拌して沈殿を形成さ せた。この混合物を0℃まで冷却し、ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(1.60 g，7.5mmol)を添加した。温度を0℃で15分間維持し、次いで一晩室温で攪拌を続 けた。この反応混合物を水で希釈し、得られた淡黄色沈殿を回収し、水およびア セトンで洗浄した。これをアセトンとメタノールの混合物に再び懸濁させ、エー テル性塩酸で酸性化した。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトンに懸濁させ、 濾過により回収した。これを真空下60℃で乾燥させて、橙黄色の固体として生成 物を得た(0.40g，0.64mmol，35%)； 実施例35 5-[4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン- 6- イル)-フラン-2-カルボン酸塩酸塩 (1-ベンジルインダゾール-5-イル)-(6-[5-(4-メチル-2,6,7-トリオキサ-二環 式[2.2.2]オクト-1-イル)-フラン-2-イル]-ピリド-[3,4-d]ピリミジン-4-イル)- アミン(0.445g，0.81mmol)をTHF(15ml)と希塩酸(15ml)の混合物に懸濁させ、室 温で18時間攪拌した。この混合物を水で希釈して、中間体（部分加水分解）を沈 殿させ、これを濾過により回収し、水で洗浄した。この固体をTHF(10ml)とNaOH( 1M，10ml)の混合物に懸濁して室温で18時間攪拌した。THFを真空下で除去し、残 渣を希塩酸でpH1まで酸性化し、オレンジ色の固体とし生成物を得、これを濾過 により回収した(0.322g，0.645mmol，79％)； 実施例36 5-[4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン- 6-イル)-フラン-2-カルボン酸2-メタンスルホニル-エチルアミド塩酸塩 5-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル]-フラン-2-カルボン酸塩酸塩(0.125g，0.25mmol)とカルボニルジイミ ダゾール(0.052g，0.33mmol)を、窒素雰囲気下で無水THF(3ml)に懸濁させ、室温 で7時間攪拌した。2-(メタンスルホニル)エチルアミン塩酸塩(0.080g，0.50mmol )とトリエチルアミン(0.15ml，0.11g，1.08mmol)をさらなるTHF(2ml)とともに添 加し、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物をシリカゲルに吸着 させ、2-10% MeOH/DCMで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。 好適な画分の濃縮により、淡黄色の固体を得た。これをメタノールに再び懸濁さ せ、エタノール性塩酸で処理して、オレンジ色の固体として生成物を得、これを 濾過により回収し、メタノール、アセトンおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾 燥させ(0.093g，0.154mmol，61%)； 実施例37および38 N4-(1- ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン -4,6-ジアミン； N4-[1-(4- ヒドロキシベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-4,6-ジアミンとストレプトミセス・リモッサス亜種パロモミシナス(St reptomyces rimosus subsp．paromomycinus)(NRRL 2455)とのインキュベーショ ンにより製造。この微生物を、冷凍防腐剤入り冷凍バイアル中の多孔質ビーズ(M icrobank（商標）ビーズ，Richmond Hill，Ontario，Canada)上で凍結保存(-80 ℃)した。1個のビーズを用いて、250ml溶のエルレンメイヤーフラスコに分注し た培地(SB1)、各々2×5mlアリコートに接種した。 この微生物を28℃の温度下、SB1培地で増殖させた。フラスコは250rpmで振盪 した。SB1培地は、蒸留水(900ml)中にArkasoy(25g;British Arcady Company)、 バクト酵母抽出物(5g;Difco Laboratories)およびKH2PO4(5g)から構成される。 オートクレーブ(15分間/121℃)にかける前に、濃NaOHを用いて培地のpHを7.2に 調整した。滅菌後、100mlの20%(w/v)グルコース（濾過滅菌）溶液を添加した。 72時間増殖させた後に、メタノール(1.0ml)中のN4-(1-ベンジル-1H-インダゾ ール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(12.5mg) を、各培養フラスコに添加した。化合物添加後7日目に、培養物を収穫した。 単離：培養肉汁(2×50ml)を等容量のメタノール（0.6%(v/v)TFA含有）と混合 して遠心分離し(4000rpm，4.C，30分間)、窒素ガスの蒸気下で上清を濃縮した。 得られた濃縮水性抽出液を水で平衡化したC18 SPEカートリッジ(2g;Varian Ltd ．，Walton-on Thames，UK)上に吸着させ、これを水（5容積）で洗浄し、次いで 3×5mlのメタノール(0.3%(v/v)TFA含有)で溶出させた。次いで溶出液を希釈し（ 移動相A、10ml）、以下の系を用いる分取HPLCに先立って濾過した(0.2mm PTFEフ ィルター)：Spherisorb SB5 C6 15cm×20mm、流速20ml/分、検出波長232nm；移 動相A：3ml/l TFAを含有する50mM酢酸アンモニウム；移動相B：50%アセトニトリ ル、3ml/l TFAを含有する50mM酢酸アンモニウム；勾配：0〜30分、100%A-100%B ；30〜35分、100%B；35〜37分、100%B-100%A；37〜40分、100%A。好適な画分を 水で平衡化したC18 SPEカートリッジ(200mg;Varian Ltd.，Walton-on-Thames，U K)上に吸着させ、これを水（5容積）で洗浄し、次いで2×1mlのメタノール(0.3% (v/v)TFA含有)で溶出させた。溶媒を真空下で除去して、標題の化合物を得た。 このインキュベーションからは： N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン -4,6-ジアミン(0.9mg)： および N4-[1-(4-ヒドロキシベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(1.5mg)：が得られた。実施例39〜41 以下の化合物： N4-[1-(S,R-α-メチルベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピ リド-[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(3-ベンジルスルホニル-1H-インダゾール-6-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3 ,4-d]-ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(3-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]-ピリ ミジン-4,6-ジアミン （および好適であればそれらの塩酸塩）を、好適な出発物質を用いて、類似の技 術により製造した。生物学的データ 本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイおよび細胞増殖アッセイにおいて、 プロテインチロシンキナーゼ活性に関して試験された。 基質リン酸化アッセイでは、バキュウロウイルスが発現する、構成的活性を有 する細胞内ドメインの組換え構築体c-erbB-2およびc-erbB-4、ならびに可溶化A4 31細胞膜から単離したEGFrを用いる。この方法では、単離した酵素の、ATPから ビオチニル化した合成ペプチド(ビオチン-GluGluGluGluTryPheGluLeuVal)内のチ ロンシン残基へのγ-リン酸の転移を触媒する能力を測定する。室温で30分間、4 0mM HEPES緩衝液pH7.4中で、Km濃度にて10mM MnCl2、ATPおよびペプチド、なら びに試験化合物（DMSO中の5mM保存液から希釈、最終DMSO濃度は2%）とともに酵 素をインキュベートする。EDTA（最終濃度0.15mM）の添加により反応を停止させ 、次いで、サンプルストレプトアビジンを被覆した96ウェルプレートに移す。プ レートを洗浄し、Europiumで標識した抗ホスホチロシン抗体を用いてペプチド上 の ホスホチロシンのレベルを測定し、時間-分解蛍光法(time-resolved fluorescen ce technic)を用いて定量する。結果は、nMの単位でIC50値として表１に示す。 細胞増殖アッセイでは、過剰発現するc-erbB-2で形質転換した不死化ヒト胸部 上皮細胞ライン(HBS4a)を用いる。低濃度の血清中でのこれらの細胞の増殖は、c -erbB-2チロシンキナーゼ活性に依存する。全般的な毒性にわたるチロシンキナ ーゼ依存性増殖に対する試験化合物の効果の特異性を、rasでトランスフェクト したHB4a細胞ラインと比較することにより評価する。細胞は0.1ml培地中、96ウ ェルプレートのウェルあたり3000を置床して、一晩付着させる。試験化合物は、 0.1ml培地中に0.5% DMSOの最終濃度で加え、このプレートを37℃にて4日間イン キュベートする。次いで、顕微鏡で形態的に脱形質転換の証拠があるかどうか細 胞を調べ、細胞塊をメチレンブルーで染色し、620nmにて吸収を測定することに より評価する。結果はnMの単位でIC50値として表１に示す。自然発生するEGFrま たはc-erbB-2を過剰発現するヒト腫瘍細胞ライン(BT474-胸部、HN5-頭部および 頸部、N87-胃、ならびにCalu3-肺)の範囲に対する活性を、同じ方法論により選 択された化合物を用いて評価する。結果はまた、nMの単位でIC50値として下記表 １に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｂ Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン、バリー、ガントリップ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャスリン、ジェーン、スミス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式(I)： ｛式中、XはNまたはCHであり； Yは、W(CH2)、(CH2)W、またはW基であり（ここでWはO、S(O)mであり、mは0、1ま たは2、もしくはNRaであり、Raは水素またはC1-8アルキル基である）； R"は、フェニル基、もしくはN、OまたはS(O)mから選択される1〜4個のヘテロ原 子を含有する5または6員の複素環を表し（ここでmは前記定義に同じ）、ただし 環は2個の隣接するOまたはS(O)m原子を含まず、フェニル環または複素環が所望 により1個以上のR1基で置換されていて置換されていてもよく；かつ、n=0または 1であり； R1はそれぞれ独立に、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキ シ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモ イル、ウレイド、グアニジノ、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C3-8シクロアル コキシル、C4-8アルキルシクロアルコキシ、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アル コキシカルボニル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カル バモイル、ヒドロキシアミノ、C1-4アルコキシアミノ、C2-4アルカノイルオキシ アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ[C1-4アルキル]アミノ、ジ-[C1-4アルキル]ア ミノ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキ レン-(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミ ノ、フェニル、フェノキシ、4-ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾ ール-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オ キシド、チオモルホリノ-1、1-ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C1-4アルキ ルピペラジン-1-イル、ジオキソラニル、C1-8アルキルチオ、アリールチオ、C1- 4 アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリ ールスルフィニル、ハロゲノ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C2-4ア ルカノイルオキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、カルボキシ-C1-4 アルキル、ホルミル-C1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4-アルキ ル、カルバモイル-C1-4アルキル、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルキル、N ,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキル、アミノ-C1-4アルキル、C1- 4 アルキルアミノ-C1-4アルキル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4アルキル、フェ ニル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C1- 4 アルキル、イミダゾール-1-イル-C1-4アルキル、ピペリジノ-C1-4アルキル、モ ルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オ キシド-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C1-4アルキル、ピペラ ジン-1-イル-C1-4アルキル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C1-4アルキル、 ヒドロキシ-C2-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルコキシ-C1 -4 アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4 アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ-C1-4アルキル、ヒドロキ シ-C2-4アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルチオ-C1-4ア ルキル、フェノキシ-C1-4アルキル、アニリノ-C1-4アルキル、フェニルチオ-C1- 4 アルキル、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲノ-C2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C2-4 アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C2-4ア ルコキシ、カルボキシ-C1-4アルコキシ、ホルミル-C1-4アルコキシ、C1-4アルコ キシカルボニル-C1-4アルコキシ、カルバモイル-C1-4アルコキシ、N-C1-4アルキ ルカルバモイル-C1-4アルコキシ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4ア ルコキシ、アミノ-C2-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[ C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル-C2-4アルコキシ]アミ ノ-C2-4アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルオ キシ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C1-4アルコキシ、フ ェノキシ-C2-4アルコキシ、アニリノ-C2-4アルコキシ、フェニルチオ-C2-4アル コキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、ピペリジノ-C2-4アルコキシ、ピ ロリジン-1-イル-C2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C2-4アルコキシ、モル ホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1- オキシド-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルコキシ、 ピペラジン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4ア ルコキシ、ハロゲノ-C2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ、C2 -4 アルカノイルオキシ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルアミ ノ、カルボキシ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキル アミノ、カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4 アルキルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、ア ミノ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4 アルキル]アミノ-C2-4アルキルアミノ、フェニル-C1-4アルキルアミノ、フェノ キシ-C2-4アルキルアミノ、アニリノ-C2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イル- C2-4アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、イミダゾール-1 -イル-C2-4アルキルアミノ、ピペリジノ-C2-4アルキルアミノ、モルホリノ-C2-4 アルキルアミノ、チオモルホリノ-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1-オキ シド-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルキルアミ ノ、ピペラジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、4-(C1-4アルキル)ピペラジン-1- イル-C2-4アルキルアミノ、フェニルチオ-C2-4アルキルアミノ、C2-4アルカノイ ルアミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、 C1-4アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、3- フェニルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イ ル、ハロゲノ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルアミノ、 ヒドロキシ-C2-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノ、C1-4アルコキシ-C2-4ア ルカノイルアミノ、カルボキシ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカル ボニル-C2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N-C1 -4 アルキルカルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カル バモイル-C2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アル キルアミノ-C2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4アル カノイルアミノよりなる群から選択され；該ベンズアミドまたはベンゼンスルホ ンアミド置換基もしくはR1置換基上のアニリノ、フェノキシまたはフェニル基は 、所望により1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ置換 基を有していてもよく、複素環を含有する置換基はいずれも所望により該環上に 1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ置換基を有してい てもよく；かつ、複素環を含有するは置換基はいずれも所望により該環上に1個 または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有していてもよく； もしくはR1はM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3-M6から選択される基を表し、 ここで、 M1はC1-4アルキル基を表し、ここで所望によりCH2基はCO基で置換されていても よく； M2はNR12またはCR12R13を表し、ここでR12およびR13はそれぞれ独立に、Hまたは C1-4アルキル基を表し； M3はC1-4アルキル基を表し； M3'はC1-4アルキル基を表すか、または存在せず、 M4はCN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13またはCO2R13を表 し、ここでR12、R13およびmは前記定義に同じであり、R14およびR15はそれぞれ 独立に、HまたはC1-4アルキル基を表し、あるいはR14およびR15はそれらが結合 した窒素原子と一緒になって、所望によりN、OまたはS(O)mから選択される1個ま たは2個のヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環にお いて存在する窒素原子はいずれも所望によりC1-4アルキル基で置換されていても よく、かつ、この環は所望により1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基 を有していてもよく； M5はNR14R15基を表し、ここでR14およびR15は前記定義に同じであるか、もしく はM5は基 （式中、tは2〜4を表し、R16はOH、OC1-4アルキルまたはNR14R15を表す）を表し ；かつ、 M6はC3-6シクロアルキル基、NR14R15基（ここでR14およびR15は前記定義に同じ ）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員複素環系を表し； かつ、pは0〜3であるか；もしくはpは2または3である場合、2個の隣接するR1基 はともに所望により置換されていてもよいメチレンジオキシまたはエチレンジオ キシ基を形成し； R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキ シからなる群より選択され； Uは、1個以上の炭素原子が所望によりN、OおよびS(O)mから独立して選択される ヘテロ原子で置換されていてもよい5〜10員の単環または二環系を表し、ここでm は0、1または2であり、かつこの環系は少なくとも1個の独立して選択されるR6基 で置換され、また所望により少なくとも1個の独立して選択されるR4基で置換さ れていてもよく、ただし、Uはフェニルではない； R4はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコ キシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1- 4 アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4 アルキルカルバモイル、ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、カルバモイル、C1 -4 アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり； R6はそれぞれ独立にZR7基であり、ここでZは(CH2)p基（pは0、1または2である） を介してR7と結合しており、かつ、ZはV(CH2)、V(CF2)、(CF2)V、(CF2)V、V(CRR ')、V(CHR)またはV基（RおよびR'はそれぞれC1-4アルキルである）を表し、かつ Vは0、1または2個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、ス ルホンアミド、アミド、O、S(O)mまたはNRb（Rbは水素であるか、またはRbはC1- 4 アルキルである）を含有するヒドロカルボイル基であり；かつ、R7は所望によ り置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか；または所望により置換さ れていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分であり； あるいはR6はZR7基であり、ここでZはNRbであり、かつ、NRbおよびR7はともに所 望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環 部分を形成し； Aは、同一であってもまた異なっていてもよく、かつ、N、OまたはS(O)m（ここで 、mは前記定義に同じ）から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する縮合した5 、6または7員複素環を表し、この複素環は、それに縮合したピリジンまたはピリ ミジン環内の結合を含めて総数1、2または3個の二重結合を含有し、ただし、こ の 複素環はプリンの一部を形成することはなく、かつ、この融合複素環は2個の隣 接する0またS(O)m原子を含まない｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶 媒化合物。 2.R1が、複素環を含有する置換基がいずれも該環上に1個または2個のオキソま たはチオオキソ置換基を有することを除いては、請求項１の定義に同じであり； R14およびR15が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、5-または6-員環を 表し、かつ、該環が1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有すること を除いては、請求項１の定義に同じであり；ただし、R1が4-ピリドン-1-イル、4 -ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-ピリ ドン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、2-オキソピロリジン-1-イルまたは2,5-ジオ キソピロリジン-1-イルを表す場合は除かれる、請求項１に記載の化合物。 3.XがNである、請求項１または請求項２に記載の化合物。 4.YがNRb、NRb(CH2)、または(CH2)NRbであり、好ましくはYがNRbであり、かつ 、Rbが好ましくは水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載 の化合物。 5.R"が、所望によりアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4 アルキル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1-8アルコ キシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキルスルホニル 、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ジオキソラニルまたはヒドロキ シ-C1-4アルコキシ-(C1-4アルキル)-アミノからなる群より選択される1個以上の R1基によって置換された、請求項１で定義した5または6員複素環である、請求項 １〜４のいずれか１項に記載の化合物。 6.nが0であり、R1がそれぞれ、アミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロ キシ-C1-4アルキル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C1-8 アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルフィニル、C1-8アルキル スルホニル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、ジオキソラニル、ベ ンジルオキシまたはヒドロキシ-C1-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノから なる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 7.pが1であり、かつ、R1がアミノ、C1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミ ノ、特にジC1-4アルキルアミノ、さらに特にジメチルアミノまたはメチルエチル アミノから選択される、請求項６に記載の化合物。 8.R"が、請求項１または請求項２で定義したM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2- M3'-M6から選択されるR1基で置換された、請求項１で定義した5または6員複素環 であり；かつ、p=0である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 9.M1がCH2、CO、CH2CH2またはCH2COを表し；M2がNR12を表し、ここでR12は請 求項１の定義に同じであり；M3がCH2、CH2CH2またはプロピルを表し；M3'がCH2 、エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、または存在せず；M4がSOR13、SO2 R13、NR12SO2R13、CO2R13またはCONR14R15を表し、ここでR12およびR13は請求項 １の定義に同じであり、また、R14およびR15はそれぞれ独立にHまたはC1-4アル キルを表し；M5が、NR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれらが結合し た窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさ らに含有してもよい6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも 所望によりC1-4アルキル基で置換されていてもよく；もしくはM5は基 （式中、tは2または3を表し、R16はOH、NH2、N(C1-4アルキル)2またはOC1-4アル キルを表し；さらに好ましくはR16はNH2またはN(CH3)2を表す）を表し；もしく はM5はNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立に水素またはC1- 4 アルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し ；かつ、M6はNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立にC1-4ア ルキル、さらに好ましくはメチルを表すか、もしくはR14およびR15はそれらが結 合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子 をさらに含有してもよい5または6員環を（この環において存在する窒素原子はい ずれも所望によりC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、好ましくはメチル 基を表し；またはM6はNまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有 する5または6員複素環系を表す、請求項１〜４または８のいずれか１項に記載の 化合物。 10.M2-M3-M4がα-アミノカルボン酸またはそのメチルエステルもしくはアミド を表すか；もしくはM2-M3-M4がβ-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン 酸、またはそのメチルエステルを表す、請求項１〜４、８または９のいずれか１ 項に記載の化合物。 11.M2-M3-M4がメチルスルホニルエチルアミノ、メチルスルフィニルエチルア ミノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィニルプロピルアミノ、 メチルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、グリシン、グリシンア ミドまたはグリシンメチルエステル基を表す、請求項１〜４または８〜１０のい ずれか１項に記載の化合物。 12.M1-M5がピペラジニル-メチル、メチルピペラニジル-メチル、ピペリジニル -メチル、プロリンアミドメチル、N,N-ジメチルプロリンアミド-メチル、イソプ ロピルアセトアミドまたはN-モルホリノアセトアミド基を表す、請求項１〜４、 ８または９のいずれか１項に記載の化合物。 13.R"がフェニル、フラン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピ ロリジン、ピペラジン、ピペリジンおよびオキサジアゾールからなる群より選択 される、請求項１〜５または８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 14.R6がベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオ キシ、ピリジルメチル、フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフル オロフェノキシである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 15.Aが を表す請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。 16.Uがインドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1H- インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、2,3- ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾリルまたは1H-ベンゾトリアゾリル基を表す、請求 項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。 17.炭素環または複素環部分に対する、また所望により置換された他の基に対 する任意の置換基として、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ 、C1-4アルキルカルボニル、カルボン酸およびC1-4アルコキシカルボキシルが含 まれる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。 18.XがNを表し；Aがピリジン環を表し；かつ、(a)pが0であり；かつ、R"基がピリ ドピリミジン環系の6位にあるか、または(b)nが0であり；かつ、R1基がピリドピ リミジン環系の6位にあるかのいずれかである、請求項１〜４のいずれか１項に 記載の化合物。 19.請求項１〜５または１８のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、XはNを表し ； YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；Aはピリジン環を表 し；R"はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イ ミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール 、トリアゾール、ジオキソラン、もしくは所望によりハロ、C1-4アルキル、カル ボシ、ホルミル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、アミノ 、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルカノイ ル(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキルまたはジ（C1-4ア ルキル）アミノ-C1-4アルキルから選択される1個以上のR1基によって置換されて いてもよい、これらの基のいずれかの部分的にまたは完全に水素化された誘導体 を表し；pは0であり；R2は水素を表し；R4は水素またはメチルを表し；Uはイン ドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリル、さらに好ましくはインダゾリ ルを表し；かつ、R6はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベン ジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ またはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは 溶媒化合物。 20.請求項１〜４、８または１８のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、XはNを 表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；R"はフラン、 チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキ サゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、 ジオキソラン、もしくは所望によりメチルスルホニルエチルアミノメチル、メチ ルスルホニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチ ル、メチルスルフィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピル アミノ-メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニル プロピルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、 メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル-(メ チルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、 メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニルプロ ピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-メ チル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィ ニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ -メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチ ル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステ ル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジ ニルメチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル- プロリンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル 、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2 -イルアミノメチル、N-(2−ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イ ソプロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラ ノメチルアミノメチルから選択されるR1基で置換されていてもよく、さらに所望 により1個以上のC1-4アルキル基によって置換されていてもよいこれらの基のい ずれかの部分的にまたは完全に水素化された誘導体を表し；pは0であり；R2は水 素を表し；R4は水素またはメチルを表し；Uはインドリル、ベンズイミダゾリル またはインダゾリル、さらに好ましくはインダゾリルを表し；かつ、R6はフェニ ル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、 フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキ シを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物。 21.請求項１〜４、６、７または１８のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、X はNを表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；Aはピリ ジン環を表し；ｎは０であり；各Ｒ1基は水素、ハロ、C1-4アルキル、カルボキ シ、ホルミル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、ベンジル オキ シ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、ヒドロキシ--C1-4 アルカノイル(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、ジ(C1 -4 アルキル)アミノ-C1-4アルキル、メチルスルホニルエチルアミノメチル、メチ ルスルホニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチ ル、メチルスルフィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピル アミノ-メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニル プロピルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、 メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル-(メ チルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、 メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニルプロ ピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)-メ チル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィ ニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ -メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチ ル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステ ル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジ ニルメチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル- プロリンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル 、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2 -イルアミノメチル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソ プロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラノ メチルアミノメチルから選択され；R2は水素を表し；R4は水素またはメチルを表 し；Uはインドリル、ベンズイミダゾリルまたはインダゾリル、さらに好ましく はインダゾリルを表し；かつ、R6はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、 フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベ ンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物またはそ の塩もしくは溶媒化合物。 22.XがNを表し；YがNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；A がピリジン環を表し；R"が、所望により1,3-ジオキソラン-2-イル、ホルミル、 カルボキシ、C1-4アルキル、プロリンアミドメチル、イソプロピルアセトアミド 、N-モルホリニルアセトアミド、メチルスルホニルエチルアミノメチルまたはメ チルスルホニルエチルアミノカルボニルから選択される1個以上のR1基で置換さ れていてもよいフラン、イミダゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピロ リジン、ピペリジンまたはピペラジン環を表し；pは0であり；R2が水素を表し； R4が水索またはメチルを表し；Uがインダゾリル、インドリルまたはベンズイミ ダゾリル、さらに好ましくはインダゾリルを表し；かつ、R6がベンジル、フルオ ロベンジル、ピリジルメチルまたはベンゼンスルホニルを表す、請求項１９また は請求項２０に記載の化合物。 23.XがNを表し；YがNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；A がピリジン環を表し；nは0であり；各R1基が水素、ハロ、ベンジルオキシ、アミ ノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノまたはヒドロキシ-C1-4アル カノイル-(C1-4アルキル)-アミノ、さらに好ましくはジメチルアミノから選択さ れ；R2が水素を表し；R4が水素またはメチルを表し；Uがインダゾリル、インド リルまたはベンズイミダゾリル、さらに好ましくはインダゾリルを表し；かつ、 R6がベンジル、フルオロベンジル、ピリジルメチルまたはベンゼンスルホニルを 表す、請求項２１記載の化合物。 24.(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルア ミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ア ミン； (2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン-4,6-ジアミン； N4-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d ]-ピリミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-[1,3-ジオキソラン-2-イル]-フラ ン-2-イル)-ピリド[3,4-d]-ピリミジン-4-イル)-アミン； 5-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-カルボアルデヒド； (2S)-1-(5-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-6-イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； N6,N6-ジメチル-N4-(1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-イル)-ジアミン； N6,N6-ジメチル-N4-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-イル)-ジアミン； N4-(1-ベンジル-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3, 4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4 -d]ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(3-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4 -d]ピリミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-イミダゾール-1-イル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,4-トリアゾール-1-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,3-トリアゾール-2-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(1,2,3-トリアゾール-1-イル-ピリド [3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-ピロリジン-1-イル-ピリド[3,4-d]ピ リミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-ピペリジン-1-イル)-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-エチル-N6-メチル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4,6-ジアミン； 2-(4-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル)-ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-アセトアミド； 2-(4-(4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-6-イル)-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール- 2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキ サジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イ ル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾリル-5-イル)-(6-ベンジルオキシ-ピリド[3,4-d]ピリ ミジン-4-イル)-アミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルア ミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； 5-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-カルボン酸； 5-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリド-[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-カルボン酸2-メタンスルホニル-エチルアミド； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン -4,6-ジアミン； N4-[1-(4-ヒドロキシベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミンから選択される請求項１または請求項２に記 載の化合物；およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩また は溶媒化合物。 25.N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H−インダゾール-5-イル)-N6,N6-ジメチル-ピリ ド[3,4-d]-ピリミジン-4,6-ジアミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-エチル-N6-メチル-ピリド[3,4-d] ピリミジン-4,6-ジアミン； (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルア ミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； N4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-N6-メチル-ピリド[3,4-d]ピリミジン -4,6-ジアミンから選択される、請求項２４記載の化合物；およびその塩または 溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩または溶媒化合物。 26.1種以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、少なくと も１種の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を含 んでなる医薬組成物。 27.単位投与形であり、かつ、式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩も しくは溶媒化合物を70〜700mg含有する、請求項２６記載の医薬組成物。 28.治療に使用される式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶 媒化合物。 29.異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療における式( I)で示される化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用。 30.癌および悪性腫瘍の治療における式(I)の化合物または医薬上許容されるそ の塩もしくは溶媒化合物の使用。 31.乾癬の治療における(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶 媒化合物の使用。 32．ヒトまたは動物験体に有効量の式(I)の化合物または医薬上許容されるそ の 塩もしくは溶媒化合物を投与する、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性が介 在する疾患を患うヒトまたは動物験体の治療方法。 33.(a)式(II) ｛式中、A、X、n、pおよびR2は請求項１の定義に同じであり、かつ、L、L'およ びL"は好適な脱離基である｝の化合物と、式(III) UYH (III) ｛式中、UおよびYは前記定義に同じ｝の化合物とを反応させて、式(IV) の化合物を製造し、 続いて(b)nが1である場合は、好適な試薬と反応させて脱離基L'の置換によりフ ェニル環上にR"基を置換し；また、(c)pが0以外である場合は、好適な試薬と反 応させて脱離基L"の置換によりA環上にR1基を置換し、さらに所望により、(d)続 いてそれによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により、式(I)の別の化合 物へと変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２で定義した式(I)の 化合物の製造方法。 34.請求項３３で定義した式(II)の化合物を好適に反応させて、それぞれの脱 離基の置換によってA環上にR"およびR1基を置換し、次いでそれによって得られ た式(V)の生成物を請求項３３で定義した式(III)の化合物と反応させ、続いて所望によ り、それによって得られた式(I)化合物を式(I)の別の化合物へと変換させる、請 求項１または請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 35.式(V) の化合物を、式(VI) の化合物を好適な試薬と反応させてA環上にR1基およびR"基を置換して式(VII) の化合物を製造し、続いて反応させて脱離基Lを導入することにより製造するこ とを特徴とする、請求項３４記載の方法。 36.(a)請求項３３で定義した式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、L'基 （n=1の場合）またはL"基（pが0以外である場合）のいずれかを好適に機能化し たZ基で置換した化合物を製造し； 続いて(b)Z基を、好適な試薬によってL'が置換されているR"基か、またはL"が置 換されているR1基に変換し；(c)好適な試薬と反応させて、R1およびR"の他方を 、存在するならばそれぞれ残存している脱離基L"およびL'の置換によりA環上に 置換し、次いで所望により、(d)続いてそれによって得られた式(I)の化合物を好 適な試薬により式(I)の別の化合物に変換する工程を含んでなる、請求項１また は請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 37.(a)請求項３３で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、L'基 （n=1の場合）またはＬ”基（pが0以外である場合）のいずれかを好適に機能化 したZ 基で置換した化合物を製造し； 続いて(b)Z基を、好適な試薬によってL'が置換されているR"基か、またはL"が置 換されているR1基に変換し；(c)好適な試薬と反応させて、R1およびR"の他方を 、存在するならばそれぞれ残存している脱離基L"およびL'の置換によりA環上に 置換し、(d)それによって得られた生成物を請求項３３で定義した式(III)の化合 物と反応させ、所望により、(e)続いてそれによって得られた式(I)の化合物を好 適な試薬により式(I)の別の化合物に変換する工程を含んでなる、請求項１また は請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 38.請求項３３〜３５のいずれか１項で定義された式(II)、(III)、(IV)、(V) 、 (VI)および(VII)（式中、X、Y、U、R1、R2、nおよびpは請求項１〜２３のいずれ か１項の定義に同じである）で示される化合物。
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