KR100705142B1 - 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린 - Google Patents
단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100705142B1 KR100705142B1 KR1020017003892A KR20017003892A KR100705142B1 KR 100705142 B1 KR100705142 B1 KR 100705142B1 KR 1020017003892 A KR1020017003892 A KR 1020017003892A KR 20017003892 A KR20017003892 A KR 20017003892A KR 100705142 B1 KR100705142 B1 KR 100705142B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- methoxy
- carbonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 C*(*c1c(c(*)c(C)c(C)c2*)c2ncc1C#N)=C Chemical compound C*(*c1c(c(*)c(C)c(C)c2*)c2ncc1C#N)=C 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 R1, G1, G2, R4, Z, X 및 n이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고, 이는 낭포신의 치료에서 항신생물제로서 유용하다.
화학식 1
항신생물제, 단백질 티로신 키나제 억제제, 3-시아노퀴놀린
Description
본 발명은 특정의 치환 3-시아노 퀴놀린 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정의 성장인자 리셉터 단백질 티로신 키나제(PTK) 및 기타 단백질 키나제의 작용을 억제함으로써 특정 세포 유형의 비정상적 성장을 억제한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 이러한 PTK의 비조절 결과인 특정 질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 항암제이고 포유류의 암의 치료에 유용하다. 아울러, 본 발명의 화합물은 포유류의 낭포신의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 3-시아노 퀴놀린의 제조방법, 암 및 낭포신의 치료를 위한 이의 용도 및 이를 함유하는 약학 제조물에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제는 APT로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신 잔기에 포스페이트 그룹의 전달을 촉매하는 효소 부류이다. 단백질 티로신 키나제는 확실히 정상적인 세포 성장에서 역할을 한다. 다수의 성장인자 리셉터 단백질이 티로신 키나제로서 기능하고 이 방법으로 그들은 시그널링을 실행한다. 성장인자의 이들 리셉터와의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에서 필요한 사건이다. 그러나, 특정 조건하에서, 돌연변이 또는 과발현의 결과로, 이들 리셉터는 비조절될 수 있고: 이의 결과는 종양 성장 및 궁극적으로 암으로 알려진 질병을 유도할 수 있는 비조절 세포 증식이다[Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43(1993) 및 Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. 동정되고 본 발명 화합물의 표적인 성장인자 리셉터 키나제 및 이들의 원시-종양 유전자는 표피 성장인자 리셉터 키나제(EGF-R 키나제, erbB 종양 유전자의 단백질 산물) 및 erbB-2(또한 neu 또는 HER2로 언급) 종양 유전자에 의해 생성되는 산물이다. 인산화 사건이 세포 분열이 일어나기 위해 필요한 시그널이고 과발현되거나 돌연변이된 키나제가 암과 관련있기 때문에, 이 사건의 억제제, 단백질 티로신 키나제 억제제는 암 및 비조절 또는 비정상적 세포 성장을 특징으로 하는 기타 질병의 치료를 위해 치료적 가치를 가질 것이다. 예를 들면, erbB-2 종양 유전자의 리셉터 키나제 산물의 과발현은 인간 유방암 및 난소암과 관련있다[Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) 및 Science, 235, 1146 (1987)]. EGF-R 키나제의 비조절은 표피 종양[Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], 유방 종양[Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] 및 다른 주요 장기 관련 종양[Gullick, W. J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]과 관련있다. 암의 발병에서 비조절 리셉터 키나제에 의해 행해지는 역할의 중요성 때문에, 다수의 최근 연구가 강력한 항암 치료제로서 특정 PTK 억제제의 개발을 다루어왔다[최근 자료: Burke. T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) 및 Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. 본 발명의 화합물은 EGF-R의 키나제 활성을 억제하므로 적어도 부분적으로 이 리셉터 의 비조절로부터 초래하는 암과 같은 특정 질병 증상의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 적어도 부분적으로 이 리셉터의 비조절로부터 초래되는, 결장 육종의 성장과 같은 특정 전암 증상의 치료 및 예방에 유용하다.
또한 EGF 리셉터의 비조절은 낭포신같은 설명된 질병에서 표피 포낭의 성장 인자임이 공지되어 있다[Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755(1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504(1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. EGF 리셉터의 촉매 기능을 억제하는, 본 발명의 화합물은 결론적으로 이 질병의 치료에 유용하다.
유사분열 물질-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로는 성장인자로부터 세포 핵으로의 세포성 시그널 형질도입 캐스케이드에서 주요 경로이다. 경로는 두 수준으로 키나제를 포함한다: MAP 키나제 키나제(MAPKK) 및 이의 기질 MAP 키나제(MAPK). MAP 키나제류에는 상이한 이소형이 존재한다. (참조: Rony Seger and Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, June 1995). 본 발명의 화합물은 이들 두 키나제의 작용을 억제할 수 있다: MEK, MAP 키나제 키나제 및 이의 기질 ERK, MAP 키나제. MEK는 raf류의 멤버와 같은 상류 키나제에 의해 두 세린 잔기 상에서 인산화에 의해 활성화된다. 활성화되면, MEK는 ERK의 트레오닌 및 티로신 잔기 상에서 인산화를 촉매한다. 이어서 활성 ERK는 인산화되고 fos 및 jun과 같은 핵 또는 PXT/SP 서열을 가지는 다른 세포성 표적에서 전사 인자를 활성화한다. ERK, p42 MAPK는 세포 증식 및 분화를 위해 필수라고 밝혀졌다. Mek 또는 ERK의 과발현 및/또는 과활성화 는 인간의 다양한 암과 관련있는 것으로 밝혀졌다(예를 들면, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo 및 Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, No. 7April 1997). MEK의 억제가 ERK의 활성화 및 세포에서 ERK 기질의 후속 활성화를 방지하여, 세포 성장 촉진의 억제 및 ras-형질변환 세포 표현형의 전도를 초래함이 설명되었다(David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges 및 Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, August 1995). 하기에 설명되는 것처럼, 본 발명의 화합물이 MEK와 ERK의 복합 작용을 억제할 수 있기 때문에, 이들은 비조절 세포 증식을 특징으로 하고, 적어도 부분적으로 MAPK 경로에 따라 좌우되는 암과 같은 질병의 치료에 유용하다.
표피 세포 키나제(ECK)는 EPH(에리트로포이에틴 생성 간암)류에 속하는 리셉터 단백질 티로신 키나제(RPTK)이다. 원래 표피 계통-특이적 티로신 키나제로서 동정되었지만, ECK는 이어서 혈관 내피 세포, 평활근 세포 및 섬유아세포 상에서 발현되는 것으로 보여진다. ECK는 시스테인-풍부 영역, 이어서 3 피브로넥틴 3형 반복으로 이루어진 세포외 리간드-결합 도메인을 지니는 1형 막횡단 당단백질이다. ECK의 세포내 도메인은 ECK 기능을 반영하는 시그널 도입 캐스케이드를 개시하는 티로신 키나제 촉매 도메인을 보유한다. ECK가 결합하고 이어서 이의 반대-리셉터, Eph-관련 키나제를 위한 리간드(LERK)-1에 의해 활성화되는데, 이는 IL-1 또는 TNF와 같은 예비염증 시토킨으로 계통-비제한 방법으로 쉽게 유도될 수 있는 즉각적인 초기 반응 유전자 산물이다. 가용성 LERK-1은 각막 혈관생성의 쥐 모델에서 ECK를 자극함으로써 부분적으로 혈관생성을 촉진하는 것으로 보여진다. 이들의 정상 대조 물과 달리, 다양한 계통의 종양 세포가 구조적으로 LERK-1을 발현하고 이 발현은 저산소증 및 예비염증 시토킨에 의해 추가로 상향조절될 수 있다. 다수의 이러한 종양 세포는 또한 이들의 정상 대조물보다 고수준으로 ECK를 발현하여, ECK:LERK-1 상호작용을 통한 오토크린 자극의 기회를 만든다. ECK 및 LERK-1 모두의 증가된 발현은 비침투적 수평상 성장으로부터 매우 침투적인 수직 성장 전이성 흑색종으로의 흑색종의 형질변환과 서로 관련있다. ECK:LERK-1 상호작용은 이의 종양 성장 촉진 및 혈관생성 효과를 통해 종양 성장을 촉진한다고 생각된다. 따라서, ECK의 LERK-1과의 결합 및 가교결합에 의해 유도되는 ECK 티로신 키나제 활성 매개 시그널링 캐스케이드의 억제는 암, 염증성 질병 및 과증식 장해에서 치료적으로 이로울 수 있다. 하기에 설명되는 것처럼, 본 발명의 화합물은 ECK의 티로신 키나제 활성을 억제하므로 전술한 장해의 치료에 유용하다.
대부분의 충실성 종양의 성장은 혈관 내피 세포의 활성화, 증식 및 유주와 모세혈관으로의 이의 후속 분화를 포함하는 혈관생성에 따라 좌우된다. 종양의 혈관생성은 이들이 혈액-기원 산소 및 영양소에 접근가능하게 하고, 또한 이들에게 적당한 관류를 제공한다. 그러므로 혈관생성 억제는 암 및 다수의 류마티스성 관절염, 건선, 당뇨병성 망막병증, 노화-관련 반점 퇴행 등과 같은 만성 질병에서 중요한 치료 전략이다. 종양 세포는 다수의 혈관생성 분자를 생산한다. 혈관 내피 성장인자(VEGF)는 이러한 혈관생성 인자 중 하나이다. VEGF, PDGF류의 호모이량체 디설파이드-결합 멤버는 내피세포-특이적 유사분열 물질이고 영향받은 조직에서 혈관 내피 투과성을 확실히 증가시키는 것으로 공지되어 있다. VEGF는 또한 내피세포의 노화-방지 생존 인자이다. 체내에서 거의 모든 유핵 조직은 저산소증, 당 결핍, 진행성 당화 산물, 염증성 시토킨 등을 포함하는 다양한 자극에 반응하여 VEGF를 발현하는 능력을 가지고 있다. VEGF의 성장-촉진 혈관생성 효과는 주로 이의 시그널링 리셉터 키나제 삽입 도메인 함유 리셉터(KDR)를 통해 매개된다. KDR의 발현은 대부분의 내피세포 상에서 저조하지만, 혈관생성제로의 활성화는 내피세포 상에서 KDR의 상당한 상향조절을 초래한다. 대부분의 혈관생성 혈관은 고수준의 KDR을 발현한다. KDR은 7 면역글로불린-유사 도메인으로 이루어진 세포외 VEGF-결합 도메인 및 키나제-삽입 영역에 의해 분할된 촉매 티로신 키나제 도메인을 함유하는 세포질 도메인을 가지는 리셉터 단백질 티로신 키나제이다. VEGF에의 결합은 KDR의 이량체화를 일으켜 이의 자동 인산화 및 시그널링 캐스케이드의 개시를 초래한다. KDR의 티로신 키나제 활성은 VEGF에 대한 리셉터로서 이의 기능성 효과의 매개를 위해 필수적이다. KDR의 촉매 활성을 억제함에 의한 KDR-매개 기능성 효과의 억제는 암을 포함하는 혈관생성 질병 증상의 치료에서 중요한 치료 전략이라고 생각된다. 하기에 설명되는 것처럼, 본 발명의 화합물은 KDR의 티로신 키나제 활성을 억제하므로 전술한 질병 증상의 치료에 유용하다.
상기 용도 외에 본 발명의 일부 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특정의 치환 3-시아노 퀴놀린이다. 본 특허 출원을 통해, 퀴놀린 환 시스템은 하기식에서 언급한 것처럼 넘버링될 것이다: 퀴나졸린 환 시스템의 넘버링 또한 도시된다:
3-시아노 퀴놀린이 단백질 티로신 키나제의 억제제로서 생물학적 활성을 가지는 것으로 보고되지는 않았다. 고농도로 위 (H+/K+)-ATP아제 억제 활성을 가지는 4-(2-메틸아닐리노) 치환체를 지니는 3-시아노 퀴놀린은 설명되었다[Ife R. J., et al., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].
본 발명의 화합물과 달리, 3-시아노 치환체를 가지지 않는 퀴놀린은 4-위치에서 비치환되지만 단백질 티로신 키나제의 억제제로서 보고된다[Gazit A., et al., J, Med. Chem., 39(11), 2170 (1996)]. 3-피리딜 치환체를 가지고 4-위치는 치환체가 없는 일련의 퀴놀린은 혈소판 유도 성장 인자 리셉터 키나제의 억제제로서 설명되었다[Dolle R. E., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) 및 Maguire M, P., et al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. 특허 출원 WO 96/09294 및 WO-9813350은 5-8 위치에서 다양한 치환체를 가지지만 또한 3 위치에서 수소 또는 불소 원자를 가져야만 하는 4-아닐리노 퀴놀린을 포함하는 단백질 티로신 키나제의 억제제를 설명하고 있다. US 특허 5,480,883는 단백질 티로신 키나제의 억제제인 퀴놀린 유도체를 설명하고 있지만, 이들 유도체는 본 발명의 화합물에 함유되는, 3-시아노 그룹을 포함하여 치환체의 특이한 배합물을 가지지 않는다. 출원 WO-9802434 및 WO-9802438은 티로신 키나제 억제제인 퀴놀린 유도체를 설명하고 있지 만 이들 퀴놀린은 중요한 3-시아노 치환체를 가지지 않는다.
퀴놀린 외에, 어떤 측면에서 본 발명의 화합물과 유사한 특정의 퀴나졸린 유도체가 단백질 티로신 키나제의 억제제로 공지되어 있다. 출원 EP-520722는 5 내지 8 위치에서 클로로, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹과 같은 간단한 치환체를 함유하는 4-아닐리노퀴나졸린을 설명하고 있다. 출원 EP-566226은 본 발명에 이르러 5 내지 8 위치에서 허용되는 유사하지만 훨씬 더 다양한 치환체이다. 출원 WO-9609294는 5 내지 8 위치에서 유사한 치환체를 가지고 4 위치에서 일부 폴리사이클릭 환 시스템으로 이루어진 치환체를 가지는 화합물을 설명하고 있다. 일부 간단한 치환 퀴나졸린은 또한 출원 WO-9524190, WO-9521613 및 WO-9515758에 설명되어 있다. 출원 EP-602851 및 WO-9523141은 4 위치에 결합된 아릴 그룹이 다양한 헤테로사이클릭 환 구조일 수 있는 유사한 퀴나졸린 유도체를 포함한다. 출원 EP-635498은 6위치에서의 치환체 중에서 알케노일아미노 및 알키노일아미노 그룹을 가지고 7 위치에서 할로겐 원자를 가지는 특정의 퀴나졸린 유도체를 설명하고 있다. 출원 WO-9519774는 5-8 위치에서 하나 이상의 탄소 원자가 다양한 비사이클릭 시스템을 초래하는 헤테로원자로 대체될 수 있고 좌환 5원 및 6원 헤테로사이클릭 환이며, 또한 다양한 치환체가 좌환 상에 허용되는 화합물을 설명하고 있다. 출원 EP-682027-A1은 PTK의 특정 피롤로피리미딘 억제제를 설명하고 있다. 출원 WO-9519970은 염기성 퀴나졸린 구조의 방향족 좌환이 다양한 상이한 헤테로사이클릭 환으로 대체되어 생성되는 억제제가 트리사이클릭이도록 하는 화합물을 설명하고 있다. 출원 EP-635507은 임의의 치환이 일어난 부가의 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이 5 및 6 위치에서 융합된 퀴나졸린을 설명하고 있다.
전술한 특허 출원 외에, 다수의 공개가 4-아닐리노퀴나졸린을 설명하고 있다: Fry, D. W., et. al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et. al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) 및 Bridges, A. J., et. al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). PTK 억제제로서 3-시아노 퀴놀린을 설명하고 있는 공개는 없다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서,
X는 8 내지 12개 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템이고, 비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 비사이클릭 헤테로아릴 환은 O-O, S-S, S-O 결합을 함유하지 않으며, 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알 콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환될 수 있거나;
X는 화학식 
을 가지는 라디칼(여기에서, A는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐환이고; 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환은 할로겐, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자 의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며; T는 A의 탄소와 결합하고 이는 -NH(CH2)m-, -O(CH2
)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH
2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- 또는 -(CH2)mNR-이며; L은 비치환 페닐 환 또는 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루 어진 그룹으로부터 선택되는 치환체로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 환이며; 단 L은 m > 0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닐 경우에만 비치환 페닐 환일 수 있거나; L은 헤테로아릴 환이 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 단 헤테로아릴 환은 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디-치환된다)이며;
Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이며;
R은 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 2-7개 탄소 원자의 카보알킬이며;
G1, G2, R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 2-6개 탄소 원자의 알케닐옥시, 2-6개 탄소 원자의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개 탄소 원자의 알카노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알케노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알키노일옥시, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알케노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알키노일옥시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬설피닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬설포닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬설폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알케닐설폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개 탄소 원자의 알콕시아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
이거나 R1 및 R4는 전술한 바와 같고 G1 또는 G2 또는 두가지 모두 R2-NH-이거나; 치환체 R1, G2, G3 또는 R4가 인접 탄소 원자 상에 위치하면 이들은 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-로서 함께 취해질 수 있으며;
Y는 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3
+ 또는 -NR6(OR)6이며;
M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란 및 
으로 이루어진 그룹에서 선택되며, Het는 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 탄소 상에서 하이드록시, -N(R6)2 또는 -OR6
으로 임의로 모노- 또는 디-치환되며, 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6
또는 - (C(R6)2)sN(R6)2로 임의로 모노- 또는 디-치환되며, 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의로 치환되며;
R6은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 1-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 카복시알킬 (2-7 탄소 원자), 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-6개 탄소 원자의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이며, 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
R2는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3은 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
이며;
R5는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
이며,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6
R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
Q는 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 수소이며;
a = 0 또는 1;
g = 1-6;
k = 0-4;
n은 0-1이며;
m은 0-3이며;
p = 2-4;
q = 0-4;
r = 1-4;
s = 1-6;
u = 0-4 및 v = 0-4이며, u+v의 합은 2-4이며;
단 R6이 2-7개 탄소 원자의 알케닐 또는 2-7개 탄소 원자의 알키닐이면, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;
Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3
+ 또는 -NR6(OR6)이면, g = 2-6이며;
M이 -O-이고 R7이 -OR6이면 p = 1-4이며;
Y가 -NR6-이면 k = 2-4이며;
Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-이면 k = 1-4이며;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면 q = 2-4이며;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면 k = 2-4이다.
약학적으로 허용되는 염은: 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 것들이다.
바람직한 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템은 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조퓨란, 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소-벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로- 1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤조옥사졸, 퓨린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀론, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥신돌, 1,4-벤즈이속사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 퀴나졸린-N-옥사이드, 벤조아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라진, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 또는 시놀린을 포함한다.
L이 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이면, 바람직한 헤테로아릴 환은 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸 또는 1,2,4-트리아졸을 포함한다.
비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 환 중 하나 또는 둘 모두는 완전한 불포화, 부분적으로 포화 또는 완전한 포화일 수 있다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기 상의 옥소 치환체는 탄소 원자 중 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 잔기 상의 티오 치환체는 탄소 원자 중 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다.
L이 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이면, 이는 완전한 불포화, 부분적으로 포화 또는 완전한 포화일 수 있다. 헤테로아릴 환은 탄소 또는 질소를 통해 A와 결합할 수 있다. 헤테로아릴 환 상의 옥소 치환체는 탄소 원자 중 하나가 카보닐 그룹을 가짐을 의미한다. 헤테로아릴 환 상의 티오 치환체는 탄소 원자 중 하나가 티오카보닐 그룹을 가짐을 의미한다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일 및 N,N-디알킬카바모일, N-알킬아미노알콕시, N,N-디알킬아미노알콕시의 알킬 부분은 직쇄 및 측쇄 탄소 모두를 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 직쇄와 측쇄 탄소 모두 및 하나 이상의 불포화 영역 및 모든 가능한 배위이성체를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄와 측쇄 탄소 모두 및 하나 이상의 불포화 영역을 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시는 -CO2R" 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 카복시알킬은 
라디칼로 정의되고, 여기에서 
은 1-6개 탄소 원자의 2가 알킬 라디칼이다. 카보알콕시알킬은 
라디칼로 정의되고, 여기에서 
은 2가 알킬 라디칼이고 R" 및 
은 함께 2-7개 탄소 원자를 가진다. 카보알킬은 -COR" 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"은 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이 다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알킬설피닐은 R"SO- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R"SO2- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 각각 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼, 2-6개 탄소 원자의 알케닐 라디칼 또는 2-6개 탄소 원자의 알키닐 라디칼이다. N-알킬카바모일은 R"NHCO- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. N,N-디알킬카바모일은 R"R'NCO- 라디칼로 정의되고, 여기에서 R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이고, R'는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이며, R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있다. X가 치환되면, 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 것이 바람직하고, 모노치환되는 것이 가장 바람직하다. 치환체 R1 및 R4중 적어도 하나는 수소인 것이 바람직하고, 둘 모두 수소인 것이 가장 바람직하다. X가 페닐 환이고, Z가 -NH-이며 n = 0인 것 또한 바람직하다.
Het는 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고, 하이드록시, -N(R6)2 또는 -OR6으로 탄소 상에서 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며, -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)
sN(R6)2로 탄소 상에서 임의로 모노- 또는 디-치환 될 수 있으며, 2가 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-(각각 카보닐 또는 케날 그룹)으로 포화 탄소 상에서 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 전술한 바와 같은 헤테로사이클이고; Het가 -O-(카보닐)로 치환되는 일부 경우에는, 카보닐 그룹이 수화될 수 있다. Het는 q = 0이면 헤테로사이클릭 환 상에서 탄소 원자를 통해 W와 결합할 수 있거나, Het가 질소를 함유하고 또한 포화 탄소-질소 결합을 함유하는 헤테로사이클이면, 이러한 헤테로사이클은 W가 결합이면 질소를 통해 탄소와 결합할 수 있다. q = 0이고 Het가 질소를 함유하고 또한 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 헤테로사이클이면, 헤테로사이클의 질소 원자는 W가 결합이면 탄소와 결합할 수 있고 생성되는 헤테로사이클은 양전하를 지닐 것이다. Het가 R6으로 치환되면, 이러한 치환은 환 탄소 상에서 일어날 수 있거나, 질소를 함유하고 또한 포화 탄소-질소를 함유하는 헤테로사이클의 경우에는 이러한 질소는 R6으로 치환될 수 있거나, 질소를 함유하고 또한 불포화 탄소-질소를 함유하는 헤테로사이클의 경우에는 이러한 질소는 R6으로 치환될 수 있으며, 헤테로사이클이 양전하를 지닐 것이다. 바람직한 헤테로사이클은 피리딘, 2,6-이치환 모폴린, 2,5-이치환 티오모폴린, 2-치환 이미다졸, 치환 티아졸, N-치환 이미다졸, N-치환 1,4-피페라진, N-치환 피페라딘 및 N-치환 피롤리딘을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다: 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 각각 부분입체이성체, 라세미체 및 각각 이의 R 및 S 거울상이성체를 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 이중결합을 함 유할 수 있다; 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 각각 가능한 배위이성체 및 이들 이성체의 혼합물을 포함한다.
화학식 1을 가지는 화합물 및 이의 염은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(a) 화학식 
을 가지는 화합물(여기에서, R1, G1, G2, R4, Z, n 및 X는 전술한 바와 같다)과 탈수제를 반응시켜 아미노카보닐 그룹을 시아노 그룹으로 전환시키거나;
(b) 화학식 A1-NH-A2을 가지는 화합물 또는 이의 염과 화학식 Q-A3을 가지는 화합물(여기에서, Q는 이탈기이고 A1, A2 및 A3은 A1-NA2
-A3이 화학식 1과 합치되는 화합물이도록 한다)을 반응시키거나;
(c) 화학식 A4-OH을 가지는 화합물 또는 이의 염을 화학식 Q-A5을 가지는 화합물(여기에서, Q는 전술한 바와 같고, A4 및 A5는 A4-O-A5가 화학식 1과 합치되는 화합물이도록 한다)을 반응시키거나;
(d) 화학식 1을 가지는 화합물에 산을 첨가하여 산 부가 염이 제조되도록 한다.
화학식 5에 의한 본 발명의 화합물 및 중간체의 제조는 하기 반응식 1에 설 명되어 있고, 여기에서 Z, X, n, R1, G2, G1 및 R4는 전술한 바와 같다. 반응식 1에서 약술된 일련의 반응에 따라서, 화학식 2의 퀴놀린-3-카복실산 에스테르는 염기로 가수분해되어 화학식 3의 카복실산을 공급한다. 화학식 3의 카복실산 그룹은 디메틸포름아마이드(DMF)와 같은 불활성 용매에서 이를 카보닐디이미다졸과 함께 가열함으로써 아실 이미다졸로 전환된 다음 암모니아의 첨가로 아마이드(4)를 제공한다. 아마이드 작용기의 피리딘중 트리플루오로아세트산 무수물, 불활성 용매중 포스포러스 펜톡사이드 등과 같은 탈수제로의 탈수는 본 발명의 3-시아노 퀴놀린(5)을 생성한다. 중간체가 비대칭 탄소 원자를 가지는 경우에, 이들은 라세미체로서 또는 각각 R 또는 S 거울상이성체로서 사용될 수 있고, 이 경우에 본 발명의 화합물은 라세미 또는 각각 R 및 S 광학 활성 형태일 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 필요한 화학식 2의 퀴놀린-3-카복실산 에스테르, 화학식 3의 퀴놀린-3-카복실산 및 화학식 4의 퀴놀린-3-카복실 아마이드는 이미 당분야에 공지되어 있거나 하기 참조문헌에 상세히 설명된 것처럼 당분야에 공지된 과정으로 제조될 수 있다:
Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem,, 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo. Farmaco, 48(6), 805 (1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114 (1984); 특허 출원 WO 8908105; US 특허 4343804; US 특허 3470186.
화학식 12의 본 발명 화합물의 제조는 하기 반응식 2에 설명되어 있고, 여기에서 X, Z, n, R1, G2, G1 및 R4는 전술한 바와 같다. 화학식 6의 치환 아닐린은 용매 존재하에 또는 부재하에 시약(7)과 함께 가열되어 이성체의 혼합물로 중간체(8)를 생산한다. 디페닐 에테르와 같은 고온 비등 용매에서 (8)의 200-350℃에서의 열분해는 화학식 9의 3-시아노 퀴놀론을 생산하고; 이들 중간체는 또한 4-하이드록시 퀴놀린 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. R4가 수소 원자일 경우에는, 중간체(9)는 두 위치이성체의 혼합물로서 형성될 수 있다. 이들 이성체는 분별 결정화 및 크로마토그래피법을 포함하는 당분야에 익히 공지된 방법으로 분리될 수 있고, 이에 한정되지 않는다. 이어서 분리된 이성체는 개별적으로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이와 달리, 이성체는 합성의 후반기에 분리될 수 있다. 용매 존재하에 또는 부재하에 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 염소화제와 함께 화합물(9)의 가열은 화학식 10의 4-클로로-3-시아노 퀴놀린을 생산한다. (10)과 화학식 11의 친핵성 아민, 아닐린, 머캅탄, 티오페놀, 페놀 또는 알콜 시약의 축합은 화학식 12의 3-시아노 퀴놀린 중간체를 생산하고; 이 축합은 반응 혼합물을 가열함으로써 또는 트리알킬아민, 불활성 용매중 나트륨 하이드라이드, 알콜 용매중 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드 등과 같은 염기성 촉매를 사용함으로써 촉진될 수 있다. 치환체가 비대칭 탄소 원자에 기여할 수 있을 경우에, 중간체는 라세미체로서 또는 각각 R 또는 S 거울상이성체로서 사용될 수 있고, 이 경우에 본 발명의 화합물은 라세미 또는 각각 R 및 S 광항 활성 형태일 것이다. 치환체가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 기여할 수 있을 경우에, 부분입체이성체가 존재할 수 있고; 이들은 분별 결정화 및 크로마토그래피법을 포함하는 당분야에 익히 공지된 방법으로 분리될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. R1, G2, G1 및 R4 잔기가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유할 경우에, 아미노 그룹은 우선 시약(7)과의 반응에 앞서 보호된 형태로 사용될 필요가 있을 수 있다. 적당한 보호 그룹은 tert-부 톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호 그룹을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 전자 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산으로의 처리에 의해 화학식 12의 최종 산물로부터 제거될 수 있고 반면 후자 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. R1, G2, G1 및 R4 잔기가 하이드록실 그룹을 함유할 경우에, 하이드록실 그룹은 우선 시약(7)과의 반응에 앞서 보호된 형태로 사용될 필요가 있을 수 있다. 적당한 보호 그룹은 t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호 그룹을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 처음 두 보호 그룹은 아세트산 또는 염산과 같은 산으로의 처리에 의해 화학식 12의 최종 산물로부터 제거될 수 있고 반면 후자 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.
중간체(15, 반응식 2의 중간체(9)와 동일)의 제조 또한 하기 반응식 3에서 설명된 것처럼 제조될 수 있다. 화힉식 13의 치환 아닐린의 용매 존재하에 또는 부재하에 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈과의 가열은 화학식 14의 중간체를 생산한다. (14)와 n-부틸 리튬 등과 같은 염기를 사용하여 제조되는 아세토니트릴의 리튬 음이온의 불활성 용매에서의 반응은 3-시아노 퀴놀론(15) 또는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 이의 3-시아노-4-하이드록시 퀴놀린 호변이성체를 생산한다. R1, G2, G1 및 R4 잔기가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유할 경우에, 아미노 그룹은 우선 보호된 형태로 사용될 필요가 있을 수 있다. 적당한 보호 그룹은 tert-부톡시 카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호 그룹을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 전자 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산으로의 처리에 의해 화학식 15의 최종 산물로부터 제거될 수 있고 반면 후자 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. R1, G2, G1 및 R4 잔기가 하이드록실 그룹을 함유할 경우에, 하이드록실 그룹은 우선 보호된 형태로 사용될 필요가 있을 수 있다. 적당한 보호 그룹은 t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호 그룹을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 처음 두 보호 그룹은 아세트산 또는 염산과 같은 산으로의 처리에 의해 화학식 15의 최종 산물로부터 제거될 수 있고 반면 후자 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.
화학식 24의 본 발명 화합물의 제조는 하기 반응식 4에서 설명되어 있고, 여기에서 R1, G2, R4, Z, n 및 X는 정의되었다. R10은 1-6 탄소 원자의 알킬(바람직하게는 이소부틸)이다. R2'는 하기 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이 다:
상기식에서, R6, R3, R5, J, s, r, u 및 v는 정의되었다.
반응식 4에 약술된 반응에 따라서, 4-클로로-3-시아노-6-니트로퀴놀린(16)은 테트라하이드로퓨란, 부탄올 또는 메톡시에탄올과 같은 불활성 용매에서 가열함으로써 아민 또는 아닐린(17)과 반응하여 Z가 -NH-인 화학식 20의 화합물을 생산할 수 있다. 불활성 용매에서 (16)과 머캅탄 또는 티오페놀(18)의 반응은 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용하여 실행되어 Z가 -S-인 화학식 20의 화합물을 생산할 수 있다. (16)과 알콜 또는 페놀(19)의 불활성 용매에서의 반응은 나트륨 하이 드라이드와 같은 염기를 사용하여 실행되어 Z가 -O-인 화학식 20의 화합물을 생산할 수 있다. 화학식 20의 화합물은 소량의 상전이 촉매 존재하에 테트라하이드로퓨란 및 물로 이루어진 2 상 시스템에서 나트륨 하이드로설파이트와 같은 환원제를 사용하거나 아세트산 또는 암모늄 클로라이드를 함유하는 환류 양성자성 용매에서 철을 사용함으로써 6-아미노-3-시아노-퀴놀린(21)으로 환원될 수 있다. 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸 모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 불활성 용매에서 화학식 22의 산 클로라이드 또는 화학식 23의 혼합 무수물(상응하는 카복실산으로부터 제조)로의 (21)의 아실화는 화학식 24의 본 발명의 화합물을 생산한다. (22) 또는 (23)이 비대칭 탄소 원자를 가질 경우에, 이들은 라세미체로서 또는 각각 R 또는 S 거울상이성체로서 사용될 수 있고, 이 경우에 본 발명의 화합물은 라세미 또는 각각 R 및 S 광학 활성 형태일 것이다. R2'가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유할 경우에, 아미노 그룹은 우선 무수물 또는 산 클로라이드 형성에 앞서 보호되어야만 할 것이다. 적당한 보호 그룹은 tert-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호 그룹을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 전자 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산으로의 처리에 의해 화학식 24의 최종 산물로부터 제거될 수 있고 반면 후자 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. R2'가 하이드록실 그룹을 함유할 경우에, 하이드록실 그룹은 우선 무수물 또는 산 클로라이드 형성에 앞서 보호될 필요가 있을 수 있다. 적당한 보호 그룹은 t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호 그룹을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 처음 두 보호 그룹은 아세트산 또는 염산과 같은 산으로의 처리에 의해 화학식 24의 최종 산물로부터 제거될 수 있고 반면 후자 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. 중간체 17, 18 또는 19에서 X가 1급 또는 2급 아미노 그룹 또는 하이드록실 그룹을 함유할 경우에, (16)과의 반응에 앞서 이들 그룹을 보호할 필요가 있을 수 있다. 전술한 동일한 아민 또는 알콜 보호 그룹이 사용될 수 있고 이들은 전술한 것처럼 산물(24)로부터 제거될 수 있다.
반응식 4에서 전술한 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체(25)는 본 발명의 화합물(26)로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 특정 아민이 필요하다. 일부 전형적인 아민은 하기 목록 A에 도시되어 있고, 여기에서 R6, p 및 r은 전술한 바와 같다. 이들 아민은 시판되고 있고, 화학문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 익히 공지된 간단한 과정으로 제조할 수 있다. 이들 아민이 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있는 일부 경우에; 이들은 라세미체로서 사용될 수 있거나 이들은 각각 R 또는 S 거울상이성체로서 용해되고 사용될 수 있고, 이 경우에 본 발명의 화합물은 라세미 또는 각각 광학 활성 형태일 것이다. 본 출원을 통해 하기에 도시된 반응식에서, 이들 아민 및 기타 유사 아민은 화학식 (R')2NH(여기에서, 이 화학식은 1급 또는 2급 아민을 나타낼 수 있다)의 일반적인 구조로 표시될 것이다.
목록 A
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 특정 알콜이 필요하다. 일부 전형적인 알콜은 하기 목록 B에 도시되어 있고, 여기에서 R6, p 및 r은 전술한 바와 같다. 이들 알콜은 시판되고 있고, 화학문헌에 공지되어 있거나, 당분야에 익히 공지된 간단한 과정으로 제조할 수 있다. 이들 알콜이 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있을 일부 경우에; 이들은 라세미체로서 사용될 수 있거나 이들은 각각 R 또는 S 거울상이성체로서 용해되고 사용될 수 있고, 이 경우에 본 발명의 화합물은 라세미 또는 각각 광학 활성 형태일 것이다. 본 출원을 통해 하기에 설명된 반응식에서, 이들 알콜 및 기타 유사 알콜은 화학식 R'OH의 일반적인 구조로 표시될 것이다.
목록 B
본 발명의 화합물 일부를 제조하기 위해 화학식 31, 34 및 38의 특정 혼합 무수물이 필요하다; 이들은 하기 반응식 5-6에서 약술된 것처럼 제조되고, 여기에서 R6, R10, X, Z, n 및 s는 전술한 바와 같다. J'는 할로겐 원자 염소, 브롬 또는 요오드이거나 토슬리에이트(p-톨루엔설포네이트) 또는 메실레이트(메탄설포네이트) 그룹이다. (27)과 목록 A의 아민의 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 가열함으로써 또는 아세톤중 칼륨 또는 세슘 카보네이트를 사용함으로써 달성된다. 가열의 온도 및 시간은 (27)의 반응성에 따라 좌우될 것인데; s가 1 이상이면 장시간의 반응 및 고온이 필요할 수 있다. (28)의 알킬 리튬 시약으로의 처리에 이어서 건조한 이산화탄소 대기로 식히면 화학식 29의 카복실산이 제공된다. 이들은 N-메틸모폴린과 같은 염기의 존재하에 테트라하 이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 이소부틸클로로포메이트와 같은 시약을 사용하여 화학식 31의 혼합 무수물로 전환될 수 있다. 이어서 이들 무수물은 반응식 4에서 전술한 것처럼 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. (27)과 목록 B의 알콜의 반응은 테트라하이드로퓨란, 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 또는 세슘 카보네이트와 같은 기타 비-친핵성 염기를 사용하여 달성된다. 일부 경우에, 목록 B의 알콜은 또한 반응의 용매일 수도 있다. (32)의 알킬 리튬 시약으로의 처리에 이어서 건조한 이산화탄소 대기로 식히면 화학식 33의 카복실산이 제공된다. 이들은 N-메틸모폴린과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 이소부틸클로로포메이트와 같은 시약을 사용하여 화학식 34의 혼합 무수물로 전환될 수 있다. 이어서 이들 무수물은 반응식 4에서 전술한 것처럼 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n 및 s가 전술한 바와 같은 하기 반응식 6에 약술된 것처럼, 알콜(35)은 트리에틸아민 및 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP)의 존재하에 각각 메틸렌 클로라이드중 실릴 클로라이드와의 반응에 의해 t-부틸 디메틸실릴 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 생성되는 보호된 알콜(36)은 아세틸렌계 그리나르 시약으로 전환되고, 이어서 건조한 이산화탄소 대기하에서 유지되어 카복실산(37)을 생산한다. 전술한 바와 같이 이들은 혼합 무수물(38)로 전환되고 6-아미노-3-시아노퀴놀린(39)과 반응하여 (40)을 생산한다. 과정의 최종 단계에서, 실릴 보호 그룹은 양성자성 용매 혼합물에서 산으로 처리함으로써 제거되어 화학식 41로 표시되는 화합물을 생산한다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 7에서 설명된 것처럼 제조되고, 여기에서 R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n 및 s는 전술한 바와 같다. J'는 할로겐 원자 염소, 브롬 또는 요오드이거나, 토슬리에이트 또는 메실레이트 그룹이다. (42)의 알킬 리튬 시약으로의 저온에서의 처리에 이어서 건조한 이산화탄소 대기로 식히면 화학식 43의 카복실산이 제공된다. 이들은 N-메틸모폴린과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 이소부틸클로로포메이트와 같은 시약을 사용하여 화학식 44의 혼합 무수물로 전환될 수 있다. 이어서 이들 무수물은 반응식에서 전술한 바와 같이 6-아미노-3-시아노퀴놀린(45)과의 반응으로 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. (46)의 목록 B의 알콜과의 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 나트륨 하이드라이드 또는 다른 비-친핵성 염기를 사용하여 실행되어 (47)로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산한다. 일부 경우에, 목록 B의 알콜은 또한 반응의 용매일 수도 있다. (48)로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 (46)과 목록 A의 아민과의 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 가열함으로써 또는 아세톤중 칼륨 또는 세슘 카보네이트를 사용함으로써 달성된다. 가열의 온도 및 시간은 (46)의 반응성에 따라 좌우될 것이고; s가 1 이상이면 장시간의 반응 및 고온이 필요할 수 있다.
상기에 요약된 것과 유사한 방법을 사용하여, (45b)는 (47b) 또는 (48b)로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 일부를 제조하기 위해 필요한 다른 카복실산 클로라이드 및 무수물은 하기 반응식 8에서 설명된 것처럼 제조되고, 여기에서 R6, R3, R10
, X, Z, J', n 및 s는 전술한 바와 같다. Q'는 1-6개 탄소 원자의 알킬 그룹이다. 에스테르(49, 53 또는 57)는 바륨 하이드록사이드와 같은 염기로 가수분해되어 각각 카복실산(50, 54 또는 58)을 생산한다. 이들 산은 불활성 용매에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매 N,N-디메틸포름아마이드를 사용함으로써 각각 카복실산 클로라이드(51 또는 56)로 또는 이소부틸 클로로포메이트 및 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기를 사용함으로써 각각 혼합 무수물(55 또는 59)로 전환될 수 있다. 화학식 52로 표시되는 화합물내 이탈기는 목록 A의 아민 또는 목록 B의 알콜에 의해 전술한 과정을 사용하여 대체되어 각각 중간체(57 및 53)를 생산할 수 있다. 이들 카복실산 클로라이드(51 및 56) 및 이들 무수물(55 및 59)은 본원의 상기 반응식에서 약술된 방법을 사용함으로써 본 발명의 일부 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기 반응식 8에서 약술된 것과 동일한 방법을 사용함으로써, 하기 목록 C에 주어진 유사 카복실산 클로라이드 및 무수물을 제조하는 것도 가능하고, 여기에서 R6, R3, p 및 s는 전술한 바와 같다. G는 라디칼:
이고:
A는 라디칼 -N(R')2, -OR' 또는 -J'이다(여기에서, -N(R')2는 목록 A의 아민으로부터 유도되고, -OR'는 목록 B의 알콜로부터 유도되며, J'는 전술한 바와 같은 이탈기이다).
이들 카복실산 클로라이드 및 무수물을 사용한 다음 상기 반응식에 요약된 방법을 사용하고, 하기에 제시된 실시예에 설명된 세부사항을 수행함으로써, 다수의 본 발명 화합물이 제조될 수 있다.
목록 C
화학식 62-63으로 표시되는 본 발명의 화합물은 반응식 9에서 설명된 것처럼 제조될 수 있고, 여기에서 R1, G2, R4, R6, R3, R10, X, Z, J', n 및 s는 전술한 바와 같다. 불활성 용매에서 유기 염기를 사용하는 카복실산 클로라이드(60)와 6-아미노-3-시아노퀴놀린(61)의 반응은 화학식 62로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산한다. (62)와 목록 B의 알콜의 반응은 테트라하이드로퓨란, 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 또는 세슘 카보네이트와 같은 기타 비-친핵성 염기를 사용하여 실행되어 (63)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산한다. 일부 경우에, 목록 B의 알콜은 또한 반응의 용매일 수도 있다. (64)로 표시되는 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 (62)와 목록 A의 아민의 반응은 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 가열함으로써 달성된다. 가열 온도 및 시간은 (62)의 반응성에 따라 좌우될 것이고: s가 1 이상이면 장시간의 반응 및 고온이 필요할 수 있다. 아울러, 이 방법을 사용함으로써 목록 C에 일람된 카복실산 클로라이드 및 혼합 무수물이 본 발명의 유사 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기에 요약된 방법을 적용함으로써, (61b)가 중간체(62b)를 통해 (63b) 및 (64b)로 전환될 수 있다.
(62) 또는 (62b)와 질소를 함유하고 또한 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 헤테로사이클 HET의 반응은 불활성 용매에서 환류시킴으로써 달성되고 화합물이 양전하를 지니는, 각각 본 발명의 화합물(64c 및 64d)을 생산한다. 반대 음이온 J'-는 적당한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 약학적으로 허용되는 음이온으로 대체 될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 반응식 10에 약술된 것처럼 제조될 수 있고,여기에서 R1, G2, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n 및 r은 전술한 바와 같다. 아세틸렌계 알콜(65)은 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용하여 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트(66)과 커플링될 수 있다. 이어서 생성되는 아세틸렌(67)을 저온에서 알킬 리튬 시약으로 처리한다. 이어서 이산화탄소 대기하에서 반응을 유지하면 카복실산(68)이 생산된다. 이어서, 이들은 혼합 무수물을 통해 6-아미노-3-시아노퀴놀린(69)과 반응하여 화학식 70으로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산한다. 이와 달리, 중간체(67)는 알콜(71)로 출발하여 처음에 이를 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리한 다음 적당한 이탈기를 가지는 아세틸렌(72)을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 유사한 방법으로, (72)와 반응하고 반응식 10의 화학을 적 용함으로써 화학식 (R6)2N-(C(R6)2)r-OH로 표시되는 아미노 알콜은 하기 화학식으로 표시되는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다:
전술한 것과 동일한 방법을 적용함으로써, (69b)는 (70b)로 표시되는 본 발 명의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 76 및 77로 표시되는 본 발명의 화합물은 하기 반응식 11에 설명된 것처럼 제조되고, 여기에서 R1, R3, R4, R6 및 n은 전술한 바와 같고 아민 HN(R")2는 하기 그룹으로부터 선택된다:
에탄올과 같은 용매에서 (73) 및 (74)를 환류시키면 환류 에탄올에서 아민과 반응하여 화학식 76으로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산할 수 있는 중간체(75)를 수득한다. (75)를 과량의 나트륨 알콕사이드로 불활성 용매 또는 알콕사이드가 유도되는 용매에서 처리하면 화학식 77의 본 발명 화합물을 수득한다.
전술한 것과 동일한 방법으로, (74b)는 (76b) 또는 (77b)로 전환될 수 있다.
화학식 83으로 표시되는 본 발명의 화합물은 반응식 12에 설명된 것처럼 제조될 수 있고, 여기에서 R1, G2, R4, R6, R3, R
10, X, Z, n 및 r은 전술한 바와 같다. 머캅토 카복실산(78)과 시약(79)의 반응은 화학식 80으로 표시되는 화합물을 생산한다. 이와 달리, (80)은 머캅탄 R3SH로부터 머캅토산(78), 트리에틸아민 및 2,2'-디피리딜 디설파이드를 사용하여 제조될 수 있다. (81)을 수득하기 위한 혼합 무수물 형성에 이어 6-아미노-3-시아노퀴놀린(82)과의 축합은 본 발명의 화합물을 생산한다.
전술한 것과 유사한 방법을 적용함으로써 (82b)는 (83b)로 전환될 수 있다.
화학식 86-88로 표시되는 본 발명의 화합물은 반응식 13에 설명된 것처럼 제조될 수 있고, 여기에서 R1, G2, R1, R4, R5, J', X, Z 및 n은 전술한 바와 같다. Q'는 1-6개 수소 원자의 알킬, 1-6 수소 원자의 알콕시, 하이드록시 또는 수소이다. (84)의 6-아미노-3-시아노퀴놀린(85)으로의 알킬화는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매에서 칼륨 카보네이트와 같은 염기를 사용하여 가열함으로써 실행되어 화학식 86으로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산할 수 있다. Q'가 알콕시이면, 에스테르 그룹은 메탄올에서 나트륨 하이드록사이드와 같은 염기를 사용하여 산으로 가수분해될 수 있다. 유사한 방법으로, 중간체(89 및 90)를 사용함으로써, 화학식 87 및 88로 표시되는 본 발명의 화합물을 각각 제조할 수 있다.
전술한 것과 유사한 방법을 적용함으로써 (85b)는 (86b-88b)로 전환될 수 있 다.
화학식 93으로 표시되는 본 발명의 화합물은 반응식 14에 설명된 것처럼 제조될 수 있고, 여기에서 R1, G2, R1, R4, R5, X, Z 및 n은 전술한 바와 같다. 시약(91)과 6-아미노-3-시아노퀴놀린(92)의 반응은 트리에틸아민과 같은 유기 염기 과량 및 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매를 사용하여 실행되어 화학식 93으로 표시되는 본 발명의 화합물을 생산한다.
화학식 96으로 표시되는 본 발명의 화합물은 반응식 15에 설명된 것처럼 불활성 용매에서 페놀(94)과 알콜(95)의 Mitsunobu 반응에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 R1, G1, R1, R4, R5, R6, W, Het, X, Z, k 및 n은 전술한 바와 같다. 이와 달리, Mitsunobu 반응은 화합물(97)에 적용되어 (98)을 생산할 수 있다. 이 화합물은 반응식 4에서 전술한 바와 같이 (96)으로 전환될 수 있다. 헤테로사이클은 상응하는 화합물을 사용함으로써 6-위치에 도입될 수 있고, 여기에서 G1은 하이드록시이고 G2는 7-위치에 위치한다.
다양한 중간체 3-시아노퀴놀린 및 본 발명의 최종 화합물에 적용될 수 있는 본 발명의 화합물을 제조하기에 유용한 특정의 작용기 조작이 있다. 이들 조작은 상기 반응식에서 도시된 3-시아노퀴놀린에 위치하는 치환체 R1, G1, G2 또는 R4를 의미한다. 일부 이들 작용기 조작은 하기에 설명되어 있다:
R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 니트로 그룹이면 이는 아세트산에서 철과 같은 환원제를 사용하는 환원에 의해 또는 촉매 수소화에 의해 상응하는 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 아미노 그룹이면, 이는 불활성 용매에서 가열함으로써 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 할라이드 적어도 2 당 량으로의 알킬화에 의해 또는 1 내지 6개 탄소 원자의 알데하이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 환원 알킬화에 의해 2 내지 12개 탄소 원자의 상응하는 디알킬아미노 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 메톡시 그룹이면, 이는 불활성 용매에서 붕소 트리브로마이드와 같은 탈메틸화제와의 반응에 의해 또는 용매 존재하에 또는 부재하에 피리디늄 클로라이드와 함께 가열함으로써 상응하는 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G
2 또는 R4중 하나 이상이 아미노 그룹이면, 이는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 촉매를 사용하여 불활성 용매에서, 각각 알킬설포닐 클로라이드, 알케닐설포닐 클로라이드 또는 알키닐설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 2 내지 6개 탄소 원자의 상응하는 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도 또는 알키닐설폰아미도 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 아미노 그룹이면, 이는 불활성 용매에서의 가열에 의한 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 할라이드 1 당량으로의 알킬화에 의해 또는 물 또는 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 양성자성 용매에서 1 내지 6개 탄소 원자의 알데하이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 환원 알킬화에 의해 상응하는 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬아미노 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 하이드록시이면, 이는 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 불활성 용매에서 적당한 카복실산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물과의 반응에 의해 상응하는 1-6개 탄소 원자의 알카노일옥시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 하이드록시이면, 이는 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 불활성 용매에서 적당한 카복실산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물과의 반응에 의해 1-6개 탄소 원자의 상응하는 알케노일옥시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 하이드록시이면, 이는 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 불활성 용매에서 적당한 카복실산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물과의 반응으로 상응하는 1-6개 탄소 원자의 알키노일옥시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2
또는 R4중 하나 이상이 2-7개 탄소 원자의 카복시 또는 카보알콕시 그룹이면, 이는 불활성 용매에서, 보레인, 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적당한 환원제로 환원시킴으로써 상응하는 하이드록시메틸 그룹으로 전환될 수 있고; 이어서 하이드록시메틸 그룹은 불활성 용매에서 브로모메틸 그룹을 생산하기 위해서는 포스포러스 트리브로마이드 또는 클로로메틸 그룹을 생산하기 위해서는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 할로겐화제와의 반응에 의해 상응하는 할로메틸 그룹으로 전환될 수 있다. 하이드록시메틸 그룹은 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 불활성 용매에서 적당한 산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물로 아실화되어 상응하는 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸 그룹, 2-7개 탄소 원자의 알케노일옥시메틸 그룹 또는 2-7개 탄소 원자의 알키노일옥시메틸 그룹을 가지는 본 발명의 화합물을 생산할 수 있다. R1, G1, G2 또는 R
4중 하나 이상 이 할로메틸 그룹이면, 이는 불활성 용매에서 할로겐 원자를 나트륨 알콕사이드로 대체함으로써 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4중 하나 이상이 할로메틸 그룹이면, 이는 불활성 용매에서 할로겐 원자를 각각 암모니아, 1급 또는 2급 아민으로 대체함으로써 아미노메틸 그룹, 2-7개 탄소 원자의 N-알킬아미노메틸 그룹 또는 3-14개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있다.
본원에서 전술한 방법 외에, 본 발명 화합물의 제조를 위해 유용한 방법을 설명하는 다수의 특허 출원이 있다. 이들 방법이 특정 퀴나졸린의 제조방법을 설명하고 있지만, 이들은 또한 상응하는 치환 3-시아노퀴놀린의 제조에 적용가능하다. 출원 WO-9633981에 설명되어 있는 화학 과정은 본 발명에 사용되는 3-시아노퀴놀린 중간체를 제조하는 데 사용될 수 있고, 여기에서 R1, G1, G2 또는 R4
는 알콕시알킬아미노 그룹이다. 출원 WO-9633980에 설명되어 있는 화학 과정은 본 발명에서 사용되는 3-시아노퀴놀린 중간체를 제조하는 데 사용될 수 있고, 여기에서 R1, G1, G2
또는 R4는 아미노알킬알콕시 그룹이다. 출원 WO-9633979에 설명되어 있는 화학 과정은 본 발명에서 사용되는 3-시아노퀴놀린 중간체를 제조하는 데 사용될 수 있고, 여기에서 R1, G1, G2 또는 R4는 알콕시알킬아미노 그룹이다. 출원 WO-9633978에 설명되어 있는 화학 과정은 본 발명에서 사용되는 3-시아노퀴놀린 중간체를 제조하는 데 사용될 수 있고, 여기에서 R1, G1, G2 또는 R4는 아미노알킬아미노 그룹이다. 출원 WO- 9633977에 설명되어 있는 화학 과정은 본 발명에서 사용되는 3-시아노퀴놀린 중간체를 제조하는 데 사용될 수 있고, 여기에서 R1, G1, G2 또는 R4는 아미노알킬알콕시 그룹이다. 상기 특허 출원이 언급된 작용기가 퀴나졸린의 6-위치에 도입된 화합물을 설명하고 있지만, 동일한 화학물질이 본 발명 화합물의 R1, G1, G2 및 R4 치환체에 의해 차지된 위치에 동일한 그룹을 도입하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 전형적인 화합물은 본 발명의 화합물이 단백질 티로신 키나제의 억제제로서 상당한 활성을 가지고 항증식제임을 보여주는 다수의 표준 약학적 시험 과정으로 평가된다. 표준 약학적 시험 과정으로 보여지는 활성을 근거로, 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 유용하다. 사용되는 시험 과정 및 수집된 결과는 하기에 설명되어 있다.
재조합 효소를 사용하는 표피 성장인자 리셉터 키나제(EGF-R)의 억제
전형적인 시험 화합물은 효소 표피 성장인자 리셉터 키나제에 의해 촉매되는 펩타이드 기질의 티로신 잔기의 인산화를 억제하는 이의 능력에 대해 평가된다. 펩타이드 기질(RR-SRC)은 서열 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly을 가진다. 이 시험 과정에서 사용되는 효소는 EGFR의 His-태그 세포질 도메인이다. Met-Ala-(His)6에 이어서 아미노산 645-1186을 암호화하는 EGFR cDNA를 함유하는 재조합 바큘로바이러스(vHcEGFR52)가 작제된다. 100 mm 플레이트내 Sf9 세포를 10 pfu/세포의 감염다중도로 감염시키고 세포를 감염 후 48시간에 수확한다. 세포질 추출물을 1% Triton X-100을 사용하여 제조하고 Ni-NTA 컬럼에 적용한다. 컬 럼을 20 mM 이미다졸로 세척한 후에, HcEGFR을 250 mM 이미다졸(50 mM Na2HPO4에서, pH 8.0, 300 mM NaCl)로 용출한다. 수집된 분획을 10 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCl, 10% 글리세롤, lug/㎖ 안티페인 및 류펩틴 및 0.1 mM Pefabloc SC에 대해 투석한다. 단백질을 드라이 아이스/메탄올에서 냉동시켜 -70℃에서 저장한다.
시험 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에서 10 mg/㎖ 원액으로 제조한다. 실험하기에 앞서, 원액을 100% DMSO로 500 μM로 희석한 다음 HEPES 완충액(30 mM HEPES pH 7.4)으로 목적하는 농도까지 연속적으로 희석한다.
효소 반응을 위해, 각 억제제 10 ㎕(다양한 농도)를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 이에 효소 3 ㎕(1:120의 최종 농도를 위해, 10 mM HEPES, pH 7.4로 1:10 희석)를 첨가한다. 이를 10분 동안 얼음 상에 정치한 다음 펩타이드 5 ㎕(80 μM 최종 농도), 4X 완충액 10 ㎕(표 A), 33P-ATP 0.25 ㎕ 및 H2O 12 ㎕를 첨가한다. 반응을 실온에서 90분 동안 시행한 다음 전체 용적을 예비절단한 P81 필터 페이퍼 상으로 스팟팅한다. 필터 디스크를 0.5% 인산으로 2회 세척하고 방사능을 액체 섬광 계수기를 사용하여 측정한다.
| 시약 최종 100 Rxns 1 M HEPES(pH 7.4) 12.5 mM 50 ㎕ 10 mM Na3VO4 50 μM 20 ㎕ 1 M MnCl2 10 mM 40 ㎕ 1 mM ATP 20 μM 80 ㎕ 33P-ATP 2.5 μCi 25 ㎕ |
본 발명의 전형적인 화합물의 억제 데이타는 하기 표 1에 나타나 있다. IC50은 인산화 기질의 총량을 50% 감소시키는 데 필요한 시험 화합물의 농도이다. 시험 화합물의 억제율 %는 적어도 세가지 상이한 농도에서 측정되고 IC50 값은 투여 반응 곡선으로부터 평가된다. 억제율 %는 하기 방정식으로 평가된다:
% 억제율 = 100 - [CPM(약제)/CPM(대조)]×100
여기에서, CPM(약제)은 카운트/분의 단위이고 시험 화합물의 존재하에 실온에서 90분 후에 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질 상으로 도입된 방사선 표지된 ATP(γ-33P)의 양을 액체 섬광 계수기로 측정한 값이다. CPM(대조)은 카운트/분의 단위이고 시험 화합물의 부재하에 실온에서 90분 후에 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질로 도입된 방사선 표지된 ATP(γ-33P)의 양을 액체 섬광 계수기로 측정한 값이다. CPM 값은 효소 반응의 부재하에 ATP에 의해 생성되는 백그라운드 카운트에 대해 보정된다. IC50 값을 측정할 수 있으면, 이를 표 1에 기록하고 그렇지 않으면 시험 화합물의 0.5 μM 농도에서 % 억제율이 표 1에 나타나 있다. 동일한 화합물에 대해 여러번 기입한 것은 수차례 시험을 의미한다.
| 실시예 IC50(μM) % 억제율 @ 0.5 μM |
| 173 0.5 172 0.09 176 0.01 96 >10 6 97 >10 7 101 >1 27 111 >1 10 148 >1 11 115 >0.5 49 167 >1 0 126 .45 168 >1 1 127 >1 25 144 >1 14 149 >1 9 156 >1 34 141 >1 5.5 142 >1 24 130 >1 5 129 >1 6.7 131 >1 0 150 .0015 150 0.004 151 >1 34 152 >1 24 132 >1 0 133 >1 0 134 >1 35 135 >1 0 153 >1 14 136 >1 33 137 0.15 |
표피 세포 키나제(ECK)의 억제
표준 약학적 시험 과정에서, 비오틴화 펩타이드 기질을 우선 뉴트라비딘-코팅 마이크로타이터 플레이트 상에 고정시킨다. 이어서 시험 약제, 표피 세포 키나제(ECK), Mg++, 나트륨 바나데이트(단백질 티로신 포스파타제 억제제) 및 pH(7.2)를 유지하기 위한 적당한 완충액을 고정 기질-함유 마이크로타이터 웰에 첨가한다. 이어서 ATP를 첨가하여 인산화를 개시한다. 배양 후에, 분석 플레이트를 적당한 완충액으로 세척하여 호스 래디쉬 퍼옥시아제(HRP)-접합 항-포스포티로신 단일클론 항체에 노출된 인산화 펩타이드를 남긴다. 항체-처리 플레이트를 다시 세척하고 각 웰에서 HRP 활성을 기질 인산화 정도의 반영으로서 정량화한다. 이 비방사능 포맷을 ECK 티로신 키나제 활성의 억제제를 동정하는 데 사용하고 여기에서, IC50은 기질 인산화를 50% 억제하는 약제의 농도이다. 본 발명의 전형적인 화합물로 수집된 결과는 표 2에 일람되었다. 주어진 화합물에 대해 여러번 기입한 것은 수차례 시험했음을 의미한다.
키나제 삽입 도메인 함유 리셉터(KDR: VEGF 리셉터의 촉매 도메인)의 억제
이 표준 약학적 시험 과정에서, KDR 단백질을 억제제 화합물의 존재하에 또는 부재하에 인산화시킬 기질 펩타이드(글루탐산과 티로신의 공중합체, E:Y :: 4:1) 및 Mg++ 및 나트륨 바나데이트(단백질 티로신 포스파타제 억제제)와 같은 다른 보조인자와 pH(7.2)를 유지하기 위한 적당한 완충액에서 혼합한다. 이어서 ATP 및 방사능 추적자(P32- 또는 P33- 표지된 ATP)를 첨가하여 인산화를 개시한다. 배양 후에, 분석 혼합물의 산-불용성 분획과 결합된 방사능 포스페이트를 이어서 기질 인산화의 반영으로서 정량화한다. 이 방사능 포맷이 KDR 티로신 키나제 활성의 억제제를 동정하는 데 사용되고, 여기에서 IC50은 기질 인산화를 50% 억제하는 약제의 농도이다. 본 발명의 전형적인 화합물로 수집된 결과는 표 2에 일람되었다. 주어진 화합물에 대해 여러번 기입한 것은 수차례 시험했음을 의미한다.
유사분열 물질 활성화 단백질 키나제(MAPK) 분석
MAP(유사분열 물질 활성화 단백질) 키나제의 억제제를 평가하기 위해, 추정되는 억제제의 존재하에 및 부재하에 기질의 적당한 서열에서 세린/트레오닌 잔기의 인산화를 측정하는, 두 성분 커플링 표준 약학적 시험 과정이 사용된다. 재조합 인간 MEK 1(MAPKK)을 우선 재조합 인간 ERK2(MAPK)를 활성화시키는 데 사용하고 활성화된 MAPK(ERK)를 ATP, Mg+2 및 방사선 표지된 33P ATP의 존재하에 기질(MBP 펩타이드 또는 MYC 펩타이드)과 함께 배양한다. 인산화된 펩타이드를 세척한 P81 포스포셀룰로오스 필터(페이퍼 필터 또는 마이크로적정 플레이트에 매설) 상에 포획시키고 섬광법으로 계수한다.
분석에 사용되는 펩타이드 기질은 MBP, 펩타이드 기질(APRTPGGRR) 또는 합성 Myc 기질(KKFELLPTPPLSPSRRㆍ5 TFA)이다. 사용되는 재조합 효소는 인간 ERK 2 및 인간 MEK1의 GST 융합 단백질로서 제조된다. 억제제 샘플은 10% DMSO에서 10X 원액으로 제조되고 적당하게 나누어 단일 포인트 스크리닝 투여의 경우 10 ㎍/㎖를 또는 투여량 반응 곡선의 경우 100, 10, 1 및 0.1 μM 최종 농도를 전달하는 데 사용한다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하이다.
반응은 50 mM 트리스 키나제 완충액, pH 7.4에서 50 ㎕의 반응 용적으로 하기와 같이 실행된다. 키나제 완충액 및 억제제 샘플의 적당한 용적을 관에 첨가한 다. 효소의 적당한 희석액을 운반하여 관마다 2-5 ㎍ 재조합 MAPK(Erk)를 생성한다. 억제제를 30분 동안 0℃에서 MAPK(Erk)와 함께 배양한다. 재조합 Mek(MAPKK)(0.5-2.5 ㎍) 또는 완전히 활성화된 Mek(0.05-0.1 유니트)를 첨가하여 Erk를 활성화시키고 30분 동안 30℃에서 배양한다. 이어서 기질 및 감마 33P ATP를 첨가하여 최종 농도 0.5-1 mM MBPP 또는 250-500 μM Myc; 0.2-0.5 μCi 감마 P 33 ATP/관; 50 μM ATP 최종 농도를 달성한다. 샘플을 30℃에서 30분 동안 배양하고 반응을 얼음같이 찬 10% TCA 25 ㎕를 첨가함으로써 정지시킨다. 샘플을 30분 동안 얼음상에서 냉각시킨 후에, 샘플 20 ㎕를 P81 포스포셀룰로오스 필터 페이퍼 또는 P81 필터가 매설된 적당한 MTP 상으로 전달한다. 필터 페이퍼 또는 MTP를 1% 아세트산 다량으로 2회, 이어서 물로 2회 세척한다. 필터 또는 MTP를 섬광의 첨가 전에 짧게 공기 건조시키고 샘플을 33P 동위원소를 판독하기 위해 설치한 적당한 섬광 계수기에서 계수한다. 샘플은 양성 대조군(활성화된 효소와 기질); 무효소 대조군; 무기질 대조군; 추정되는 억제제를 상이한 농도로 지니는 샘플; 및 비교 억제제(다른 활성 화합물 또는 스타우로스포린 또는 K252 B와 같은 비-특이적 억제제)를 지니는 샘플을 포함한다.
생데이타를 cpm으로 전환한다. 샘플 복제물의 평균을 내고 백그라운드 카운트에 대해 보정한다. 평균 cpm 데이타를 그룹으로 표를 만들고 시험 화합물에 의한 억제율 %는 (보정된 cpm 대조-보정된 cpm 샘플/대조)×100 = % 억제율로 계산된다. 억제제의 여러 농도가 시험되면, IC50 값(50% 억제를 제공하는 농도)은 억제율 %의 투여 반응 곡선으로부터 도표로 또는 적당한 컴퓨터 프로그램으로 결정된다. 본 발명의 전형적인 화합물에 대해 수집된 결과는 표 2에 일람되어 있고 동일한 화합물에 대해 여러번 기입이 있을 수 있는데; 이는 화합물이 1회 이상 평가되었음을 의미한다.
표 2a
키나제 삽입 도메인 함유 리셉터(KDR), 표피 세포 키나제(Eck) 및 유사분열 물질 활성화 단백질 키나제(Mek-Erk)의 억제
표 2b
키나제 삽입 도메인 함유 리셉터(KDR), 표피 세포 키나제(Eck) 및 유사분열 물질 활성화 단백질 키나제(Mek-Erk)의 억제
표 2c
키나제 삽입 도메인 함유 리셉터(KDR), 표피 세포 키나제(Eck) 및 유사분열 물질 활성화 단백질 키나제(Mek-Erk)의 억제
표 2d
키나제 삽입 도메인 함유 리셉터(KDR), 표피 세포 키나제(Eck) 및 유사분열 물질 활성화 단백질 키나제(Mek-Erk)의 억제
세포수로 측정되는 암세포 성장의 억제
인간 종양 세포주를 96-웰 플레이트(250 ㎕/웰, 1-6 × 104세포/㎖)의 5% FBS(태 소 혈청)를 함유하는 RPMI 1640 배지에 플레이팅한다. 플레이팅 후 24시간에, 시험 화합물을 5 로그 농도(0.01-100 mg/㎖)로 또는 더 강력한 화합물의 경우 저농도로 첨가한다. 시험 화합물에의 노출 후 48시간에, 세포를 트리클로로아세트산으로 고정시키고, Sulforhodamine B로 염색한다. 트리클로로아세트산으로 세척한 후에, 결합 염료를 10 mM 트리스 염기에 용해시키고 광학적 밀도를 플레이트 판독기를 사용하여 측정한다. 분석 조건하에서 광학적 밀도는 웰내 세포수에 비례한다. IC50(세포 성장의 50% 억제를 일으키는 농도)은 성장 억제 플롯으로부터 결정된다. 시험 과정은 Philip Skehan et. al, J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990)에 상세히 설명되어 있다. 이들 데이타는 하기 표 3에 나타나 있다. 이러한 시험 과정에 사용된 일부 세포주에 대한 정보는 American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8th Edition으로부터 입수가능하다.
| MDA-MB- 실시예 435 A431 SK-BR3 A2780 DDP SW620 3T3 3T3/c-erbb2 |
| 99 0.020 0.025 0.016 0.032 0.036 0.033 100 0.067 0.369 0.429 0.270 0.249 0.325 101 0.073 0.216 0.18 0.231 0.313 0.326 101 0.365 0.123 0.0374 0.286 1.53 0.933 102 0.490 1.309 0.780 1.491 3.054 2.18 103 0.309 1.611 0.767 2.391 2.690 2.637 104 0.021 0.049 0.034 0.044 0.107 0.207 105 0.235 0.270 0.281 0.411 0.853 0.375 106 2.045 1.961 >5 >5 >5 >5 107 >5 >5 >5 >5 >5 >5 108 0.352 0.342 0.294 <.0005 0.525 0.0198 109 >5 >5 >5 2.922 >5 4.616 110 0.0280 0.0244 0.0281 0.0181 0.0923 0.0311 111 3.404 >5 >5 1.565 >5 3.301 112 0.0033 0.257 0.336 0.146 0.392 0.251 115 0.0359 0.0368 0.0220 0.0212 0.344 0.0267 126 2.626 0.786 2.094 4.313 3.219 4.801 127 >5 >5 >5 >5 >5 >5 |
생체내 인간 결장 암종 SW620의 성장 억제
본 발명의 전형적인 화합물(하기에 일람)은 인간 표피 종양의 성장을 억제하는 이의 능력을 측정하는 생체내 표준 약학적 시험 과정으로 평가된다. 인간 결장 암종 SW620 세포(American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-227)를 전술한 바와 같이 시험관내에서 성장하게 한다. BALB/c nu/nu 암컷 마우스(Charles River, Wilmington, MA)가 생체내 표준 약학적 시험 과정에서 사용된다. 7 × 106 세포 단위를 마우스에 SC 주입한다. 종양이 80 내지 120 mg의 질량이 되면, 마우스를 처리 그룹(0일)으로 램덤화한다. 마우스를 0.2% Klucel중 평가할 화합물 30, 10, 3 또는 1 mg/kg/1회 투여량의 투여량으로 스테이징 후 1 내지 20일 에 걸쳐서 하루에 한번 IP 처리한다. 대조 동물은 비히클만을 수용한다. 종양 질량은 28일 동안 스테이징 후 매 7일마다 [(길이 × 너비2)/2]로 측정한다. 상대 종양 성장(0일의 종양 질량 평균으로 나눈 7, 14, 21 및 28일의 종양 질량 평균)이 각 처리 그룹에 대해 결정된다. 로그 상대 종양 성장의 통계분석(Student-t-test)이 처리 그룹 대 대조 그룹을 비교한다. p-값(p
0.05)은 비히클 대조 그룹과 비교한, 처리 그룹의 상대 종양 성장의 통계적으로 유의한 감소를 나타낸다.
실시예 99의 화합물을 전술한 표준 약학적 시험 과정을 사용하여 생체내 인간 결장 암종의 성장을 억제하는 이의 능력에 대해 평가한다. 수집된 결과는 표4에 나타나 있다.
| a | b | c | d | b | c | d | b | c | d | e |
| 약제 처리 mg/kg/1회 투여량 | 7일 | %T/C | (p) | 14일 | %T/C | (p) | 21일 | %T/C | (p) | S/T |
| Klucel(플라시보) | 4.10 | 11.59 | 11.23 | 13/15 | ||||||
| 실시예 99(30 IP) | 1.81 | 44 | <0.01 | 3.85 | 33 | <0.01 | 4.44 | 40 | 0.02 | 4/5 |
| 실시예 99(10 IP) | 3.69 | 90 | 0.37 | 7.88 | 68 | 0.18 | 9.75 | 87 | 0.36 | 5/5 |
| 실시예 99(3 IP) | 3.80 | 93 | 0.62 | 12.53 | 108 | 0.78 | 16.47 | 147 | 0.54 | 5/5 |
| a) 1일부터 20일에 걸쳐서 IP 투여한 화합물 b) 상대 종양 성장=7, 14, 21일의 종양 질량 평균 0일의 종양 질량 평균 c) %T/C =처리 그룹의 상대 종양 성장 ×100 플라시보 그룹의 상대 종량 성장 d) 로그 상대 종양 성장의 통계분석(Student-t-test). p-값(p = 0.05)은 플라시보 대조 그룹과 비교하여, 처리 그룹의 상대 종량 성장의 통계적으로 유의한 감소를 나타낸다. e) S/T = 생존수/종양 스테이징 후 +21일에 처리한 수 | ||||||||||
표 4에 나타난 것처럼, 실시예 99의 화합물은 종양 성장을 억제한다; 예를 들면, 30 mg/kg(1-20일 동안 i.p. 투여)으로 종양 성장을 7일에 56%, 14일에 67% 및 21일에 60% 억제한다.
본 발명의 전형적인 화합물로 수집된 결과를 근거로, 본 발명의 화합물은 신생물의 치료, 이의 성장 억제 또는 이의 근절에 유용한 항신생물제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소 또는 폐의 것들과 같은 EGFR을 발현하는 신생물의 치료, 이의 성장 억제 또는 이의 근절에 유용하다. 아울러, 본 발명의 화합물은 erbB2(Her2) 종양 유전자에 의해 생성되는 리셉터 단백질을 발현하는 유방의 신생물을 치료, 이의 성장 억제 또는 이를 근절하 는 데 유용하다. 수집된 결과를 근거로, 본 발명의 화합물은 또한 낭포신의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 물을 타지 않고 제형될 수 있거나 투여를 위해 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 예를 들면, 용매, 희석제 등이 정제, 캡슐, 분산가능한 분말, 입제 또는 예를 들어 현탁제 약 0.05 내지 5%를 함유하는 현탁액, 예를 들어, 당 약 10 내지 50%를 함유하는 시럽 및 예를 들어, 에탄올 약 20 내지 50%를 함유하는 엘릭시르 등과 같은 형태로 경구 투여 또는 살균 주사액 또는 등장성 매질내에 현탁제 약 0.05 내지 5%를 함유하는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약학 제조물은 예를 들면, 담체와 배합된 활성 성분 약 0.05 내지 약 90 중량%, 더 통상적으로 약 5 내지 60 중량%를 함유할 수 있다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방법 및 치료할 증상의 심각성에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 만족스러운 결과는 본 발명 화합물의 1일량 약 0.5 내지 약 1000 mg/체중 kg을, 임의로 하루에 2회 내지 4회로 나누어 투여하거나 연속 방출 형태로 투여할 때 달성된다. 총 1일량이 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 2 내지 500 mg이도록 계획한다. 내복용으로 적당한 투여 형태는 약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체와의 직접 혼합물내 활성 화합물 약 0.5 내지 1000 mg을 포함한다. 이 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 여러번 분리한 투여량을 매일 투여할 수 있거나 투여량은 치료 상황의 위급에 따라 비례하여 감소할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 및 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여될 수 있다. 고체 담체는 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 미정질 셀룰로오스, 수크로스 및 카올린을 포함하고, 반면 액체 담체는 살균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온 계면활성제 및 옥수수유, 낙화생유 및 호마유와 같은 식용유를 포함하며, 활성 성분의 성질 및 목적하는 특정 투여 형태에 따라 적절하게 한다. 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 보조제는 유리하게 향미제, 착색제, 방부제 및 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 항산화제를 포함할 수 있다.
제조 및 투여의 용이함 관점에서 바람직한 약학 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경-충진 또는 액체-충진 캡슐이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
일부 경우에 화합물을 에어로졸의 형태로 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 또는 복막내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 염처럼 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 적당하게 하이드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일중 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용하는 통상의 조건하에서, 이들 제조물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
주사용으로 적당한 약학적 형태는 살균 수용액 또는 분산액 및 살균 주사액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 살균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 살균되어야 하고 용이한 주사가 가능할 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조 건하에서 안정해야 하고 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
암의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 다른 항종양 물질 또는 방사선 요법과 함께 투여될 수 있다. 이들 기타 물질 또는 방사선 치료는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 상이한 시기에 제공될 수 있다. 이들 복합 요법은 상승효과를 일으킬 수 있고 향상된 효능을 초래할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사분열 억제제, 시스플라틴 또는 사이클로포스아마이드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 항대사제, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 인터칼레이터, 에토포사이드 또는 캅프토테신과 같은 토포이소머라제 억제제, 안지오스타틴과 같은 항혈관생성제 및 타목시펜과 같은 항에스트로겐과 함께 사용될 수 있다.
본 발명 화합물의 전형적인 예의 제조방법은 하기에 설명되어 있다.
실시예 1
1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
3-메톡시 아닐린 30.2 g(245.2 mmol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 41.5 g(245.2 mmol)의 혼합물을 용매의 부재하에 30분간 140℃로 가열한다. 생성되는 오일에 Dowtherm 1200 ㎖를 첨가한다. 용액을 교반하면서 질소하에 22시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 수집하여 헥산으로 세척한다. 고형물을 아세트산으로부터 재결정화시켜 1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 17 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 200.9.
실시예 2
1,4-디하이드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 160 ㎖중 1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 10 g(49.6 mmol)의 현탁액에 암모늄 니트레이트 6 g(74.9 mmol)을 3시간에 걸쳐서 첨가한다. 혼합물을 2시간 더 교반한다. 과량의 무수물을 감압하 45℃에서 제거한다. 잔사를 물 500 ㎖와 함께 교반한다. 고형물을 수집하고 물로 세척한다. 고형물을 비등하는 아세트산 1000 ㎖에 용해시키고 용액을 탈색 숯으로 처리한다. 혼합물을 여과하고 300 ㎖ 용적까지 농축시킨다. 냉각시키면 고형물이 수집되고 1,4-디하이드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 5.4 g이 갈색 고형물로 수득된다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 246.
실시예 3
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 5.3 g(21.6 mmol)과 포스포러스 펜타클로라이드 9 g(43.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 165℃에서 가열한다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 수집한다. 고형물을 에틸 아세테이트 700 ㎖에 용해시키고 묽은 저온 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하 여 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.2 g을 황갈색 고형물로 수득한다.
실시예 4
2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르
4-니트로아닐린(60.0 g, 0.435 mol) 및 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트(73.5 g, 0.435 mol)를 플라스크에서 기계적으로 혼합한다. 혼합물이 용융되고 재고형화된 후에 이를 0.5시간 동안 100℃에서 가열한다. 조산물의 114 g 분획을 디메틸포름아마이드로부터 재결정화시켜 황색 결정체 44.2 g을 수득한다: mp 227-228.5℃.
실시예 5
1,4-디하이드로퀴놀린-6-니트로-4-옥소-3-카보니트릴
Dowtherm A 1.0 ℓ중 2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르 25.0 g(95.8 mmol)의 슬러리를 N2하 260℃에서 12.5시간 동안 가열한다. 냉각 반응 혼합물을 헥산 1.5 ℓ에 푸어링한다. 산물을 수집하고, 헥산 및 뜨거운 에탄올로 세척한 다음 진공에서 건조시킨다. 갈색 고형물 18.7 g이 수득된다. 분석 샘플은 디메틸포름아마이드/에탄올로부터의 재결정화에 의해 수득된다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 216.
실시예 6
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
6-니트로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴 31.3 g(0.147 mol)과 포스포러스 옥시클로라이드 160 ㎖의 혼합물을 5.5시간 동안 환류시킨다. 포스포러스 옥시클로라이드를 진공에서 제거하고 잔사를 얼음 상으로 푸어링하며 나트륨 비카보네이트로 중화시킨다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음 진공에서(50℃) 건조시킨다. 황갈색 고형물 33.5 g이 수득된다; 고형물: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 234.
실시예 7
2-시아노-3-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴산 에틸 에스테르
2-메틸-4-니트로아닐린(38.0 g, 250 mmol), 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트(50.8 g, 300 mmol) 및 톨루엔 200 ㎖의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 냉각시키며, 1:1 에테르-헥산으로 희석한 다음 여과한다. 생성되는 백색 고형물을 헥산-에테르로 세척하고 건조시켜 63.9 g을 수득한다, mp 180-210℃.
실시예 8
1,4-디하이드로퀴놀린-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴
2-시아노-3-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴산 에틸 에스테르 64 g(230 mmol)과 Dowtherm A 1.5 ℓ의 교반 혼합물을 260℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각시키며, 헥산으로 희석한 다음 여과한다. 이렇게 수득되는 회색 고형물을 헥산으로 세척하고 건조시켜 51.5 g을 수득한다, mp 295-305℃.
실시예 9
4-클로로-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로퀴놀린-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴(47 g, 200 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 200 ㎖의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 포스포러스 옥시클로라이드를 진공에서 제거하고, 잔사를 메틸 클로라이드와 함께 0℃에서 교반한 다음 얼음과 나트륨 카보네이트의 슬러리로 처리한다. 유기층을 분리하고 물로 세척한다. 용액을 건조시키고 700 ㎖ 용적까지 농축시킨다. 산물을 헥산의 첨가로 침전시키고 0℃로 냉각시킨다. 백색 고형물을 여과하고 건조시켜 41.6 g을 수득한다, mp 210-212℃.
실시예 10
7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴
3-에톡시 아닐린 10 g(73 mmol)과 에틸 (에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 12.3 g(73 mmol)의 혼합물을 140℃의 Dowther 90 ㎖에서 7시간 동안 가열한다. 이 혼합물에 Dowther 250 ㎖를 첨가한다. 용액을 교반하고 주기적으로 증류하여 에탄올을 제거하면서 질소하에서 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 수집한 다음 헥산으로 세척한다. 조 고형물을 비등하는 에탄올로 처리한 다음 여과하여 갈색 고형물 9.86 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 214.7.
실시예 11
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 75 ㎖중 7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 5 g(23 mmol)의 현탁액에 암모늄 니트레이트 5.5 g(69 mmol)을 6시간에 걸쳐서 실온에서 첨가한다. 과량의 무수물을 감압하 45℃에서 제거한다. 잔사를 물 300 ㎖와 함께 교반한다. 고형물을 수집하고 비등하는 에탄올로 처리하여 틴 고형물 3.68 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 259.8.
실시예 12
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.45 g(13 mmol), 포스포러스 펜타클로라이드 5.55 g(26 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 10 ㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 수집한다. 고형물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 묽은 저온 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 용매를 제거하여 베이지색 고형물 2.1 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 277.7.
실시예 13
8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시-4-니트로 아닐린 12.6 g(75 mmol)과 에틸 (에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 12.7 g(75 mmol)의 혼합물을 120℃의 Dowther 100 ㎖에서 밤새 및 180℃ 에서 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물에 Dowther 300 ㎖를 첨가한다. 용액을 교반하고 주기적으로 증류하여 에탄올을 제거하면서 질소하에서 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 수집한 다음 헥산으로 세척한다. 조 고형물을 비등하는 에탄올로 처리한 다음 여과하여 갈색 고형물 12 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 245.8.
실시예 14
4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4 g(16 mmol), 포스포러스 펜타클로라이드 6.66 g(32 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 15 ㎖의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 수집한다, 고형물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 묽은 저온 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 용매를 제거하여 황갈색 고형물 2.05 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 263.7.
실시예 15
4-클로로-부트-2-야노산
프로파길 클로라이드(2 ㎖, 26.84 mmol)를 테트라하이드로퓨란 40 ㎖에 질소 하에서 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(5.4 ㎖, 13.42 mmol, n-헥산중 2.5 M)의 첨가 및 15분 동안 교반 후에, 건조한 이산화탄소의 스트림을 이를 통해 -78℃에서 2시간 동안 통과시킨다. 반응 용액을 여과하고 10% 황산 3.5 ㎖로 중화 시킨다. 용액의 증발 후에, 잔사를 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 포화 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨다. 건조한 에테르 용액의 증발 후에, 오일 산물 0.957 g(60%)이 수득된다: ESMS m/z 116.6(M-H+).
실시예 16
4-디메틸아미노-부트-2-야노산
헥산중 n-부틸 리튬(96 ㎖, n-헥산중 2.5 M)을 테트라하이드로퓨란 100 ㎖중 1-디메틸아미노-2-프로핀(20 g, 240 mmol)에 질소하에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 건조한 이산화탄소를 밤새 통과시킨다. 생성되는 용액을 물에 푸어링하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득한다. 건조한 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거한다. 여액을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-디메틸아미노-부트-2-이노산 15.6 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 126.
실시예 17
비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민
프로파길 브로마이드(17.8 g, 150 mmol)를 아세톤 350 ㎖중 비스(2-메톡시-에틸)아민(20 g, 150 mmol)과 세슘 카보네이트(49 g, 150 mmol)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거한다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기 추출물을 증발시켜 비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아 민 20 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 172.
실시예 18
4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(42 ㎖, n-헥산중 2.5 M)을 테트라하이드로퓨란 80 ㎖중 비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민(18 g, 105 mmol)에 질소하에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 건조한 이산화탄소를 밤새 통과시킨다. 생성되는 용액을 물에 푸어링하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득한다. 건조한 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거한다. 여액을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-이노산 18 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 214.
실시예 19
1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진
프로파길 브로마이드(23.8 g, 200 mmol)를 아세톤 350 ㎖중 1-메틸-피페라진(20 g, 200 mmol)과 세슘 카보네이트(65 g, 200 mmol)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거한다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기 추출물을 증발시켜 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 7.5 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 139.
실시예 20
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(17.2 ㎖, n-헥산중 2.5 M)을 테트라하이드로퓨란 40 ㎖중 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(6.0 g, 43.5 mmol)에 질소하에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 건조한 이산화탄소를 밤새 통과시킨다. 생성되는 용액을 물에 푸어링하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득한다. 건조한 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거한다. 여액을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-이노산 7 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 181.
실시예 21
(2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파길 브로마이드(26.8 g, 225 mmol)를 아세톤 350 ㎖중 N-(2-메톡시에틸)메틸 아민(20 g, 225 mmol)과 세슘 카보네이트(73 g, 225 mmol)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거한다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기 추출물을 증발시켜 (2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 14 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 127.
실시예 22
4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(37.8 ㎖, n-헥산중 2.5 M)을 테트라하이드로퓨란 90 ㎖ 중 (2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민(12.0 g, 94.5 mmol)에 질소하에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 건조한 이산화탄소를 밤새 통과시킨다. 생성되는 용액을 물에 푸어링하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득한다. 건조한 산을 메탄올에 용해시키고, 무기염을 여과를 통해 제거한다. 여액을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-이노산 15 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 170.
실시예 23
알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파길 브로마이드(33.4 g, 281 mmol)를 아세톤 350 ㎖중 이소프로필-메틸-아민(20 g, 281 mmol)과 세슘 카보네이트(90 g, 281 mmol)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거한다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기 추출물을 증발시켜 알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민 4.6 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 110.
실시예 24
4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(16.4 ㎖, n-헥산중 2.5 M)을 테트라하이드로퓨란 50 ㎖중 알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민(4.5 g, 46 mmol)에 질소하에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조한 이산화탄소를 밤새 통과시킨 다. 생성되는 용액을 물에 푸어링하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득한다. 건조한 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거한다. 여액을 수집하고 진공에서 건조시켜 4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-이노산 4.1 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 152.
실시예 25
4-메톡시메톡시-부트-2-이노산
테트라하이드로퓨란 271 ㎖에서 미네랄 오일중 60% 나트륨 하이드라이드 8.2 g의 현탁액에 질소하 0℃에서 교반하면서 프로파길 알콜 10 g을 15분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 30분 더 교반한다. 교반 혼합물에 클로로메틸메틸 에테르 15.8 g을 0℃에서 첨가한다. 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거한다. 잔사를 증류시켜(35-38℃, 4 mm) 액체 8.5 g을 수득한다. 증류물을 에테르 200 ㎖에 용해시킨다. 용액을 질소하에서 교반하고 헥산중 2.5몰 n-부틸 리튬 34.1 ㎖를 15분에 걸쳐서 첨가하면서 -78℃로 냉각시킨다. 교반을 1.5시간 동안 더 계속한다. -78℃에서 실온으로 가온하면서 건조한 이산화탄소를 교반 반응 혼합물의 표면으로 통과시킨다. 혼합물을 밤새 이산화탄소 대기하에서 교반한다. 혼합물을 염산 14 ㎖와 물 24 ㎖의 혼합물에 푸어링한다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 100℃, 4 mm에서 1시간 동안 유지하여 4-메톡시메톡시-부트-2-이노산 10.4 g을 수득한다.
실시예 26
4-브로모 크로톤산
Braun[Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)]의 방법 후에, 에탄올 32 ㎖ 및 물 93 ㎖중 메틸 4-브로모 크로토네이트 11.76 ㎖(17.9 g, 0.1 mol)을 -11℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 활발히 교반하고, 미분말 바륨 하이드록사이드 15.77 g(0.05 mol)을 약 1시간에 걸쳐서 분할하여 첨가한다. 냉각 및 활발한 교반을 약 16시간 동안 계속한다. 이어서 반응 혼합물을 에테르 100 ㎖로 추출한다. 수성층을 농황산 2.67 ㎖(4.91 g; 0.05 mol)로 처리한다. 생성 혼합물을 에테르 3-100 ㎖ 분획으로 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 염수 50 ㎖로 세척한 다음, 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨다. 용액을 진공에서 오일에 취한다. 이 오일을 비등하는 헵탄 약 400 ㎖에 취하면, 고무를 남긴다. 헵탄 용액을 분리하고 약 500 ㎖까지 비등시킨다. 냉각시키면 산물 3.46 g이 수득된다.
실시예 27
4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-이노산
테트라하이드로퓨란 200 ㎖중 60% 나트륨 하이드라이드 6.04 g(151 mmol)의 현탁액에 2-메톡시에탄올 10 g(131.4 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐서 적가한다. 1시간 후에, 80% 프로파길 브로마이드 19.54 g(131.4 mmol)을 적가한다. 실온에서 17시간 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 용매를 제거한다. 잔사를 증류시켜(48-51℃, 4 mm) 무색 액체 11.4 g을 수득한다. 이를 에테르 250 ㎖에 용해시키고 질소하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 헥산중 2.5 M n-부틸 리튬 용액 39.95 ㎖(99.9 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가한다. 1.5시간 후에, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하면서 건조한 이산화탄소를 버블링한다. 혼합물을 이산화탄소 대기에서 밤새 유지한다. 혼합물에 3 N 염산 100 ㎖ 및 고형물 나트륨 클로라이드를 첨가한다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 진공하에서 유지하여 표제 화합물 11.4 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e, 네가티브 모드): M-H 156.8.
실시예 28
4-(메톡시메톡시)-부트-2-이노산
테트라하이드로퓨란 271 ㎖중 60% 나트륨 하이드라이드 8.2 g(205 mmol)의 현탁액에 프로파길 알콜 10.0 g(178.4 mmol)을 교반하면서 0℃에서 적가한다. 30분 후에, 클로로메틸메틸 에테르 15.8 g(196.2 mmol)을 첨가한다. 실온에서 주말에 걸쳐서 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 용매를 제거한다. 잔사를 증류시켜(35-38℃, 4 mm) 무색 액체 8.54 g을 수득한다. 이를 에테르 200 ㎖에 용해시키고 질소하에서 교반하면서 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 헥산중 2.5 M n-부틸 리튬 용액 34.1 ㎖(85.3 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가한다. 1.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 건조한 이산화탄소를 버블링한다. 혼합물을 이산화탄소 대기에서 밤새 유지한다. 혼합물에 물 24 ㎖중 염산 14 ㎖를 첨가한다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 진공하에서 유지하여 액체로서 표제 화합물 10.4 g을 수득한다.
실시예 29
4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부티노산
헥산중 n-부틸리튬 용액(35.9 mmol)을 THF 100 ㎖중 (2S)-2-메톡시메틸-1-프로프-2-이닐피롤리딘 5.49 g(35.9 mmol)의 용액에 N2하 -78℃에서 10분에 걸쳐서 첨가한다. 1시간 동안 저온 교반한 후에, 25℃로 서서히 가온하면서 CO2를 용액으로 버블링한다. 밤새 교반한 후에, 물 100 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 폐기한다. 반응 혼합물을 20% H2SO4로 pH 7까지 조절한 다음 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올로 슬러리화하고 여과한다. 여액을 증발시키고 진공에서 건조시켜 4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부티노산 7.06 g을 갈색 포말로서 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 198.0.
실시예 30
(2S)-2-메톡시메틸-1-프로프-2-이닐피롤리딘
아세톤 80 ㎖중 S-2-(메톡시메틸)피롤리딘 4.82 g(41.9 mmol), 세슘 카보네이트 13.7 g(41.9 mmol) 및 프로파길 브로마이드 5.00 g(41.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거한다. 잔사를 물과 포화 NaHCO3 소량으로 희석하고 에테르로 추출한다. 추출물을 Darco로 처리하고, 건조시킨 다음 증발시켜 (2S)-2-메톡시메틸-1-프로프-2-이닐피롤리딘 5.93 g을 오렌지황색 오일로서 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 153.8.
실시예 31
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)부트-2-이노산
헥산중 n-부틸리튬(55.8 mmol)을 THF 185 ㎖중 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)부트-2-인 10.1 g(55.8 mmol)의 용액에 N2하 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 서서히 25℃로 가온하면서 CO2를 용액으로 버블링한다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 150 ㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 폐기한다. 용액을 2 M 황산으로 pH 6까지 조절한 다음 증발시킨다. 잔사를 메탄올로 슬러리화하고 여과한다. 여액을 증발시키고 진공에서 증발시켜 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일)부트-2-이노산 4.5 g을 갈색 무정형 교체로서 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 225.8.
실시예 32
3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일)부트-2-인
아세톤 165 ㎖중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 10.0 g(69.9 mmol), 세슘 카보네이트 22.8 g(69.9 mmol) 및 프로파길 브로마이드 8.32 g(69.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 건조될 때까지 증발시킨다. 물 및 포화 NaHCO3 소량을 잔사에 첨가하고 이를 에테르로 추출한다. 에테르성 추출물을 Darco로 처리하고, 건조시킨 다음 증발시켜 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일)부트-2-인 10.8 g을 오렌지황색 오일로서 수득한다: 질량 스 펙트럼(전기분무, m/e): M+H 181.8.
실시예 33
메틸 4-벤질옥시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메톡시벤조에이트
메틸 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤조에이트(Phytochemistry 1976, 15, 1095) 70.0 g(244 mmol) 및 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 52 ㎖의 교반 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 고진공하에서 직접 증발시켜 회백색 고형물 81.3 g을 수득한다, mp 134-140℃; NMR(CDCl3) d 3.01(s, Me2N).
실시예 34
7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
THF 50 ㎖중 n-부틸리튬(헥산중 2.5 M) 26.9 ㎖의 교반 용액에 THF 20 ㎖중 아세토니트릴 3.51 ㎖를 10분 동안 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 THF 20 ㎖중 메틸 4-벤질옥시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메톡시벤조에이트 10 g으로 5분 동안 처리한다. -78℃에서 15분 후에 교반 혼합물을 0℃로 30분 동안 더 가온한다. 이어서 아세트산 5 ㎖로 처리하고, 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반한다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 수성 나트륨 비카보네이트로 희석한다. 생성되는 회백색 고형물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한다. 건조시킨 후에, 7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 4.5 g이 회백색 고형물로서 수득된다, dec > 255℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 307.
실시예 35
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 10 ㎖중 7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1 g의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드중 2 M) 5 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아마이드 2 방울을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고 버블링이 정지될 때까지 이에 수성 나트륨 비카보네이트를 서서히 첨가한다. 층을 분리한 후에, 유기층을 적은 용적으로 증발시킨 다음, 마그네솔의 플러그를 통과시킨다. 메틸렌 클로라이드 50 ㎖로 용출한 다음, 증발시켜 담황색 고형물로서 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.6 g을 수득한다, mp 282-284℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 325.
실시예 36
4-클로로-7-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 10 ㎖중 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.54 g의 교반 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 이에 붕소 트리클로라이드(메틸렌 클로라이드중 1 M) 10 ㎖를 첨가한다. 실온으로 가온함에 따라 혼합물은 어두워지고 고형물이 침전된다. 1시간 동안 교반한 후에, 추가의 반응은 관찰되지 않았다. 고형물(미반응 출발 물질)을 여과하고, 잔여 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 메탄올을 적가함으로써 식힌다. 용매의 증발 후에, 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세톤에 용해시킨다. 이 잔사의 정제를 메탄올/메틸렌 클로라이드 1 내지 5%의 용매 구배로 용출하는, 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 실행하여, 4-클로로-7-하이 드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.075 g을 황색 고형물로서 제공한다, 분해 > 245℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 235.2.
실시예 37
4-클로로-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 3 ㎖중 4-클로로-7-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.070 g, 3-(4-피리딜)-1-프로판올 0.062 g 및 트리페닐포스핀 0.235 g의 혼합물을 질소하에서 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 아조디카복실레이트 0.14 ㎖를 이에 적가한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 1 ㎖로 농축시키고 메탄올/메틸렌 클로라이드 1 내지 2%의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.090 g을 회백색 고무로서 수득한다.
실시예 38
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 4.0 g(20 mmol)과 포스포러스 펜타클로라이드 8.3 g(40 mmol)의 혼합물을 165℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 수집한다. 고형물을 염수와 혼합하고 나트륨 하이드록사이드 용액으로 희석한 다음 테트라하이드로퓨란과 에틸 아세테이트의 혼합물로 수차례 추출한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3.7 g을 백색 고형물로서 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 218.9.
실시예 39
3-카브에톡시-4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린
4-아미노베라트롤 30.6 g과 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 43.2 g의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 및 165℃에서 0.75시간 동안 가열한다. 이렇게 수득되는 중간체를 디페닐 에테르 600 ㎖에 용해시키고, 생성되는 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하며, 냉각시킨 다음 헥산으로 희석한다. 생성되는 고형물을 여과하고, 헥산으로, 이어서 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득한다, mp 275-285℃.
실시예 40
3-카브에톡시-4-클로로-6,7-디메톡실퀴놀린
3-카브에톡시-4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린 28.8 g과 포스포러스 옥시클로라이드 16.6 ㎖의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음 얼음과 암모늄 하이드록사이드의 혼합물로 처리한다. 생성되는 회색 고형물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척한 다음, 건조시킨다, mp 147-150℃.
실시예 41
에틸 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)아크릴레이트
4-아미노베라트롤 7.66 g, 에틸 에톡시메틸렌시아노아세테이트 8.49 g 및 톨루엔 20 ㎖의 혼합물을 100℃에서 90분 동안 가열한다. 톨루엔을 증발시켜 고형물을 수득한다, mp 150-155℃.
실시예 42
1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
에틸 2-시아노-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)아크릴레이트 40 g과 DowthermR A 1.2 ℓ의 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 헥산으로 희석한다. 생성되는 고형물을 여과하고, 헥산으로, 이어서 디클로로메탄으로 세척한 다음 건조시킨다; mp 330-350℃(분해).
실시예 43
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로-6,7-디메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 20 g과 포스포러스 옥시클로라이드 87 ㎖의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 휘발성 물질이 부재하도록 증발시킨다. 고형 나트륨 카보네이트를 수성층이 pH 8일 때까지 첨가하면서 잔사를 0℃에서 디클로로메탄-물과 함께 교반한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음 농축시킨다. 디클로로메탄으로부터의 재결정화는 고형물을 제공한다, mp 220-223℃.
실시예 44
메틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트
디메틸포름아마이드 50 ㎖중 메틸 안트라닐레이트 7.56 g의 교반 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 5.6 ㎖를 15분 동안 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 45분 동안 가열하고, 0℃로 냉각시킨 다음 디클로로메탄으로 희석한다. 혼합물 을 0℃에서 pH 9까지 저온 1 N NaOH를 서서히 첨가함으로써 염기화한다. 디클로로메탄층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음 오일로 농축시킨다.
실시예 45
1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트 1.03 g, 나트륨 메톡사이드 0.54 g, 아세토니트릴 1.04 ㎖ 및 톨루엔 10 ㎖의 교반 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 처리한 다음, 묽은 HCl을 첨가함으로써 pH 3이 되도록 한다. 생성되는 고형물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 고형물을 수득한다, mp 290-300℃.
실시예 46
4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
아세톤 900 ㎖중 3-클로로프로필 p-톨루엔 설포네이트 102.4 g(411.7 mmol), 4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 75 g(411.7 mmol), 칼륨 카보네이트 75.7 g(547.5 mmol) 및 메틸-트리카프릴 암모늄 클로라이드 1.66 g(4.1 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류에서 신속하게 교반한다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 클로로포름-헥산 혼합물로부터 재결정화 후에 표제 화합물 106 g을 수득한다.
실시예 47
4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
실시예 46에서처럼 동일한 방법을 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 77 g, 2-클로로에틸 p-톨루엔 설포네이트 99.2 g, 칼륨 카보네이트 77.7 g 및 메틸-트리카프릴 암모늄 클로라이드 1.7 g(4.1 mmol)을 표제 화합물 91.6 g으로 전환시킨다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 245.0.
실시예 48
4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
아세트산 300 ㎖중 4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 100 g(386.5 mmol)의 용액에 70% 질산 100 ㎖를 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열한 다음 빙수에 푸어링한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기 용액을 묽은 나트륨 하이드록사이드로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한다. 에테르를 첨가하고 고형물이 침착될 때까지 혼합물을 교반한다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 98 g을 백색 결정체로서 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 303.8; 2M+NH4 623.9.
실시예 49
4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
실시예 48에서럼 동일한 방법을 사용하여, 4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 85 g을 질화시켜 표제 화합물 72 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 2M+NH4 595.89.
실시예 50
2-아미노-4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 91 g(299.6 mmol)과 철 55.2 g(988.8 mmol)의 혼합물을 암모늄 클로라이드 60.1 g, 물 500 ㎖ 및 메탄올 1300 ㎖를 함유하는 혼합물에서 5.5시간 동안 환류에서 기계적으로 교반한다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트와 혼합한다. 유기 용액을 물 및 포화 나트륨 비카보네이트로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 단컬럼을 통해 여과한다. 용매를 제거하고 잔사를 에테르-헥산 2:1 300 ㎖와 혼합한다. 정치 후에 표제 화합물 73.9 g이 핑크색 고형물로서 수득된다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 2M-HCl+H 511.0; M+H 273.8.
실시예 51
2-아미노-4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 68.2 g(235.4 mmol)과 철 52.6 g(941.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 암모늄 클로라이드 62.9 g, 물 393 ㎖ 및 메탄올 1021 ㎖를 함유하는 혼합물에서 15시간 동안 기계적으로 교반한다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트와 혼합한다. 유기 용액을 물 및 포화 나트륨 비카보네이트로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 단컬럼을 통해 여과한다. 용액을 200 ㎖로 농축시키고 뜨거운 헥산 250으로 희석한다. 정치 후에 표제 화합물 47.7 g이 고형물로 수득된다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 259.8.
실시예 52
7-(2-클로로-에톡시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-아미노-4-(2-클로로-에톡시)-5-메콕시-벤조산 메틸 에스테르 25 g(96.3 mmol)과 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 17.2 g(144.4 mmol)의 혼합물을 환류로 1.5시간 동안 가열한다. 과량의 시약을 감압하에서 제거하여 잔사 30.3 g을 남기고 이를 테트라하이드로퓨란 350 ㎖에 용해시킨다. 분리 플라스크에서, 테트라하이드로퓨란 300 ㎖중 헥산의 2.5 M n-부틸 리튬 교반 용액 80.9 ㎖에 아세토니트릴 8.3 g(202.1 mmol)을 40분에 걸쳐서 -78℃에서 적가한다. 30분 후에, 아미딘의 상기 용액을 45분에 걸쳐서 -78℃에서 적가한다. 1시간 후에, 아세트산 27.5 ㎖를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 용매를 제거하고 물을 첨가한다. 고형물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에테르로 세척한다. 진공에서 건조시킨 후에, 표제 화합물 18.5 g이 황갈색 분말로 수득된다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 278.8.
실시예 53
7-(3-클로로-프로폭시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
상응하는 아미딘 6.01 g, 아세토니트릴 1.58 g 및 n-부틸 리튬 용액 15.35 ㎖로 출발하여 실시예 52의 방법을 사용함으로써, 표제 화합물 3.7 g이 황갈색 분말로 수득된다: 질량 스펙트럼(전자기분무, m/e) M+H 292.8; 2M+H 584.2.
실시예 54
7-(3-클로로-프로폭시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
7-(3-클로로-프로폭시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3.5 g(12 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 28 ㎖의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 과량의 시약을 감압에서 제거한다. 잔사를 얼음같이 찬 묽은 나트륨 하이드록사이드 및 에틸 아세테이트와 혼합한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로퓨란의 배합물로 추출한다. 합한 추출물을 나트륨 비카보네이트의 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 실리카 겔의 단컬럼을 통해 여과한다. 용매를 제거하여 표제 화합물 3.2 g을 핑크색 고형물로서 수득하고, 이를 더욱 정제하여 사용한다.
실시예 55
7-(2-클로로-에톡시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
디메틸포름아마이드 0.26 g을 함유하는 메틸렌 클로라이드 80 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 8 g(28.7 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 18.2 g(143.5 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류에서 교반한다. 용매를 제거한다. 잔사를 묽은 저온 나트륨 하이드록사이드와 혼합하고 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로퓨란으로 수차례 추출한다. 합한 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 용액을 실리카 겔의 단컬럼으로 통과시킨다. 용매를 제거하여 표제 화합물 6.0 g을 회백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
실시예 56
4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
6-에톡시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카보니트릴 7.95 g(32.6 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 50 ㎖의 혼합물을 3시간 40분 동안 환류시킨다. 포스포러스 옥시클로라이드를 진공에서 제거하고 잔사를 빙수로 슬러리화한다. 고형 NaHCO3를 첨가하고(pH 8) 산물을 여과에 의해 수집하며, 물로 잘 세척한 다음 진공에서 건조시킨다(40℃). 생샨량은 황갈색 고형물로서 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 7.75 g이다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 262.8, 264.8.
실시예 57
6-에톡시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카보니트릴
디메틸포름아마이드 50 ㎖중 메틸 2-아미노-5-에톡시-4-메톡시 벤조에이트 10.2 g(45.3 mmol) 및 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 10.8 g(90.7 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 톨루엔과 함께 비등시키고 진공에서 건조시켜 자주색 시럽으로서 포름아미딘을 수득한다. 헥산중 n-부틸리튬(100 mmol)을 테트라하이드로퓨란 60 ㎖로 -78℃에서 희석한다. 테트라하이드로퓨란 80 ㎖중 아세토니트릴 4.18 g(102 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 첨가하고 용액을 20분 동안 교반한다. 조 포름아미딘을 테트라하이드로퓨란 80 ㎖에 용해시키고 저온 용액에 0.5시간에 걸쳐서 적가한다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 아세트산 13 ㎖로 식힌다. 이를 실온으로 가온하고 휘발성 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 물로 슬러리화하고 조산물을 여과에 의해 수집하여 물로 세척한 다음 건조시킨다. 이어서 이 물질을 클로로포름으로 세척하고 건조시 켜 6-에톡시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카보니트릴 7.95 g을 황색 결정체로서 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M-H 243.2.
실시예 58
메틸 2-아미노-5-에톡시-4-메톡시벤조에이트
물 95 ㎖ 및 메탄올 245 ㎖중 메틸 5-에톡시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트 17.0 g(66.7 mmol), 분말 철 13.1 g(233 mmol) 및 암모늄 클로라이드 17.7 g(334 mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨다. 추가의 철 13.1 g을 첨가한 다음 2.5시간 동안 환류시킨다. 이어서 추가의 철 13.1 g 및 암모늄 클로라이드 17.7 g을 첨가하고 환류를 12시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올을 여액으로부터 제거한다. 여액을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 Darco로 처리하며, 증발시킨 다음 진공에서 건조시킨다(50℃). 생산량은 황갈색 결정체로서 메틸 2-아미노-5-에톡시-4-메톡시벤조에이트 11.0 g이다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 225.9.
실시예 59
메틸 5-에톡시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트
아세트산 45 ㎖중 메틸 3-에톡시-4-메톡시벤조에이트 15.0 g(74.1 mmol)의 혼합물을 농질산 15 ㎖로 12분에 걸쳐서 적가하여 처리한다. 반응 혼합물을 55℃에서 45분 동안 유지하고, 25℃로 냉각시킨 다음 빙수로 푸어링한다. 산물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출물을 물 및 묽은 나트륨 하이드록사이드로 세척하며 건조시킨 다음 증발시킨다. 생산량은 황색 결정체로서 메틸 5-에톡시-4-메톡시-2-니 트로벤조에이트 17.8 g이다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 256.0.
실시예 60
메틸 3-에톡시-4-메톡시벤조에이트
디메틸포름아마이드 500 ㎖중 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 24.3 g(134 mmol), 무수 칼륨 카보네이트 36.8 g(267 mmol) 및 에틸 요오드 31.4 g(201 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5.5시간 동안 교반한다. 에틸 요오드(31.4 g) 및 칼륨 카보네이트(18.4 g)의 추가량을 첨가하고 가열을 2시간 더 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고 휘발성 물질을 여액으로부터 진공에서 제거한다. 잔사를 물로 슬러리화하고 여과하여 산물을 수집하는데 이를 물로 세척하고 건조시킨다. 헵탄으로부터의 재결정화는 백색 결정체로서 메틸 3-에톡시-4-메톡시벤조에이트 15.6 g을 제공한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 210.9.
실시예 61
메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트
메탄올 600 ㎖중 3-하이드록시-4-메톡시벤조산 30.8 g(183 mmol) 및 농황산 6 ㎖의 용액을 밤새 환류시킨다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류 용액을 나트륨 비카보네이트 25 g을 함유하는 물 600 ㎖에 푸어링한다. 산물을 에테르로 추출하고, Darco로 처리하며, 건조시킨 다음 증발시킨다. 생산량은 담황색 결정체로서 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 31.8 g이다.
실시예 62
N'-[2-카브에톡시-4,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-N,N-디메틸포름아미딘
DMF 50 ㎖중 에틸 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시)벤조에이트 15.7 g(50 mmol)(WO-96130347)의 교반 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(5.6 ㎖, 60 mmol)를 0℃에서 15분 동안 첨가한다. 생성되는 용액을 55℃에서 45분 동안 가열하고, 냉각시키며, 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음 0℃에서 N/1 나트륨 하이드록사이드 200 ㎖로 2분 동안 처리한다. 유기층을 분리하고 물로 0℃에서 세척한다. 용액을 건조시키고 증발시킨 다음 톨루엔을 첨가하여 호박색 오일 18.4 g을 수득한다; NMR(CDCl3) δ 3.02(s, Me2N).
실시예 63
1,4-디하이드로퀴놀린-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-카보니트릴
THF 65 ㎖중 n-부틸리튬(헥산중 2.5 M 44 ㎖; 110 mmol)의 교반 용액에 THF 110 ㎖중 아세토니트릴(5.85 ㎖, 112 mmol)의 용액을 10분 동안 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 THF 75 ㎖중 N'-[2-카브에톡시-4,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-N,N-디메틸포름아미딘의 용액으로 20분 동안 처리한다. -78℃에서 30분 후에 교반 혼합물을 아세트산(14.3 ㎖, 250 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 물로 희석한다. 생성되는 백색 고형물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 10.7 g을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 319.2.
실시예 64
4-클로로-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로퀴놀린-5,6-비스(2-메톡시에톡시)-3-카보니트릴(9.68 g, 30.4 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 30 ㎖의 교반 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 생성되는 용액을 진공하에서 농축시키고, 빙수 및 나트륨 카보네이트를 혼합물의 pH가 8-9일 때까지 첨가하면서 잔사를 메틸렌 클로라이드와 함께 0℃에서 교반한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음 농축시켜 황갈색 고형물을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 337.1, 339.1.
실시예 65
메틸 4-메톡시-3-(3-모폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트
메틸 이소바닐레이트(22.6 g, 124 mmol), N-(3-클로로프로필)-모폴린(25.4 g, 155 mmol), 칼륨 카보네이트(18.8 g, 136 mmol), 테트라부틸암모늄 요오드(0.92 g, 2.5 mmol) 및 2-부타논 248 ㎖의 교반 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 2-부타논을 증발시키고, 잔사를 물과 함께 0℃에서 교반한다. 생성되는 백색 고형물을 여과하고, 물 및 헥산으로 연속으로 세척한 다음, 건조시킨다; mp 90-94℃.
실시예 66
메틸 4-메톡시-5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-2-니트로벤조에이트
아세트산 100 ㎖중 메틸 4-메톡시-3-(3-모폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트(30.9 g, 100 mmol)의 교반 용액에 70% 질산 50 ㎖를 30분 동안 25℃에서 첨가한다. 용액을 45℃로 가열하고 이 온도 에서 반응이 시작되며 이 온도에서 자기-부양한다. 45-50℃에서 총 1.5시간 후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수 및 칼륨 카보네이트 240 g(1.75 mol)으로 처리한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며 농축시켜 황색 고형물을 수득한다, mp 78-82℃.
실시예 67
메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트
메탄올 110 ㎖ 및 에틸 아세테이트 220 ㎖중 메틸 4-메톡시-3-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-2-니트로벤조에이트(32.5 g, 91.7 mmol)의 용액을 탄소상 10 % Pd 2.0 g 촉매의 존재하 25℃, 55 psi에서 수소화시킨다. 4시간 후에 혼합물을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 증발시킨다. 잔사를 아세톤-헥산으로부터 재결정화시켜 황갈색 고형물을 수득한다, mp 78-82℃.
실시예 68
에틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4-메톡시-5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트
2-아미노-4-메톡시-5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트(6.49 g, 20 mmol)와 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(4.25 ㎖, 30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 모든 휘발성 물질을 70℃에서 직접 증발시켜 시럽을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 380.5.
실시예 69
1,4-디하이드로퀴놀린-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-4-옥소-3-카보니트릴
THF 26 ㎖중 n-부틸리튬(헥산중 2.5 M 17.6 ㎖; 44 mmol)의 교반 용액에 THF 44 ㎖중 아세토니트릴(1.85 ㎖, 45 mmol)의 용액을 10분 동안 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 THF 30 ㎖중 에틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4-메톡시-5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)벤조에이트(7.6 g, 20 mmol)의 용액으로 20분 동안 처리한다. -78℃에서 90분 후에 혼합물을 이산화탄소를 처리하면서 25℃로 서서히 가온한 다음 건조될 때까지 증발시킨다. 잔사를 n-부탄올(200 ㎖) 및 반-포화 NaCl 용액(40 ㎖)으로 분배한다. 유기층을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음 건조될 때까지 증발시킨다. 생성되는 고형물을 비등하는 아세톤 및 메탄올로 연속으로 연마하고, 여과한 다음 건조시켜 황갈색 고형물을 수득한다, mp 255-260℃.
실시예 70
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로퀴놀린-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-4-옥소-3-카보니트릴(4.75 g, 13.8 mmol), DMF 0.10 ㎖ 및 티오닐 클로라이드 55 ㎖의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 30℃에서의 증발에 의해 제거하고, 잔사를 0℃에서 칼륨 카보네이트를 함유하는 메틸렌 클로라이드와 물의 혼합물과 함께 교반하여 pH 9-10을 제공한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다 음 농축시켜 갈색 고형물을 수득한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 362.4, 364.4.
실시예 71
4-클로로-7-에톡시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
7-에톡시-1,4-디하이드로-6-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 122 mg(0.50 mmol)과 메틸렌 클로라이드 2.0 ㎖를 N2하에서 혼합하고 25℃ 근처의 온도에서 유지한다. 옥살릴 클로라이드 218 ㎕(2.5 mmol) 및 DMF 10 ㎕(0.125 mmol)를 첨가한다. 밤새 교반하고, 클로로포름으로 희석한 다음 포화 나트륨 비카보네이트에서 염기성이 될 때까지 교반한다. 층을 분리하고 유기물질을 마그네슘 설페이트로 건조시키며, 용매를 스트립핑한 다음 진공에서 건조시켜, 황갈색 고형물 117 mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 262.8, 264.8.
실시예 72
7-에톡시-1,4-디하이드로-6-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
n-부틸 리튬 54.0 ㎖(135 mmol)를 THF 150 ㎖에 첨가하고 -78℃로 N2하에서 냉각시킨다. THF 200 ㎖중 아세토니트릴 7.05 ㎖(135 mmol)를 20분에 걸쳐서 적가한다. 15분 동안 교반하고 THF 150 ㎖중 메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트 17.99 g(64.2 mmol)의 용액을 20분에 결쳐서 적가한다. 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한다. 아세트산 11.0 ㎖(193 mmol)를 첨가하고 25℃로 서서히 가온한다. 2.5시간 후에, 용매를 스트립핑하고, 물로 잔사를 슬러리화하며, 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜, 황색 고형물 13.025 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 245.2.
실시예 73
메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-에톡시-5-메톡시벤조에이트 15.056 g(66.9 mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 14.1 ㎖(100 mmol)의 혼합물을 100℃로 N2하에서 가열한다. 4.5시간에 DMF/DMA 4.7 ㎖(33.3 mmol)를 더 첨가하고 5시간에 열을 제거한다. 용매를 스트립핑하고, 톨루엔과 함께 비등시킨 다음 진공에서 건조시켜, 회갈색 고형물 18.211 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M + H = 281.3.
실시예 74
메틸 2-아미노-4-에톡시-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-니트로벤조에이트 24.110 g(94.5 mmol), 철 분말 15.81 g(283 mmol), 암모늄 클로라이드 25.28 g(472 mmol), 물 135 ㎖ 및 메탄올 350 ㎖의 혼합물을 N2하에서 환류까지 가열한다. 3시간 및 5.5시간에 모두 동량의 철 및 암모늄 클로라이드를 첨가한다. 6.5시간에 열을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가하며, 셀라이트를 통해 여과한 다음 층을 분리한다. 유기층을 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키며, 용매를 스트립핑한 다음 진공에서 건조시켜, 핑크색 고형물 17.594 g을 수득한다: 질량 스펙트럽(전기분무 m/e): M+H = 226.2.
실시예 75
메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-니트로벤조에이트
메틸 4-에톡시-3-메톡시벤조에이트 5.00 g(23.7 mmol)을 아세트산 25 ㎖에 N2하에서 용해시키고 69% 질산 6.1 ㎖(95.1 mmol)를 30분에 걸쳐서 적가한다. 1.5시간 동안 50℃로 가열하고 빙조에 푸어링한다. 클로로포름으로 추출하고, 묽은 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트를 통해 여과한다. 용매를 스트립핑하고 진공에서 건조시켜, 회백색 고형물 5.268 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 255.8.
실시예 76
메틸 4-에톡시-3-메톡시벤조에이트
메틸 바닐레이트 25.0 g(137 mmol), 칼륨 카보네이트 38.87 g(274 mmol), DMF 500 ㎖ 및 에틸 요오드 16.5 ㎖(206 mmol)의 혼합물을 100℃로 N2하에서 가열한다. 2.5시간에, 냉각시키고 고형물을 제거한다. 용매를 스트립핑하고, 물 및 메틸렌 클로라이드를 분별한다. 용매를 스트립핑하고 진공에서 건조시켜, 백색 고형물 25.85 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(EI m/e): M = 210.0.
실시예 77
7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴
3-에톡시 아닐린 10 g(73 mmol)과 에틸 (에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 12.3 g(73 mmol)의 혼합물을 Dowther 90 ㎖, 140℃에서 7시간 동안 가열한다. 이 혼합물에 Dowther 250 ㎖를 첨가한다. 용액을 교반하고 주기적으로 증류하여 에탄올을 제거하면서 질소하에서 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 수집한 다음 헥산으로 세척한다. 조 고형물을 비등하는 에탄올로 처리한 다음 여과하여 갈색 고형물 9.86 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 214.7.
실시예 78
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 75 ㎖중 7-에톡시-4-하이드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 5 g(23 mmol)의 현탁액에 암모늄 니트레이트 5.5 g(69 mmol)을 6시간에 걸쳐서 실온에서 첨가한다. 과량의 무수물을 감압하 45℃에서 제거한다. 잔사를 물 300 ㎖와 함께 교반한다. 고형물을 수집하고 비등하는 에탄올로 처리하여 틴 고형물 3.68 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 259.8.
실시예 79
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
7-에톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.45 g(13 mmol), 포스포러스 펜타클로라이드 5.55 g(26 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 10 ㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 수집한다. 고형물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 묽은 저온 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 용매를 제거하여 베이지색 고형물 2.1 g을 수득한다: 질량 스 펙트럼(전기분무, m/e) M+H 277.7.
실시예 80
8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시-4-니트로 아닐린 12.6 g(75 mmol)과 에틸 (에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 12.7 g(75 mmol)의 혼합물을 Dowther 100 ㎖, 120℃에서 밤새 및 180℃에서 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물에 Dowther 300 ㎖를 첨가한다. 용액을 교반하고 주기적으로 증류하여 에탄올을 제거하면서 질소하에 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 수집한 다음 헥산으로 세척한다. 조 고형물을 비등하는 에탄올로 처리한 다음 여과하여 갈색 고형물 12 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 245.8.
실시예 81
4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
8-메톡시-4-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4 g(16 mmol), 포스포러스 펜타클로라이드 6.66 g(32 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 15 ㎖의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 수집한다. 고형물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 묽은 저온 나트륨 하이드록사이드 용액으로 세척한다. 용액을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 용매를 제거하여 황갈색 고형물 2.05 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 263.7.
실시예 82
4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
N.N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 20 ㎖중 메틸 3,4,5-트리메톡시안트라닐레이트 4.82 g의 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시킨다. 아미딘 조산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
테트라하이드로퓨란 25 ㎖에 헥산중 2.5 M n-부틸리튬 17.6 ㎖를 -78℃에서 첨가한다. 이어서 테트라하이드로퓨란 45 ㎖중 아세토니트릴 2.35 ㎖를 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서 테트라하이드로퓨란 30 ㎖중 조 아미딘의 용액을 적가한다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 아세트산 5.7 ㎖를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 100 ㎖를 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 4.14 g을 고형물로서 수득한다, mp 280℃(분해); 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 261.2.
실시예 83
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.30 g, 포스포러스 옥시클로라이드 10 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아마이드 1 방울의 교반 혼합물을 10분 동안 환류시키고 휘발성 물질이 부재하도록 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중 5% 메틸 알콜 20 ㎖와 함께 교반한다. 산물을 수집하고 건조시켜 4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.12 g을 고형물로서 수득한다, mp 161-163℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 278.0452.
실시예 84
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3,6-디메톡시-벤조산 메틸에스테르
N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 20 ㎖중 2-아미노-3,6-디메톡시벤조산(Manouchehr Azadi-Ardakani and Timothy W. Wallace, Tetrahedron, Vol. 44, No. 18, pp. 5939 to 5952, 1988) 3.46 g의 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사에 에틸 아세테이트 180 ㎖를 첨가한다. 혼합물을 여과하고, 헥산 200 ㎖를 여액에 첨가한다. 이어서 혼합물을 100 ㎖로 농축시킨다. 산물을 수집하고 건조시켜 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3,6-디메톡시-벤조산 메틸에스테르 3.25 g을 고형물로서 수득한다, mp 81-83℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 266.1263.
실시예 85
4-하이드록시-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로퓨란 12.5 ㎖에 헥산중 2.5 M n-부틸리튬 8.8 ㎖를 -78℃에서 첨가한다. 이어서 테트라하이드로퓨란 25 ㎖중 아세토니트릴 1.18 ㎖를 적가한다. 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반한다. 이어서 테트라하이드로퓨란 62 ㎖중 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3,6-디메톡시-벤조산 메틸에스테르의 용액을 적가한다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 실온으로 15분 동안 가온한다. 아세트산(3 ㎖), 이어서 물 200 ㎖를 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 4-하이드록시-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.57 g을 고형물로 수득 한다, mp 300-305℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 230.0685.
실시예 86
4-클로로-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-하이드록시-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.30 g, 포스포러스 옥시클로라이드 10 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아마이드 2 방울의 교반 혼합물을 10분 동안 환류시키고 휘발성 물질이 부재하도록 증발시킨다. 잔사를 물 50 ㎖와 함께 교반한다. 산물을 수집하고 건조시켜 4-클로로-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.74 g을 고형물로 수득한다, mp 165-167℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 248.0346.
실시예 87
메틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4,5-디에톡시벤조에이트
DMF 20 ㎖중 메틸 2-아미노-4,5-디에톡시벤조에이트(4.79 g, 20 mmol)의 교반 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(2.24 ㎖, 24 mmol)를 15분 동안 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 55℃로 가온하고 45분 동안 교반한다. 생성되는 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 다음 예비냉각된 N/1 나트륨 하이드록사이드 80 ㎖로 5분 동안 처리한다. 유기층을 분리하고 0℃에서 물로 세척한다. 용액을 건조시키고 농축시켜 호박색 오일을 수득한다; NMR(CDCl3) δ 3.00(s, Me2N).
실시예 88
1,4-디하이드로퀴놀린-6,7-디에톡시-4-옥소-3-카보니트릴
THF 25 ㎖중 n-부틸리튬(헥산중 2.5 M 17.6 ㎖; 44 mmol)의 교반 용액에 THF 44 ㎖중 아세토니트릴(2.35 ㎖, 45 mmol)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 THF 30 ㎖중 에틸 2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-4,5-디에톡시벤조에이트(5.83 g, 19.8 mmol)의 용액으로 30분 동안 처리한다. -78℃에서 30분 후에 혼합물을 아세트산 5.7 ㎖(100 mmol)로 처리하고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔사를 물에서 교반하고, 생성되는 침전물을 여과하며, 물로 세척한 다음 건조시켜 회백색 고형물 4.01 g을 수득한다; NMR(DMSO-d6)d 8.58(s, 2-H).
실시예 89
4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 64의 방법으로 1,4-디하이드로퀴놀린-6,7-디에톡시-4-옥소-3-카보니트릴의 포스포러스 옥시클로라이드로의 처리는 핑크색 고형물로 표제 화합물을 생산한다, mp 170-175℃.
실시예 90
2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF-DMA 25.0 ㎖중 2-아미노-3-메톡시-벤조산 5.0 g(29.9 mmol)의 반응 혼합물을 100-105℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 용매를 제거하여 적-자주색 점성 오일을 수득한다. 냉장실에서 정치한 후에, 오일은 고형화되어 82.8% 수율로 적-자주색 고형물로 산물 5.8 g을 생산한다, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 236.9.
실시예 91
1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
THF 35.0 ㎖에 n-BuLi 용액 26.6 ㎖(66.4 mmol)를 5분 동안 -78℃에서 첨가한다. 교반 용액에 THF 65 ㎖중 CH3CN 3.55 ㎖(67.9 mmol)의 용액을 10분 동안 첨가하고 이때 용액은 백색 현탁액이 된 다음, -78℃에서 15분 동안 계속 교반한다. 현탁액에 THF 45 ㎖중 2-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 5.8 g(24.5 mmol)의 용액을 30분 동안 첨가한 다음, 30분 동안 -78℃에서 계속 교반하고 이때 혼합물은 서서히 투명해진다. 용액을 HOAc 8.5 ㎖로 식힌다. 생성되는 혼탁 슬러리를 교반하고 실온으로 가온한다. 대부분의 용매가 증발된 후에, 잔사를 냉수로 희석한다. 분리된 고형물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다. 진공에서 건조시킨 후에, 이는 산물 3.8 g을 회백색 고형물로 77.6%의 수율로 생산한다, m.p. 270℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 201.1.
실시예 92
4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 3.8 g(19 mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 40 ㎖ 및 DMF 5 방울의 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 헥산으로 희석한다. 고형물을 수집하고 묽은 저온 나트륨 카보네이트 용액과 혼합하며 에틸 아세테이트로 수차례 추출한다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 용매의 제거는 회백색 고형물로 4-클로로-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 3.8 g을 91% 수율로 생산한다, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 219.1.
실시예 93
4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 64의 방법으로 1,4-디하이드로퀴놀린-7-메톡시-4-옥소-3-카보니트릴의 포스포러스 옥시클로라이드로의 처리는 황갈색 고형물로 표제 화합물을 생산한다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 219.2, 221.2.
실시예 94
7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
THF 50 ㎖중 n-부틸리튬(헥산중 2.5 M) 26.9 ㎖의 교반 용액에 THF 20 ㎖중 아세토니트릴 3.51 ㎖를 10분 동안 -78℃에서 첨가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 THF 20 ㎖중 L17741-150(B. Floyd) 10 g으로 5분 동안 처리한다. -78℃에서 15분 후에 교반 혼합물을 0℃로 30분 동안 더 가온한다. 이어서 아세트산 5㎖로 처리하고 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반한다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 수성 나트륨 비카보네이트로 희석한다. 생성되는 회백색 고형물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한다. 건조시킨 후에, 7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 4.5 g이 회백색 고형물로 수득된다, 분해 > 255℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 307.
실시예 95
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 10 ㎖중 7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1 g의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드중 2 M) 5 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아마이드 2 방울을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 환류시키고 버블링이 정지될 때까지 이에 수성 나트륨 비카보네이트를 서서히 첨가한다. 층의 분리 후에, 유기층을 작은 용적으로 증발시킨 다음, 마그네솔의 플러그로 통과시킨다. 메틸렌 클로라이드 50 ㎖로 용출시킨 다음, 증발시키면 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.6 g이 담황색 고형물로 수득된다, mp 282-284℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 325.
실시예 96
4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 6-아미노인돌린 디하이드로클로라이드염 258 mg(1.88 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시킨다. 고형물을 50/50 메탄올/클로로포름에 용해시키고 실리카 겔 상에 건조시키며 헥산중 아세톤 20% 내지 50%의 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 496 mg을 황갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 375.1, mp = 121-124 ℃.
실시예 97
4-(벤조티아졸-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 HCl 염
에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 500 mg(1.8 mM) 및 6-아미노벤조티아졸 353 mg(2.35 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 농HCl 2 방울을 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 고형물을 여과에 의해 분리한다. 고형물을 에탄올 20 ㎖에 취하고 1시간 동안 분해한다. 뜨거운 용액을 여과하고 분리된 고형물을 에탄올로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(벤조티아졸-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 HCl 염 666 mg을 황갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 391.0, mp = 285-287℃.
실시예 98
4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 3,4-(메틸렌디옥시) 아닐린 258 mg(1.88 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 526 mg을 황갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 378.0, mp = 200-203℃.
실시예 99
6,7-디에톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 6-아미노인다졸 250 mg(1.88 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 6,7-디에톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 448 mg을 황갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 374.1, mp = 143-145℃.
실시예 100
6,7-디에톡시-4-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 7-아미노-4-메틸-쿠마린 330 mg(1.88 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 황갈색 고형물로 6,7-디에톡시-4-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 431 mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 416.0, mp = 282-284℃.
실시예 101
6,7-디에톡시-4-(1H-인돌-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 5 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 964 mg(3.50 mM) 및 6-아미노인돌 830 mg(6.29 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물로 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 6,7-디에톡시-4-(1H-인돌-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 712 mg을 황색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 373.0, mp = 128-130℃.
실시예 102
6,7-디메톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 500 mg(2.00 mM) 및 6-아미노인다졸 975 mg(2.61 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 738 mg을 황갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 345.9, mp = 180-183℃.
실시예 103
4-(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.07 mg(3.87 mM) 및 5-아미노벤조트리아졸 675 mg(5.00 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 용액을 농 HCl을 첨가함으로써 아세트성으로 만들고 고형물을 수집하며, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시키다. 고형물을 메탄올 200 ㎖ 및 5 N 나트륨 하이드록사이드 500 ㎕에 취하고 20분 동안 비등시킨다. 이 불균질 혼합물에 빙초산 100 ㎖를 첨가하고 비등시켜 용적을 총 100 ㎖로 감소시킨다. 실온 혼합물에, 얼음같이 찬 물 500 ㎖를 첨가하고 고형물을 수집하며, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 Name 738 mg을 갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 375.0, mp = 115℃에서 분해.
실시예 104
4-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 4-아미노프탈이미드 305 mg(1.88 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 348 mg을 황색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 402.9, mp = 248-251℃.
실시예 105
4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 1,4-벤조디옥산-6-아민 232 mg(1.54 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 100℃에서 5분 동안 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 526 mg을 황색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 402.9, mp = 225-227℃.
실시예 106
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-(2-메톡시에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.19 mM) 및 6-아미노인다졸 174 mg(1.31 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴 362 mg을 오렌지색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 434.0, mp = 105-110℃.
실시예 107
4-(1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라진-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 4-아미노프탈하이드라자이드 273 mg(1.54 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 용액을 농 HCl을 첨가하여 아세트성으로 만들고 고형물을 수집하며, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시킨다. 고형물을 메탄올 200 ㎖ 및 5 N 나트륨 하이드록사이드 500 ㎕에 취하여 20분 동안 비등시킨다. 이 불균질 혼합물에 빙초산 100 ㎖를 첨가하고 비등시켜 용적을 총 100 ㎖까지 감소시킨다. 실온 혼합물에, 얼음같이 찬 물 500 ㎖를 첨가하고 고형물을 수집하며, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시킨다. 고형물을 에탄올 400 ㎖에서 용적이 150 ㎖로 감소할 때까지 분해시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 고형물을 에탄올로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 표제 화합물 121 mg을 백색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 418.0, mp = >270℃.
실시예 108
6,7-디에톡시-4-(인단-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM) 및 5-아미노인단 205 mg(1.54 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시킨다. 갈색 고형물을 에탄올 200 ㎖에 용해시켜 분해하고 용적을 100 ㎖까지 감소시킨다. 고형물을 가온 용액으로부터 분리하고 에탄올, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 6,7-디에톡시-4-(인단-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 435 mg을 갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 374.0, mp = 85-88℃.
실시예 109
4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM), 5-아미노이사토산 무수물 274 mg(1.54 mM) 및 피리딘 하이드로클로라이드 161 mg(1.44 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 고형물을 에탄올로 세척한 다음 진공하 60℃에서 건조시켜 4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴의 HCl염 482 mg을 회색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 418.9, mp = >270℃.
실시예 110
6,7-디에톡시-4-(1-옥소-인단-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM), 6-아미노-1-인다논 227 mg(1.54 mM) 및 피리딘 하이드로클로라이드 161 mg(1.44 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 백색 고형물로 6,7-디에톡시-4-(1-옥소-인단-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 483 mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 388.0, mp = 263℃에서 분해.
실시예 111
6,7-디에톡시-4-(3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM), 6-아미노프탈라이드 230 mg(1.54 mM) 및 피리딘 하이드로클로라이드 161 mg의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 6,7-디에톡시-4-(3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 535 mg을 백색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 390.1, mp = 280-284℃.
실시예 112
4-(1,1-디옥소-1H-벤조[b]티오펜-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.44 mM), 6-아미노-1,1-디옥소벤조[b]티오펜 230 mg(1.54 mM) 및 피리딘 하이드로클로라이드 161 mg의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 가온 용액에 1 M 나트륨 카보네이트 1 ㎖를 첨가하고 샘플을 5분 동안 100℃에서 가열한 다음, 빙수 300 ㎖에 푸어링한다. 고형물을 수집하고, 물, 이어서 에테르로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시킨다. 고형물을 아세톤에 용해시키고 고진공하 실리카 겔 상에서 건조시킨다. 화합물의 정제는 헥산중 아세톤 30% 내지 50%의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성된다. 컬럼으로부터 분리되는 혼합물의 3가지 성분중 첫번째가 목적하는 산물이다. 증발에 의한 용매의 제거는 황색 고형물로 4-(1,1-디옥소-1H-벤조[b]티오펜-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 69 mg을 생산한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 421.9, mp = 155-160℃.
실시예 113
4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6,7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 400 mg(1.61 mM) 및 6-아미노인돌린 디하이드로클로라이드 366 mg(1.77 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 가온 용액을 생성되는 고형물을 분리하기 위해 여과한 다음 이를 물, 이어서 에테르로 세척하고 진공하 80℃에서 건조시킨다. 고형물을 1 대 1 의 메탄올과 클로로포름에 용해시키고 고진공하 실리카 겔 상에서 건조시킨다. 화합물의 정제는 헥산중 아세톤 30% 내지 60%의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성된다. 컬럼으로부터 분리되는 혼합물의 성분중 첫번째가 목적하는 산물이다. 컬럼 분획을 10 ㎖ 용적까지 감소시킨 다음 헥산 250 ㎖로 희석한다. 생성되는 고형물을 분리하고, 헥산으로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 황갈색 고형물로 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6,7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 16 mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 347.0, mp = 175℃에서 분해.
실시예 114
4-(1H-인돌-5-일아미노)-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖ 및 5-아미노인돌 3.40 g(25.8 mmol)의 혼합물을 N2하에서 환류까지 3.5시간 동안 가열한다. 열을 제거하고 포화 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만들며 용매를 스트립핑한 다음 에탄올과 함께 비등시킨다. 고형물을 수집하고 헥산, 이어서 물로 세척한다. 고형물을 에틸 아세테이트 200 ㎖에 용해시키고, Darco를 첨가한 다음 여과한다. 용매를 스트립핑하고 진공에서 밤새 건조시킨다(50℃). 에테르로 2회 더 세척하여 출발 물질 아미노인돌을 제거한다. 적갈색 고형물 4.372 g: 질량 스펙트럼(m/e 전기분무): M+H = 330.2.
실시예 115
7-에톡시-4-(인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-에톡시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 500 mg(1.90 mmol), 에탄올 30 ㎖ 및 6-아미노인다졸 304 mg(2.28 mmol)의 혼합물을 N2하에서 환류까지 가열한다. 열을 4시간에 제거하고 포화 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만든다. 용매를 스트립핑하고, 잔사를 헥산으로 슬러리화하며, 고형물을 수집한 다음 건조시킨다. 물로 세척하고 진공에서 건조시켜, 황갈색 고형물 546 mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 359.9.
실시예 116
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
7-벤질옥시-4-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 총 500 mg(1.63 mM)을 옥살릴 클로라이드(CHCl3중 2 M) 3 ㎖에 취하고 15분 동안 정치한 다음 1시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시킨 다음 헥산 300 mg으로 희석하여 그린색 고형물을 수득한다. 고형물을 분리하고 과량의 헥산으로 세척한 다음 진공하 40℃에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 586 mg을 수소 클로라이드 염으로 수득한다. 이 화합물을 다음 단계를 위해 즉시 취한다.
실시예 117
7-벤질옥시-4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시에탄올 13 ㎖중 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 586 mg(1.60 mM), 6-아미노인돌린 디하이드로클로라이드염 560 mg(1.70 mM) 및 피리딘 하이드로클로라이드 208 mg(1.80 mM)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성되는 고형물을 분리하여 과량의 에탄올로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시킨다. 생성되는 고형물을 에탄올 300 ㎖에 분해하고 용적을 100 ㎖까지 감소시킨다. 고형물을 뜨거운 용액으로부터 분리하고 분해 공정을 2번째로 반복한다. 고형물을 다시 한번 뜨거운 용액으로부터 분리하여 7-벤질옥시-4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 206 mg을 황갈색 고형물로 수득한다.
실시예 118
4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-7-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 5 ㎖에 7-벤질옥시-4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아 미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 206 mg을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. TFA를 진공하에서 제거하고 생성되는 필름을 메탄올 7 ㎖에 용해시킨 다음 얼음같이 찬 포화 나트륨 비카보네이트 50 ㎖를 첨가한다. 용액을 10℃에서 1시간 동안 정치한다. 생성되는 고형물을 분리하고, 과량의 물로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-7-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 107 mg을 수득한다. 이 화합물을 정제 없이 다음 단계에 직접 취한다.
실시예 119
4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
클로로포름 2 ㎖, 테트라하이드로퓨란 1 ㎖, 트리페닐 포스핀 167 mg(0.64 mM), 4-하이드록시프로필피리딘 52 ㎕(0.40 mM) 및 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-7-하이드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 107 mg(0.32 mM)으로 이루어진 용액에 0℃에서 DEAD 101 ㎕(0.64 mM)를 서서히 첨가한다. 반응을 0℃에서 15분 동안 시행한 다음 실온으로 가온한다. 불균질 용액을 실온에서 7시간 동안 교반한다. TCL 및 ES MS는 산물 형성의 징후를 보이지 않는다. 추가 클로로포름 1 ㎖ 및 테트라하이드로퓨란 500 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시킨다. 다시 한번 산물 형성의 징후는 보이지 않는다. 반응 혼합물의 용적을 가열함으로써 1 ㎖까지 감소시킨 다음 테트라하이드로퓨란을 첨가함으로써 4 ㎖까지 증가시킨다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되면, 추가 트리페닐 포스핀 80 mg(0.32 mM), 4-하이 드록시프로필피리딘 25 ㎕(0.20 mM)를 첨가한 다음 DEAD 50 ㎕(0.32 mM)를 서서히 첨가한다. 반응 혼합물은 신속하게 투명 갈색 용액으로 변한다. 실온에서 6시간 후에, TLC 및 질량 스펙트럼은 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응 혼합물에 1N HCl 10 ㎖, 이어서 물 20 ㎖를 첨가한다. 용액을 클로로포름 25 ㎖ 분획으로 5회 추출한다. 수층을 3시간 동안 실온에서 정치하고 생성되는 갈색 고형물을 여과에 의해 분리한다. 여액을 황색 고형물 용액으로부터 분리될 때까지 고형 나트륨 비카보네이트로 처리한다. 침전물을 분리하고 과량의 물, 이어서 디에틸 에테르 1 ㎖로 세척한 다음 진공하 80℃에서 건조시켜 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 57 mg을 황색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): 452.3 M+H, 226.7 M+2H/2, mp = 100-105℃.
실시예 120
2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르
H2SO4 4 ㎖를 함유하는 MeOH 400 ㎖중 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산(J. Chem. Soc., 3445, 1957) 19.6 g(109 mmol)의 용액을 밤새 환류시킨다. 나트륨 비카보네이트(18 g)를 첨가하고, 용매를 제거하며 잔사를 Et2O로 수차례 연마한다. 세척물을 합하고, 무수 MgSO4를 통해 여과한 다음 증발시켜 표제 화합물 20.7 g을 담황색 오일로 수득한다: 질량 스펙트럼(전자 충격, m/e): 194.
실시예 121
7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르
HOAc 45 ㎖중 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르 15.0 g(77.3 mmol)의 용액에 질산(18 ㎖)을 적가한다. 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 이어서 추가 HNO3 9 ㎖를 첨가하고 가열을 70℃에서 1.5시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 빙-H2O에 푸어링하고 고형 산물을 수집하며, H2O로 잘 세척한 다음 건조시킨다. 헵탄-톨루엔으로부터의 재결정화는 표제 화합물 16.8 g을 황색 결정체로 생산한다: 질량 스펙트럼(전자 충격, m/e): 239.
실시예 122
7-아미노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르
MeOH 175 ㎖ 및 H2O 70 ㎖중 7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르 12.0 g(50.2 mmol), 분말 Fe 11.2 g(201 mmol) 및 NH4Cl 13.3 g(257 mmol)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류시킨다. 추가 Fe 11.2 g 및 NH4Cl 13.3 g을 첨가하고 혼합물을 5.5시간 동안 더 가열한다. 최종적으로, Fe 5.5 g 및 NH4Cl 6.5 g을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 잘 세척하며 여액 및 세척액을 합한다. 용매를 제거하고 잔사를 H2O에서 슬러리화하고 수집한다. 조산물을 실리카(CHCl3)를 통해 여과하여 표제 화합물 9.5 g을 황갈색 결정체로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 209.9.
실시예 123
9-옥소-2,3,6,9-테트라하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴
DMF 45 ㎖중 7-아미노-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 메틸 에스테르 9.71 g(46.5 mmol) 및 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 11.1 g(92.9 mmol)의 용액을 N2하에서 6시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 톨루엔과 함께 비등시키며 진공에서 건조시켜 포름아미딘을 자주색 시럽으로 수득한다.
헥산중 n-부틸리튬(102 mmol)을 THF 70 ㎖로 N2하 -78℃에서 희석한다. THF 85 ㎖중 아세토니트릴 4.31 g(105 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 첨가하고 용액을 25분 동안 교반한다. 조 포름아미딘을 THF 90 ㎖에 용해시켜 저온 용액에 0.5시간에 걸쳐서 적가한다. 1.25시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 아세트산 13.4 ㎖로 식힌다. 이를 실온으로 가온하고 휘발성 물질을 진공에서 제거한다. 잔사를 H2O로 슬러리화하고 조산물을 여과에 의해 수집하며, H2O로 세척한 다음 건조시킨다. 고형 물질을 MeOH와 함께 비등시키고, 수집한 다음 진공에서 건조시켜(50℃) 표제 화합물 7.62 g을 황갈색 분말로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 228.8.
실시예 124
9-클로로-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴
WAY 170839 7.06 g(31.0 mmol)과 POCl3 35 ㎖의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. POCl3를 제거하고 빙-H2O를 첨가한 다음 고형 NaHCO3를 pH 8까지 첨가한다. 산물을 수집하고, H2O로 잘 세척한 다음 진공에서 건조시켜 9-클로로-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴 7.42 g을 황갈색 고형물로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 246.8.
실시예 125
9-(1H-인다졸-6-일아미노)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴
EtOH 25 ㎖중 9-클로로-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴 1.00 g(4.07 mmol)과 6-아미노인다졸 0.649 g(4.88 mmol)의 혼합물을 N2하에서 5.7시간 동안 환류시킨다. 포화 NaHCO3를 첨가하고 용매를 제거한다. 잔사를 H2O로 슬러리화하고, 여과하며 H2O 및 저온 EtOH로 세척한 다음 건조시킨다. 조산물을 EtOH와 함께 비등시키고, 여과한 다음 진공(50℃)에서 건조시켜 9-(1H-인다졸-6-일아미노)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노-[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴 1.06 g을 황갈색 결정체로 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 344.3.
실시예 126
6-에톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
EtOH 20 ㎖중 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 1.00 g(3.82 mmol)과 6-아미노인다졸 0.609 g(4.58 mmol)의 혼합물을 N2하에서 8시간 동안 환류시킨다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 용매를 제거한 다음 잔사를 EtOH와 함께 2회 비등시킨다. 고형물을 저온 EtOH로 슬러리화하고, 수집하며, H2O로 2회 세척한 다음 건조시킨다. EtOH로부터의 재결정화는 6-에톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 0.646 g을 황갈색 결정체로 생산한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 359.9.
실시예 127
6,7-디에톡시-4-(1-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.5 g(1.8 mmol), 7-아미노-1-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀 0.35 g(1.8 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 0.21 g의 혼합물을 에톡시에탄올에서 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압에서 제거한다. 잔사를 암모늄 하이드록사이드와 함께 교반하고 불용성 물질을 수집하여 표제 화합물 0.8 g을 황갈색 고형물로 수득한다: 결정체: 질량 스펙트럼(전자기분무, m/e): M+H 446.0.
실시예 128
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.279 g, 6-아미노인다졸 0.147 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 15 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 100 ㎖를 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9까지 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.332 g을 고형물로 수득한다, mp 243-245℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 375.1331.
실시예 129
6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 카보스티릴 124, 0.174 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 40 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9까지 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.356 g을 고형물로 수득한다, mp > 300℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 387.1446.
실시예 130
6,7-디메톡시-4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 5-아미노-2-메틸벤조티아졸 디하이드로클로라이드 0.237 g, 피리딘 0.158 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 40 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9까지 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.356 g을 고형물로 수득한다, mp 118-120℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 376.0973.
실시예 131
6,7-디메톡시-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 6-아미노-2-벤조티아졸리논 0.166 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 40 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트 및 농염산을 첨가하여 pH 7로 조절한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.326 g을 고형물로 수득한다, mp 285-287℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/E): M+H 379.0858.
실시예 132
6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 5-아미노퀴놀린 0.288 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 200℃, 밀폐관에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 물 100 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9까지 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.132 g을 고형물로 수득한다, mp 115℃(분해); 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 356.1276.
실시예 133
4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 5-아미노이소퀴놀린 0.288 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 200℃, 밀폐관에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 물 100 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9까지 첨가한다. 산물을 수집하고 물로 세척한 다음, 건조시켜 4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.100 g을 고형물로 수득한다, mp 140℃(분해); 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 356.1279.
실시예 134
6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-8-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 8-아미노퀴놀린 0.288 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 200℃, 밀폐관에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 물 100 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9까지 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-8-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.167 g을 고형물로 수득한다, mp 150℃(분해); 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 356.1271.
실시예 135
4-(8-하이드록시-퀴놀린-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 5-아미노-8-하이드록시퀴놀린 디하이드로클로라이드 0.233 g, 피리딘 0.158 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 40 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트 및 농염산을 첨가하여 pH 7까지 조절한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 4-(8-하이드록시-퀴놀린-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.210 g을 고형물로 수득한다, mp 150℃(분해); 질량 스펙트럼(EI, m/e); M 372.1228.
실시예 136
4-(1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 4-아미노인돌 0.132 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 40 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트 및 농염산을 첨가하여 pH 7로 조절한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 4-(1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g을 고형물로 수득한다, mp 260℃(분해); 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 344.1282.
실시예 137
4-(1H-인다졸-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.249 g, 5-아미노인다졸 0.132 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.020 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 40 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트 및 농염산을 첨가하여 pH 7로 조절한다. 산물을 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.252 g을 고형물로 수득한다, mp 290-295℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 345.1217.
실시예 138
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.148 g, 6-아미노인다졸 0.093 g 및 에톡시에탄올 5 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 물 50 ㎖에 첨가한다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 pH 9가지 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10 ㎖로 세척하여 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.189 g을 고형물로 수득한다, mp 302-305℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 345.1223.
실시예 139
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.362 g, 6-아미노인다졸 0.267 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트/아세톤/메틸 알콜(5:5:2)의 혼합물 50 ㎖에 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10 ㎖로 세척하여 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 0.189 g을 고형물로 수득한다, mp 100℃(분해); 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 459.2146.
실시예 140
4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
4-클로로-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.362 g, 5-아미노벤조트리아졸 0.268 g 및 에톡시에탄올 10 ㎖의 혼합물을 질소하 환류 온도에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트/아세톤/메틸 알콜(5:5:2)의 혼합물 50 ㎖에 첨가한다. 산물을 수집하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음 헥산-에틸 아세테이트(4:1) 10 ㎖로 세척하여 4-(3H-벤조트리아졸-6-일아미노)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 0.142 g을 고형물로 수득한다, mp 260℃(분해); 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 460.2096.
실시예 141
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6 mg(1.0 mmol) 및 6-아미노인다졸 159.8 mg(1.2 mmol)의 현탁액에 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1.0 mmol)을 첨가한다. 생성되는 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각 후에, 대부분의 용매를 증발시키고 잔사를 에테르로 희석한다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물에 취한다. 수성 현탁액을 포화 나트륨 카보네이트 수용액을 첨가하여 pH 7-8로 중화하고 15분 동안 교반한다. 분리된 고형물을 여과하고 물 및 에테르로 세척한다. 진공에서 건조시킨 후에, 산물 297.5 mg(94.3%) 이 딥 황색 고형물로 수득된다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 315.8. HRCIMS m/z: C18H13N5O(M+)에 대한 계산값 315.112, 측정값 315.1124.
실시예 142
4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6 mg(1 mmol)을 5-아미노벤조트리아졸 161.0 mg(1.2 mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)의 존재하에 반응시켜 산물 302.9 mg(95.8%)을 황색 고형물로 수득한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 316.9. HRCIMS calcd: C17H12N6O(M+)에 대한 계산값 316.107, 측정값 316.1081.
실시예 143
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 200.0 mg(0.914 mmol)을 피리딘 하이드로클로라이드 105.6 mg(0.914 mmol)의 존재하에 6-아미노인다졸 147.8 mg(1.1 mmol)과 반응시켜 산물 280.0 mg(97.3%)을 딥 황색 고형물로 수득한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 315.9 HRCIMS: C18H13N5O(M+)에 대한 계산값 315.112, 측정값 315.1124.
실시예 144
4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6 mg(1.0 mmol)을 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1.0 mmol)의 존재하에 5-아미노벤조트리아졸 161.0 mg(1.2 mmol)과 반응시켜 산물 231.0 mg(73.1%)을 엷은 갈색 고형물로 수득한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 316.9 HRCIMS: C17H12N6O(M+)에 대한 계산값 316.107, 측정값 316.1063.
실시예 145
7-하이드록시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.74 g(5.52 mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드 15.3 g의 반응 혼합물을 200-210℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 냉각 후에, 혼합물을 3% NH4OH 수용액에 취한다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다. 진공에서 건조시킨 후에 산물 1.66 g(63.8%)이 딥 갈색 고형물로 수득된다, m.p. > 250℃; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 301.9 HRCIMS: C17H11N5O(M+)에 대한 계산값 302.1042, 측정값 302.1079.
실시예 146
4-(1H-인돌-5-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 35 ㎖중 4-클로로-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 1.0 g(4.57 mmol), 5-아미노인돌 724.8 mg(5.48 mmol) 및 5-아미노인돌 528.3 mg(4.57 mmol)을 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 1.38 g을 녹회색 고형물로 생산한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 314.9 HRCIMS: C19H14N4O(M+)에 대한 계산값 314.117, 측정값 314.1135.
실시예 147
7-하이드록시-4-(3H-벤조트리졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 145에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-(3H-벤조트리졸-5-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.45 g(4.58 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 10 g을 1시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 1.04 g(75.4%)을 어두운 갈색 고형물로 생산한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 303.3 HRCIMS: C16H10N6O(M+)에 대한 계산값 301.0838, 측정값 301.0833.
실시예 148
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 328.0 mg(1.5 mmol), 6-아미노인다졸 219.7 mg(1.65 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 105.6 mg(173.3 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 373.8 mg(79%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. > 250℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 315.9 HRCIMS: C18H13N5O(M+)에 대한 계산값 315.112, 측정값 315.1126.
실시예 149
4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-8-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 218.6 mg(1 mmol), 5-아미노벤조트리아졸 161.0 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 213.5 mg(67.6%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 316.9 HRCIMS: C17H12N6
O(M+)에 대한 계산값 316.107, 측정값 316.1079.
실시예 150
4-(1H-인돌-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 141에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7 mg(1 mmol), 5-아미노인돌 158.6 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 0.5시간 동안 환 류시킨다. 이 작업은 산물 338.7 mg(98.5%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 344.9 HRCIMS: C20H16N4O2
(M+)에 대한 계산값 344.127, 측정값 344.1277.
실시예 151
4-(1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 150에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7 mg(1 mmol), 5-아미노벤조이미다졸 159.8 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 1시간 동안 환류시킨다. 이 작업은 산물 233.6 mg(67.7%)을 갈색 고형물로 생산한다, m.p. 230℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 345.9 HRCIMS: C19H15N5
O2(M+)에 대한 계산값 346.1304, 측정값 346.1325.
실시예 152
6,7-디메톡시-4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 150에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7 mg(1 mmol), 2-메틸-5-아미노벤즈이미다졸 294.4 mg(2.0 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 4시간 동안 환류시킨다. 이 작업은 산물 220.2 mg(61.3%)을 모래색 고형물로 생산한다, m.p. 207℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 359.9 HRCIMS: C20H17N5O2(M+)에 대한 계산값 359.138, 측정값 359.1403.
실시예 153
6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 150에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 15 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7 mg(1 mmol), 6-아미노퀴놀린 173.8 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 6시간 동안 환류시킨다. 이 작업은 산물 212.5 mg(59.5%)을 오렌지색 고형물로 생산한다, m.p. 241-243℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 356.8 HRCIMS: C20H17N5O
2(M+)에 대한 계산값 356.127, 측정값 356.1275.
실시예 154
4-(4-클로로-나프탈렌-1-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 150에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7 mg(1 mmol), 1-아미노-4-클로로나프탈렌 213.2 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 밤새 환류시킨다. 이 작업은 산물 290.1 mg(74.4%)을 녹황색 고형물로 생산한다, m.p. > 250℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 390.2 HRCIMS: C22H16N3
O2Cl(M+)에 대한 계산값 389.093, 측정값 389.0938.
실시예 155
6,7-디메톡시-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 150에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 12 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 248.7 mg(1 mmol), 1-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 176.7 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 2시간 동안 환류시킨다. 이 작업은 산물 195.1 mg(54.3%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 248℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 360.1 HRCIMS: C22H16N3O2Cl(M+)에 대한 계산값 359.163, 측정값 359.1632.
실시예 156
4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노0-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 150에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-에톡시에탄올 10 ㎖중 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 278.7 mg(1 mmol), 5-아미노벤조트리아졸 161.3 mg(1.2 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 115.6 mg(1 mmol)을 10분 동안 환류시킨다. 이 작업은 산물 246.3 mg(65.4%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 205℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 376.9 HRCIMS: C19H16N6O
3(M+)에 대한 계산값 376.128, 측정값 376.1264.
실시예 157
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-3-카보니트릴
DME 10 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 196.5 mg(0.5 mmol), 1-메틸피페라진 500.9 mg(5 mmol) 및 나트륨 요오드 74.5 mg(0.5 mmol)의 반응 혼합물을 15시간 동안 N2하 135℃, 밀폐관에서 가열한다. 냉각 후에, 용매를 제거하고 잔사를 염수 15 ㎖에 취한다. 수용액을 15% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 용매의 제거는 조산물 고형물을 생산한다. 예비 TLC 상에서 조산물의 정제(발달 용매: 15% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 황색 포말 고형물을 생산한다. 포말 고형물의 에테르로의 연마는 산물 117.9 mg(51.6%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 179℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 458.0.
실시예 158
7-{2-[(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에톡시}-4(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 5 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 196.5 mg(0.5 mmol), 2-(메틸아미노)-에탄올 375.6 mg(5.0 mmol) 및 나트륨 요오드 75.0 mg(0.5 mmol)을 135℃에서 15시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 116.4 mg(54.0%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 179℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 433.0.
실시예 159
7-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에톡시}-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 6 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 196.5 mg(0.5 mmol), 디에탄올아민 525.7 mg(5.0 mmol) 및 나트륨 요오드 75.0 mg(0.5 mmol)을 135℃에서 15시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 109.1 mg(47.2%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 150℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 463.0.
실시예 160
7-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-4-(인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 5 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 196.5 mg(0.5 mmol), 4-하이드록시피페리딘 505.8 mg(5.0 mmol) 및 나트륨 요오드 75.0 mg(0.5 mmol)을 135℃에서 16시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 97.9 mg(42.8%)을 회백색 고형물로 생산한다, m.p. 174℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 459.0.
실시예 161
7-{2-[(4-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 5 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 196.5 mg(0.5 mmol), 1-(2-하이드록시에틸)피페라진 651.0 mg(5.0 mmol) 및 나트륨 요오드 75.0 mg(0.5 mmol)을 135℃에서 16시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 90.5 mg(37.1%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 174℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 488.0.
실시예 162
7-[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 5 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 196.5 mg(0.5 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 716.0 mg(5.0 mmol) 및 나트륨 요오드 75.0 mg(0.5 mmol)을 135℃에서 16시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 173.1 mg(69.2%)을 회백색 고형물로 생산한다, m.p. 245℃(분해), 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 501.0.
실시예 163
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(2-티오모폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 4 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 173.0 mg(0.44 mmol), 티오모폴린 454.0 mg(4.4 mmol) 및 나트륨 요오드 66.0 mg(0.44 mmol)을 16시간 동안 135℃에서 가열한다. 이 작업은 산물 108.4 mg(53.5%)을 엷은 황색 고형물로 생산한다, m.p. 213-215℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 461.0.
실시예 164
7-[2-([1,3]디옥솔란-2-일메틸-메틸-아미노)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 4 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 173.0 mg(0.44 mmol), 2-([1,3]-디옥솔란-2-일메틸-메틸아민 515.5 mg(4.4 mmol) 및 나트륨 요오드 66.0 mg(0.44 mmol)을 16시간 동안 135℃에서 가열한다. 이 작업은 산물 136.1 mg(65.2%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 185-187℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 475.1.
실시예 165
7-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 157에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여, DME 4 ㎖중 7-(2-클로로-에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 173.0 mg(0.44 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 586.0 mg(4.4 mmol) 및 나트륨 요오드 66.0 mg(0.44 mmol)을 135℃에서 16시간 동안 가열한다. 이 작업은 산물 109.3 mg(50.6%)을 황색 고형물로 생산한다, m.p. 170-173℃, 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 491.0.
실시예 166
7-(2-클로로에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
7-(2-클로로-에톡시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.50 g(1당량), 6-아미노인다졸 0.25 g(1.1당량), 피리딘 하이드로클로라이드 0.22 g(1.1당량) 및 2-메톡시에탄올 15 ㎖의 혼합물을 120℃ 오일조에서 2시간 동안 가열한다. 반응 진행은 박막 크로마토그래피(아세톤/헥산 1:1)로 모니터된다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 1 M 나트륨 비카보네이트 총 25 ㎖를 첨가한 다음 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 생성 침전물을 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하 60℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 산물 0.645 g(97%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 393.9(M+H)+; C20H16ClN5
O2에 대해 계산한 분석: 2 H2O: 계산 C: 55.88; H: 4.69; N: 16.29; 실제 C: 55.63; H: 4.78; N: 15.24.
실시예 167
7-(2-디메틸아미노에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
테트라하이드로퓨란중 7-(2-클로로에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 0.67g(1당량), 나트륨 요오드 0.097 g(0.4당량) 및 2 M 디메틸아민 15 ㎖의 혼합물을 135℃, 밀폐관에서 14시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 0.50 g을 수득한다. 조산물을 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔: 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메틸 알콜/트리에틸아민 6:4:0.1) 순수한 산물 0.312 g(46%)을 수득한다.
MP 218-219℃: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 402.9.
실시예 168
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(2-모폴린-4-일-에톡시)퀴놀린-3-카보니트릴
표제 화합물을 7-(2-클로로에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 0.616 g, 나트륨 요오드 0.094 g 및 모폴린 2.03 ㎖를 사용하여 실시예 167의 과정으로 제조하여 크로마토그래피에 의한 정제(실리카 겔: 에틸 아 세테이트, 에틸 아세테이트/메틸 알콜/트리에틸아민 6:4:0.1) 후에 목적하는 산물 0.196 g(28%)을 수득한다. MP 133-135℃: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 445.0.
실시예 169
4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
표제 화합물을 7-(2-클로로-에톡시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.442 g, 5-아미노벤조트리아졸 0.22 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.190 g 및 2-메톡시에탄올 15 ㎖를 사용하여 실시예 166의 과정으로 제조하여 목적하는 산물 0.48 g(82%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 394.8.
실시예 170
7-(3-클로로프로폭시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
표제 화합물을 7-(3-클로로-프로폭시)-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.311 g, 6-아미노이미다졸 0.147 g, 피리딘 하이드로클로라이드 0.128 g 및 에톡시에탄올 12 ㎖를 사용하여 실시예 166의 과정으로 제조하여 목적하는 산물 0.367 g(90%)을 수득한다. MP 280-285℃: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 407.9.
실시예 171
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-3-카보니트릴
표제 화합물을 (3-클로로프로폭시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 0.408 g, 모폴린 1.4 ㎖, 나트륨 요오드 0.060 g 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 12 ㎖를 사용하여 실시예 167의 과정으로 제조하여 목적하는 산물 0.255 g(56%)을 수득한다. MP 143-145℃; HRMS: C25H26N6O3: m/z 458.2084; δ (mu)-1.7.
실시예 172
4-[3-클로로-4-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)페닐아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 141의 방법으로 4-클로로-6,7-디에톡시-3-퀴놀린-카보니트릴과 3-클로로-4-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)아닐린(WO-9615118)의 반응은 표제 화합물을 황갈색 고형물로 생산한다, mp 285-290℃.
실시예 173
4-[3-클로로-4-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 141의 방법으로 4-클로로-6,7-디메톡시-3-퀴놀린-카보니트릴과 3-클로로-4-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)아닐린(WO-9615118)의 반응은 표제 화합물을 백 색 고형물로 생산한다, mp 302-307℃.
실시예 174
4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 250 ㎖ 및 3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-아닐린(WO-9615118) 6.18 g의 혼합물을 N2하에서 환류까지 가열한다. 열을 3½시간에 제거하고 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 염기성으로 만든다. 용매를 스트립핑하고 에탄올과 함께 비등시킨다. 잔사를 헥산으로 슬러리화하고 고형물을 수집한다. 물로 세척하고, 진공에서 건조시킨다. 헥산에서 고형물을 비등시켜 과량의 아닐린을 제거하고, 공기 건조시킨다. 2 ℓ 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 심각한 불용성 때문에 고형물을 수집하고 진공에서 건조시켜 황색 고형물 5.90 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H = 437.2, 439.1.
실시예 175
6-아미노-4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.734 g(13.1 mmol), 에탄올 250 ㎖ 및 주석 클로라이드 디하이드레이트 14.83 g(65.6 mmol)의 혼합물을 N2하에서 환류까지 가열한다. 열을 2½시간 에 제거하고 다량의 빙수를 첨가한다. 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만들고 2시간 동안 교반한다. 여전히 염기성인 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 Darco와 함께 교반한 다음, 나트륨 설페이트로 건조시키며 여과한다. 용매를 스트립핑하고 진공에서 건조시켜, 황갈색 고형물 2.86 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 407.3, 409.3.
실시예 176
N-{4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-3-시아노-퀴놀린-6-일}-아크릴아마이드
6-아미노-4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미디졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.00 g(2.46 mmol)의 대부분을 뜨거운 DMF 3.5 ㎖에 용해시키고, THF 12 ㎖를 첨가한 다음 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸 아민 377 ㎕ 및 아크릴로일 클로라이드 225 ㎕(2.70 mmol)을 첨가한다. 15분에 빙조를 제거하고 용매를 2시간에 스트립핑한다. 잔사를 물에 슬러리화하고, 고형물을 수집한 다음 밤새 공기 건조시킨다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 황갈색 고형물 670 mg을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 461.1, 462.2.
실시예 177
6-아미노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
탄소상 10% 팔라듐 200 mg을 에탄올 75 ㎖로 커버링한다. 4-(1H-인돌-5-일아미노)-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.00 g(6.07 mmol) 및 하이드라진 477 ㎕(15.2 mmol)를 첨가한다. N2하에서 환류까지 2시간 동안 가열한다. 뜨거운 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 뜨거운 메탄올로 세척한다. 용매를 제거하고 진공(50℃)에서 건조시켜, 갈색 고형물 1.89 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(m/e 전기분무): M+H = 300.2.
실시예 178
3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐린
디메틸포름아마이드 100 ㎖중 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일중 60%) 3.8 g의 현탁액에 디메틸포름아마이드 100 ㎖중 2-머캅토 티아졸 10.0 g의 용액을 서서히 첨가한다. 15분 후에 디메틸포름아마이드 50 ㎖중 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 15.0 g의 용액을 첨가한다. 4시간 후에, 혼합물을 물에 푸어링한다. 생성되는 고형물을 수집하고, 물로 세척한 다음 진공에서 건조시킨다. 이 물질을 메탄올 830 ㎖, 물 230 ㎖, 암모늄 클로라이드 37.0 g 및 철 분말 30.1 g의 혼합물에서 4시간 동안 환류에서 기계적으로 교반한다. 비등하는 혼합물을 여과한다. 용매를 여액으로부터 제거하고 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 실리카 겔 단컬럼을 통해 여과한다. 용매를 제거하고 잔사를 에테르 헥산으로부터 재결정화시켜 회백색 고형물 17.7 g을 수득한다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 243.1.
전술한 바와 유사한 과정을 사용함으로써, 본 발명의 화합물 일부를 제조하기 위해 필요한 하기 중간체가 제조될 수 있다.
3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐린
2-[(4-아미노-2-클로로페닐)설파닐]-4(3H)-퀴나졸리논
N-(4-아미노-2-클로롤페닐)-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드
2-클로로N-1-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-1,4-벤젠디아민
3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐린
3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐린
4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리플루오로메틸)아닐린
4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(클로로)아닐린
실시예 179
1-(2-클로로-4-아미노벤질)-1H-이미다졸
테트라하이드로퓨란 125 ㎖중 4-브로모메틸-3-클로로 니트로벤젠 10 g 및 이미다졸 5.44 g의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에테르로 수차례 추출한다. 에테르 추출물을 헥산 2 용적으로 희석한다. 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-1H-이미다졸(4.3 g)이 백색 고형물로 결정화된다. 이 물질중 4 g을 환류에서 메탄올 153 ㎖, 물 52 ㎖, 암모늄 클로라이드 8.1 g 및 철 분말 6.6 g과 함께 2시간 동안 기계적으로 교반한다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 고형물을 뜨거운 메탄올-테트라하이드로퓨란 혼합물로 세척한다. 용매를 합한 여액으로부터 제거한다. 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트로 수차례 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 마그네슘 설페이트로 처리하고 숯으로 활성화한 다. 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물 3.9 g을 수득한다.
상기 실시예 1-179에 설명되어 있는 방법 및 특허 출원 WO-98/43960 및 WO-99/09016에 설명되어 있는 방법을 사용하여, 표 5에 일람된 본 발명의 화합물이 제조된다.
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 180 | 4-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 | 240 분해 | 371.9(M+H) |
| 181 | 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 | 200-201 | 364.0(M+H) |
| 182 | 4-(2-머캅토-벤조티아졸-6-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 | >255 분해 | 394.8(M+H) |
| 183 | 4-(6-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 | 205 분해 | 372.0(M+H) |
| 184 | 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-5-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 | >260 | 315.8(M+H) |
| 185 | 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 | 185-187 | 339.9(M+H) |
| 186 | 4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 215 분해 | 354.9(M+H) |
| 187 | 4-[(3-하이드록시-2-나프틸)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 277-282 분해 | 372.2(M+H) |
| 188 | 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 467.2(M+H) |
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 189 | 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 437.0(M+H) | |
| 190 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 548.1(M+H), 274.7(M+2H)+2 | |
| 191 | 4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 470.0(M+H) | |
| 192 | 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 440.1(M+H) | |
| 193 | (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 551.1(M+H) 276.2(M+2H)+2 | |
| 194 | 4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 421.3(M+H), 211.1(M+2H)+2 | |
| 195 | 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 391.2(M+H), 196.2(M+2H)+2 | |
| 196 | (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 502.4(M+H), 251.7(M+2H)+2 | |
| 197 | 4-{3-클로로-4-[(4-옥소-3,4-디하이드로-2-퀴나졸리닐)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 531.2(M+H), 266.2(M+2H)+2 | |
| 198 | 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4-옥소-3,4-디하이드로-2-퀴나졸리닐)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 501.3(M+H), 251.1(M+2H)+2 | |
| 199 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-옥소-3,4-디하이드로-2-퀴나졸리닐)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노-2-부텐아마이드 | 612.4(M+H), 306.7(M+2H)+2 | |
| 200 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(4-피리디닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 139-141 | 510.2(M+H), 255.7(M+2H)+2 |
| 201 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(3-피리디닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 112-114 | 510.3(M+H), 255.7(M+2H)+2 |
| 202 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-피리디닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 168-170 | 510.2(M+H), 255.7(M+2H)+2 |
| 203 | (E)-N-(4-{4-[아세틸(3-피리디닐메틸)아미노]-3-클로로아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 584.1(M+H), 292.7(M+2H)+2 |
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 204 | N-{2-클로로-4-[(3-시아노-7-메톡시-6-니트로-4-퀴놀리닐)아미노]페닐}-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 | 503.1(M+H), 252.1(M+2H)+2 | |
| 205 | N-{4-[(6-아미노-3-시아노-7-메톡시-4-퀴놀리닐)아미노]-2-클로로페닐}-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 | 473.1(M+H), 237.2(M+2H)+2 | |
| 206 | N-(4-{[6-(아세틸아미노)-3-시아노-7-메톡시-4-퀴놀리닐]아미노}-2-클로로페닐)-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 | 515.1(M+H) | |
| 207 | 4-[3-클로로-4-(1,3-디메틸-2,4,6-트리옥소헥사하이드로-5-피리미디닐)아닐리노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 270-272 | 509.2(M+H) |
| 208 | 4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 256-262 | 546.2(M+H) |
| 209 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(3-티에닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 152-153 | 515.3(M+H), 258.3(M+2H)+2 |
| 210 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-티에닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 152-154 | 515.3(M+H), 258.3(M+2H)+2 |
| 211 | 6-메톡시-4-(4-페녹시아닐리노)-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 154-155 | 479.3(M+H) |
| 212 | 6-메톡시-4-(4-페녹시아닐리노)-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 188-189 | 479.3(M+H) |
| 213 | 4-(4-벤질아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 167-170 | 477.4(M+H) |
| 214 | 4-(4-벤질아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 477.5(M+H) | |
| 215 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-피리디닐옥시)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 127-130 | 512.6(M+H), 256.8(M+2H)+2 |
| 216 | 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 234-235 | 565.4(M+H), 283.5(M+2H)+2 |
| 217 | 4-[4-(2-퓨릴메틸)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 149-151 | 499.5(M+H), 250.3(M+2H)+2 |
| 218 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(테트라하이드로-2-퓨라닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 132-134 | 503.4(M+H), 252.4(M+2H)+2 |
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 219 | 4-[4-(3-퓨릴메틸)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 163-165 | 499.5(M+H), 250.3(M+2H)+2 |
| 220 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(테트라하이드로-3-퓨라닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 123-125 | 503.4(M+H), 252.2(M+2H)+2 |
| 221 | 4-(3-클로로-4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}아닐리노)-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 536.1(M+H) | |
| 222 | (E)-N-[4-(3-클로로-4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 617.3(M+H), 309.3(M+2H)+2 | |
| 223 | 4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 462.2(M+H), 231.6(M+2H)+2 | |
| 224 | 6-아미노-4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 432.4(M+H), 216.6(M+2H)+2 | |
| 225 | (E)-N-{4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 543.4(M+H), 272.2(M+2H)+2 | |
| 226 | 4-{3-클로로-4-[(3-피리디닐메틸)아미노]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 461.3(M+H), 231.4(M+2H)+2 | |
| 227 | 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 166-172 | 516.2(M+H) |
| 228 | 6-아미노-4-(3-클로로-4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}아닐리노)-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 506.3(M+H) | |
| 229 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-페닐에틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 106-108 | 523.5(M+H), 262.4(M+2H)+2 |
| 230 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 154-157 | 627.3(M+H), 314.3(M+2H)+2 |
| 231 | 4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 130-133 | 519.3(M+H), 260.3(M+2H)+2 |
| 232 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(3-피리디닐옥시)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 135-137 | 512.2(M+H), 256.7(M+2H)+2 |
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 233 | 4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 174 분해 | 546.1(M+H), 273.8(M+2H)+2 |
| 234 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 129-131 | 512.1(M+H), 256.8(M+2H)+2 |
| 235 | 4-[2-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 122 | 568.0(M+H), 284.7(M+2H)+2 |
| 236 | N-[2-클로로-4-({3-시아노-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-퀴놀리닐}아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 | 120 분해 | 601.1(M+H), 301.3(M+2H)+2 |
| 237 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(1H-테트라아졸-5-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 208 분해 | 501.2(M+H), 251.0(M+2H)+2 |
| 238 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 186-187 | 500.3(M+H), 250.8(M+2H)+2 |
| 239 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 200-201 | 500.2(M+H), 250.7(M+2H)+2 |
| 240 | 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 223-226 | 485.1(M+H) |
| 241 | 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 196-197 | 485.1(M+H) |
| 242 | 7-에톡시-6-니트로-4-[4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 594.0(M+H) | |
| 243 | 6-아미노-7-에톡시-4-[4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 564.0(M+H) | |
| 244 | (E)-N-{3-시아노-7-에톡시-4-[4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 675.0(M+H), 338.3(M+2H)+2 | |
| 245 | 4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐리노]-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 449.1(M+H), 225.2(M+2H)+2 | |
| 246 | 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐리노]-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 419.2(M+H), 210.3(M+2H)+2 |
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 247 | (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 530.2(M+H), 265.8(M+2H)+2 | |
| 248 | 4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 493.0(M+H) | |
| 249 | 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 463.1(M+H) | |
| 250 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 574.1(M+H), 287.8(M+2H)+2 | |
| 251 | 4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 | 507.1(M+H) | |
| 252 | 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 477.1(M+H) | |
| 253 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 588.1(M+H), 294.8(M+2H)+2 | |
| 254 | 4-[4-(1H-이미다졸-2-일메틸)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 156-158 | 499.3(M+H), 250.3(M+2H)+2 |
| 255 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(1H-테트라아졸-1-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 180 분해 | 501.3(M+H), 251.3(M+2H)+2 |
| 256 | 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2H-테트라아졸-2-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 | 123 분해 | 501.2(M+H), 251.3(M+2H)+2 |
| 257 | 4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 110-113 | 591.1(M+H), 296.2(M+2H)+2 |
| 258 | 4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 10-113 | 577.1(M+H), 289.2(M+2H)+2, 577.1(M+H), 289.2(M+2H)+2 |
| 259 | (E)-N-[4-(3-클로로-4-{[2-(페닐설파닐)아세틸]아미노}아닐리노)-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 194-198 | 601.3(M+H), 301.1(M+2H)+2 |
| 260 | 4-[4-(2,6-디메톡시페녹시)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 160-162 | 571.4(M+H) |
| 실시예 | 화합물 | m.p.(℃) | 질량 스펙트럼 |
| 261 | 6-메톡시-4-[4-(3-메톡시페녹시)아닐리노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 132-134 | 541.5(M+H) |
| 262 | 6-메톡시-4-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 208-210 | 531.4(M+H) |
| 263 | (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-2-부텐아마이드 | 595.1(M+H), 298.1(M+2H)+2 | |
| 264 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 627.1(M+H), 314.1(M+2H)+2 | |
| 265 | (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 | 641.3(M+H), 321.2(M+2H)+2 | |
| 266 | 4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 | 173-176 | 478.4(M+H) |
| 267 | 6,7-디메톡시-4-({6-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-피리디닐}아미노)-3-퀴놀린카보니트릴 | 250(분해) | 498.3(M+H) |
| 268 | 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 232-234 | 547.3(M+H) |
| 269 | 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 | 208-210 | 547.3(M+H) |
Claims (16)
- 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.화학식 1
상기 식에서,X는 8 내지 12개 원자의 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템이고,비사이클릭 헤테로아릴 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 단 비사이클릭 헤테로아릴 환은 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며,비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환될 수 있고; 또는X는 화학식을 가지는 라디칼이며,
상기 식에서,A는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고; 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환은 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며;T는 A의 탄소와 결합하고 -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- 또는 -(CH2)mNR-이며;L은 비치환 페닐 환 또는 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 환이며;단 L은 m > 0이고 T가 -CH2NH- 또는 -CH2O-가 아닐 경우에만 비치환 페닐 환일 수 있고; 또는L은 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이며, 헤테로아릴 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 단 헤테로아릴 환은 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않으며, 헤테로아릴 환은 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 모노- 또는 디-치환되며;Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이며;R은 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 2-7개 탄소 원자의 카보알킬이며;G1, G2, R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 1-6개 탄소원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 2-6개 탄소 원자의 알케닐옥시, 2-6개 탄소 원자의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개 탄소 원자의 알카노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알케노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알키노일옥시, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알케노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알키노일옥시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬설피닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬설포닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬설폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알케닐설폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개 탄소 원자의 알콕시아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2 내지 12개 탄소 원자의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
이거나;R1 및 R4는 상기 정의한 바와 같고, G1 또는 G2 또는 모두가 R2-NH-이거나;치환체 R1, G2, G3 또는 R4가 인접 탄소 원자 상에 위치하면 이들은 2가 라디칼 -O-C(R6)2-O-로서 함께 취해질 수 있으며;Y는로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 + 또는 -NR6(OR6)이며;M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;W는 >NR6, -O-이거나 결합이며;Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥사이드, 티오모폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란 및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,여기에서, Het는 탄소 또는 질소 상에서 R6으로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 탄소 상에서 하이드록시, -N(R6)2 또는 -OR6으로 임의로 모노- 또는 디-치환되며, 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 임의로 모노 또는 디-치환되며, 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의로 모노 또는 디-치환되며;R6은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 1-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 카복시알킬(2-7개 탄소 원자), 페닐 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-6개 탄소 원자의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이고: 단 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;R2는 하기 화합물의 그룹으로부터 선택되며;
R3은 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
이며;R5는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
이고;R8 및 R9는 서로 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이고;Q는 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 수소이며;a = 0 또는 1이고;g = 1-6이며;k = 0-4이고;n은 0-1이며;m은 0-3이고;p = 2-4이며;q = 0-4이고;r = 1-4이며;s = 1-6이고;u = 0-4 및 v = 0-4이며, 여기에서 u+v의 합은 2-4이고;단, R6이 2-7개 탄소 원자의 알케닐 또는 2-7개 탄소 원자의 알키닐일때, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자와 결합하며;Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 + 또는 -NR6(OR6)일때 g = 2-6이고;M이 -O-이고 R7이 -OR6일때 p = 1-4이며;Y가 -NR6-일때 k = 2-4이고;Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-일때 k = 1-4이며;W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이 아니면 q = 2-4이며;W가 질소 원자를 통해 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-일때 k = 2-4이다. - 제 1 항에 있어서, Z가 -NH-이고 n = 0인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 2 항에 있어서, X가 치환 또는 비치환 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 2 항에 있어서, X가 라디칼이고 A가 페닐 환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 3 항에 있어서, R1 및 R4가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 4 항에 있어서, R1 및 R4가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 3 항에 있어서, 비사이클릭 아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 시스템이 나프탈린, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈린, 인단, 1-옥소-인단, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 벤조퓨란, 3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란, 벤조티아펜, 1,1-디옥소-벤조티아펜, 인돌, 2,3-디하이드로인돌, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌, 벤조트리아졸, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 1,3-벤조디옥솔, 벤조옥사졸, 퓨린, 프탈이미드, 쿠마린, 크로몬, 퀴놀린, 테라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피리딘, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸[3,4-d]피리미딘, 1,4-벤조디옥산, 프테리딘, 2(1H)-퀴놀론, 1(2H)-이소퀴놀론, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈티아졸, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 2-옥스인돌, 1,4-벤즈이속사진, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥사이드, 이소퀴놀린-N-옥사이드, 퀴녹살린-N-옥사이드, 퀴나졸린-N-옥사이드, 벤조아진, 프탈라진, 1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라진, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진, 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]-디아제핀 및 신놀린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 4 항에 있어서, L이 5원 또는 6원 헤테로아릴 환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 8 항에 있어서, 헤테로아릴 환이 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 티아졸리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸 및 1,2,4-트리아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 4 항에 있어서, L이 치환 페닐 환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1 항에 있어서,a) 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;b) 4-(벤조티아졸-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;c) 4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;d) 6,7-디에톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;e) 6,7-디에톡시-4-(4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;f) 6,7-디에톡시-4-(1H-인돌-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;g) 6,7-디메톡시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;h) 4-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;i) 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;j) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;k) 4-(1,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-프탈라진-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;l) 6,7-디에톡시-4-(인단-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;m) 4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;n) 6,7-디에톡시-4-(3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일아미노)-퀴놀 린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;o) 4-(1,1-디옥소-1H-벤조[b]티오펜-6-일아미노)-6,7-디에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;p) 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;q) 7-에톡시-4-(인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;r) 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;s) 9-(1H-인다졸-6-일아미노)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴놀린-8-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;t) 6,7-디에톡시-4-(1-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;u) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;v) 6,7-디메톡시-4-(4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴;w) 6,7-디메톡시-4-(2-메틸-벤조티아졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴x) 6,7-디메톡시-4-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일아미노)-퀴놀린- 3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;y) 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;z) 4-(이소퀴놀린-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;aa) 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-8-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;bb) 4-(8-하이드록시-퀴놀린-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;cc) 4-(1H-인돌-4-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;dd) 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ee) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-5,8-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ff) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;gg) 4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-7-메톡시-6-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;hh) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ii) 4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;jj) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;kk) 4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ll) 7-하이드록시-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;mm) 4-(1H-인돌-5-일아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;nn) 7-하이드록시-4-(3H-벤조트리졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;oo) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;pp) 4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;qq) 4-(1H-인돌-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;rr) 4-(1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ss) 6,7-디메톡시-4-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;tt) 6,7-디메톡시-4-(퀴놀린-6-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;uu) 4-(4-클로로-나프탈렌-1-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;vv) 6,7-디메톡시-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ww) 4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-6,7,8-트리메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;xx) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;yy) 7-{2-[(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에톡시}-4(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;zz) 7-{2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에톡시}-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;aaa) 7-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-4-(인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;bbb) 7-{2-[(4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ccc) 7-[2-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데크-8-일)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ddd) 7-[2-([1,3]디옥솔란-2-일메틸-메틸-아미노)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴;eee) 7-[2-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에톡시]-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;fff) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(2-티오모폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ggg) 7-(2-클로로에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;hhh) 7-(2-디메틸아미노에톡시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;iii) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(2-모폴린-4-일-에톡시)퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;jjj) 4-(3H-벤조트리아졸-5-일아미노)-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;kkk) 7-(3-클로로프로폭시)-4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카 보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;lll) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-6-메톡시-7-(3-모폴린-4-일프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;mmm) 4-[3-클로로-4-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)페닐아미노]-6,7-디에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;nnn) 4-[3-클로로-4-(1-메틸-2-이미다졸릴티오)페닐아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ooo) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ppp) N-{4-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-페닐아미노]-3-시아노-퀴놀린-6-일}-아크릴아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;qqq) 6-아미노-4-(1H-인돌-5-일아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;rrr) 4-(1H-인돌-5-일아미노)-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;sss) 4-(2-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ttt) 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린- 3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;uuu) (2-머캅토-벤조티아졸-6-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;vvv) 4-(6-하이드록시-나프탈렌-1-일아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;www) 4-(1H-인다졸-6-일아미노)-5-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;xxx) 4-(2-클로로-5-메톡시아닐리노)-5-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;yyy) 4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;zzz) 4-[(3-하이드록시-2-나프틸)아미노]-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;aaaa) 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;bbbb) 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;cccc) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}- 3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;dddd) 4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;eeee) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ffff) (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;gggg) 4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;hhhh) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;iiii) (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;jjjj) 4-{3-클로로-4-[(4-옥소-3,4-디하이드로-2-퀴나졸리닐)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;kkkk) 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4-옥소-3,4-디하이드로-2-퀴나졸리닐)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;llll) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-옥소-3,4-디하이드로-2-퀴나졸리닐)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;mmmm) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(4-피리디닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;nnnn) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(3-피리디닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;oooo) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-피리디닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;pppp) (E)-N-(4-{4-[아세틸(3-피리디닐메틸)아미노]-3-클로로아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;qqqq) N-{2-클로로-4-[(3-시아노-7-메톡시-6-니트로-4-퀴놀리닐)아미노]페닐}-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;rrrr) N-{4-[(6-아미노-3-시아노-7-메톡시-4-퀴놀리닐)아미노]-2-클로로페닐}-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ssss) N-(4-{[6-(아세틸아미노)-3-시아노-7-메톡시-4-퀴놀리닐]아미노}-2-클로로페닐)-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;tttt) 4-[3-클로로-4-(1,3-디메틸-2,4,6-트리옥소헥사하이드로-5-피리미디닐)아닐리노]-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되 는 염;uuuu) 4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;vvvv) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(3-티에닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;wwww) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-티에닐메틸)-아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;xxxx) 6-메톡시-4-(4-페녹시아닐리노)-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;yyyy) 6-메톡시-4-(4-페녹시아닐리노)-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;zzzz) 4-(4-벤질아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;aaaaa) 4-(4-벤질아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;bbbbb) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-피리디닐옥시)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ccccc) 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-6-메톡 시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ddddd) 4-[4-(2-퓨릴메틸)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;eeeee) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(테트라하이드로-2-퓨라닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;fffff) 4-[4-(3-퓨릴메틸)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ggggg) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(테트라하이드로-3-퓨라닐메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;hhhhh) 4-(3-클로로-4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}아닐리노)-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;iiiii) (E)-N-[4-(3-클로로-4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}아닐리노)-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;jjjjj) 4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;kkkkk) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;lllll) (E)-N-{4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;mmmmm) 4-{3-클로로-4-[(3-피리디닐메틸)아미노]아닐리노}-7-메톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;nnnnn) 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ooooo) 6-아미노-4-(3-클로로-4-{[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아미노}아닐리노)-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ppppp) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2-페닐에틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;qqqqq) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;rrrrr) 4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;sssss) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(3-피리디닐옥시)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ttttt) 4-[3-클로로-4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;uuuuu) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(4-피리디닐옥시)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;vvvvv) 4-[2-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;wwwww) N-[2-클로로-4-({3-시아노-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-퀴놀리닐}아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)아세트아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;xxxxx) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(1H-테트라아졸-5-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;yyyyy) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;zzzzz) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;aaaaaa) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;bbbbbb) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;cccccc) 7-에톡시-6-니트로-4-[4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리 플루오로메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;dddddd) 6-아미노-7-에톡시-4-[4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;eeeeee) (E)-N-{3-시아노-7-에톡시-4-[4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ffffff) 4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐리노]-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;gggggg) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐리노]-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;hhhhhh) (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;iiiiii) 4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;jjjjjj) 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;kkkkkk) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-3- 시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;llllll) 4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;mmmmmm) 6-아미노-4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-7-에톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;nnnnnn) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;oooooo) 4-[4-(1H-이미다졸-2-일메틸)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;pppppp) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(1H-테트라아졸-1-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;qqqqqq) 6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-4-[4-(2H-테트라아졸-2-일메틸)아닐리노]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;rrrrrr) 4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;ssssss) 4-{3-클로로-4-[(4-메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-6-메톡시- 7-[30(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;tttttt) (E)-N-[4-(3-클로로-4-{[2-(페닐설파닐)아세틸]아미노}아닐리노)-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;uuuuuu) 4-[4-(2,6-디메톡시페녹시)아닐리노]-6-메톡시-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;vvvvvv) 6-메톡시-4-[4-(3-메톡시페녹시)아닐리노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;wwwwww) 6-메톡시-4-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;xxxxxx) (E)-N-{4-[3-클로로-4-(1,3-티아졸-2-일설파닐)아닐리노]-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐}-4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;yyyyyy) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-메톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;zzzzzz) (E)-N-(4-{3-클로로-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]아닐리노}-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;(aaaaaaa) 4-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)설파닐]아닐리노}-6,7-디메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;bbbbbbb) 6,7-디메톡시-4-({6-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)설파닐]-3-피리디닐}아미노)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는ccccccc) 4-{3-클로로-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설파닐]아닐리노}-6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
- 청구항 제1항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 유효량을 첨가하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 종양의 치료, 이의 성장 억제 또는 이의 근절용 약제의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서, 종양이 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 기도, 위, 결장, 난소 및 폐 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 제1항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 유효량을 첨가하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 낭포신의 치료, 이의 진행 억제 또는 근절용 약제의 제조 방법.
- 청구항 제1항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학 담체를 포함하는, 종양의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- (a) 하기 화학식의 화합물과 탈수제를 반응시켜 아미노카보닐 그룹을 시아노 그룹으로 전환시키거나,화학식
(상기 식에서,R1, G1, G2, R4, Z, n 및 X는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)(b) 화학식 A1-NH-A2로 표현되는 화학식또는
의 화합물, 또는 이의 염을 화학식 Q-A3(여기에서, Q는 이탈기이고 A3은 R2-C(=0)-, R6O-(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r-C≡C-C(=O)-, R3S-S-(C(R5)2)r-C(=O)-, Q`-C(=O)-C(R5)=C(R5)-CH2-, Q`-C(=O)-C(=C(R5)2)-CH2-, 또는 C((R5)2Cl)-C(R5)SO2- 이고, Q`는 H1-6알킬, H1-6알콕시, 하이드록시 또는 수소이고, 상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, G1, G2, X, Z, n 및 r은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나,화학식 A1-NH-A2의 화합물 또는 이의 염(여기에서, A1 및 A2는 동일하거나 상이한 R'이고, R'는 C1-6알킬기이다)을 화학식 Q-A3로 표현되는 화학식또는
또는
또는
의 화합물(여기에서, Q는 이탈기이고, R1, R3, R4, R6, G1, G2, X, Z, n 및 r은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시키거나,(c) 화학식 A4-OH의 화합물 또는 이의 염(여기에서, A4는 R'이며, R'는 C1-6알킬기이다)을 화학식 Q-A5의 화합물로 표현되는 화학식또는
또는
또는
의 화합물(여기에서, Q는 이탈기이고, R1, R3, R4, R6, G1, G2, X, Z, n 및 r은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시키거나;(d) 산을 화학식 1의 화합물에 첨가하여 산 부가 염을 제조하는 단계를 포함하는,청구항 제1항에서 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16280298A | 1998-09-29 | 1998-09-29 | |
| US09/162,802 | 1998-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010085854A KR20010085854A (ko) | 2001-09-07 |
| KR100705142B1 true KR100705142B1 (ko) | 2007-04-06 |
Family
ID=22587189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017003892A Expired - Lifetime KR100705142B1 (ko) | 1998-09-29 | 1999-09-22 | 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1117659B1 (ko) |
| JP (1) | JP4548642B2 (ko) |
| KR (1) | KR100705142B1 (ko) |
| CN (1) | CN1165532C (ko) |
| AR (1) | AR035155A1 (ko) |
| AT (1) | ATE255575T1 (ko) |
| AU (1) | AU763669B2 (ko) |
| BR (1) | BR9914167B1 (ko) |
| CA (1) | CA2344169C (ko) |
| CZ (1) | CZ303899B6 (ko) |
| DE (1) | DE69913364T2 (ko) |
| DK (1) | DK1117659T3 (ko) |
| EA (1) | EA004436B1 (ko) |
| ES (1) | ES2211175T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0103520A3 (ko) |
| IL (2) | IL142121A0 (ko) |
| NO (1) | NO324563B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ510551A (ko) |
| PL (1) | PL201475B1 (ko) |
| PT (1) | PT1117659E (ko) |
| SK (1) | SK284846B6 (ko) |
| TW (1) | TWI233437B (ko) |
| UA (1) | UA72749C2 (ko) |
| WO (1) | WO2000018761A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200102729B (ko) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
| GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9910577D0 (en) * | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9910579D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
| US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
| TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
| US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
| AR035851A1 (es) * | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
| US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| CA2398446A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinases |
| CN1315822C (zh) * | 2000-08-09 | 2007-05-16 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物 |
| US6576644B2 (en) * | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| JP2004514718A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-05-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗癌剤としての置換キノリン類 |
| US7253184B2 (en) | 2000-11-02 | 2007-08-07 | Astrazeneca Ab | 4-Substituted quinolines as antitumor agents |
| AUPR213700A0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral agents |
| US7141577B2 (en) | 2001-04-19 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2003000705A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| US7501516B2 (en) | 2001-07-16 | 2009-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
| WO2003030909A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| ATE370123T1 (de) * | 2001-11-27 | 2007-09-15 | Wyeth Corp | 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen |
| AU2002347360A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours |
| AU2002365665A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours |
| GB0129099D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2003047584A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| WO2003047582A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
| US8367824B2 (en) * | 2002-01-28 | 2013-02-05 | Ube Industries Ltd. | Process for producing quinazolin-4-one derivative |
| DE60327323D1 (de) | 2002-07-09 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
| GB0215823D0 (en) * | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7576074B2 (en) | 2002-07-15 | 2009-08-18 | Rice Kenneth D | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| HRP20050082A2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-06-30 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| GB0225579D0 (en) | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4593464B2 (ja) | 2002-11-04 | 2010-12-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
| US7153889B2 (en) | 2002-11-12 | 2006-12-26 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
| TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| US20070036795A1 (en) | 2003-06-09 | 2007-02-15 | Samuel Waksal | Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist |
| US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
| PL2392565T3 (pl) | 2003-09-26 | 2014-08-29 | Exelixis Inc | Modulatory c-Met i sposoby stosowania |
| US7781591B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-08-24 | Wyeth Llc | Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors |
| BRPI0417609B8 (pt) | 2003-12-18 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de 3-ciano-quinolina com atividade antiproliferativa, seu processo de preparação e uso e composição farmacêutica que os compreende |
| JP4936897B2 (ja) | 2003-12-18 | 2012-05-23 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体 |
| OA13349A (en) * | 2003-12-23 | 2007-04-13 | Pfizer | Novel quinoline derivatives. |
| JP2007518823A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | アムゲン インコーポレイテッド | キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途 |
| JP4734319B2 (ja) | 2004-03-19 | 2011-07-27 | イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | ヒト抗上皮成長因子受容体抗体 |
| EP2543376A1 (en) | 2004-04-08 | 2013-01-09 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
| NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
| SI1848414T1 (sl) | 2005-02-03 | 2011-08-31 | Gen Hospital Corp | Postopek za zdravljenje raka, odpornega na gefitinib |
| AU2006249600A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Wyeth | Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof |
| WO2006138729A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Imclone Systems Incorporated | Receptor antagonists for treatment of metastatic bone cancer |
| CN101228130A (zh) | 2005-07-27 | 2008-07-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途 |
| US7928226B2 (en) | 2005-08-08 | 2011-04-19 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor |
| ES2370054T3 (es) | 2005-08-24 | 2011-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores del receptor del factor de crecimiento epidérmico. |
| NZ567851A (en) | 2005-11-01 | 2011-09-30 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| PE20070763A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-08-08 | Wyeth Corp | COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272 |
| UY30282A1 (es) * | 2006-04-14 | 2007-11-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| RU2008139079A (ru) * | 2006-06-13 | 2010-07-20 | Вайет (Us) | Замещенные 3-цианопиридины в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| CN101490060B (zh) | 2006-07-13 | 2012-04-11 | 詹森药业有限公司 | Mtki喹唑啉衍生物 |
| US8338422B2 (en) * | 2007-06-21 | 2012-12-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
| TWI459947B (zh) | 2007-06-26 | 2014-11-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | 苯并氮呯化合物及藥學製劑 |
| AU2008281849B2 (en) | 2007-07-27 | 2013-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
| CN101148439B (zh) * | 2007-09-14 | 2011-06-22 | 东南大学 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| US20090312360A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Wyeth | Antineoplastic Combinations Containing HKI-272 and Vinorelbine |
| ES2614912T3 (es) | 2008-08-04 | 2017-06-02 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina |
| TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
| EP4218760A3 (en) | 2009-04-06 | 2023-08-16 | Wyeth LLC | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| CN102020639A (zh) | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP2494070A2 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
| GB0922302D0 (en) * | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Imp Innovations Ltd | Compounds |
| BR112012031340B1 (pt) * | 2010-06-09 | 2021-09-14 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd | Derivados de cianoquinolina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, e seu uso |
| CN102958919A (zh) * | 2010-07-02 | 2013-03-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的四氢喹啉衍生物 |
| WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
| US20140309229A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
| TW201412740A (zh) * | 2012-09-20 | 2014-04-01 | Bayer Pharma AG | 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮 |
| CA2900652C (en) | 2013-02-15 | 2021-05-04 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| KR102277833B1 (ko) | 2013-02-20 | 2021-07-14 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 치료 화합물 및 그의 용도 |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| MX355330B (es) | 2013-11-01 | 2018-04-16 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos. |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| SI3071203T1 (sl) | 2013-11-18 | 2021-07-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Sestavki tetrahidrokinolina, kot zaviralci BET bromodomene |
| RU2720237C2 (ru) | 2013-11-18 | 2020-04-28 | Форма Терапеутикс, Инк. | Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет |
| AU2015296322B2 (en) | 2014-07-26 | 2019-09-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof |
| CN109688818A (zh) | 2016-09-08 | 2019-04-26 | 卡拉制药公司 | 治疗化合物的晶型及其用途 |
| CA3036336A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3036340A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
| RU2742234C1 (ru) * | 2017-06-23 | 2021-02-03 | Систоун Фармасьютикалс | Кумариноподобное циклическое соединение в качестве ингибитора мек и его применение |
| KR102798145B1 (ko) | 2018-04-18 | 2025-04-22 | 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. | 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도 |
| EP3797108B1 (en) | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| BR112022010112A2 (pt) * | 2019-11-28 | 2022-09-06 | Bayer Ag | Aminoquinolonas substituídas como inibidores de dgkalfa para ativação imunológica |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998002438A1 (en) * | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO1998043960A1 (en) * | 1997-04-03 | 1998-10-08 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
-
1999
- 1999-09-22 KR KR1020017003892A patent/KR100705142B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 AT AT99948410T patent/ATE255575T1/de active
- 1999-09-22 DE DE69913364T patent/DE69913364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 PL PL346934A patent/PL201475B1/pl unknown
- 1999-09-22 JP JP2000572221A patent/JP4548642B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 CA CA2344169A patent/CA2344169C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 NZ NZ510551A patent/NZ510551A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 IL IL14212199A patent/IL142121A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-22 ES ES99948410T patent/ES2211175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 PT PT99948410T patent/PT1117659E/pt unknown
- 1999-09-22 WO PCT/US1999/022054 patent/WO2000018761A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-22 HU HU0103520A patent/HUP0103520A3/hu unknown
- 1999-09-22 UA UA2001042929A patent/UA72749C2/uk unknown
- 1999-09-22 AU AU61593/99A patent/AU763669B2/en not_active Expired
- 1999-09-22 SK SK413-2001A patent/SK284846B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 DK DK99948410T patent/DK1117659T3/da active
- 1999-09-22 CZ CZ20011038A patent/CZ303899B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 EA EA200100411A patent/EA004436B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CN CNB998113697A patent/CN1165532C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-22 BR BRPI9914167-1A patent/BR9914167B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 EP EP99948410A patent/EP1117659B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-28 AR ARP990104884A patent/AR035155A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-29 TW TW088116630A patent/TWI233437B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 IL IL142121A patent/IL142121A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 NO NO20011575A patent/NO324563B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-03 ZA ZA200102729A patent/ZA200102729B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998002438A1 (en) * | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO1998043960A1 (en) * | 1997-04-03 | 1998-10-08 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100705142B1 (ko) | 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린 | |
| US6288082B1 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines | |
| KR100736502B1 (ko) | 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린 | |
| US6297258B1 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines | |
| CZ20013660A3 (cs) | Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz | |
| HK1035188B (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
| MXPA01003230A (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
| HU230095B1 (hu) | Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok | |
| AU2012209038B2 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
| AU2007201934B2 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
| BRPI9917841B1 (pt) | compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos | |
| HK1121149A (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
| MXPA01003227A (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20010327 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20040921 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20060224 Patent event code: PE09021S01D |
|
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20061024 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20060224 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |
|
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| PJ0201 | Trial against decision of rejection |
Patent event date: 20061124 Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal Patent event code: PJ02012R01D Patent event date: 20061024 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PJ02011S01I Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal Decision date: 20070202 Appeal identifier: 2006101010388 Request date: 20061124 |
|
| AMND | Amendment | ||
| PB0901 | Examination by re-examination before a trial |
Comment text: Amendment to Specification, etc. Patent event date: 20061222 Patent event code: PB09011R02I Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal Patent event date: 20061124 Patent event code: PB09011R01I Comment text: Amendment to Specification, etc. Patent event date: 20060626 Patent event code: PB09011R02I |
|
| B701 | Decision to grant | ||
| PB0701 | Decision of registration after re-examination before a trial |
Patent event date: 20070202 Comment text: Decision to Grant Registration Patent event code: PB07012S01D Patent event date: 20070102 Comment text: Transfer of Trial File for Re-examination before a Trial Patent event code: PB07011S01I |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20070330 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20070330 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20100122 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20110225 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20120305 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130305 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20130305 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140228 Year of fee payment: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20140228 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150302 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20150302 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160303 Year of fee payment: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20160303 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170302 Year of fee payment: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20170302 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190227 Year of fee payment: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20190227 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| PC1801 | Expiration of term |
Termination date: 20200322 Termination category: Expiration of duration |