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KR100736502B1 - 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린 - Google Patents

단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린 Download PDF

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KR100736502B1
KR100736502B1 KR1020017003913A KR20017003913A KR100736502B1 KR 100736502 B1 KR100736502 B1 KR 100736502B1 KR 1020017003913 A KR1020017003913 A KR 1020017003913A KR 20017003913 A KR20017003913 A KR 20017003913A KR 100736502 B1 KR100736502 B1 KR 100736502B1
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츄훼이-루
버거단마텐
플로이드미들톤브라우너쥬니어.
하만필립로스
장난
프로스트필립
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와이어쓰 홀딩스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 화합물(여기서, R1, G1, G2, R4, Z, X 및 n은 본원에서 정의되고 있음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는 항신생물제로서 유용하고 다발낭포성 신장 질환의 치료에 유용하다.
화학식 1
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단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린

Description

단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린{SUBSTITUTED 3-CYANOQUINOLINES AS PROTEIN TYROSINE KINASES INHIBITORS}
본 발명은 치환된 3-시아노 퀴놀린 화합물 및 약학적으로 허용가능한 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정 생장 인자 수용체 단백질 티로신 키나제(PTK) 및 기타 단백질 키나제의 작용을 억제시켜 특정 세포 형태의 비정상 생장을 억제한다. 본 발명의 화합물은 이러한 PTK의 무조절로 인한 특정 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 항암제이고 포유동물에서 암의 치료에 유용하다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 다발낭포성 신장 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 3-시아노 퀴놀린의 제조, 암과 다발낭포성 신장 질환 치료제로서 이의 용도 및 이를 함유한 약제에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제는 포스페이트 그룹을 ATP로부터 단백질 기질에 존재하는 티로신 잔기로의 전달을 촉진하는 효소 부류이다. 단백질 티로신 키나제는 분명히 정상 세포 생장을 담당한다. 다수의 생장 인자 수용체 단백질은 티로신 키나제로서 작용하고 이는 시그널을 생산하는 공정에 의해서이다. 수용체와 생장 인자간의 상호작용은 세포 생장의 정상 조절에 있어 필수적이다. 그러나, 특정 조건하에, 돌연변이 또는 과발현으로 인해, 이러한 수용체는 조절될 수 없어; 그 결과 세포 증식을 제어할 수 없게되어 종양 생장을 야기하여 결국 암으로 알려진 질환을 야기할 수 있다[Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43(1993) and Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, Devita V.T.Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. 존재가 확인되었고 본 발명의 화합물의 표적인 생장 인자 수용체 키나제 및 이의 원종양원 중에서, 내피 생장 인자 수용체 키나제(EFG-R 키나제, erbB 종양원의 단백질 산물) 및 erbB-2(neu 또는 HER2로도 언급됨) 종양원에 의해 생산된 산물이 있다. 포스포릴화는 세포 분열에 필수적인 시그널이고 과발현되거나 돌연변이된 키나제는 암을 수반하기 때문에, 이러한 사건의 억제제인 단백질 티로신 키나제 억제제는 암과, 제어되지 않거나 비정상 세포 생장을 특징으로 하는 기타 질환의 치료를 위한 치료적 가치를 가질 것이다. 예를 들어, erbB-2 종양원의 수용체 키나제 산물의 과발현은 인간 유방암 및 난소암과 관련되어 왔다[Slamon, D.J., et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 1146 (1987)]. EGF-R 키나제의 조절 해제는 유표피종[Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], 유방암[Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459(1987)], 및 기타 주요 기관과 관련된 종양[Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87(1991)]을 수반한다. 암의 발병학에서 조절 해제된 수용체 키나제에 의한 역할의 중요성으로 인해, 다수의 최근 연구는 잠재성 항암 치료제로서 특이적 PTK 억제제의 개발을 다뤄왔다[몇몇 최근 보고서: Burke. T.R., Drugs Future, 17, 119(1992) and Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 1(992)]. 본 발명의 화합물은 EFG-R의 키나제 활성을 억제하고 적어도 부분적으로는 이러한 수 용체의 조절 해제로 인한 암과 같은 특정 질환 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 적어도 부분적으로 이러한 수용체의 조절 해제로 인한 결장 용종의 생장과 같은 특정 선구-발암성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
EGF 수용체의 조절 해제가 다발낭포성 신장 질환과 같은 질환에서 내피세포 낭포의 생장의 요인인 것으로 알려져 있다[Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269(2Pt 1), 487(1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755(1995); Gattone V.H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504(1995); Wilson P.D. et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. EGF 수용체의 촉매 기능을 억제하는 본 발명의 화합물은 결국 이러한 질환의 치료에 유용하다.
유사분열-활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로는 생장 인자로부터 세포 핵에 이르는 세포 시그널 형질도입 케스케이드의 주된 경로이다. 경로는 두가지 수준의 키나제를 수반한다: MAP 키나제 키나제(MAPKK), 및 이의 기질 MAP 키나제(MAPK). MAP 키나제과에는 상이한 동종형태가 존재한다. (Rony Seger and Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, June 1995 참조). 본 발명의 화합물은 이들 두가지 키나제의 작용을 억제할 수 있다: MEK, MAP 키나제 키나제, 및 이의 기질 ERK, MAP 키나제. MEK는 raf과의 멤버와 같은 상류 키나제에 의해 두 세린 잔기상에서 포스포릴화에 의해 활성화된다. 활성화되면, MEK는 ERK의 트레오닌과 티로신 잔기상에서 포스포릴화를 촉진한다. 활성화된 ERK는 핵에서 fos와 jun과 같은 전사 인자, 또는 PXT/SP 서열을 지닌 기타 세포 표적을 포스포릴화시켜 활성화한다. ERK, p42 MAPK는 세포 증식 및 분화에 필수적인 것으로 밝혀졌다. Mek 또는 ERK의 과발현 및/또 는 과활성화는 각종 인간 암과 관련되는 것으로 밝혀졌다(예, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo, and Craig C. Malbon, J. clin. Invest. Vol. 99, No. 7 April 1997). MEK의 억제가 세포에서 ERK의 활성화 및 ERK 기질의 차후 활성화를 방해하여, 세포 생장 촉진을 억제하고 ras-형질전환된 세포의 표현형을 반전시키는 것으로 나타났다(David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges, and Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, August 1995). 하기에 입증하고 있듯이 본 발명의 화합물은 MEK와 ERK의 커플링 작용을 억제할 수 있기 때문에, 제어되지 않는 세포 증식을 특징으로 하고 적어도 부분적으로 MAPK 경로에 좌우되는 암과 같은 질환의 치료에 유용하다.
내피 세포 키나제(ECK)는 EPH(에리트로포이에틴 생성 헤파토마)과에 속하는 수용체 단백질 티로신 키나제(RPTK)이다. 본래 내피세포 계통-특이적 티로신 키나제로 확인되었지만, ECK는 차후 혈관 내피세포, 평활근 세포, 및 섬유아세포에서 발현되는 것으로 나타났다. ECK는 시스테인-풍부한 영역에 이어 3개의 피브로넥틴 형 III 반복부로 구성된 세포외 리간드-결합 도메인을 지닌 타입 I 막횡단 글리코프로테인이다. ECK의 세포내 도메인은 ECK 기능을 반영하는 시그널 형질도입 케스케이드를 개시하는 티로신 키나제 촉매 도메인을 보유한다. ECK는 Eph-관련 키나제(LERK)-1에 대한 리간드인 카운터-수용체에 의해 결합되어 차후 활성화되며, 이는 IL-1 또는 TNF와 같은 프로염증성 사이토킨을 이용한 계통-무제한 방법으로 쉽게 유도가능한 직접 초기 반응 유전자 산물이다. 가용성 LERK-1은 부분적으로 각막 안기오게네시스의 쥐 모델에서 ECK를 촉진함으로써 안기오게네시스를 촉진하는 것으로 보고되었다. 정상 대응물과는 달리, 각종 계통의 종양 세포는 체계적으로 LERK-1을 발현시키고 이의 발현은 저산소증과 프로염증성 사이토킨에 의해 과다조절될 수 있다. 다수의 이러한 종양 세포는 또한 정상 대응물보다 높은 수준으로 ECK를 발현시켜, ECK: LERK-1 상호작용에 의해 오토크린 자극에 대한 기회를 만들어 낸다. ECK와 LERK-1 둘모두의 증가된 발현은 생장의 비침입 수평상으로부터 매우 침입성 수직형 생장 전이 흑색종으로의 흑색종 형질전환과 상호관련된다. 또한, ECK:LERK-1 상호작용은 종양 생장 촉진 및 안기오게닉 효과에 의해 종양 생장을 촉진하는 것으로 여겨진다. 이에 따라, LERK-1으로 결합 및 가교 결합에 의해 유도된 ECK 티로신 키나제 활성 매개 시그널링 캐스케이드의 억제는 암, 염증성 질환 및 과증식성 이상에 치료학적으로 유리할 수 있다. 하기에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 ECK의 티로신 키나제 활성을 억제하고 앞서 언급된 질환의 치료에 유용하다.
대부분의 고형 종양의 생장은 혈관 내피세포의 활성화, 증식 및 이동과 모세관으로 차후 분화를 수반하는 안기오게네시스에 의존적이다. 종양의 안기오게닉화는 혈액계 산소 및 영양분에 접근가능하고, 또한 적절한 관류를 제공한다. 안기오게네시스 억제는 암과, 류마티스성 관절염, 건선, 당뇨성 망막증, 연령-관련 홍반 퇴행 등과 같은 다수의 만성 질환의 중요한 치료 방법이다. 종양 세포는 다수의 안기오게닉 분자를 생성한다. 혈관 내피세포 생장 인자(VEGF)는 일 이러한 안기오게닉 인자이다. VEGF, PDGF과의 호모다이머 디설파이드-결합 멤버는 내피 세포-특이적 유사분열 물질이고 감염된 조직에서 혈관 내피 세포 투과성의 엄청난 증가를 야 기하는 것으로 알려져 있다. VEGF는 또한 내피 세포에 대한 노화-예방 생존 인자이다. 신체에서 대부분의 모든 핵화 조직은 저산소증, 글루코스 박탈, 증진된 글리캐티온 산물, 염증성 사이토킨 등을 포함한 각종 자극에 반응하는 VEGF를 발현시키는 능력을 보유한다. VEGF의 생장-촉진 안기오게닉 효과는 주로 시그널링 수용체 키나제 삽입 도메인 함유 수용체(KDR)에 의해 매개된다. KDR의 발현은 대부분의 내피 세포에서 낮지만; 안기오게닉제를 이용한 활성화는 내피 세포에서 KDR의 상당한 과조절을 야기한다. 대부분의 안기오게닉화된 혈관은 높은 수준의 KDR를 발현시킨다. KDR은 7개의 면역글로불린형 도메인, 및 키나제-삽입 영역에 의해 분리된 촉매 티로신 키나제 도메인을 함유하는 세포질 도메인으로 이루어진 세포외 VEGF-결합 도메인을 지닌 수용체 단백질 티로신 키나제이다. VEGF로의 결합은 KDR의 이합체화를 야기하여 자가포스포릴화 및 시그널링 캐스케이드의 개시를 야기한다. KDR의 티로신 키나제 활성은 VEGF에 대한 수용체로서 기능적인 효과의 매개에 필수적이다. KDR 촉매 활성을 억제시켜 KDR-매개 작용 효과의 억제는 암을 포함한 안기오게닉화된 질환 상태의 치료시 중요한 치료 방법으로 간주된다. 하기에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 KDR의 티로신 키나제 활성을 억제하고 앞서언급된 질환 상태를 치료하는데 유용하다.
상기 효용 이외에 본 발명의 화합물 중 몇몇은 본 발명의 기타 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특정 치환된 3-시아노 퀴놀린이다. 본 특허 출원 전체를 통해, 퀴놀린 고리 시스템은 하기 식에서 나타낸 바와같이 번호 매겨지고; 퀴나졸 린 고리 시스템의 넘버링 또한 도시되어 있다:
Figure 112001006871715-pct00001
단백질 티로신 키나제의 억제제로서 생물학적 활성을 지닌 3-시아노 퀴놀린에 관해 보고된 것이 없다. 고농도의 위 (H+/K+)-ATPase 억제 활성을 지닌 4-(2-메틸아닐리노) 치환체를 지닌 3-시아노 퀴놀린에 관해 기재되어 있다[Ife R.J., et al., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].
3-시아노 치환체를 가지지 않은 퀴놀린은 본 발명의 화합물과는 달리 4-위치에서 치환되지 않지만 단백질 티로신 키나제의 억제제로서 보고되고 있다[Gazit A., et al., J. Med. Chem., 39(11), 2170(1996)]. 3-피리딜 치환체를 가지고 4-위치에 치환체가 없는 일련의 퀴놀린이 혈소판 유도된 생장 인자 수용체 키나제의 억제제로서 기재되어 있다[Dolle R.E., et al., J. Med. Chem. 372, 2627(1994) and Maguire M.P., et al., J. Med. Chem., 372, 129(1994)]. 특허 출원 WO96/09294 및 WO-9813350은 위치 5-8상에 여러 종류의 치환체를 지닌 4-아닐리노 퀴놀린을 포함하지만 위치 3에 수소 또는 불소 원자를 가져야 하는 단백질 티로신 키나제의 억제제에 관해 기재하고 있다. US 특허 5,480,883은 단백질 티로신 키나제의 억제제인 퀴놀린 유도체에 관해 기재하고 있지만 이들 유도체는 본 발명의 화합물에 함유된 3-시아노 그룹을 포함한 치환체의 독특한 조합을 가지지 않는다. 출원 WO-9802434 및 WO-9802438은 티로신 키나제 억제제인 퀴놀린 유도체에 관해 기재하고 있지만 이들 퀴놀린은 중요한 3-시아노 치환체를 가지지 않는다.
퀴놀린 이외에, 몇몇 측면에서 본 발명의 화합물과 유사한 특정 퀴나졸린 유도체는 단백질 티로신 키나제의 억제제로 알려져 있다. 출원 EP-520722는 위치 5-8에서 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 니트로 그룹과 같은 단순한 치환체를 함유하는 4-아닐리노퀴나졸린에 관해 기재하고 있다. 출원 EP-566226은 유사하지만 위치 5-8에서 여러 종류의 치환체가 허락되지 않는다. 출원 WO-9609294는 위치 5-8에 유사한 치환체를 가지고, 몇몇 폴리사이클릭 고리 시스템으로 구성된 4-위치에 치환체를 지닌 화합물에 관해 기재하고 있다. 몇몇 단순한 치환된 퀴나졸린은 또한 출원 WO-9524190, WO-9521613, 및 WO-9515758에 기재되어 있다. 출원 EP-602851 및 WO-9523141는 위치 4에 부착된 아릴 고리가 각종 헤테로사이클릭 고리 구조일 수 있는 유사한 퀴나졸린 유도체를 포함한다. 출원 EP-635498은 위치 6에 치환체 중 알케노일아미노 및 알키노일아미노 그룹을 가지고 위치 7에 할로겐 원자를 가진 특정 퀴나졸린 유도체에 관해 기재하고 있다. 출원 WO-9519774는 위치 5-8에서 1 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환될 수 있는 화합물에 관해 기재하고 있으며 이로인해 좌측 고리가 5 및 6-멤버 헤테로사이클릭 고리이고; 부가적으로 각종 치환체가 좌측 고리상에 허락되는 다양한 비사이클릭 시스템을 만든다. 출원 EP-682027-A1은 PTK의 피롤로피리미딘 억제제에 관해 기재하고 있다. 출원 WO-9519970은 기본 퀴나졸린 구조의 좌측 방향족 고리가 광범위한 상이한 헤테로사이클릭 고리로 대체되어 생성된 억제제가 트리사이클릭인 화합물에 관해 기재하고 있다. 출원 EP-635507은 임의 치환을 지닌 부가적인 5 또는 6-멤버 헤테로사이클릭 고리가 위치 5와 6에 융합되는 퀴나졸린에 관해 기재하고 있다.
앞서 언급된 특허 출원 이외에, 다수의 공개문헌이 4-아닐리노퀴나졸린에 관해 기재하고 있다: Fry, D.W., et al., Science, 265, 1093(1994), Rewcastle G.W., et al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) and Bridges, A.J., et al., J. Med. Chem., 39, 267 (1996). PTK 억제제로서 3-시아노 퀴놀린에 관해 기재한 문헌은 없다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112001006871715-pct00002
상기 식에서:
X는 1 내지 6개 탄소 원자 그룹의 1 이상의 알킬로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 7개 탄소 원자의 사이클로알킬이거나; 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이고 {여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 히드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자 의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 3-8개 탄소 원자의 카보알콕시알킬, 1-5개 탄소 원자의 아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알킬, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개 탄소 원자의 N-알킬아미노알콕시, 3-10개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 임의로 일-, 이-, 및 삼치환될 수 있음};
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 1-6개 탄소 원자의 알킬, 또는 2-7개 탄소 원자의 카보알킬이며;
G1, G2, R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 2-6개 탄소 원자의 알케닐옥시, 2-6개 탄소 원자의 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 1-6개 탄소 원자의 알카노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알케노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알키노일옥시, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알케노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알키노일옥시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬술피닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬술포닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬술폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알케닐술폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 1-4개 탄소 원자의 알콕시아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-12개 탄소 원자의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4-12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112001006871715-pct00003
이고,
단, G1 또는 G2 또는 G1과 G2 모두 하기 그룹 중에서 선택된 라디칼임을 조건으로 하며;
Figure 112001006871715-pct00004
Y는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이가 라디칼이며;
Figure 112001006871715-pct00005
R7은 -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
R'7은 -NR6(OR6), -N(R6)3 +, 1-6개 탄소 원자의 알케녹시, 1-6개 탄소 원자의 알키녹시, 4-12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알케닐아미노, 4-12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알키닐아미노, 4-12개 탄소 원자의 N-알케닐-N-알키닐아미노, 또는 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알키닐아미노이고, 알케닐 또는 알키닐 부위가 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합할 것을 조건으로 하며;
M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 >NR6, -O-, 또는 결합이며;
Het은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
Figure 112001006871715-pct00006
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사 이클은 탄소 또는 질소상에서 R6로 임의로 일- 또는 이-치환되거나, 탄소상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 임의로 일- 또는 이-치환되거나, 탄소상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)s N(R6)2로 임의로 일 또는 이치환되거나, 포화 탄소상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 임의로 일 또는 이치환되며;
R6는 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 1-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 카복시알킬(2-7개 탄소 원자), 페닐, 또는 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-6개 탄소 원자의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 히드록시, 카복실, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이며;
R2는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Figure 112001006871715-pct00007
Figure 112001006871715-pct00008
R3는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
Figure 112001006871715-pct00009
이며; R3 그룹의 적어도 하나가 하기 그룹 중에서 선택될 것을 조건으로하며;
Figure 112001006871715-pct00010
R5는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
Figure 112001006871715-pct00011
이며;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6 R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6 이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
Q는 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 수소이며;
a = 0 또는 1;
g = 1-6;
k = 0-4;
n은 0-1;
p = 2-4;
q = 0-4;
r = 1-4;
s = 1-6;
u = 0-4 및 v = 0-4, 여기서 u+v의 합은 2-4이며;
단, 여기서 R6는 2-7개 탄소 원자의 알케닐 또는 2-7개 탄소 원자의 알키닐이고, 이러한 알케닐 또는 알키닐 부위는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 부착되고;
추가 단서로서
Y가 -NR6-이고 R7이 -NR6R6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(0R6)이면, g = 2-6;
M이 -O-이고 R7이 -OR6이면, p = 1-4;
Y가 -NR6-이면, k = 2-4;
Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-이면, k = 1-4;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과의 결합이 아니면, q = 2-4;
W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면, k = 2-4.
약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 락트산, 탈타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 및 마찬가지로 알려진 허용가능한 산과 같은 유기산과 무기산에서 유도된 것들이다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노알킬, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, N-알킬아미노알콕시, N,N-디알킬아미노알콕시, 알킬술폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일, 및 N,N-디알킬카바모일 치환체의 알킬 부위는 직쇄 및 측쇄 탄소 원자 모두를 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐술폰아미도 치환체의 알케닐 부위는 직쇄와 측쇄 탄 소 및 1 이상의 불포화 부위 및 모든 가능한 구조 이성체를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐술폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부위는 직쇄와 측쇄 탄소 모두 및 1 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시는 -CO2R" 라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 카복시알킬은 HO2C-R"'-라디칼로 정의되고, R"'는 1-6개 탄소 원자의 2가 알킬 라디칼이다. 카보알콕시알킬은 R"O2C-R"'-라디칼로 정의되고, R"'는 2가 알킬 라디칼이고 R"와 R"'모두 2-7개 탄소 원자를 가진다. 카보알킬은 -COR" 라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2-라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알콕시메틸은 R"OCH2-라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알킬술피닐은 R"SO-라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알킬술포닐은 R"SO2-라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. 알킬술폰아미도, 알케닐술폰아미도, 알키닐술폰아미도는 R"SO2NH-라디칼로 정의되고, R"는 각각 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼, 2-6개 탄소 원자의 알케닐 라디칼, 또는 2-6개 탄소 원자의 알키닐 라디칼이다. N-알킬카바모일은 R"NHCO-라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이다. N,N-디알킬카바모일은 R"R'NCO-라디칼로 정의되고, R"는 1-6개 탄소 원자의 알킬 라디칼이고, R'는 1-6개 탄소 원 자의 알킬 라디칼이며, R'와 R"는 동일하거나 상이할 수 있다. X가 치환되면, 이는 일-, 이- 또는 삼치환됨이 바람직하고, 일치환됨이 가장 바람직하다. 치환체 R1과 R4 중, 적어도 하나가 수소인 것이 바람직하고, 둘모두 수소임이 가장 바람직하다. X가 페닐 고리이고, Z가 -NH-이며 n=0인 것이 바람직하다.
Het은 앞서 정의한 바와 같이 탄소 또는 질소상에서 R6로 임의로 일- 또는 이-치환되거나, 탄소상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 임의로 일- 또는 이-치환되거나, 탄소상에서 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6) 2)sN(R6)2로 임의로 일 또는 이치환되거나, 포화 탄소상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-(각각 카보닐 및 케탈 그룹임)로 임의로 일 또는 이치환될 수 있는 헤테로사이클이고; 몇몇 경우에 Het이 -O-(카보닐)로 치환되면, 카보닐 그룹은 가수분해될 수 있다. Het은 q가 0일때 탄소 원자를 통해 헤테로사이클릭 고리에 결합하거나, Het이 포화 탄소-질소 결합을 함유한 질소 함유 헤테로사이클인 경우, 이러한 헤테로사이클이 질소를 통해 W가 결합인 경우 탄소에 결합될 수 있다. q가 0이고 Het이 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클인 경우, W가 결합인 경우 헤테로사이클의 질소 원자가 탄소에 결합할 수 있고 생성된 헤테로사이클은 양전하를 가질 것이다. Het이 R6로 치환되면, 이러한 치환은 고리 탄소상이거나, 포화 탄소-질소를 함유하는 질소 함유 헤테로사이클의 경우에, 이러한 질소는 R6로 치환될 수 있거나 불포화 탄소-질 소를 함유한 질소 함유 헤테로사이클인 경우에, 이러한 질소는 R6로 치환될 수 있고 이 경우 헤테로사이클은 양전하를 가질 것이다. 바람직한 헤테로사이클은 피리딘, 2,6-이치환된 모르폴린, 2,5-이치환된 티오모르폴린, 2-치환된 이미다졸, 치환된 티아졸, 티아졸리딘, N-치환된 이미다졸, N-치환된 1,4-피페라진, N-치환된 피페라딘, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 N-치환된 피롤리딘을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며; 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 개개 부분입체 이성체, 라세미체, 및 이의 개개 R 및 S 거울상이성체를 포함한다. 본 발명의 화합물 중 몇몇은 1 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고; 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 가능한 구조 이성체 각각 및 이들 이성체의 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은
(a) 화학식
Figure 112001006871715-pct00012
를 지닌 화합물(R1, G1, G2, R4, Z, n 및 X는 앞서 정의된 바와 같음)을 탈수제와 반응시켜 아미노카보닐 그룹을 시아노 그룹으로 전환시키거나,
(b) 화학식 A1-NH-A2의 화합물 또는 이의 염을 화학식 Q-A3의 화합물과 반응시키거나(여기서 Q는 이탈 그룹이고 A1, A2 및 A3는 A1-NA2 -A3가 화학식 1과 일치하는 화합물이도록 함);
(c) 화학식 A4-OH의 화합물 또는 이의 염을 화학식 Q-A5의 화합물과 반응시키거나(여기서 Q는 앞서 정의된 바와 같고 A4와 A5는 A4-O-A5가 화학식 1과 일치하는 화합물이도록 함);
(d) 산을 화학식 1의 화합물에 첨가하여 산 첨가염을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 5에 포함되는 본 발명의 화합물 및 중간산물의 제조는 하기 반응식 1에 기재되어 있으며 여기서 Z와 n은 앞서 기재된 바와 같고, X'는 3 내지 7개 탄소 원자의 사이클로알킬이며, 이는 1-6개 탄소 원자 그룹의 1 이상의 알킬로 임의로 치환되거나; 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며{피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 아지도, 1-6개 탄소 원자의 히드록시알킬, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알케노일아미노, 3-8개 탄소 원자의 알키노일아미노, 2-7개 탄소 원자의 카복시알킬, 아미노메틸, 2-7개 탄소 원자의 N-알킬아미노메틸, 3-7개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토 및 벤조일아미노로 이루 어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있음};
R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 할로게노, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 2-6개 탄소 원자의 알케닐옥시, 2-6개 탄소 원자의 알키닐옥시, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬술피닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬술포닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬술폰아미도, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 1-4개 탄소 원자의 알콕시아미노, 2-12개 탄소 원자의 디알킬아미노, 3-14개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 N-알킬카바모일, 2-12개 탄소 원자의 N,N-디알킬카바모일이다. 반응식 1에 개괄된 반응 순서에 따라, 화학식 2의 퀴놀린-3-카복실산 에스테르는 염기를 이용하여 가수분해되어 화학식 3의 카복실산을 생성하다. 3의 카복실 그룹은 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 비활성 용매에서 카보닐디이미다졸과 함께 가열되어 아실 이미다졸로 전환된데 이어 암모니아를 첨가하여 아미드 4를 생성한다. 피리딘중의 트리플루오로아세트산 무수물, 비활성 용매중의 인 펜톡사이드 따위와 같은 탈수제를 이용하여 아미드 작용 그룹을 탈수시켜 본 발명의 3-시아노 퀴놀린, 5를 생성한다. 임의의 중간산물이 비대칭 탄소 원자를 가지는 경우에, 이는 본 발명의 화합물이 각각 라세믹 형태 또는 R 및 S 광학 활성 형태일 경우 라세미체 또는 개개 R 또는 S 거울상이성체 형태로 사용될 수 있다. 본 발명 화합물을 제조하 는데 필요한 화학식 2의 퀴놀린-3-카복실산 에스테르, 화학식 3의 퀴놀린-3-카복실산, 및 화학식 4의 퀴놀린-3-카복실 아미드는 업계에 이미 알려진 것이거나 하기 문헌에 상세히 기재된 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med. Chem. 36, 2828(1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805(1993); Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling, David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5), 1096(1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141(1984); Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.; Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco, 45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci., 73(8), 114(1984); 특허 출원 WO 8908105; 미국 특허 4343804; 미국 특허 3470186.
Figure 112001006871715-pct00013
화학식 12에 포함되는 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 2에 기재되고 있으며, 여기서 X, Z, n, R1, G2, G1 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 화학식 6의 치환된 아닐린은 시제 7을 지닌 용매의 존재 또는 부재하에 가열되어 이성체의 혼합물 형태의 중간산물 8을 생성한다. 200-350℃에서 디페닐 에테르와 같은 고 비등 용매에서 8의 열분해는 화학식 9의 3-시아노 퀴놀론을 생성하고; 이러한 중간산물은 또한 4-히드록시 퀴놀린 타우토머 형태로 존재할 수 있다. R4가 수소 원자인 경우에, 중간 산물 9는 두 레지오이성체의 혼합물로 형성될 수 있다. 이러한 이성체를 분별 결정 및 크로마토그래피법을 포함한 업계에 익히 알려진 방법에 의해 분리될 수 있다. 분리된 이성체는 본 발명의 화합물로 개별적으로 전환될 수 있다. 달 리, 이성체는 합성의 보다 후기 단계에서 분리될 수 있다. 인 옥시클로라이드 또는 인 펜타클로라이드와 같은 염소화제를 지닌 용매의 존재 또는 부재하에 화합물 9를 가열하면 화학식 10의 4-클로로-3-시아노 퀴놀린이 생성된다. 10을 화학식 11의 친핵성 아민, 아닐린, 머캅탄, 티오페놀, 페놀, 또는 알콜 시제로 축합하면 화학식 12의 3-시아노 퀴놀린 중간산물이 얻어지고; 이러한 축합은 반응 혼합물을 가열하거나 비활성 용매내의 트리알킬아민, 나트륨 하이드라이드, 알콜 용매내의 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드 등과 같은 염기성 촉매를 이용하여 촉진될 수 있다. 치환체가 비대칭 탄소 원자를 만들어 내는 경우, 중간산물은 라세미체 또는 개개 R 또는 S 거울상이성체 형태로 사용될 수 있고 이 경우에 본 발명의 화합물은 각각 라세믹 형태 또는 R 및 S 광학 활성 형태일 것이다. 치환체가 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 만들 수 있는 경우, 부분입체 이성체가 존재할 수 있고; 이는 분별 결정 및 크로마토그래피법(이에 한정되지 않음)을 포함한 업계에 익히 알려진 방법에 의해 분리될 수 있다. R1, G2, G1 및 R4 부위가 1차 또는 2차 아미노 그룹을 함유하는 경우에, 아미노 그룹은 시제 7과의 반응 이전에 초기에 보호된 형태로 이용될 수 있다. 적당한 보호 그룹(제한이 없음)은 tert-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호 그룹을 포함한다. 전자의 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 화학식 12의 최종 산물로부터 제거될 수 있지만 후자의 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. R1, G2, G1, 및 R4 부위가 히드록실 그룹을 함유하는 경우에, 히드록실 그룹은 시제 7과 반응하기 이전에 초기에 보호된 형태로 사용될 수 있다. 적당한 보호 그룹(제한이 없음)은 t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피라닐, 또는 벤질 보호 그룹을 포함한다. 초기 두 보호 그룹은 아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리되어 화학식 12의 최종 산물로부터 제거될 수 있지만, 후자의 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00014
(반응식 2의 중간산물 9에 일치하는) 중간산물 15의 제조는 하기 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 13의 치환된 아닐린을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 함께 가열하면 화학식 14의 중간산물이 얻어진다. 비활성 용매에서 n-부틸 리튬 등과 같은 염기를 이용하여 제조된 아세토니트릴의 리튬 음이온을 14와 반응시키면 3-시아노 퀴놀론 15 또는 이의 3-시 아노-4-히드록시 퀴놀린 타우토머가 얻어지며 이를 본 발명의 화합물로 전환할 수 있다. R1, G2, G1 및 R4 부위가 1차 또는 2차 아미노 그룹을 함유하는 경우에, 아미노 그룹은 초기에 보호된 형태로 이용될 수 있다. 적당한 보호 그룹(제한이 없음)은 tert-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호 그룹을 포함한다. 전자의 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산을 처리하여 화학식 15의 최종 산물로부터 제거될 수 있지만 후자의 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. R1, G2, G1 및 R4 부위가 히드록실 그룹을 함유하는 경우에, 히드록실 그룹은 초기에 보호된 형태로 사용될 수 있다. 적당한 보호 그룹(제한이 없음)은 t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피라닐, 또는 벤질 보호 그룹을 포함한다. 초기 두 보호 그룹은 아세트산 또는 염산과 같은 산을 처리하여 화학식 15의 최종 산물로부터 제거될 수 있지만, 후자의 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00015
화학식 24에 포함되는 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 4에 기재되어 있고, R1, G2, R4, Z,n 및 X는 앞서 정의된 바와 같다. R10은 1-6개 탄소 원자의 알킬(바람직하게는 이소부틸)이다. R2'는
Figure 112001006871715-pct00016
로 이루어진 그룹 중에서 선택된 라디칼이고, R6, R3, R5, J, s, r, u 및 v는 앞서 정의된 바와 같다. 반응식 4에 개괄된 반응에 따라, 4-클로로-3-시아노-6-니트로퀴놀린 16은 테트라히드로퓨란, 부탄올 또는 메톡시에탄올과 같은 비활성 용매에서 가열시켜 아민 또는 아닐린 17과 반응하여 화학식 20의 화합물을 생성하며, 여기서 Z는 -NH-이다. 비활성 용매에서 16과 머캅탄 또는 티오페놀 18의 반응은 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 이용하여 달성되어 화학식 20의 화합물을 생성할 수 있 고, 여기서 Z는 -S-이다. 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 이용하여 비활성 용매에서 알콜 또는 페놀 19를 16과 반응시키면 화학식 20의 화합물이 얻어지며 여기서 Z는 -O-이다. 화학식 20의 화합물은 소량의 상 전달 촉매의 존재하에 테트라히드로퓨란과 물로 이루어진 2상 시스템에서 나트륨 히드로설파이트와 같은 환원제를 이용하거나 아세트산 또는 암모늄 클로라이드를 함유하는 환류 프로틱 용매에서 철을 이용하여 6-아미노-3-시아노-퀴놀린 21로 환원될 수 있다. 테트라히드로퓨란(THF)과 같은 비활성 용매에서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 화학식 22의 산 클로라이드 또는 (상응하는 카복실산으로부터 제조된) 화학식 23의 혼합 무수물을 이용하여 21을 아실화시키면 화학식 24의 본 발명 화합물이 얻어진다. 22 또는 23이 비대칭 탄소 원자를 가지는 경우에, 이는 라세미체 또는 개개 R 또는 S 거울상이성체 형태로 이용될 수 있고 이 경우에 본 발명의 화합물은 각각 라세믹 형태 또는 R 및 S 광학 활성 형태일 것이다. R2'가 1차 또는 2차 아미노 그룹을 함유하는 경우에, 아미노 그룹은 무수물 또는 산 클로라이드 형성 이전에 초기에 보호되어야 할 것이다. 적당한 보호 그룹(제한이 없음)은 tert-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호 그룹을 포함한다. 전자의 보호 그룹은 트리플루오로아세트산과 같은 산을 처리하여 화학식 24의 최종 산물로부터 제거될 수 있지만 후자의 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. R2'가 히드록실 그룹을 함유하는 경우에, 히드록실 그룹은 무수물 또는 산 클로라이드 형성 이전에 초기에 보호될 수 있 다. 적당한 보호 그룹(제한이 없음)은 t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피라닐, 또는 벤질 보호 그룹을 포함한다. 초기 두 보호 그룹은 아세트산 또는 염산과 같은 산을 처리하여 화학식 24의 최종 산물로부터 제거될 수 있지만 후자의 보호 그룹은 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다. X가 1차 또는 2차 아미노 그룹 또는 히드록실 그룹을 함유하는 중간산물 17, 18 또는 19의 경우에, 16과 반응시키기 이전에 이들 그룹을 보호할 필요가 있다. 앞서 기재된 동일한 아민 또는 알콜 보호 그룹이 사용될 수 있고 앞서 기재된 산물 24로부터 제거될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00017
상기 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방법을 적용하여, 중간산물 25를 본 발 명의 화합물 26으로 전환할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00018
본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 특정 아민을 요구한다. 몇몇 대표적인 아민은 하기 목록 A에 나타나 있으며, 여기서 R6, p, 및 r은 앞서 기재된 바와 같다. 이들 아민은 시판중인 것이거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 업계에 익히 공지된 간단한 과정에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 경우에, 이들 아민은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고; 이는 라세미체 형태로 사용되거나 개개 R 또는 S 거울상이성체로 분할되어 사용될 수 있으며 이러한 경우에 본 발명의 화합물은 각각 라세믹 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 것이다. 본 출원을 통해 하기에 도시된 반응식들에서, 이들 아민, 및 기타 유사한 아민은 일반식 (R')2NH로 나타내어지며, 여 기서 이러한 화학식은 1차 또는 2차 아민을 나타낼 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00019
본 발명의 화합물을 제조하기 위해, 특정 알콜을 요구한다. 몇몇 대표적인 알콜은 하기 목록 B에 나타나 있으며, 여기서 R6, p 및 r은 앞서 정의된 바와 같다. 이러한 알콜은 시판되는 것이거나, 화학 문헌에 공지된 것이거나, 업계에 익히 알려진 단순한 과정에 의해 제조될 수 있다. 몇몇 경우에, 이러한 알콜은 비대칭 탄소를 가질 수 있고; 라세미체로 사용되거나 개개 R 또는 S 거울상이성체로 분할되어 사용될 수 있으며, 이러한 경우에 본 발명의 화합물은 각각 라세믹 형태 또는 광학 활성형태일 것이다. 본 출원 전체를 통해 하기에 도시된 반응식들에서, 이러한 알콜 및 기타 유사한 알콜은 일반식 R'OH로 나타낼 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00020
본 발명의 화합물 중 몇몇을 제조하기 위해, 화학식 31, 34 및 38의 특정 혼합 무수물이 요구되고; 이들은 하기 반응식 5-6에 개괄된 바와 같이 제조되며 여기서 R6, R10, X, Z, n 및 s는 앞서 정의된 바와 같다. J'는 할로겐 원자 염소, 브롬, 또는 요오드이거나, 토실레이트(p-톨루엔술포네이트) 또는 메실레이트(메탄술포네이트) 그룹이다. 목록 A의 아민과 27의 반응은 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 가열하거나, 아세톤에서 칼륨 또는 세슘 카보네이트를 이용하여 달성된다. 가열 온도 및 지속시간은 27의 반응성에 좌우될 것이고; s가 1 이상이면 보다 긴 반응시간과 보다 높은 온도가 요구될 수 있다. 알킬 리튬 시제로 28을 처리한데 이어 건조 이산화탄소 대기에서 냉각시키면 화학식 29의 카복실산이 얻어진다. 이는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 테트라히드 로퓨란과 같은 비활성 용매에서 이소부틸클로로포름에이트와 같은 시제를 이용하여 화학식 31의 혼합 무수물로 전환될 수 있다. 이러한 무수물을 이용하여 상기 반응식 4에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 목록 B의 알콜과 27의 반응은 테트라히드로퓨란, 아세톤, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 나트륨 하이드라이드 또는, 칼륨 또는 세슘 카보네이트와 같은 기타 비친핵성 염기를 이용하여 달성된다. 몇몇 경우에, 목록 B의 알콜은 반응 용매일 수 있다. 알킬 리튬 시제를 이용하여 32를 처리한데 이어 건조 이산화 탄소 대기에서 냉각시키면 화학식 33의 카복실산이 얻어진다. 이는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매에서 이소부틸클로로포름에이트와 같은 시제를 이용하여 혼합 무수물 화학식 34로 전환될 수 있다. 이러한 무수물을 이용하여 상기 반응식 4에 기재된 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00021
R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n 및 s가 앞서 정의된 바와 같은 하기 반응식 6에 개괄된 바와 같이, 알콜 35는 트리에틸아민과 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP)의 존재하에 메틸렌 클로라이드에서 개개 실릴 클로라이드와 반응시켜 t-부틸 디메틸실릴 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 보호된 알콜 36은 아세틸렌 Grignard 시제로 전환될 수 있고 이는 교대로 건조 이산화 탄소 대기하에 유지되어 카복실산 37을 생성한다. 앞서 기재된 바와 같이 이는 혼합 무수물 38로 전환되고 6-아미노-3-시 아노퀴놀린 39와 반응시 40을 생성한다. 순서의 마지막 단계에서, 실릴 보호 그룹이 프로틱 용매 혼합물에서 산으로 처리되어 제거되면 화학식 41의 화합물이 얻어진다.
Figure 112001006871715-pct00022
본 발명의 화합물은 하기 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조되고, 여기서 R1, G2, R4, R6, R10, X, Z, n, 및 s는 앞서 정의된 바와 같다. J'는 할로겐 원자 염소, 브롬, 또는 요오드이거나, 토실레이트 또는 메실레이트 그룹이다. 저온에서 알킬 리튬 시제를 이용하여 42를 처리한데 이어 건조 이산화 탄소 대기하에 냉각시키면 화학식 43의 카복실산이 얻어진다. 이는 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매 에서 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 이소부틸클로로포름에이트와 같은 시제를 이용하여 화학식 44의 혼합 무수물로 전환될 수 있다. 이러한 무수물을 이용하여 상기 반응식들에 기재된 6-아미노-3-시아노퀴놀린 45와 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 나트륨 하이드라이드 또는 기타 비-친핵성 염기를 이용하여 목록 B의 알콜과 46을 반응시키면 본 발명의 화합물 47이 얻어진다. 몇몇 경우에, 목록 B의 알콜은 반응 용매일 수 있다. 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 가열하거나, 아세톤에서 칼륨 또는 세슘 카보네이트를 이용하여 목록 A의 아민을 46과 반응시키면 본 발명의 화합물 48이 얻어진다. 가열 온도 및 지속시간은 46의 반응성에 좌우되고; s가 1 이상인 경우에 보다 긴 반응 시간과 보다 높은 온도가 요구될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00023
앞서 요약된 것과 유사한 방법을 이용하여, 45b를 47b 또는 48b로 전환할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00024
본 발명의 화합물 중 몇몇을 제조하는데 필요한 기타 카복실산 클로라이드 및 무수물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조되고 여기서 R6, R3, R10 , X, Z, J', n 및 s는 앞서 정의된 바와 같다. Q'는 1-6개 탄소 원자의 알킬 그룹이다. 에스테르 49, 53 또는 57은 바륨 히드록사이드와 같은 염기를 이용하여 가수분해되어 각각 카복실산 50, 54,또는 58을 생성한다. 이들 산은 비활성 용매 또는 각각 혼합 무수물 55 또는 59에서 옥살릴 클로라이드 및 촉매 N,N-디메틸포름아미드를 이용하거나 이소부틸 클로로포름에이트 및, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기를 이용하여 각각 카복실산 클로라이드 51 또는 56으로 전환될 수 있다. 화학식 52의 화합물에서 이탈 그룹은 앞서 기재된 과정을 이용하여 목록 A의 아민 또는 목록 B의 알콜로 대체되어 각각 중간산물 57 및 53을 생성한다. 이러한 카복실산 클로라이드 51과 56 및 이들의 무수물 55와 59는 상기 반응식들에 개괄된 방법을 이용하여 본 발명의 화합물 중 몇몇을 제조하는데 이용될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00025
상기 반응식 8에 개괄된 것과 동일한 방법을 사용하여, 하기 목록 C에 주어진 유사 카복실산 클로라이드 및 무수물을 제조할 수 있으며 여기서 R6, R3, p 및 s는 앞서 정의된 바와 같다. G는 라디칼
Figure 112001006871715-pct00026
이고, A는 라디칼 -N(R')2, -OR', 또는 J'이며, -N(R')2는 목록 A의 아민에서 유도되고, -OR'는 목록 B의 알콜에서 유도되며, J'는 앞서 정의된 이탈 그룹이다. 이러한 카복실산 클로라이드와 무수물을 이용하고, 상기 반응식들에 요약된 방법에 따르고, 하기에 주어진 실시예에 기재된 상세한 설명을 좇아, 다수의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00027
화학식 62-63의 본 발명의 화합물은 반응식 9에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 R1, G2, R4, R6, R3, R10, X, Z, J', n 및 s는 앞서 정의된 바와 같다. 비활성 용매에서 유기 염기를 이용하여 카복실산 클로라이드 60과 6-아미노-3-시아 노퀴놀린 61을 반응시키면 화학식 62의 본 발명의 화합물이 얻어진다. 테트라히드로퓨란, 아세톤, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 나트륨 하이드라이드 또는, 칼륨 또는 세슘 카보네이트와 같은 기타 비-친핵성 염기를 이용하여 목록 B의 알콜을 62와 반응시키면 본 발명의 화합물 63이 얻어진다. 몇몇 경우에, 목록 B의 알콜은 반응 용매일 수 있다. 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 가열하여 목록 A의 아민을 62와 반응시키면 본 발명의 화합물 64가 얻어진다. 가열 온도 및 지속시간은 62의 반응성에 좌우될 것이고; s가 1 이상인 경우 보다 긴 반응시간 및 보다 높은 온도가 요구될 수 있다. 부가적으로, 이러한 방법을 사용하여, 목록 C에 수록된 카복실산 클로라이드와 혼합 무수물은 본 발명의 유사 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00028
앞서 요약된 방법을 적용하여, 61b를 중간산물 62b를 경유하여 63b와 64b로 전환할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00029
비활성 용매에서 환류시켜 불포화 탄소-질소 결합을 함유하는 질소 함유 헤테로사이클 HET를 62 또는 62b와 반응시키면 본 발명의 화합물 64c와 64d 각각이 얻어지며, 여기서 화합물은 양전하를 가진다. 카운터 음이온 J'는 적절한 이온 교환 수지를 이용하여 임의의 기타 약학적으로 허용가능한 음이온으로 대체될 수 있 다.
Figure 112001006871715-pct00030
본 발명의 화합물 중 몇몇은 하기 반응식 10에 개괄된 바와 같이 제조될 수 있고 여기서 R1, G2, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n 및 r은 앞서 정의된 바와 같다. 아세틸렌 알콜 65는 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 이용하여 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 66에 커플링될 수 있다. 생성된 아세틸렌 67은 저온에서 알킬 리튬 시제로 처리된다. 이산화 탄소 대기하에 반응을 유지시키면 카복실산 68이 얻어진다. 이는 6-아미노-3-시아노퀴놀린 69와 반응하여, 혼합 무수물을 경유하여 본 발명의 화합물 70이 얻어진다. 달리, 중간산물 67은 우선 이를 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리한 다음 적절한 이탈 그룹을 지닌 아세틸렌 72를 첨가하여 알콜 71로 출발하여 제조될 수 있다. 유사한 방법으로, 화학식 (R6)2N-(C(R6)2)r-OH의 아미노 알콜을 72와 반응시키고 반응식 10의 화학물질을 적용하면 하 기 식으로 표현되는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112001006871715-pct00031
Figure 112001006871715-pct00032
앞서 기재된 것과 유사한 방법을 적용하여, 69b를 본 발명의 화합물 70b로 전환할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00033
본 발명의 화합물 76과 77은 하기 반응식 11에 도시된 바와 같이 제조되고 여기서 R1, R3, R4, R6 및 n은 앞서 정의된 바와 같고 아민 HN(R")2는 하기 그룹 중에서 선택된다:
Figure 112001006871715-pct00034
에탄올과 같은 용매에서 73과 74를 환류시키면 중가산물 75가 얻어지고 이를 환류 에탄올에서 아민과 반응시키면 본 발명의 화합물 76이 얻어진다. 비활성 용매 또는 알콕사이드가 유도되는 용매에서 과량의 나트륨 알콕사이드를 이용하여 75를 처리하면 본 발명의 화합물 77이 얻어진다.
Figure 112001006871715-pct00035
앞서 기재된 것과 유사한 방법으로, 74b를 76b 또는 77b로 전환할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00036
본 발명의 화합물 83은 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 R1, G2, R4, R6, R3, R10, X, Z, n 및 r은 앞서 정의된 바와 같다. 머캅토 카복실산 78을 시제 79와 반응시키면 화학식 80의 화합물이 얻어진다. 달리, 80은 머캅토산 78, 트리에틸아민 및 2,2'-디피리딜 디설파이드를 이용하여 머캅탄 R3SH로부터 제조될 수 있다. 혼합 무수물을 형성하여 81을 얻은 다음 6-아미노-3-시아노퀴놀린 82와 축합하면 본 발명의 화합물이 얻어진다.
Figure 112001006871715-pct00037
앞서 기재된 것과 유사한 방법을 적용하여 82b를 83b로 전환할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00038
본 발명의 화합물 86-88은 반응식 13에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고 여기서 R1, G2, R1, R4, R5, J',X,Z 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. Q'는 1-6개 수소 원자의 알킬, 1-6개 수소 원자의 알콕시, 히드록시, 또는 수소이다. 칼륨 카보네이트와 같은 염기를 이용하여 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매에서 가열하여 84를 6-아미노-3-시아노퀴놀린 85로 아실화하면 본 발명의 화합물 86이 얻어진다. Q'가 알콕시인 경우, 에스테르 그룹은 메탄올에서 나트륨 히드록사이드와 같은 염기를 이용하여 산으로 가수분해될 수 있다. 유사한 방법에서, 중가산물 89와 90을 이용하여, 본 발명의 화합물 87과 88을 각각 제조할 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00039
앞서 기재된 것과 유사한 방법을 적용하여, 85b를 86b-88b로 전환할 수 있 다.
Figure 112001006871715-pct00040
본 발명의 화합물 93을 반응식 14에 도시된 바와 같이 제조할 수 있고, 여기서 R1, G2, R1, R4, R5, X, Z 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 트리에틸아민과 같은 과량의 유기 염기 및 테트라히드로퓨란과 같은 비활성 용매를 이용하여 시제 91을 6-아미노-3-시아노퀴놀린 92와 반응시키면 본 발명의 화합물 93이 얻어진다.
Figure 112001006871715-pct00041
본 발명의 화합물 96은 비활성 용매에서 페놀 94와 알콜 95의 Mitsunobu 반응에 의해 반응식 15에 도시된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 R1, G1, R1 , R4, R5, R6, W, Het, X, Z, k 및 n은 앞서 정의된 바와 같다. 달리, Mitsunobu 반응을 화합물 97에 적용하면 98이 얻어진다. 이러한 화합물은 상기 반응식 4에 기재된 바와 같이 96으로 전환될 수 있다. 헤테로사이클은 상응하는 화합물(여기서 G1은 히드록시이고 G2는 7-위치에 위치됨)을 이용하여 6-위치에 도입될 수 있다.
Figure 112001006871715-pct00042
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 특정 작용 그룹 조작이 있으며, 이를 각종 중간 산물 3-시아노퀴놀린과 본 발명의 최종 화합물에 적용할 수 있다. 이러한 조작은 상기 반응식들에 도시된 3-시아노퀴놀린에 위치된 치환체 R1, G1, G2 또는 R4를 말한다. 이들 작용 그룹 조작 중 몇몇은 하기에 기재되어 있다:
R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 니트로 그룹이면, 이는 아세트산에서 철과 같은 환원제를 이용하여 환원시키거나 촉매 수소화에 의해 상응하는 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 아미노 그룹인 경우, 이는 비활성 용매에서 가열에 의해 1-6개 탄소 원자의 알킬 할라이드 적어도 2 당량을 이용하여 알킬화하거나, 1-6개 탄소 원자의 알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용한 환원성 알킬화에 의해 2-12개 탄소 원자의 상응하는 디알킬아미노 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상의 메톡시 그룹이면, 이는 비활성 용매에서 붕소 트리브로마이드와 같은 탈메틸화제와의 반응에 의하거나 용매의 존재 또는 부재하에 피리디늄 클로라이드와 함께 가열하여 상응하는 히드록시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 아미노 그룹인 경우, 이는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 촉매를 이용하여 비활성 용매에서 알킬술포닐 클로라이드, 알케닐술포닐 클로라이드, 또는 알키닐술포닐 클로라이드 각각과 반응하여 2-6개 탄소 원자의 상응하는 알킬술폰아미도, 알케닐술폰아미도, 또는 알키닐술폰아미도 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 아미노 그룹인 경우, 이는 비활성 용매에서 가열하여 1-6개 탄소 원자의 알킬 할라이드 1당량으로 알킬화하거나 1-6개 탄소 원자의 알데히드 및, 물 또는 알콜, 또는 이의 혼합물과 같은 프로틱 용매에서 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용한 환원성 알킬화에 의해 1-6개 탄소 원자의 상응하는 알키아미노 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상의 히드록시인 경우, 이는 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 이용하여 비활성 용매에서 적절한 카복실산 클로라이드, 무수물, 또는 혼합 무수물과 반응시켜 1-6개 탄소 원자의 상응하는 알카노일옥시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 히드록시인 경우, 이는 비활성 용매에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 이용하여 적절한 카복 실산 클로라이드, 무수물, 또는 혼합 무수물과 반응시켜 1-6개 탄소 원자의 상응하는 알케노일옥시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 히드록시인 경우, 이는 비활성 용매에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 이용하여 적절한 카복실산 클로라이드, 무수물, 또는 혼합 무수물과 반응시켜 1-6개 탄소 원자의 상응하는 알키노일옥시 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R 4의 1 이상이 2-7개 탄소 원자의 카복시 또는 카보알콕시 그룹인 경우, 이는 비활성 용매에서 보란, 리튬 보로하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제를 이용한 환원에 의해 상응하는 히드록시메틸 그룹으로 전환될 수 있고; 교대로 히드록시메틸 그룹은 비활성 용매에서 인 트리브로마이드와 같은 할로겐화제와 반응하여 상응하는 할로메틸 그룹으로 전환되어 브로모메틸 그룹이 얻어지거나, 인 펜타클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응하여 클로로메틸 그룹이 얻어진다. 히드록시메틸 그룹은 비활성 용매에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 이용하여 적절한 산 클로라이드, 무수물, 또는 혼합 무수물을 이용하여 아실화되어 2-7개 탄소 원자의 상응하는 알카노일옥시메틸 그룹, 2-7개 탄소 원자의 알케노일옥시메틸 그룹, 또는 2-7개 탄소 원자의 알키노일옥시메틸 그룹을 지닌 본 발명의 화합물이 얻어진다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 할로메틸 그룹인 경우, 이는 비활성 용매에서 할로겐 원자를 나트륨 알콕사이드로 대체시켜 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸 그룹으로 전환될 수 있다. R1, G1, G2 또는 R4의 1 이상이 할로메틸 그룹인 경우, 이는 비활성 용매에서 할로겐 원자를 암모니아, 1차, 또는 2차 아민으로 각각 대체되 어 아미노메틸 그룹, 2-7개 탄소 원자의 N-알킬아미노메틸 그룹, 또는 3-14개 탄소 원자의 N,N-디알킬아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있다.
앞서 기재된 방법 이외에, 본 발명의 화합물 제조에 유용한 방법을 기재하고 있는 다수의 특허 출원이 존재한다. 이들 방법이 특정 퀴나졸린의 제조에 관해 기재하고 있지만, 이는 상응하는 치환된 3-시아노퀴놀린의 제조에 적용될 수 있다. 출원 WO-9633981에 기재된 화학적 과정을 이용하여 본 발명에 사용된 3-시아노퀴놀린 중간산물을 제조할 수 있고, 여기서 R1, G1, G2 또는 R4는 알콕시알킬아미노 그룹이다. 출원 WO-9633980에 기재된 화학적 과정을 이용하여 본 발명에 사용된 3-시아노퀴놀린 중간산물을 제조할 수 있고, 여기서 R1, G1, G2 또는 R4 는 아미노알킬알콕시 그룹이다. 출원 WO-9633979에 기재된 화학적 과정을 이용하여 본 발명에 사용된 3-시아노퀴놀린 중간산물을 제조할 수 있고, 여기서 R1, G1, G2 또는 R 4는 알콕시알킬아미노 그룹이다. 출원 WO-9633978에 기재된 화학적 과정을 이용하여 본 발명에 사용된 3-시아노퀴놀린 중간산물을 제조할 수 있고, 여기서 R1, G1, G2 또는 R4는 아미노알킬아미노 그룹이다. 출원 WO-9633977에 기재된 화학적 과정을 이용하여 본 발명에 사용된 3-시아노퀴놀린 중간산물을 제조할 수 있고, 여기서 R1, G1, G2 또는 R4는 아미노알킬알콕시 그룹이다. 상기 특허 출원이 지적된 작용 그룹이 퀴나졸린의 6-위치에 도입되는 화합물에 관해 기재하고 있지만, 동일한 화학 물질을 이용하여 본 발명 화합물의 R1, G1, G2 또는 R4 치환체에 의해 차지된 위치상에 동일한 그룹을 도입할 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 본 발명의 화합물이 단백질 티로신 키나제 억제제로서 중요한 활성을 보유하고, 항증식제임을 보여주는 다수의 표준 약리학적 시험 과정에서 평가되었다. 표준 약리학적 시험 과정에서 나타난 활성을 기초로 해볼때, 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 유용하다. 사용된 시험 과정 및 얻어진 결과는 하기에 도시된다.
재조합 효소를 이용하여 내피 세포 생장 인자 수용체 키나제(EGF-R)의 억제
효소 내피 생장 인자 수용체 키나제에 의해 촉매된 펩티드 기질의 티로신 잔기의 포스포릴화를 억제하는 능력면에서 대표적인 시험 화합물을 평가했다. 펩티드 기질(RR-SRC)은 서열 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly을 가진다. 이러한 분석에 사용된 효소는 EGFR의 His-태깅된 세포질 도메인이다. Met-Ala-(His)6 뒤에 아미노산 645-1186을 암호화하는 EGFR cDNA를 함유하는 재조합 배큘로바이러스(vHcEGFR52)를 작제했다. 100 mm 플레이트에 Sf9 세포를 10 pfu/세포의 moi로 감염시키고 세포를 감염 48시간 후에 수거했다. 세포질 추출물을 1% Triton X-100을 이용하여 제조하고 이를 Ni-NTA 컬럼에 적용했다. 20 mM 이미다졸을 이용하여 컬럼을 세척한 후, HcEGFR을 250 mM 이미다졸로 용출시켰다(50 mM Na2HPO4에서, pH 8.0, 300 mM NaCl). 모아진 분획을 10 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 ㎍/mL 안티파인 및 루펩틴 및 0.1 mM Pefabloc SC로 투석했 다. 단백질을 건조 아이스/메탄올에서 동결시키고 -70℃에 보관했다.
시험 화합물을 100% 디메틸술폭사이드(DMSO)에서 10 mg/mL 스톡 용액으로 제조했다. 실험 이전에, 스톡 용액을 100% DMSO를 이용하여 500 μM로 희석한 다음 HEPES 완충액(30 mM HEPES pH 7.4)을 이용하여 원하는 농도로 연속 희석시켰다.
효소 반응을 위해, 각 억제제 10 μL(각종 농도에서)를 96-웰 플레이트 각각의 웰에 첨가했다. 여기에 효소 3 μL를 첨가했다(10 mM HEPES에서 1:10 희석, 1:120의 최종 농도의 경우 pH 7.4). 이를 아이스에서 10분간 놓아둔 다음 5 ㎕ 펩티드(80 μM 최종 농도), 4X완충액 10 ㎕(표 A), 0.25 ㎕ 33P-ATP 및 12 ㎕ H2O를 첨가했다. 반응을 실온에서 90분간 실행하고 규격에 맞는 P81 여과지에 분량 전부를 스폿팅했다. 필터 디스크를 0.5% 인산으로 2회 세척하고 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 방사능을 측정했다.
Figure 112001006871715-pct00043
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 억제 데이터는 하기 표 1에 나타나 있다. IC50은 포스포릴화된 기질의 총량을 50%로 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도이다. 시험 화합물의 %억제는 적어도 세가지 상이한 농도에 대해 측정되었고 IC50값은 투여량 반응 곡선으로부터 평가되었다. %억제는 하기 식으로 평가되었다:
%억제 = 100-[CPM(약제)/CPM(대조구)] x 100
여기서, CPM(약제)는 분당 카운트의 단위이고 액체 신틸레이션 카운팅으로 측정시 시험 화합물의 존재하에 실온에서 90분 후 효소에 의한 RR-SRC 펩티드 기질상에 주입된 방사능표시된 ATP(g-33P)의 양을 표현하는 수이다. CPM(대조구)는 분당 카운트 단위이고 액체 신틸레이션 카운팅으로 측정시 시험 화합물의 부재하에 실온에서 90분 후 효소에 의한 RR-SRC 펩티드 기질로 도입된 방사능표시된 ATP (g-33P)의 양을 나타내는 수이다. CPM값은 효소 반응의 부재하에 ATP에 의해 생성된 백그라운트 카운트로 보정되었다. 표 1에서 IC50값은 개개 측정치의 평균이다.
표 1 (재조합 효소)
내피 생장 인자 수용체 키나제의 억제
Figure 112001006871715-pct00044
내피 세포 키나제(ECK)의 억제
이러한 표준 약리학적 시험 과정에서, 바이오티닐화된 펩티드 기질을 우선 뉴트라비딘-코팅된 마이크로타이터 플레이트상에 고정시킨다. 시험 약제, 내피 세포 키나제(ECK), Mg++, 나트륨 바나데이트(단백질 티로신 포스파타제 억제제), 및 pH(7.2)를 유지하기에 적절한 완충액을 고정화된 기질-함유 마이크로타이터 웰에 첨가한다. ATP를 첨가하여 포스포릴화를 개시한다. 배양 후, 분석 플레이트를 홀스 래디시 퍼옥시다제(HRP)-접합된 안티-포스포티로신 모노클로날 항체에 노출되는 포스포릴화된 펩티드가 남도록 적당한 완충액으로 세척한다. 항체-처리된 플레이트를 다시 세척하고 기질 포스포릴화 정도를 반영하는 개개 웰에서 HRP 활성을 정량한다. 이러한 비방사능 포멧을 사용하여 ECK 티로신 키나제 활성 억제제를 확인하고 여기서 IC50은 기질 포스포릴화를 50%로 억제하는 약제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물의 경우에 얻어진 결과는 표 2에 수록되어 있다. 주어진 일 화합물에 대한 복수 기재는 복수 시험 횟수를 나타낸다.
키나제 삽입 도메인 함유 수용체(KDR: VEGF 수용체의 촉매 도메인)의 억제
이러한 표준 약리학적 시험 과정에서, 억제제 화합물의 존재 또는 부재하에 KDR 단백질은 pH(7.2)를 유지하기에 적절한 완충액에서 포스포릴화될 수 있는 기질 펩티드(글루탐산과 티로신의 공중합체, E:Y:: 4:1) 및 Mg++와 나트륨 바나데이트(단백질 티로신 포스파타제 억제제)와 같은 기타 보인자와 혼합된다. ATP와 방사능 추적기(P32- 또는 P33-라벨링된 ATP)를 첨가하여 포스포릴화를 개시한다. 배양 후, 분석 혼합물의 산-불용성 분획과 결합된 방사능 포스페이트는 기질 포스포릴화의 반영자로서 정량된다. 이러한 방사능 포멧을 사용하여 KDR 티로신 키나제 활성 억제제를 확인하며 여기서 IC50은 기질 포스포릴화를 50%로 억제하는 약제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물의 경우에 얻어진 결과는 표 2에 수록되어 있다. 주어진 일 화합물에 대한 복수 기재는 복수 시험 횟수를 나타낸다.
유사분열 활성화된 단백질 키나제(MAPK) 분석
MAP(유사분열 활성화된 단백질) 키나제 억제제를 평가하기 위해, 추정 억제제의 존재 및 부재하에 기질에서 적절한 순서에 따라 세린/트레오닌 잔기의 포스포릴화를 측정하는 2 성분 커플링된 표준 약리학적 시험 과정을 이용했다. 재조합 인간 MEK 1(MAPKK)를 우선 사용하여 재조합 인간 ERK2(MAPK)를 활성화하고 활성화된 MAPK(ERK)를 ATP, Mg+2 및 방사능표시된 33P ATP의 존재하에 기질(MBP 펩티드 또는 MYC 펩티드)과 함께 배양했다. 포스포릴화된 펩티드를 신틸레이션 방법에 의해 세척 및 카운팅된 P 81 포스포셀룰로스 필터(여과지 또는 마이크로타이터 플레이트상에 묻힘)상에 포착했다.
분석에 사용된 펩티드 기질은 MBP, 펩티드 기질(APRTPGGRR), 또는 합성 Myc 기질, (KKFELLPTPPLSPSRR·5 TFA)이다. 사용된 재조합 효소를 인간 ERK 2와 인간 MEK 1의 GST 융합 단백질 형태로 제조했다. 억제제 샘플을 10% DMSO에서 10배 스톡 형태로 제조하고 적절한 분취량을 사용하여 단일 점 선별 투여량의 경우 10 ㎍/㎖ 또는 투여량 반응 곡선의 경우 100, 10, 1 및 0.1 μM 최종 농도를 전달했다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하였다.
반응을 하기와 같이 50 ㎕의 반응 용적에서 50 mM Tris 키나제 완충액, pH 7.4에서 실행시켰다. 키나제 완충액과 억제제 샘플의 적절한 분량을 튜브에 첨가했다. 효소의 적절한 희석액을 전달하여 튜브당 2-5 ㎍의 재조합 MAPK(Erk)를 얻었 다. 억제제를 0℃에서 30분간 MAPK(Erk)와 함께 배양했다. 재조합 Mek(MAPKK)(0.5-2.5 ㎍) 또는 충분히 활성화된 Mek(0.05-0.1단위)를 첨가하여 Erk를 활성화시키고 30℃에서 30분간 배양했다. 기질과 감마 33P ATP를 첨가하여 0.5-1 mM MBPP 또는 250-500 μM Myc의 최종 농도; 0.2-0.5 μCi 감마 P 33 ATP/튜브; 50 μM ATP 최종농도를 얻었다. 샘플을 30℃에서 30분간 배양하고 아이스 저온 10%TCA 25 ㎕를 첨가하여 반응을 멈췄다. 샘플을 아이스에서 30분간 냉각시킨 후, 샘플 20 ㎕를 P 81 포스포셀룰로스 여과지 또는 묻힌 P 81 필터를 지닌 적절한 MTP상으로 옮겼다. 여과지 또는 MTP를 다량의 1% 아세트산으로 2회, 물로 2회 세척했다. 필터 또는 MTP를 신틸런트의 첨가 이전에 빠르게 공기 건조시키고 샘플을 33P 동위원소를 읽도록 세팅된 적절한 신틸레이션 카운터에서 카운팅했다. 샘플은 양성 대조구(활성화된 효소+기질); 무 효소 대조구; 무 기질 대조구; 상이한 농도의 추정 억제제를 지닌 샘플; 및 참조 억제제를 지닌 샘플(기타 활성 화합물 또는 스타우로스포린 또는 K252 B와 같은 비-특이적 억제제)을 포함한다.
생(生) 데이터를 cpm 으로서 얻었다. 샘플 복제본을 평균하고 백그라운드 카운트러 보정했다. 평균 cpm 데이터를 그룹 단위로 표를 만들고 시험 화합물의 %억제를 (보정된 cpm 대조구 - 보정된 cpm샘플/대조구)X100=%억제로서 계산했다. 다수 농도의 억제제를 시험하는 경우, %억제 또는 적절한 컴퓨터 프로그램에 의한 투여량 반응 곡선으로부터 그래프에 의해 IC50값(50% 억제를 나타내는 농도)을 측정했다. 본 발명의 대표적인 화합물의 경우에 얻어진 결과는 표 2에 수록되어 있으며, 동일한 화합물의 경우에 별도의 기재가 존재할 수 있고; 이는 화합물이 1회 이상 평가되었음을 의미한다.
표 2
키나제 삽입 도메인 함유 수용체(KDR), 내피 세포 키나제(Eck), 및 유사분열 활성화 단백질 키나제(Mek-Erk)의 억제
Figure 112001006871715-pct00045
세포 수에 의해 측정된 암세포 생장 억제
인간 종양 세포 계통을 5% FBS(태 소 혈청)를 함유한 RPMI 1640 배지에서 96-웰 플레이트(250 ㎕/웰, 1-6 x 104 세포/㎖)에 두었다. 플레이팅 후 24시간 째, 시험 화합물을 5 로그 농도(0.01-100 mg/㎖) 또는 보다 강력한 화합물의 경우 이보다 낮은 농도로 첨가했다. 시험 화합물에 노출한지 48시간 후에, 세포를 트리클로로아세트산으로 고정시키고, 술포로다민 B로 염색했다. 트리클로로아세트산으로 세척 후, 부착된 염료를 10 mM Tris 염기에 용해시키고 플레이트 판독기를 이용하여 광학 밀도를 측정했다. 분석 조건하에 광학 밀도는 웰내의 세포 수에 비례한다. 생장 억제 플랏으로부터 IC50(세포 생장의 50% 억제를 야기하는 농도)을 측정했다. 시 험 과정은 문헌[참조: Philip Skehan et. al, J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112(1990)]에 상세히 기재되어 있다. 이러한 데이터는 하기 표 3에 나타나 있다. 이러한 시험 과정에 사용된 세포 계통 중 몇몇에 관한 정보는 American Type Tissue Collection; Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8th Edition에서 입수가능하다.
표 3
세포 수에 의해 측정된 암세포 생장의 억제(IC 50 ㎍/mL)
Figure 112001006871715-pct00046
인간 유표피종(A431) 생장의 생체내 억제
BALB/c nu/nu 암컷 마우스(Charles River, 미국 매사츄세츠 윌밍턴에 소재)를 생체내 표준 약리학적 시험 과정에 이용했다. 인간 유표피종 세포 A-431(American Type Culture Collection, 미국 매릴랜드 록빌 #CRL-155)을 앞서 기재된 바와 같이 시험관내에서 생장시켰다. 5 x 106 세포 유닛을 마우스에 피하 주사했다. 종양이 100 내지 150 mg의 매스에 이르면, 마우스를 처리 그룹으로 무작위 추출했다(0일). 마우스를 스테이징 후 1, 5, 및 9일 또는 1-10일째 화합물 80, 40 또는 20, 또는 10 mg/kg/투여량으로 하루에 IP 또는 PO로 1회 처리하여 0.2% Klucel에서 평가했다. 대조구 동물에는 약제를 투여하지 않았다. 스테이징 후 28일 동안 7일마다 종양 매스를 측정했다[(길이 x 폭2)/2]. 상대적인 종양 생장(7, 14, 21 및 28일째 평균 종양 매스를 0일째 평균 종양 매스로 나눔)을 각 처리 그룹별로 측정한다. 처리된 그룹의 상대적인 종양 생장을 플라시보 그룹의 상대적 종양 생장으로 나눈 다음 100을 곱하여 %T/C(종양/대조구)를 측정한다. %T/C가 100%보다 엄청나게 낮은 것으로 나타나면 화합물은 활성인 것으로 간주된다.
생체내에서 인간 유표피종 (A431)의 생장을 억제하는 실시예 92의 화합물의 능력은 하기 표 4에서 증명하고 있다.
표 4
실시예 92의 화합물에 의해 마우스에서 인간 유표피종(A431)의 생장의 생체내 억제
a b c,d b c,d b c,d b c,d e
약제 처리 mg/kg/투여량 7일 %T/C 14일 %T/C 20일 %T/C 28일 %T/C S/T
0.5%메토셀 0.4%Tween 80 5.51 10.43 12.36 14.18 10/10
실시예 92(40 PO) 1.49 27* 1.58 15* 2.60 21* 6.22 44 5/5
실시예 92(10 PO) 3.94 72 10.41 100 14.76 119 22.51 159 5/5
a) 1일-10일째 PO 투여된 화합물.
Figure 112001006871715-pct00047
d) 로그 상대 종양 생장의 통계적 분석(Student's T-시험). *는 플라시보 대조구에 비해 처리된 그룹의 상대적 종양 생장에서 통계적으로(p<0.01) 상당히 감소됨을 의미한다. e) S/T = #생존자/종양 스테이징 후+28일째 처리된 #
표 4에 나타난 결과가 나타내듯이, 실시예 92의 화합물은 40 mg/kg이 경구 투여될 경우 생체내 종양 생장의 효과적인 억제제이다.
생체내에서 인간 유표피종(A431)의 생장을 억제하는 실시예 89의 화합물의 능력은 하기 표 5에서 설명하고 있다.
표 5
실시예 89의 화합물에 의해 마우스에서 인간 유표피종(A431)의 생장의 생체내 억제
a b c,d b c,d b c,d b c,d e
약제 처리 mg/kg/투여량 7일 %T/C 14일 %T/C 21일 %T/C 28일 %T/C S/T
0.5%메토셀 0.4%Tween 80 4.18 10.44 15.08 28.23 9/10
실시예 89(40 PO) 0.49 11* 0.58 6* 3.11 21* 7.20 26* 5/5
실시예 89(10 PO) 2.09 50* 3.37 32* 5.76 38* 7.24 26* 5/5
a) 1일-10일째 PO 투여된 화합물.
Figure 112001006871715-pct00048
d) 로그 상대 종양 생장의 통계적 분석(Student's T-시험). *는 플라시보 대조구에 비해 처리된 그룹의 상대적 종양 생장에서 통계적으로(p<0.01) 상당히 감소됨을 의미한다. e) S/T = #생존자/종양 스테이징 후+28일째 처리된 #
표 5에 나타낸 결과가 나타내듯이, 실시예 89의 화합물은 40 mg/kg 및 10 mg/kg으로 경구 투여시 생체내 종양 생장의 효과적인 억제제이다.
본 발명의 대표적인 화합물의 경우에 얻어진 결과를 기초로 해볼때, 본 발명의 화합물은 신생물을 처리하거나, 이의 생장을 억제하거나 이를 제거하는데 유용한 항신생물제이다. 특히, 본 발명의 화합물은 유방, 신장, 방광, 입, 후두, 식도, 위, 결장, 난소, 또는 폐의 EGFR을 발현시키는 신생물을 처리하거나, 이의 생장을 억제시키거나, 이를 제거하는데 유용하다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 erbB2(Her2) 종양원에 의해 생성된 수용체 단백질을 발현시키는 유방의 신생물을 처리하거나, 이의 생장을 억제하거나, 이를 제거하는데 유용하다. 얻어진 결과를 기초로 할때, 본 발명의 화합물은 다발낭포성 신장 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 순수하게 제형되거나 투여를 위해 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 배합될 수 있다. 예를 들어, 용매, 희석제 등은 정제, 캡슐, 분산성 분말, 과립, 또는 예를 들어 약 0.05-5% 현탁제를 함유한 현탁액, 예를 들어 약 10-50% 당을 함유한 시럽, 및 예를 들어 약 20-50% 에탄올을 함유한 엘릭서와 같은 형태로 경구 투여되거나, 등장성 매질에 약 0.05-5% 현탁제를 함유하는 멸균 주사액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약학 제조물은 예를 들면 담체와 배합되는 약 0.05-약 90%, 좀더 일반적으로는 약 5% 내지 60중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
이용되는 활성 성분의 효과적인 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 양식 및 치료될 증세의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 매일 약 0.5 내지 약 1000 mg/kg체중 투여량으로 투여되고, 임의로는 이를 매일 2 내지 4회 나누어 투여하거나, 지속적인 이행 형태로 투여할 수 있다. 총 매일 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 2 내지 500 mg이다. 내복용으로 적당한 투여량 형태는 고체 또는 액체 약학적으로 허용가능한 담체와의 밀접한 혼합물에 활성 성분 약 0.5 내지 1000 mg을 포함한다. 이러한 투여방법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수회로 나눠진 투여는 매일 투여되거나 투여량은 치료 위치의 심각성에 따라 비례적으로 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 및 정맥내, 근육내, 또는 피하 경로로 투여될 수 있다. 활성 성분의 성질과 원하는 투여 형태에 적절하게끔, 고형 담체는 전분, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스 및 카올린을 포함하지 만, 액형 담체는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온성 계면 활성제 및 식용유 예를 들면 옥수수, 땅콩 및 참깨유를 포함한다. 약학 조성물의 제조에 통상적으로 이용된 보조제는 유리하게는 향미제, 착색제, 방부제, 및 항산화제, 예를 들면 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA를 포함한다.
제조 및 투여의 용이함의 측면에서 볼때 바람직한 약학 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 하드-충진되거나 액체-충진된 캡슐이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
몇몇 경우에는 화합물을 에어로졸 형태로 직접 에어웨이에 투여함이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같이 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면 활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 오일내 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 일반 조건하에, 이들 제조물은 미생물의 생장을 예방하기 위해 방부제를 함유한다.
주사용으로 적당한 약학적 형태는 멸균 주사액 또는 분산액의 일시 제조를 위해 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균이 되어야 하고 손쉬운 시린지성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관시 안정해야 하고 박테리아와 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글 리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
암 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 기타 항종양 물질 또는 방사선 요법과 병행하여 투여될 수 있다. 이러한 기타 물질 또는 방사선 치료는 본 발명의 화합물과 동일하거나 이와 상이한 횟수로 제공될 수 있다. 이러한 병행 치료는 상승효과를 일으킬 수 있고 개선된 효능을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사분열 억제제, 시스플라틴 또는 사이클로포사미드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 히드록시우레아와 같은 항대사물질, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 삽입체, 에토포시드 또는 캄프토테신과 같은 토포이소머라제 억제제, 안기오스타틴과 같은 항안기오게닉제, 및 탐옥시펜과 같은 항에스트로겐과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예의 제조가 하기에 기재되고 있다.
실시예 1
1,4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
용매의 부재하에 3-메톡시 아닐린 30.2 g(245.2 mmol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트 41.5 g(245.2 mmol)의 혼합물을 30분간 140℃로 가열했다. 생성된 오일에 Dowtherm 1200 ㎖를 첨가했다. 용액을 질소하에 교반하면서 22시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 고형물을 모아 헥산으로 세척했다. 고형물을 아세트산으로 재결정하여 1,4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 17 g을 얻었다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 200.9.
실시예 2
1,4-디히드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 160 ㎖중의 1,4-디히드로-7-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 10 g(49.6 mmol)의 현탁액에 암모늄 나이트레이트 6 g(74.9 mmol)을 3시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반했다. 과량의 무수물을 감압하에 45℃에서 제거했다. 잔사를 물 500 ㎖로 교반시켰다. 고형물을 모아 물로 세척했다. 고형물을 비등 아세트산 1000 ㎖에 용해시키고 용액을 탈색 목탄으로 처리했다. 혼합물을 여과하고 300 ㎖ 분량으로 농축했다. 냉각시켜 얻어진 고형물을 모으면 갈색 고형물의 1,4-디히드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 5.4 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 246.
실시예 3
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디히드로-7-메톡시-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카보니트릴 5.3 g(21.6 mmol)과 인 펜타클로라이드 9 g(43.2 mmol)의 혼합물을 165℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 모았다. 고형물을 700 ㎖ 에틸 아세테이트에 용해시키고 저온의 묽은 나트륨 히드록사이드 용액으로 세척했다. 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과시키면 황갈색 고형물의 4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.2 g이 얻어졌다.
실시예 4
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.2 g(19.7 mmol) 용액과 메톡시에탄올 130 ㎖중의 3-브로모 아닐린 3.7 g(21.7 mmol)을 질소하에 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 묽은 나트륨 비카보네이트 용액에 부었다. 고형물을 모아 물로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 고형물을 클로로포름-에틸 아세테이트 9:1로 용출시켜 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행했다. 용매를 산물 분획으로부터 제거하면 황색 고형물의 4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 1.2 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 399.0, 402.0.
실시예 5
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.05 g(5.1 mmol), 암모늄 클로라이드 1.37 g(25.7 mmol), 및 분말화된 철 0.86 g(15.4 mmol)의 혼합물을 26 ㎖ 물과 26 ㎖ 메탄올에서 2시간 동안 환류시켜 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 고온 혼합물을 여과시켰다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행했다. 산물 분획을 모으면 황색 고형물의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.3 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 369.1, 371.1.
실시예 6
2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르
4-니트로아닐린(60.0 g, 0.435 mol)과 에틸(에톡시메틸렌) 시아노아세테이트(73.5 g, 0.435 mol)을 플라스크에서 기계적으로 혼합했다. 혼합물을 용융 및 재고형화시킨 후 100℃에서 0.5시간 동안 가열했다. 조 산물의 일부 114 g을 디메틸포름아미드로 재결정화하면 황색 결정 44.2 g이 얻어졌다: mp 227-228.5℃.
실시예 7
1,4-디히드로퀴놀린-6-니트로-4-옥소-3-카보니트릴
Dowtherm A 1.0 L중에 2-시아노-3-(4-니트로페닐아미노)아크릴산 에틸 에스테르 25.0g(95.8 mmol)의 슬러리를 N2하에 260℃에서 12.5시간 동안 가열했다. 냉각된 반응물을 1.5 L의 헥산에 부었다. 산물을 모아, 헥산과 고온 에탄올로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다. 갈색 고형물 18.7 g이 얻어졌다. 디메틸포름아미드/에탄올로부터 재결정하여 분석 샘플을 얻었다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 216.
실시예 8
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카보니트릴 31.3 g(0.147 mol)과 인 옥시클로라이드 160 mL의 혼합물을 5.5시간 동안 환류시켰다. 인 옥시클로라이드를 진공하에 제거하고 잔사를 아이스 위에 부은 다음 나트륨 비카보네이트로 중화시켰다. 산물을 모아, 물로 세척한 다음 진공하에 건조시켰다(50℃). 황갈색 고형물 33.5 g이 얻어졌다; 고형물: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 234.
실시예 9
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 17.0 g(73.1mmol)과 에탄올 425 mL중의 3-브로모아닐린 15.1 g(87.7 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가한 다음 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거했다. 잔사를 헥산으로 슬러리 형성하고 산물을 모아 헥산으로 세척했다. 조 산물을 물로 세척하고 진공(60℃)하에 건조시켰다. 황색 고형물 22.5 g이 얻어졌다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 분석용 샘플을 얻었다: mp 258-259℃.
실시예 10
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4.00 g(10.8 mmol)과 에탄올 160 mL중의 SnCl2 디하이드레이트 12.2 g(54.2 mmol)의 혼합물을 N2하에 1.3시간 동안 환류시켰다. 25℃로 냉각 후, 얼음물과 나트륨 비카보네이트를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 클로로포름으로 추출하고, Darco를 처리하며, 건조(마그네슘 설페이트)시킨 다음 용매를 제거하면 갈색 결정 3.9 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 339.
실시예 11
4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 6.20 g(26.6 mmol)과 에탄올 160 mL중의 3,4-디브로모아닐린 8.00 g(31.9 mmol)의 혼합물을 N2하에 5시간 동안 환류시켰다. 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가하고 휘발성 물질을 제거했다. 잔사를 헥산으로 슬러리를 형성시켜, 모아, 헥산과 물로 세척하고 건조시켰다. 불용성 물질을 비등 에틸 아세테이트로 반복해서 추출하고 용액을 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 용매를 제거하면 녹색 고형물 3.80 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 449.
실시예 12
6-아미노-4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3,4-디브로모페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4.90 g(10.9 mmol)과 에탄올 200 mL중의 SnCl2 디하이드레이트 12.4 g(54.7 mmol)의 혼합물을 N2하에 1.5시간 동안 환류시켰다. 25℃로 냉각 후, 반응물을 얼음물로 희석하고, 나트륨 비카보네이트로 중화시킨 다음 2시간 동안 교반했다. 이러한 용액을 클로로포름으로 추출하고, Darco로 처리하며, (마그네슘 설페이트로) 건조시킨 다음 증발시켰다. 진공(40℃)에서 건조 후, 갈색 고형물 1.25 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+ 417, 419, 421.
실시예 13
6-니트로-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 10.6 g(45.7 mmol)과 에탄올 270 mL중의 3-(트리플루오로메틸)아닐린 8.82 g(54.8 mmol)의 혼합물을 N2 하에 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 에탄올로 희석하고, 포화 나트륨 비카보네이트로 중화시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 헥산을 이용하여 슬러리 형성하고, 모아, 헥산과 물로 세척한 다음 진공(60℃)에서 건조시키면 황색 고형물 10.9 g이 얻어졌다. 샘플 200 g을 에탄올로 재결정하면 밝은 황색 고형물 1.20 g이 얻어졌다; mp 260-261℃.
실시예 14
6-아미노-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
6-니트로-4-[(3-트리플루오로메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 6.00 g(16.8 mmol)과 에탄올 240 mL중의 SnCl2 디하이드레이트 18.9 g(83.3 mmol)의 슬러리를 N2하에 1시간 동안 환류시켰다. 25℃로 냉각 후, 반응물을 얼음물로 희석하고, 나트륨 비카보네이트로 중화한 다음 2시간 동안 교반했다. 산물을 클로로포름으로추출하고, Darco로 처리하며, 건조시킨 다음(마그네슘 설페이트) 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(클로로포름중 10% 메탄올)을 통해 여과하고, 증발시킨 다음 진공(40℃)하에 건조시키면 갈색 고형물 4.87 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 329.
실시예 15
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
디클로로메탄 15 ㎖중의 4-브로모 크로톤산(Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930) 1.65 g(0.01 mol) 용액을 옥살릴 클로라이드 1.74 ㎖(0.02 몰)과 N,N-디메틸포름아미드 1방울을 처리했다. 1시간 후 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 4-브로모 크로토닐 클로라이드를 테트라히드로퓨란 25 ㎖에 취하고, 테트라히드로퓨란 25 ㎖중의 6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 3.39 g을 점적했다. 이 다음에 디이소프로필에틸아민 1.92 ㎖(0.011몰)을 점적했다. 물 25 ㎖와 에틸 아세테이트 50 ㎖를 첨가한 후, 층을 분리했다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공하에 고형물을 취했다. 이러한 고형물을 에틸 아세테이트로 환류시키면서 1시간 동안 절단하고 고온인 상태에서 에틸 아세테이트로 여과했다. 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 3.31 그램(68%)이 얻어졌다.
실시예 16
2-시아노-3-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴산 에틸 에스테르
2-메틸-4-니트로아닐린(38.0 g, 250 mmol), 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트(50.8 g, 300 mmol), 및 톨루엔 200 ㎖의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 냉각하며, 1:1 에테르-헥산으로 희석한 다음 여과했다. 생성된 백색 고형물을 헥산-에테르로 세척하고 건조시키면 63.9 g이 얻어졌다, mp 180-210℃.
실시예 17
1,4-디히드로퀴놀린-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴
2-시아노-3-(2-메틸-4-니트로페닐)아크릴산 에틸 에스테르 64 g(230 mmol)과 Dowtherm A 1,5 L의 교반된 혼합물을 12시간 동안 260℃로 가열하고, 냉각하여, 헥산으로 희석한 다음 여과했다. 이렇게 얻어진 회색 고형물을 헥산으로 세척하고 건조시키면 51.5 g이 얻어졌다, mp 295-305℃.
실시예 18
4-클로로-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
1,4-디히드로퀴놀린-8-메틸-6-니트로-3-카보니트릴(47 g, 200 mmol)과 인 옥시클로라이드 200 ㎖의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 인 옥시클로라이드를 진공에서 제거하고, 잔사를 0℃에서 메틸렌 클로라이드로 교반한 다음 얼름과 나트륨 카보네이트의 슬러리로 처리했다. 유기층을 분리하고 물로 세척했다. 용액을 건조시키고 700 ㎖ 분량으로 농축했다. 산물을 헥산을 첨가하여 침전시키고 0℃로 냉각했다. 백색 고형물을 여과시켜 건조하면 41.6 g이 얻어졌다, mp 210-212℃.
실시에 19
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(14.8 g, 60 mmol), 3-브로모아닐린(12.4 g, 72 mmol), 피리딘 히드로클로라이드(6.93 g, 60 mmol), 및 에톡시에탄올 180 ㎖의 교반 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켜, 냉각하고, 물과 나트륨 카보네이트의 교반 혼합물에 부으면 8-9의 pH가 얻어졌다. 생성된 황색 고형물을 여 과하고, 물로 세척하여, 건조시키며, 비등 에테르로 절단하고, 여과한 다음 건조시키면 22.6 g이 얻어졌다, mp 263-267℃.
실시예 20
4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(15.3 g, 40 mmol), 디메틸아미노피리딘 0.37 g(3 mmol), 아세트산 무수물 40 ㎖, 및 피리딘 80 ㎖의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 50℃에서 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 0.1 N HCl과 함께 교반했다. 셀라이트를 통한 여과 후, 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에서 1% 아세트산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 행하면 호박색 유리 11.2 g이 얻어졌다, NMR(CDCl3) d 2.29(N-아세틸 그룹).
실시예 21
8-브로모메틸-4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-8-메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(10.6 g, 25 mmol), N-브로모숙신이미드(6.68 g, 37.5 mmol), 디벤조일 퍼옥사이드 0.30 g과 탄소 테트라클로라이드 200 ㎖의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 디벤조일 퍼옥사이드 추가 0.30 g으로 처리한 다음, 추가 2.5시간 동안 환류시켜, 냉각하고, 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 수성 나트륨 비설파이트로 교반했다. 유기층을 분리하고 물, 나트륨 비카보네이트 용액, 및 물로 연속 세척했다. 용액을 건조시켜 증발하면 백색 포움 15 g이 얻어졌다, NMR(CDCl3), d 5.19 (dd, CH2Br).
실시예 22
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
0℃에서 THF(2.0 M; 115 ㎖; 230 mmol)중의 디메틸아민의 교반 용액에 15분간 THF 115㎖중의 8-브로모메틸-4-[(3-브로모페닐)-N-아세틸아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(11.6 g, 23 mmol) 용액을 첨가했다. 25℃로 데운 후 혼합물을 2시간 동안 교반했다. THF를 증발시키고, 잔사를 메탄올 230 ㎖에서 칼륨 카보네이트 12.7 g(92 mmol)로 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, CO2로 포화시킨 다음 농축했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민을 이용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피시키면 황색 고형물 6.0 g이 얻어졌다, mp 223-226℃.
실시예 23
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-디메틸아미노메틸-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴(5.98 g, 14.1 mmol), 철 분말(2.76 g, 49 mg-원자), 아세트산(5.67 ㎖, 99 mmol), 및 메탄올 70 ㎖의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 증발시켜 메탄올을 제거했다. 잔사를 10분간 물로 교반하고, 오랜지색 고형물을 여과시킨 다음 2% 아세트산으로 세척했다. 총 여액을 5 N 나트륨 히드록사이드를 이용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민을 이용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피시켜 호박색 고형물 3.34 g을 얻었다; 질량 스펙트럼(전기분무, m/e) M+H 396.2, 398.1.
실시예 24
6-아미노-4-[(3-이오도페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 6.70 g(16.1 mmol, 에탄올 300 ㎖, 및 SnCl2 디하이드레이트 18.2 g(80.5 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 2시간 동안 열을 제거하고, 얼음물을 첨가했다. pH가 염기성이 될 때까지 나트륨 비카보네이트를 첨가하면, 짙은 황색 혼합물이 형성되었다. 2½ 시간동안 교반했다. 클로로포름을 이용하여 추출하고, Darco를 이용하여 유기 부위를 교반한 다음 마그네슘 설페이트를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하고 진공하에 건조시키면 황갈색 고형물 3.48 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 387.0.

실시예 25
4-[(3-이오도페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
3-이오도아닐린 3.10 ㎖(25.7 mmol), 에탄올 200 ㎖ 및 4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.4 mmol)의 혼합물을 N2하에 3½시간 동안 환류로 가열했다. 냉각하고 포화 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비혼합물을 형성했다. 잔사를 헥산을 이용하여 슬러리 형성하고 모았다. 공기 건조시키고, 고형물을 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 고형물을 400 ㎖ 에틸 아세테이트에 용해시키고, Darco를 이용하여 교반한 다음, 여과하고 용매를 제거했다. 고형물을 진공하에 건조시키면 황색 고형물 7.38 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 417.0.
실시예 26
6-아미노-4-[(3-메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
탄소상 10% 팔라듐 253 mg을 N2하에 환저 플라스크에 첨가하고 촉매를 140 ㎖의 에탄올로 덮었다. 여기에 6-니트로-4-[(3-메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 2.49 g(8.18 mmol) 및 무수 히드라진 640 ㎕(20.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 15분간 환류되도록 가열하고 셀라이트를 통해 고온 여과시켰다. 용매를 제거하고 진공하에 건조시키면, 황색 고형물 2.455 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 275.2.
실시예 27
6-니트로-4-[(3-메틸페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖, 및 3-톨루이딘 2.75 ㎖(25.7 mmol)의 혼합물을 4½시간 동안 환류로 가열했다. 냉각하고 pH가 염기성이 될때까지 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가했다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 헥산을 이용하여 슬러리를 형성하고, 이를 모은 다음 공기 건조시켰다. 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 에틸 아세테이트에서 비등시키고, Darco를 이용하여 교반한 다음 여과했다. 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황색-오랜지색 고형물 4.82 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 305.2.
실시예 28
6-아미노-4-[(3-클로로페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 6.30 g(19.4 mmol), 에탄올 300 ㎖, 및 SnCl2 디하이드레이트 21.9 g(97 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 2½시간 동안 열을 제거하고, 얼음물을 첨가한 다음 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 2시간 동안 교반한 후 클로로포름으로 추출했다. 나트륨 설페이트로 유기층을 건조하고, 여과하여, 물을 제거한 다음 잔사를 진공에서 제거하면, 황갈색 고형물 5.74 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 295.1, 297.1.
실시예 29
4-[(3-클로로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 10.0 g(42.9 mmol), 에탄올 260 ㎖, 및 3-클로로아닐린 5.40 ㎖의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 4시간 동안 열을 제거하고, 25℃로 냉각한 다음 pH가 염기성이 될때까지 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가했다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비혼합물을 형성했다. 헥산으로 잔사를 슬러리화하고, 고형물을 모아 공기 건조시켰다. 고형물을 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 비등 에틸 아세테이트에 용해시키고, Darco로 교반한 다음 여과했다. 용매를 제거하고 잔사를 진공하에 건조시키면 황색 고형물 6.5 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 325.0, 327.0.
실시예 30
6-아미노-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
탄소상 10% 팔라듐 325 mg을 N2하에 환저 플라스크에 첨가하고 165 ㎖의 에탄올로 덮었다. 4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.29 g(10.3 mmol)과 무수 히드라진 800 ㎕를 첨가하고 혼합물을 환류로 가열했다. 1½시간 째, 셀라이트를 통해 고온 여과하고, 용매를 제거한 다음 진공에서 건조시키면 황색 고형물 2.876 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 291.2.

실시예 31
4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖, 및 m-아니시딘 3.0 ㎖(26.0 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 4½시간 동안 열을 제거하고 포화 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 헥산으로 슬러리를 형성하고 결정을 모았다. 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 비등 에틸 아세테이트 320 ㎖에 조 산물 5.94 g을 용해시키고, Darco로 교반한 다음, 여과하여, 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황색-오랜지색 고형물 약 5g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 291.1.
실시예 32
6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.360 g(15.6 mmol), 에탄올 250 ㎖, 및 SnCl2 디하이드레이트 17.67 g(78.2 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 1½시간동안 열을 제거하고 얼음물을 첨가했다. 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 2시간 동안 교반하고 클로로포름으로 추출했다. 소금물을 분별 깔대기에 첨가하여 층을 분리시켰다. 유기층을 Darco로 교반하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거한 다음 진공에서 건조시키면 황갈색 고형물 4.460 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 312.9, 315.0.
실시예 33
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖, 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 3.75 g(25.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 3½시간 동안 열을 제거하고 혼합물이 염기성이 될때까지 포화 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가했다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 헥산으로 잔사를 슬러리화 하고, 고형물을 모아, 물로 세척한 다음 진공에서 건조시켰다. 고형물을 250 ㎖의 비등 에틸 아세테이트에 용해시키고, Darco로 교반한 다음, 여과시켰다. 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면, 황색 고형물 6.036 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 343.1, 345.1.
실시예 34
6-아미노-4-[(4-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(4-브로모페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.10 g(8.40 mmol), 에탄올 155 ㎖, 및 SnCl2 디하이드레이트 9.47 g(42.0 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 4시간 후, 열을 제거하고 얼음물을 첨가했다. 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만들고 2시간 동안 교반했다. 혼합물이 여전히 염기성인 상태에서, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 Darco로 교반한 다음 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거한 다음 진공에서 건조시키면 갈색-황색 고 형물 2.265 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 339.0, 341.0.
실시예 35
4-[(4-브로모페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖, 및 p-브로모아닐린 4.42 g(25.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 3시간 동안 가열했다. 열을 제거하고 염기성이 될때까지 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가했다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 헥산으로 잔사를 슬러리화하고, 고형물을 모은 다음 공기 건조시켰다. 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 1.4 리터의 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 모든 고형물을 완전히 용해시키지 않고, Darco로 교반한 다음 여과했다. 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황색 고형물 3.524 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 369, 370.9.
실시예 36
6-아미노-4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4.53 g(13.9 mmol), 에탄올 200 ㎖ 및 SnCl2 디하이드레이트 15.72 g(69.4 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 1½시간 동안 열을 제거하고, 얼음물을 첨가한 다음 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 2시간 동안 교반하고 클로로포름으로 추출했다. Darco로 유기층을 교반하고, 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음 여과했다. 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황녹색 고형물 3.660 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 297.1.
실시예 37
4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 250 ㎖, 및 3,4-디플루오로아닐린 2.55 ㎖(25.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 3½시간 동안 열을 제거하고 포화 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 헥산으로 잔사를 슬러리화하고, 고형물을 모은 다음 공기 건조시켰다. 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, Darco로 교반한 다음, 여과하여, 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황색 고형물 5.02 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 327.1.
실시예 38
6-아미노-4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 6.753 g(15.6 mmol), 에탄올 250 ㎖ 및 SnCl2 디하이드레이트 17.66 g(78.0 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 2시간 동안 열을 제거하고, 다량의 얼음물을 첨가한 다음, 나트륨 비카보네이트를 이용하여 염기성으로 만들었다. 2시간 동안 교반하고 혼합물을 여전히 염기성이도록 하면서, 클로로포름으로 추출했다. Darco로 유기층을 교반하고, 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음 여과하여, 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황갈색 고형물 5.996 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무 m/e): M+H = 403.1, 405.1.
실시예 39
4-[(3-클로로-4-티오페녹시페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 250 ㎖, 및 3-클로로-4-티오페녹시아닐린 6.07 g(25.6 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 약 8시간 동안 열을 제거하고, 포화 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만들고, 용매를 제거한 다음 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 헥산으로 잔사를 슬러리화한 다음 고형물을 모았다. 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 400 ㎖의 에틸 아세테이트에서 거의 완전히 용해시키고, Darco로 교반한 다음 여과했다. 용매를 제거하고 헥산에서 비등시켜 마지막 과량의 아닐린을 제거했다. 진공에서 건조시키면 적색 고형물 6.90 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무 m/e): M+H=433.1, 435.1.
실시예 40
6-아미노-4-[(3-시아노페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
탄소상 10% 팔라듐 100 mg을 N2하에 환저 플라스크에 첨가하고 50 ㎖ 에탄올을 덮었다. 4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 1.00 g(3.17 mmol)과 무수 히드라진 250 ㎕(7.39 mmol)을 첨가하고 환류로 가열했다. 2시간 동안 열을 제거하고 셀라이트를 통해 고온 여과시켰다. 용매를 제거하고 진공에서 건 조시키면 황색 고형물 887 mg이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무 m/e): M+H = 286.2.
실시예 41
4-[(3-시아노페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖ 및 3-아미노벤조니트릴 3.04 g(25.8 mmol)의 혼합물을 환류로 가열했다. 3½시간 동안 열을 제거하고 포화 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만들었다. 용매를 제거하고 공기 건조시켰다. 헥산으로 잔사를 슬러리화한 다음 고형물을 모았다. 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 다량의 에틸 아세테이트에서 비등시키고, 고형물을 모은 다음 진공에서 건조시키면 황갈색 고형물 5.15 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무 m/e): 316.0.
실시예 42
6-아미노-4-[(3-에티닐페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.00 g(6.36 mmol), 에탄올 100 ㎖ 및 SnCl2 디하이드레이트 7.19 g(31.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 3½ 시간 동안 열을 제거하고 얼음물을 첨가했다. 나트륨 비카보네이트로 염기성으로 만들고 2시간 동안 교반했다. 클로로포름으로 추출하고, Darco로 유기층을 교반한 다음, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하여, 용매를 제거한 다음, 진공에서 건조시키면 황갈색 고형물 1.737 g이 얻어졌다: 질량 스펙트 럼(전기 분무 m/e): M+H = 285.2.
실시예 43
4-[(3-에티닐페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 5.00 g(21.5 mmol), 에탄올 200 ㎖ 및 3-에티닐아닐린 3.82 g(32.6 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 3½시간 동안 열을 제거하고 염기성이 될때까지 포화 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가했다. 용매를 제거하고 에탄올과 공비 혼합물을 형성했다. 잔사를 헥산으로 슬러리화하고 고형물을 모았다. 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, Darco로 교반한 다음, 여과하여, 용매를 제거하고 진공에서 건조시키면 황색 고형물 4.544 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무 m/e): M+H = 315.1.
실시예 44
4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.8 g(16.33 mmol)과 200 ㎖ 에탄올 중의 3-브로모-4-플루오로아닐린 3.7 g(20 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 나트륨 비카보네이트로 세척했다. 옅은 황색 고형물 6.5 g(71%)의 산물이 모아졌다; ESMS m/z 387.3, 389.2, mp 269-270℃(dec.).

실시예 45
6-아미노-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 8 g(20.67 mmol), 철 분진 4 g(72.35 mmol) 및 메탄올과 물(2:1비) 240 ㎖중의 암모늄 클로라이드 8.9 g(165.36 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 고온 여과하고 메탄올과 물로 세척했다. 냉각시 여액으로부터 산물이 침전되었다. 고형물을 모아 진공에서 건조시키면 황갈색 고형물 5.8 g(79%)이 얻어졌다; ESMS m/z 356.8, 358.8, mp 210-212℃.
실시예 46
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4.4 g(16.7 mmol)과 메톡시에탄올 110㎖중의 3-클로로-4-플루오로 아닐린 2.67 g(18.3 mmol)의 혼합물을 질소하에 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 나트륨 비카보네이트 용액과 나트륨 클로라이드 용액으로 세척했다. 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하면 황색 고형물 3 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): 372.9.

실시예 47
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4.88 g(13 mmol), 암모늄 클로라이드 5.2 g(97.5 mmol) 및 철 3.3 g(58.5 mmol)의 혼합물을 물 60 ㎖와 메탄올 60 ㎖에서 4.5시간 동안 환류로 교반했다. 혼합물을 고온 에틸 아세테이트 500 ㎖로 희석하고 고온 혼합물을 여과했다. 여액을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척한 다음 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하면 황색 고형물 3.38 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): M+H 343.4.
실시예 48
4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.52 g(9.7 mmol)과 메톡시에탄올 150 ㎖중의 3-브로모-4-플루오로 아닐린 2.0 g(10.7 mmol)의 혼합물을 질소하에 5.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 나트륨 비카보네이트 용액과 나트륨 클로라이드 용액으로 세척했다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시킨 다음 용매를 진공하에 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하면 표제 화합물이 얻 어졌다.
실시예 49
6-아미노-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.9 g(6.95 mmol), 암모늄 클로라이드 6.5 g(121.6 mmol) 및 물 50 ㎖와 메탄올 50 ㎖중의 철 4.05 g(73 mmol)의 혼합물 6시간. 혼합물을 고온 에틸 아세테이트로 희석하고 고온 혼합물을 여과시켰다. 여액을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척한 다음 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하면 옅은 황색 고형물 2.11 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): M+H 386.7 및 388.8.
실시예 50
7-에톡시-4-히드록시-퀴놀린-3-카보니트릴
3-에톡시 아닐린 10 g(73 mmol)과 에틸 (에톡시메틸렌)시아노아세테이트 12.3 g(73 mmol)의 혼합물을 Dowther 90 ㎖에서 140 ℃에서 7시간 동안 가열했다. 이러한 혼합물에 Dowther 250 ㎖를 첨가했다. 용액을 교반하고 질소하에 12시간 동안 환류시키면서 제거된 에탄올을 주기적으로 증류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 모아 헥산으로 세척했다. 조 고형물을 비등 에탄올로 처리하고 여과하면 갈색 고형물 9.86 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 214.7.
실시예 51
7-에톡시-4-히드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
트리플루오로아세트산 무수물 75 ㎖중의 7-에톡시-4-히드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 5 g(23 mmol)의 현탁액에 실온에서 6시간에 걸쳐 암모늄 나이트레이트 5.5 g(69 mmol)을 첨가했다. 과량의 무수물을 감압하에 45℃에서 제거했다. 잔사를 물 300 ㎖로 교반했다. 고형물을 모아 비등 에탄올로 처리하면 틴 고형물 3.68 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 259.8.
실시예 52
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
7-에톡시-4-히드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 3.45 g(13 mmol), 인 펜타클로라이드 5.55 g(26 mmol) 및 인 옥시클로라이드 10 ㎖의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 모았다. 고형물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 저온의 묽은 나트륨 히드록사이드 용액으로 세척했다. 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과했다. 용매를 제거하면 베이지색 고형물 2.1 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 277.7.
실시예 53
4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.1 g(7.6 mmol)과 에탄올 100 ㎖중의 3-브로모 아닐린 0.91 ㎖(8.3 mmol)의 혼합물을 질소하에 4.5 시간 동 안 환류시켰다. 반응 혼합물을 묽은 나트륨 비카보네이트 용액에 부었다. 에탄올을 진공하에 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 분리한 다음 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 고형물을 모아 헥산으로 세척했다. 건조시키면, 황색 고형물 2.6 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e) M+H 412.8 및 414.9.
실시예 54
6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-7-에톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-7-에톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.5 g(6 mol), 암모늄 클로라이드 2.4 g(45 mmol) 및 철 1.5 g(27 mmol)의 혼합물을 물 40 ㎖와 메탄올 40 ㎖에서 4시간 동안 환류로 교반했다. 혼합물을 고온 에틸 아세테이트 500 ㎖로 희석하고 고온 혼합물을 여과했다. 여액을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용액을 농축한 다음 베이지색 고형물 1.5 g을 모았다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 382.8 및 384.8.
실시예 55
8-메톡시-4-히드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
2-메톡시-4-니트로 아닐린 12.6 g(75 mmol)과 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트 12.7 g(75 mmol)의 혼합물을 Dowther 100 ㎖에서 120℃에서 밤새 가열하고 180℃에서 20시간 동안 가열했다. 이러한 혼합물에 Dowther 300 ㎖를 첨가했다. 용액을 교반하고 질소하에 12시간 동안 환류시키면서 제거된 에탄올을 주기적으로 증 류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 고형물을 모아 헥산으로 세척했다. 조 고형물을 비등 에탄올로 처리하고 여과하면 갈색 고형물 12 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): M+H 245.8.
실시예 56
4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴
8-메톡시-4-히드록시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 4 g(16 mmol), 인 펜타클로라이드 6.66 g(32 mmol) 및 인 옥시클로라이드 15 ㎖의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 헥산으로 희석하고 고형물을 모았다. 고형물을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 용해시키고 저온의 묽은 나트륨 히드록사이드 용액으로 세척했다. 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과했다. 용매를 제거하면 황갈색 고형물 2.05 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 263.7.
실시예 57
6-니트로-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 1.9 g(7.6 mmol)과 에탄올 95 ㎖중의 3-브로모 아닐린 0.86 ㎖(8.3 mmol)의 혼합물을 질소하에 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 묽은 나트륨 비카보네이트 용액에 부었다. 에탄올을 진공하에 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 분리한 다음 나트륨 클로라이드 위에서 건조시켰다. 용액을 농축하고 고형물을 모아 헥산으로 세척했다. 건조시키면, 황색 고형물 2.3 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e) M+H 398.8 및 400.8.
실시예 58
6-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-8-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-[(3-브로모페닐)아미노]-8-메톡시-6-니트로-퀴놀린-3-카보니트릴 2.15 g(5 mmol), 암모늄 클로라이드 1.95 g(37.5 mmol) 및 철 1.26 g(22.5 mmol)의 혼합물을 물 40 ㎖와 메탄올 40 ㎖에서 3시간 동안 환류로 교반했다. 혼합물을 고온 에틸 아세테이트 500 ㎖로 희석하고 고온 혼합물을 여과했다. 여액을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용액을 농축한 다음 짙은 황색 고형물 0.43 g을 모았다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 368.9 및 370.9.
실시예 59
4-클로로-부트-2-야노산
프로파르길 클로라이드(2 mL, 26.84 mmol)을 질소하에 테트라히드로퓨란 40 mL에 용해시키고 -78℃로 냉각했다. n-부틸리튬(5.4 mL, 13.42 mmol, n-헥산중 2.5 M)을 첨가하고 15분간 교반한 후, 건조 이산화 탄소 스트림을 -78℃에서 2시간 동안 통과시켰다. 반응 용액을 여과하고 10% 황산 3.5 mL로 중화시켰다. 용액을 증발시킨 후, 잔사를 에테르로 추출했다. 에테르 용액을 포화 소금물로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 건조 에테르 용액을 증발한 후, 오일 산물 0.957 g(60%)이 얻어졌다: ESMS m/z 116/6(M-H+).
실시예 60
4-디메틸아미노-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(96 mL, n-헥산중 2.5 M)을 질소하에 테트라히드로퓨란 100 mL중의 1-디메틸아미노-2-프로핀(20 g, 240 mmol)에 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조 이산화 탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 감압하에 증발시켜 조 산(crude acid)을 얻었다. 건조 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과로 제거했다. 여액을 모아 진공에서 건조시키면 4-디메틸아미노-부트-2-이노산 15.6 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (m/e): M-H 126.
실시예 61
비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(17.8 g, 150 mmol)을 비스(2-메톡시-에틸)아민(20 g, 150 mmol)과 아세톤 350 mL 중의 세슘 카보네이트(49 g, 150 mmol)의 혼합물에 점적했다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반했다. 무기염을 여과하고, 용매를 제거했다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 증발시켜 비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민 20 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (m/e): M+H 172.
실시예 62
4-[비스(2-메톡시-에틸)아미노]-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(42 mL, n-헥산중 2.5 M)을 질소하에 테트라히드로퓨란 80 mL중의 비스(2-메톡시-에틸)프로프-2-이닐-아민(18 g, 105 mmol)에 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조 이산화 탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 감압하에 증발시켜 조 산을 얻었다. 건조 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과로 제거했다. 여액을 모아 진공에서 건조시키면 4-[비스-(2-메톡시-에틸)아미노]-부트-2-이노산 18 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (m/e): M-H 214.
실시예 63
1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진
프로파르길 브로마이드(23.8 g, 200 mmol)을 1-메틸-피페라진(20 g, 200 mmol)과 아세톤 350 mL 중의 세슘 카보네이트(65 g, 200 mmol)의 혼합물에 점적했다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반했다. 무기염을 여과하고, 용매를 제거했다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 증발시켜 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 7.5 g을 얻었다: 질량 스펙트럼 (m/e): M+H 139.
실시예 64
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(17.2 mL, n-헥산중 2.5 M)을 질소하에 테트라히드로퓨란 40 mL중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(6.0 g, 43.5 mmol)에 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조 이산화 탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 감압하에 증발 시켜 조 산을 얻었다. 건조 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과로 제거했다. 여액을 모아 진공에서 건조시키면 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-이노산 7 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (m/e): M-H 181.
실시예 65
(2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(26.8 g, 225 mmol)을 N-(2-메톡시에틸)메틸 아민(20 g, 225 mmol)과 아세톤 350 mL 중의 세슘 카보네이트(73 g, 225 mmol)의 혼합물에 점적했다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반했다. 무기염을 여과하고, 용매를 제거했다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 증발시켜 (2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 14 g을 얻었다: 질량 스펙트럼 (m/e): M+H 127.
실시예 66
4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(37.8 mL, n-헥산중 2.5 M)을 질소하에 테트라히드로퓨란 90 mL중의 (2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민(12.0 g, 94.5 mmol)에 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조 이산화 탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 감압하에 증발시켜 조 산을 얻었다. 건조 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과로 제거했다. 여액을 모아 진공에서 건조시키면 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-이노산 15 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (m/e): M-H 170.
실시예 67
알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(33.4 g, 281 mmol)을 이소프로필-메틸-아민(20 g, 281 mmol)과 아세톤 350 mL 중의 세슘 카보네이트(90 g, 281 mmol)의 혼합물에 점적했다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반했다. 무기염을 여과하고, 용매를 제거했다. 잔사를 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 증발시켜 알릴메틸-프로프-2-이닐-아민 4.6 g을 얻었다: 질량 스펙트럼 (m/e): M+H 110.
실시예 68
4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-이노산
헥산중 n-부틸 리튬(16.4 mL, n-헥산중 2.5 M)을 질소하에 테트라히드로퓨란 50 mL중의 알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민(4.5 g, 46 mmol)에 서서히 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 건조 이산화 탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 감압하에 증발시켜 조 산을 얻었다. 건조 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과로 제거했다. 여액을 모아 진공에서 건조시키면 4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-이노산 4.1 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (m/e): M-H 152.
실시예 69
4-메톡시메톡시-부트-2-이노산
0℃에서 테트라히드로퓨란 271 mL에서 무기 오일중의 60% 나트륨 하이드라이 드 8.2 g의 현탁액에 질소하에 교반하면서 프로파르길 알콜 10 g을 15분에 걸쳐 점적했다. 혼합물을 추가 30분간 교반했다. 교반된 혼합물에 0℃에서 클로로메틸메틸 에테르 15.8 g을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액으로부터 용매를 제거했다. 잔사를 증류시키면(35-38℃, 4 mm) 액체 8.5 g이 얻어졌다. 증류액을 에테르 200 mL에 용해시켰다. 용액을 질소하에 교반하고 -78℃로 냉각하면서 헥산중의 2.5몰의 n-부틸 리튬 34.1 mL를 15분에 걸쳐 첨가했다. 다시 1.5시간 동안 연속 교반했다. 건조 이산화 탄소가 -78℃에서 실온으로 데워질 때 이를 교반 반응 혼합물의 표면 위로 통과시켰다. 혼합물을 밤새 이산화 탄소 대기하에 교반했다. 혼합물을 염산 14 mL와 물 24 mL의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 100℃ 4 mm에서 1시간 동안 유지시키면 4-메톡시메톡시-부트-2-이노산 10.4 g이 얻어졌다.
실시예 70
4-브로모 크로톤산
Braun[Giza Braun, J.Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)]의 방법 후, 에탄올 32 mL와 물 93 mL중의 메틸 4-브로모 크로토네이트 11.76 mL(17.9 그램 0.1 몰)를 -11℃로 냉각했다. 반응물을 격렬하게 교반하고, 미세 분말 바륨 히드록사이드 15.77 g(0.05몰)을 약 1시간에 걸쳐 점적했다. 약 16시간 동안 냉각하고 격렬히 교반했다. 반응 혼합물을 에테르 100 mL로 추출했다. 수층을 농황산 2.67 mL(4.91 g; 0.05 몰)로 처리했다. 생성된 혼합물을 에테르 3-100 mL로 추출했다. 모아진 에테르 추출물을 소금물 50 mL로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용액 을 진공하에 오일에 취했다. 이러한 오일을 약 400 mL의 비등 헵탄에 취하고, 검을 남겼다. 헵탄 용액을 분리하고 약 50 mL가 되게끔 비등시켰다. 냉각하면 산물 3.46 g이 얻어졌다.
실시예 71
4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-이노산
0℃에서 테트라히드로퓨란 200 ㎖중의 60% 나트륨 하이드라이드 6.04 g(151 mmol)의 현탁액에 2-메톡시에탄올 10 g(131.4 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가했다. 1시간 후, 80% 프로파르길 브로마이드 19.54 g(131.4 mmol)을 점적했다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 제거했다. 잔사를 증류(48-51℃, 4 mm)시키면 무색 액체 11.4 g이 얻어졌다. 이를 에테르 250㎖에 용해시키고 질소하에 교반하면서 -78℃로 냉각했다. 이러한 용액에 헥산중의 2.5 M n-부틸 리튬 용액 39.95 ㎖(99.9 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가했다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 서서히 데우면서 건조 이산화 탄소를 버블링시켰다. 혼합물을 이산화 탄소 대기에서 밤새 유지시켰다. 이러한 혼합물에 3N 염산과 고체 나트륨 클로라이드 100 ㎖ 를 첨가했다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 진공하에 유지시키면 표제 화합물 11.4 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e, 음성 모드): M-H 156.8.


실시예 72
4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-이노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-이노산 0.56 g(3.54 mmol)과 테트라히드로퓨란 12 ㎖중의 이소부틸 클로로포름에이트 0.46 g(3.4 mmol) 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린 0.36 g(3.54 mmol)을 교반하면서 첨가했다. 15분 후, 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.0 g(2.95 mmol)을 첨가했다. 0℃에서 3시간 및 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하여 정제하면 황색 분말의 4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-이노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 0.53 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): M+H 480.9.
실시예 73
4-(메톡시메톡시)-부트-2-이노산
테트라히드로퓨란 271 ㎖중의 60% 나트륨 하이드라이드 8.2 g(205 mmol) 현탁액에 0℃에서 프로파르길 알콜 10.0 g(178.4 mmol)을 교반하면서 점적했다. 30분 후, 클로로메틸메틸 에테르 15.8 g(196.2 mmol)을 첨가했다. 실온에서 주말에 걸쳐 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 제거했다. 잔사를 증류(35-38℃, 4 mm)하여 무색 액체 8.54 g을 얻었다. 이를 에테르 200 ㎖에 용해시키고 질소하에 교반하면 서 -78℃로 냉각했다. 이 용액에 헥산중의 2.5 M n-부틸 리튬 용액 34.1 ㎖(85.3 mmol)을 15분에 걸쳐 점적했다. 1.5시간 후, 혼합물을 실온으로 서서히 데우면서 건조 이산화 탄소를 버블링시켰다. 혼합물을 이산화 탄소 대기에서 밤새 유지시켰다. 혼합물에 24 ㎖ 수중의 염산 14 ㎖를 첨가했다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 진공하에 제거하면 액체 형태의 표제 화합물 10.4 g이 얻어졌다.
실시예 74
4-메톡시메톡시-부트-2-이노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
4-(메톡시메톡시)-부트-2-이노산 0.51 g(3.54 mmol)과 테트라히드로퓨란 12 ㎖중의 이소부틸 클로로포름에이트 0.46 g(3.4 mmol)의 용액에 0℃에서 n-메틸모르폴린 0.36 g(3.54 mmol)을 교반하면서 첨가했다. 15분 후, 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.0 g(2.95 mmol)을 첨가했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물로 용출시켜 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하면 황색 분말의 4-메톡시메톡시-부트-2-이노산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드 0.66 g이 얻어졌다: 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴의 ma: 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): M+H 465.1, 467.0.
실시예 75
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(비스-(2-메톡시에틸)아미노)-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포름에이트(0.785 g, 5.75 mmol)을 4-(비스-메톡시에틸아미노)-2-부티노산(1.9 g, 8.85 mmol)과 테트라히드로퓨란 50 mL중의 N-메틸모르폴린(0.9386g, 9.28 mmol)의 얼음 저온 용액으로 N2하에 점적했다. 30분간 교반 후, 피리딘 10 mL중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.5 g(4.42 mmol) 용액을 점적하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 얼음물로 냉각시키고, 포화 나트륨 비카보네이트 및 소금물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트층을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 산물 분획을 모아, 진공에서 건조시키면 옅은 갈색 고형물 0.82(35%)가 얻어졌다: ESMS m/z 536.1, 538.1 (M+H+); mp 98-101℃.
실시예 76
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-메톡시에틸-N-메틸아미노)-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포름에이트(0.785g, 5.75 mmol)을 N2하에 4-(N-메톡시에틸-N-메틸아미노)-2-부티노산(1.5 g, 8.84 mmol)과 테트라히드로퓨란 60 mL 중의 N-메틸모르폴린(1.36 g, 13.3 mmol)의 얼음 저온 용액에 점적했다. 30분간 교반 후, 피리딘 15 mL중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.5 g(4.42 mmol) 용액을 점적하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 얼음물로 냉각시키고, 포화 나트륨 비카보네이트와 소금물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트층을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 산물 분획을 모아, 진공에서 건조시키면 적갈색 고형물 0.32 (15%)가 얻어졌다; ESMS m/z 492.0, 494.0(M+H+); mp 95℃(dec.).
실시예 77
N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-알릴-N-메틸아미노)-2-부틴아미드
이소부틸 클로로포름에이트(0.785 g, 5.75 mmol)을 N2하에 4-(N-알릴-N-메틸아미노)-2-부티노산(1.4 g, 8.84 mmol)과 테트라히드로퓨란 80 mL중의 N-메틸모르폴린(0.94 g, 9.3 mmol)의 얼음 저온 용액에 점적했다. 30분간 교반 후, 피리딘 15 mL중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.5 g(4.42 mmol) 용액을 점적하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 얼음물로 냉각시키고, 포화 나트륨 비카보네이트 및 소금물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트층을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 산물 분획을 모아, 진공에서 건조시키면 갈색 고형물 0.60(29%)가 얻어졌다: ESMS m/z 474.4, 476.4 (M+H+); mp 133-135℃.

실시예 78
1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카복실산[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-시아노-퀴놀린-6-일]-아미드
6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1 g(2.95 mmol)과 디이소프로필에틸아민 1.9 g(14.7 mmol) 용액을 테트라히드로퓨란 19 ㎖에서 교반하고 고체 N-메틸-1,2,5,6-테트라히드로니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드를 0℃에서 점적했다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 메탄올-에틸아세테이트로 재결정하면 황색 분말 0.92 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 462.4, 464.4.
실시예 79
4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드
N2하에 THF 85 mL중의 4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부트-2-이노산 1.46 g(7.40 mmol)의 얼음 저온 용액에 N-메틸모르폴린 0.897 g(8.88 mmol) 및 이소부틸 클로로포름에이트 0.811 g(5.92 mmol)을 첨가했다. 저온에서 30분간 교반한 후, 피리딘 8 mL중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.00 g(2.96 mmol) 용액을 점적했다. 반응물을 3시간에 걸쳐 25℃로 서서히 데웠 다. 반응물을 얼음물에 붓고, 포화 NaHCO3를 첨가한 다음 산물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 건조 및 용매 증발 후, 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트에서 10% 메탄올)상에서 크로마토그래핑했다. 수율은 갈색 포움 형태의 4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리디닐-1-일)부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드 0.560 g이었다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 518.0, 520.0.
실시예 80
4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부티노산
헥산중 n-부틸리튬 용액(35.9 mmol)을 10분에 걸쳐 N2하에 -78℃에서 THF 100 mL중의 (2S)-2-메톡시메틸-1-프로프-2-이닐피롤리딘 5.49 g(35.9 mmol) 용액에 첨가했다. 1시간 동안 저온에서 교반한 후, 25℃로 서서히 데워가며 CO2를 용액중으로 버블링시켰다. 밤새 교반 후, 물 100 mL를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 버렸다. 반응물을 20% H2SO4를 이용하여 pH 7로 조절하고 용매를 제거했다. 잔사를 메탄올로 슬러리화하고 여과했다. 여액을 증발시키고 진공하에 건조하면 갈색 포움의 4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부티노산 7.06 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 198.0.
실시예 81
(2S)-2-메톡시메틸-1-프로프-2-이닐피롤리딘
S-2-(메톡시메틸)피롤리딘 4.82 g(41.9 mmol), 세슘 카보네이트 13.7 g(41.9 mmol) 및 아세톤 80 mL중의 프로파르길 브로마이드 5.00 g(41.9 mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거했다. 잔사를 소량의 물과 포화 NaHCO3로 희석하고 에테르로 추출했다. 추출물을 Darco로 처리하고, 건조한 다음 증발시키면 황색 오랜지색 오일의 (2S)-2-메톡시메틸-1-프로프-2-이닐피롤리딘 5.93 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): 153.8.
실시예 82
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드
N2하에 THF 100 mL중의 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-이노산 1.75 g(7.78 mmol)의 얼음 저온 용액에 N-메틸모르폴린 0.942 g(9.33 mmol)을 첨가한데 이어 이소부틸 클로로포름에이트 0.852 g(6.22 mmol)을 첨가했다. 저온에서 30분간 교반한 후, 피리딘 8 mL중의 6-아미노-4-[(3-브로모페닐)아미노]-퀴놀린-3-카보니트릴 1.05 g(3.11 mmol) 용액을 점적했다. 저온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 붓고 포화 NaHCO3를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 건조시킨 다음 증발시켰다. 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그래피하면(에틸 아세테이트에서 20% 메탄올) 갈색 포움 형태의 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀-6-일] 아미드 0.590 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 546.0, 548.1.
실시예 83
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-이노산
헥산중 n-부틸리튬(55.8 mmol)을 -78℃에서 N2하에 THF 185 mL중의 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-인 10.1 g(55.8 mmol) 용액에 점적했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃로 서서히 데우면서 CO2를 용액중으로 버블링시켰다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물 150 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 버렸다. 용액을 2 M 황산을 이용하여 pH 6으로 조절하고 증발시켰다. 잔사를 메탄올로 슬러리 형성하고 여과했다. 여액을 증발시키고 진공하에 건조시키면 갈색 무정형 고형물 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-이노산 4.5 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기분무, m/e): M+H 225.8.
실시예 84
3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-인
1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 10.0 g(69.9 mmol), 세슘 카보네이트 22.8 g(69.9 mmol) 및 아세톤 165 mL중의 프로파르길 브로마이드 8.32 g(69.9 mmol)의 혼합물을 밤새 25℃에서 교반했다. 반응물을 여과하고 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 소량의 물과 포화 NaHCO3를 잔사에 첨가하고 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 Darco로 처리하고, 건조시킨 다음 증발시키면 황색 오랜지색 오일의 3-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-인 10.8 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 181.8.
실시예 85
4-(3-브로모-페닐아미노)-6-(2-에톡시-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴
6-아미노-4-(3-클로로-페닐아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴 1.00 g(2.95 mmol), 에탄올 20 mL, 및 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온 0.873 mL(5.90 mmol)의 혼합물을 N2하에 환류로 가열했다. 4시간 동안 열을 제거하고, 25℃로 냉각한 다음 밤새 교반했다. 용액을 버리고 용매를 제거했다. 에테르를 첨가하여 결정화하고, 고형물을 모아 건조시켰다. 에틸 아세테이트에서 비등시켜 사이클로부텐 출발 물질을 제거했다. 진공에서 건조시키면, 황색 고형물 249 mg이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H = 463.2.
실시예 86
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 2.0 g, 4-클로로-2-플루오로아닐린 1.46 g, 피리딘 히드로클로라이드 0.925 g, 및 에톡시에탄올 125 ㎖의 혼합물을 질소하에, 환류 온도에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고 물 1000 ㎖가되게 첨가했다. 이 혼합물에 나트륨 카보네이트를 첨가하여 pH 9로 만들었다. 산물을 모아, 물로 세척한 다음, 건조시키면 고형물 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 2.61 g이 얻어졌다: mp 139-141℃; 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 357.9.
실시예 87
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디히드록시-퀴놀린-3-카보니트릴
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.358 g과 피리딘 히드로클로라이드 3 g의 혼합물을 질소하에 210-220℃에서 20분간 교반했다. 혼합물을 냉각하고 3% 암모늄 히드록사이드 용액 50 ㎖에 첨가했다. 산물을 모아, 물로 세척하고, 건조시키면 고형물 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디히드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.302 g이 얻어졌다: mp 270-272℃; 질량 스펙트럼(EI, m/e):M 329.0363.
실시예 88
4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-피리딘-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴
테트라히드로퓨란 20 ㎖중의 트리페닐포스핀 0.655 g 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 0.348 mg을 점적했다. 용액을 1분간 교반하고 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6,7-디히드록시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.330 g과 테트라히드로퓨란 100 ㎖중의 2-(4-피리딜)에탄올 0.500 g의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 메탄올 10 ㎖를 첨가했다.
테트라히드로퓨란 20 ㎖중의 트리페닐포스핀 0.655 g 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 0.348 mg을 점적했다. 용액을 1분간 교반하고 상기 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 진공에서 농축했다. 잔사를 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래핑했다. 용매를 산물 분획으 로부터 제거하면 백색 왁스의 4-(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-피리딘-4-일-에톡시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.034 g을 얻었다: 질량 스펙트럼(EI, m/e): M 448.1104. NMR 분석에 의해 레지오화학이 확실히 밝혀졌다(양성자, DQF-COSY, NOESY, {1H-13C}-HMQC, {1H-13C}-HMBC, {1H- 15N}-HMBC).
실시예 89
4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 디히드로클로라이드
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.2 g(3.5 mmol)과 테트라히드로퓨란 40 ㎖중의 디이소프로필에틸아민 0.52 g(4.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 테트라히드로퓨란 10 ㎖중의 4-브로모 크로토닐 클로라이드 용액을 첨가했다. 45분 후, 2-메톡시에틸 메틸 아민 1.87 (21 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 나트륨 비카보네이트 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제했다. 산물을 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 40:8:1로 용출시켜 유리 염기 0.87 g을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해시키고 에테르중의 수소 클로라이드 용액 10 ㎖를 첨가했다. 고형물을 모으면 황색 분말의 표제 화합물 1.02 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 498.0, (M+2H)+2 248.5.
실시예 90
(S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 디히드로클로라이드
실시예 89의 방법을 이용하여, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.2 g(3.5 mmol)과 (S)-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 2.4 g(21 mmol)을 황색 분말의 표제 화합물 1.5 g로 전환시켰다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 524.0, (M+2H)+2 262.4. 이러한 반응을 (R)-(-)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 또는 라세믹 2-(메톡시메틸)피롤리딘을 이용하여 수행하면 각각 R-거울상이성체 또는 라세미체가 얻어졌다.
실시예 91
4-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 히드로클로라이드
실시예 89의 방법을 이용하여, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.1 g(3.2 mmol)과 3-히드록시메틸-피페리딘 2.2 g(19.2 mmol)을 황색 분말의 표제 화합물 0.76 g으로 전환시켰다: 질량 스펙트럼(전기 분무,m/e): M+H 524.0 (M+2H)+2 262.3.


실시예 92
4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]덱-8-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 89의 방법을 이용하여, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.05 g(3.06 mmol)과 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 2.6 g(18.4 mmol)을 표제 화합물 0.62 g으로 전환시켰다. 황색 포움의 유리 염기가 얻어졌음: 질량 스펙트럼(전기 분무,m/e): M+H 552.0 (M+2H)+2 270.5.
실시예 93
4-(2-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 89의 방법을 이용하여, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1.05 g(3.06 mmol)과 2-히드록시메틸-피페리딘 2.1 g(18.4 mmol)을 표제 화합물 0.67 g으로 전환시켰다. 회백색 분말의 유리 염기를 얻었다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 524.3, (M+2H)+2 267.7.
실시예 94
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 15의 방법을 이용하여, 4-브로모 크로토닐 클로라이드 및 6-아미노- 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴을 고형물의 표제 화합물로 전환시키고 이를 비등 메탄올로 정제할 수 있다.
실시예 95
3-{3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일카바모일]-알릴}-5-메틸-티아졸-3-이움 브로마이드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 0.5 g(1 mmol)과 5-메틸 티아졸 0.6 g(6.1 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 냉각시켰다. 고형물을 모아 메탄올-아세톤-에틸 아세테이트로 재결정하여 황색 분말의 표제 화합물 0.2 g을 얻었다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+ 508.0, 509.9, (M+H)+2 254.4, 255.1.
실시예 96
3-{3-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일카바모일]-알릴}-4-메틸-티아졸-3-이움 브로마이드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 0.7 g(1.4 mmol)과 4-메틸 티아졸 0.85 g(8.6 mmol) 용액을 17시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 냉각시켰다. 고형물을 모아 메탄올-아세톤-에틸 아세테이트로 재결정하면 황색 분말의 표제 화합물 0,3 g이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+507.9, 509.8, (M+H)+2 254.4, 255.1.
실시예 97
메틸 4-벤질옥시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메톡시벤조에이트
메틸 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤조에이트(Phytochemistry 1976, 15, 1095) 70.0 g(244 mmol)과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 52 ㎖의 교반 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각한 다음 높은 진공하에 직접 증발시키면 회백색 고형물 81.3 g이 얻어졌다, mp 134-140℃; NMR(CDCl3) d 3.01 (s, Me2N).
실시예 98
7-벤질옥시-4-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
-78℃에서 THF 50 ㎖중의 n-부틸리튬 26.9 ㎖(헥산중 2.5 M)의 교반 용액에 THF 20 ㎖중의 아세토니트릴 3.51 ㎖를 10분 동안 첨가했다. -78℃에서 30분간 교반 후, 혼합물을 THF 20 ㎖중의 메틸 4-벤질옥시-2-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메톡시벤조에이트 10 g으로 5분간 처리했다. -78℃에서 15분 후, 교반 혼합물을 추가 30분간 25℃로 데웠다. 이를 아세트산 5 ㎖로 처리하고, 25℃로 데운 다음 30분간 교반했다. 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 수성 나트륨 비카보네이트로 희석시켰다. 생성된 회백색 고형물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척했다. 건조 후, 회백색 고형물 7-벤질옥시-4-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 4.5 g이 얻어졌다, dec > 255℃; 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e) M+H 307.
실시예 99
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 10 ㎖중의 7-벤질옥시-4-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 1 g의 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 5 ㎖(메틸렌 클로라이드에서 2 M)과 N,N-디메틸포름아미드 2 방울을 첨가했다. 혼합물을 20분간 환류시키고 버블링이 멈출때까지 여기에 수성 나트륨 비카보네이트를 서서히 첨가했다. 층을 분리한 후, 유기층을 소 부피로 증발시킨 다음, 마그네졸 플러그를 통과시켰다. 메틸렌 클로라이드 50 ㎖로 용출시킨데 이어, 증발시키면 옅은 황색 고형물 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.6 g이 얻어졌다, mp 282-284℃; 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e) M+H 325.
실시예 100
4-클로로-7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴
메틸렌 클로라이드 10 ㎖중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.54g의 교반 현탁액을 0℃로 냉각했다. 여기에 붕소 트리클로라이드 10 ㎖(메틸렌 클로라이드에 1M)를 첨가했다. 실온으로 데워질 때 혼합물이 짙어지고 고형물이 침전되었다. 1시간 동안 교반 후, 추가 반응이 관찰되지 않았다. 고형물(반응하지 않은 출발 물질)을 여과하고, 남은 용액을 0℃로 냉각한 다음 메탄올을 점적하여 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세톤에 용해시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 잔사를 정제하고, 1-5%의 메탄올/메틸렌 클로라이드의 용매 구배로 용출시키면 황색 고형물 4-클로로-7-히드 록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.075 g이 얻어졌다, dec > 245℃; 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e)M+H 235.2.
실시예 101
4-클로로-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-7-히드록시-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 0.070 g, 3-(4-피리딜)-1-프로판올 0.062 g 및 메틸렌 클로라이드 3 ㎖중의 트리페닐포스핀 0.235 g의 혼합물을 질소하에 0℃로 냉각했다. 여기에 디에틸 아조디카복실레이트 0.14 ㎖를 점적했다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 2시간 동안 추가 교반했다. 혼합물을 1 ㎖로 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-2% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 용매 구배로 용출시키면, 회백색 검 4-클로로-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.090 g이 얻어졌다.
실시예 102
4-(3-히드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)퀴놀린-3-카보니트릴
4-클로로-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 0.090g, 3-히드록시-4-메틸아닐린 0.050 g, 피리딘 히드로클로라이드 0.039 g 및 에톡시에탄올 3 ㎖의 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 20분간 교반했다. 혼합물을 냉각하고 여과했다. 산물을 포화 나트륨 비카보네이트, 물로 세척한 다음 건조시키면 고형물 4-(3-히드록시-4-메틸-페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-퀴놀린-3-카보니트릴 히드로클로라이드 0.080 g이 얻어졌다, dec > 153℃; 질 량 스펙트럼 (전기 분무, m/e): M+H 440.9.
실시에 103
4-디알릴아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
N,N-디메틸포름아미드 1 ㎖ 중의 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 0.24 g(0.5 mmol) 용액과 테트라히드로퓨란 4 ㎖을 디알릴아민 0.49 ㎖(4 mmol)로 3시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 나트륨 비카보네이트 10 ㎖ 및 에틸 아세테이트 10 ㎖로 냉각했다. 불용성 침전물을 모아 물로 세척하면 표제 화합물(유리 염기) 23.7 mg이 얻어졌다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 506.0. 에틸 아세테이트층을 물로 세척했다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 제조용 HPLC(C18 컬럼, 12분에서 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 2% 아세토니트릴에서 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유한 100% 아세토니트릴의 구배)로 정제하면 비스-트리플루오로아세테이트염 97.9 mg이 얻어졌다; 질량 스펙트럼 (전기 분무, m/e)M+H 506.0.
실시예 104
4-[비스(2-메톡시-에틸)아미노]-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 103의 방법으로, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노]-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 비스-(2-메톡시에틸)아민을 비스-트리플루오로아세테이트염의 표제 화합물 52.3 mg으로 전환시켰다; 질량 스펙 트럼(전기 분무, m/e): M+H 542.0.
실시예 105
4-([1,3]디옥솔란-2-일메틸-메틸-아미노)-부트-2-에노산-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 103의 방법에서, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 [1,3]디옥솔란-2-일메틸-메틸-아민을 비스-트리플루오로아세테이트염의 표제 화합물 116.2 mg으로 전환시켰다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 526.0.
실시예 106
4-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 103의 방법으로, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 비스-(2-히드록시-에틸)아민을 표제 화합물(유리 염기) 22.2 mg으로 전환시키고: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 514.0, 비스트리플루오로아세테이트염의 표제 화합물 60.7 mg으로 전환시켰다; 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 514.0.
실시예 107
4-티오모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 103의 방법으로, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페 닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 티오모르폴린을 표제 화합물(유리 염기) 48.1 mg[질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 512.0] 및 비스-트리플루오로아세테이트염의 표제 화합물 33.2 mg[질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 512.0]으로 전환시켰다.
실시예 108
4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 103의 방법에서, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 4-(2-히드록시-에틸)피페라진을 표제 화합물(유리 염기) 32.3 mg[질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 539.1]과 비스-트리플루오로아세테이트염의 표제 화합물 42.2 mg[질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 539.1]으로 전환시켰다.
실시예 109
4-(1,4,7-트리옥사-10-아자-사이클로도덱-10-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 103의 방법으로, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드와 1,4,7-트리옥사-10-아자사이클로도데칸을 표제 화합물(유리 염기) 37.5 mg[질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 584.1]과 비스-트리플루오로아세테이트염의 표제 화합물 17.1 mg[질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 584.1]으로 전환시켰다.
실시예 110
4-(메톡시-메틸-아미노)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 1g(2.04 mmol, 1 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 1.2 g(12.25 mmol, 9 당량), 및 DMF(10 ㎖)중의 나트륨 비카보네이트 1.5 g(18.38 mmol, 9 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 조 산물을 여과했다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 40:4:1) 후, 표제 화합물 0.486 g을 분리했다(50.7% 수율); mp 210-217℃.
실시예 111
4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]아미드 250 mg(0.51 mmol)과 디메틸포름아미드 2.25 ㎖중의 4-히드록시피페리딘 103.2 mg(1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 포화 나트륨 비카보네이트를 첨가하고 침전물을 여과한 다음 헥산으로 세척하면 첫번째 산물이 얻어졌다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 제조용 TLC로 정제하면 두번째 산물이 얻어졌다. 두 산물을 합쳐 황갈색 고형물 105.8 mg(41%)를 얻었다: mp > 215℃.
실시예 112
4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 250 mg(0.51 mmol), 및 5.0 ㎖ 디메틸포름아미드중의 4-피페리디노피페리딘 172 mg(1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간, 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각한 후, 현탁액을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 오일로 증발시키고 제조용 TLC로 정제하면 황색 고형물 100 mg(40%)이 얻어졌다: mp 140-144℃.
실시예 113
4-티아졸리딘-3-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 250 mg(0.51 mmol)과 2.25 mL 디메틸포름아미드중의 티아졸리딘 80 ㎕(1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 19.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각한 후, 현탁액을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 오일로 증발시키고 제조용 TLC로 정제하면 황색 고형물 95.6 mg(38%)가 얻어졌다: mp 135-138℃.

실시예 114
4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 250 mg(0.51 mmol)과 2.25 ㎖ 디메틸포름아미드중의 시스-2,6-디메틸피페리딘 137 ㎕(1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 오일로 증발시키고, 헥산으로 세척한 다음 감압하에 건조시키면 170.4 mg(64%)의 황갈색 고형물이 얻어졌다: mp 120-122℃.
실시예 115
4-[비스-(2-히드록시-프로필)-아미노]-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 250 mg(0.51 mmol)과 2.25 ㎖ 디메틸포름아미드중의 1,1'-이미노디-2-프로판올 136 mg(1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 및 60℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각한 후, 포화 비카보네이트 용액을 첨가하고 용액을 차후 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 오일로 증발하고, 헥산으로 세척한 다음 감압하에 건조시켰다. 수율 240.1 mg(87%) 황갈색 고형물: mp 122-125℃.
실시예 116
4-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드 250 mg(0.51 mmol)과 5.0 ㎖ 디메틸포름아미드중의 R-(+)-3-피롤리디놀 85 ㎕(1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 및 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각한 후, 포화 비카보네이트 용액을 첨가하고 용액을 차후 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 오일로 증발하고, 제조용 TLC로 정제했다. 수율 84.2 mg(33%) 황색 고형물: mp 215-220℃.
실시예 117
4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(250 mg, 51 mmol)과 2-(메틸아미노)-에탄올(97 mg, 1.02 mmol)을 질소하에 교반하면서 9 ㎖ 무수 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 48시간 후, 혼합물을 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시키면 검이 얻어졌다. 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래핑하고, 40/4/1(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 용출시키면 황색 고형물의 정제된 산물 183 mg(74%)이 얻어졌다: mp 210-214℃.
실시예 118
4-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 117과 동일한 방법으로, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(.51mmol)을 디메틸포름아미드에서 2,5-디메틸피롤리딘(1.02 mmol, 101 mg)과 반응시켰다. 조 산물을 실시예 117과 같이 크로마토그래피로 정제하면, 황색 산물 214 mg(82%)이 얻어졌다: mp 110-113℃.
실시예 119
4-(4,4-디히드록시-피페리딘-1-일)-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 117의 과정 후, 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시-퀴놀린-6-일]-아미드(.51 mmol)을 디메틸포름아미드에서 4-피페리돈 모노하이드레이트 히드로클로라이드(470 mg, 3.06 mmol) 및 나트륨 비카보네이트(386 mg, 4.59 mmol)과 24시간 동안 교반했다. 조산물을 실시예 117과 동일한 방식으로 정제하여 황색 고형물 192 mg(72%)를 얻었다: mp 225-30℃.
실시예 120
6-(4-클로로부틸아미노)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
0℃에서 4-클로로부탄알 1.12 g 용액과 테트라히드로퓨란 11 ㎖중의 3M 황산 5.3 ㎖에 디메틸포름아미드 40 ㎖중의 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 2.0g 용액을 첨가했다. 여기에 나트륨 보로하이드라이드 0.4 g을 점적했다. 1시간 후, 알데히드 1.0 g, 디메틸포름아미드 10 ㎖ 및 3M 황산 5 ㎖를 첨가한데 이어 나트륨 보로하이드라이드 0.8 g을 점적했다. 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고 pH를 9에 맞췄다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러 번 추출했다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 용매를 제거하면 오일 형태의 표제 화합물이 얻어지는데 이를 추가 정제없이 사용했다.
실시예 121
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-부틸아미노)퀴놀린-3-카보니트릴
실시예 122
4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴
6-(4-클로로부틸아미노)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 2.5 g, 모르폴린 7.54 g 및 디메틸포름아미드 30 ㎖중의 나트륨 이오다이드 0.17 g의 혼합물을 750℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 묽은 나트륨 비카보네이트에 붓고 고형물을 모았다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-메탄올-트리에틸아민 혼합물을 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래핑시켰다. 좀더 극성인 성분(0.54 g)은 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메 톡시-6-(4-모르폴린-4-일-부틸아미노)-퀴놀린-3-카보니트릴이고; 보다 덜 극성인 성분(0.28 g)은 황색 고형물의 본 발명의 화합물 4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-메톡시-6-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴이다: 질량 스펙트럼(전기 분무, m/e): M+H 397.4.
실시예 123
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(1H-피롤-1-일)-3-퀴놀린카보니트릴
6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(0.2 g, 0.5839 mmol), 2,5-디메톡시테트라히드로퓨란(0.1 ㎖, 0.77 mmol) 및 4-클로로피리디늄 클로라이드(0.05 g, 0.333 mmol)의 디메틸포름아미드(4.5 ㎖) 현탁액을 108℃에서 밤새 가열했다. 반응 용액을 포화 나트륨 비카보네이트 용액, 소금물 및 에틸 아세테이트와 혼합했다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 실리카 겔을 통해 여과한 다음, 건조시키면 크림색 고형물 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(1H-피롤-1-일)-3-퀴놀린카보니트릴 119 mg이 얻어졌다, mp 192.5-193.5℃: 고 해상 질량 스펙트럼 분석(전기 분무, m/e): M+H 393.0913.
실시예 124
6-[(2-클로로에틸)아미노]-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
0℃에서 디메틸포름아미드 20 ㎖중의 6-아미노-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴(2.92 mmol) 1 g 용액에 50% 수성 클로로포름알 데히드 용액(0.75 ㎖, 5.84 mmol)과 테트라히드로퓨란 5.3 ㎖중의 3M 황산(2.92 ㎖, 8.76 mmol)을 첨가한데 이어, 나트륨 보로하이드라이드 분말 1.1 g(29.68 mmol)을 점적했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 침전된 산물을 모아 에틸 아세테이트와 10 N 낱륨 히드록사이드 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하면 황색 고형물 0.7648 g이 얻어졌다. 아세토니트릴로 재결정 후, 밝은 바늘형 결정 0.5831 g이 얻어졌다: mp 207.2-207.8℃; 고 해상 질량 스펙트럼 분석(EI, m/e): 404.060.
여액을 10N 나트륨 히드록사이드 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 상기와 같이 작업하여 부가적인 조 산물 0.38 g을 얻었다.
실시예 125
6-(1-아지리디닐)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
디메틸포름아미드 4 ㎖중의 6-[(2-클로로에틸)아미노]-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 0.202 g(0.5 mmol)용액에 나트륨 이오다이드(0.5 mmol) 0.075 g과 칼륨 카보네이트 0.069 g(0.5 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 75℃로 밤새 가열 후, 이를 저온 포화 나트륨 비카보네이트 용액에 따라낸다. 유기층을 분리하고 나트륨 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하면 옅은 갈색의 고형물 0.19 g이 얻어졌다. 조 산물을 헥산으로 세척하면 황색 고형물 0.1 g이 얻어졌다, mp 197-199℃; 고 해상 질량 스펙트럼 분석(EI, m/e): M 368.0888.
실시예 126
1-(디메틸아미노메틸렌아미노)-3-클로로벤젠
3-클로로아닐린(63.8 g, 0.50 mol)과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(106 ㎖, 0.75 mol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고 60℃에서 0.5 mmHg에서 증발시키면 호박색 오일 91.8 g이 얻어졌다; ms 183.0 (M+H)+.
실시예 127
1-(디메틸아미노메틸렌아미노)-3-클로로-4-니트로벤젠
gl HOAc 148 ㎖중의 1-(디메틸아미노메틸렌아미노)-3-클로로벤젠(67.5 g, 0.37 mol) 교반 용액에 15분간 10℃로 냉각하면서 70% 질산(70 ㎖, 1.11 mol)을 첨가했다. 생성된 용액에 30분간 15-20℃로 냉각하면서 Ac2O(222 ㎖, 2.58 mol)를 첨가했다. 용액을 20분간 65℃로 가열했다. 생성된 발열 반응을 냉수를 이용하여 45분간 65-68℃로 조절한 다음 반응을 90분간 65℃로 가열했다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, DCM으로 교반한 다음 얼음 및 10 N NaOH(850 ㎖)로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 철저히 세척한 다음, 건조시키고, Magnesol을 통해 여과한 다음 농축시키면 적색 검 고형물 62.2 g이 얻어졌다. 20:4:1 DCM-EtOAc-MeOH를 이용하여 실리카 겔상에서 잔사를 플래시 크로마토그래핑하면 호박색 고형물이 얻어졌다, mp 78-90℃; ms 228.1 (M+H)+.

실시예 128
(E/Z)-2-시아노-3-(3-클로로-4-니트로페닐아미노)아크릴산, 에틸 에스테르
1-(디메틸아미노메틸렌아미노)-3-클로로-4-니트로벤젠(7.9 g, 35 mmol)과 HOAc 17.4 ㎖의 교반 혼합물에 25℃에서 에틸 시아노아세테이트(5.2 g, 46 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 냉각한 다음 물에서 45분간 교반했다. 생성된 호박색 고형물을 여과하고, 물에 이어 5:1 헥산-EtOAc로 세척한 다음 건조시켰다: mp 195-205℃; ms 294.1 (M-H).
실시예 129
1,4-디히드로퀴놀린-7-클로로-6-니트로-4-옥소-3-카보니트릴
(E/Z)-2-시아노-3-(3-클로로-4-니트로페닐아미노)아크릴산, 에틸 에스테르(2.36 g, 8.0 mmol) 및 Dowtherm A 240 ㎖의 교반 혼합물을 260℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각한 다음, 헥산으로 희석하여 여과했다. 이렇게 얻어진 황갈색 고형물을 비등 EtOAc로 절단하고, 여과한 다음 건조시키면 1.47 g이 얻어졌다, mp 320-330℃(dec); ms 248.1(M-H).
실시예 130
4,7-디클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
1,4-디히드로퀴놀린-7-클로로-6-니트로-4-옥소-3-카보니트릴(14.7 g, 58.9 mmol)과 인 옥시클로라이드 59 ㎖의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 인 옥시클로라이드를 진공에서 제거하고, 잔사를 0℃에서 메틸렌 클로라이드로 교반하고 얼음과 칼륨 카보네이트 슬러리로 처리했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액의 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조하여 농축하면 황갈색 고형물 10.7 g이 얻어졌다. 헥산-DCM으로 재결정하면 mp 143-153℃; ms 266.7(M-H)가 얻어졌다.
실시예 131
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4,7-디클로로-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴(10.7 g, 40 mmol), 3-클로로-4-플루오로아닐린(7.0 g, 48 mmol), 피리딘 히드로클로라이드(4.6 g, 40 mmol) 및 2-프로판올 200 ㎖의 교반 혼합물을 환류 온도로 가열하고 1시간 동안 유지시켰다. 2-프로판올을 증발시키고, 잔사를 물에서 칼륨 비카보네이트(pH-8)로 교반했다. 얻어진 고형물을 여과하고, 물과 5:1 헥산-DCM로 세척한 다음 건조시켰다. EtOH로 재결정 후 황색 고형물 11.3 g을 얻었다, mp 259-263℃; ms 377.1 (M+H)+.
실시예 132
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴
4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-클로로-6-니트로-3-퀴놀린-카보니트릴(1.88 g, 5.0 mmol), N-메틸피페라진(5㎖, 45 mmol) 및 톨루엔 10 ㎖의 교반 혼합물을 45분간 환류시키고, 증발시켜 휘발성 물질을 제거한 다음 물에서 칼륨 카보네이트(2.75 g)으로 교반했다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시키면 2.26 g이 얻어졌다. 아세톤 용액을 실리카 겔 패드위에 통과시키고; 50:2:1 아세톤-MeOH-TEA로 용출시킨 다음 증발하면 적색 고형물이 얻어졌다, mp 240-246℃; ms 441.2 (M+H)+, 221.2 (M+2H)+2.
실시예 133
6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카보니트릴
실시예 23의 방법으로, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴을 철 분말 및 MeOH중의 아세트산으로 환원시켜 무정형 고형물의 표제 화합물을 얻었다: ms 411.2 (M+H)+, 206.2(M+2H)+2.
실시예 134
N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드
0℃에서 DCM 1.5 ㎖중의 2-부티노산(0.25 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 DCC(0.21 g, 1.0 mmol)을 첨가했다. 15분 후, 혼합물을 25℃로 데우고, 0℃로 재냉각한 다음, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카보니트릴(0.21 g, 0.50 mmol)로 처리한데 이어 0.5 ㎖ DCM으로 세정했다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 여과하여 디사이클로헥실 우레아를 제거했다. 여액을 칼륨 카보네이트(0.4 g, 3 mmol)를 함유하는 물로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축했다. 잔사를 DCM중의 용액 형태로 실리카 겔 패드상으로 통과시켰다. 산물을 50:2:1 아세톤-MeOH-TEA로 용출시 키고 농축하여 무정형 고형물 0.165 g을 얻었다; ms 477.2 (M+H)+, 239.1(M+2H)+2.
실시예 135
3-클로로-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]-프로판아미드
0℃에서 DCM 3 ㎖중의 3-클로로프로피온산(0.65 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 DCC(0.41 g, 2.0 mmol)을 첨가했다. 15분 후, 혼합물을 25℃로 데우고, 0℃로 재냉각한 다음, 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-모르폴리닐)-3-퀴놀린카보니트릴(0.40 g, 1.0 mmol)로 처리한데 이어 1 ㎖ DCM으로 세정했다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하고 DCM으로 희석한 다음 수성 나트륨 비카보네이트로 교반했다. 혼합물을 여과하여 디사이클로헥실 우레아를 제거했다. 여액의 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축했다. 잔사를 DCM중의 용액 형태로 실리카 겔 패드상으로 통과시켰다. 산물을 25:25:2:1 DCM-EtOAc-MeOH-TEA로 용출시키고 농축하여 무정형 고형물 0.38 g을 얻었다; ms 488.1 (M+H)+.
실시예 36
N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]아크릴아미드
0℃에서 THF 1.2 ㎖중의 3-클로로-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]프로판아미드(0.30 g, 0.61 mmol)의 교반 용액에 1.0 M KOtBu/tBuOH 1.2 ㎖를 1분간 점적했다. 0℃에서 2시간 후, 반응물을 고체 CO2로 냉각하고 DCM-물로 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발하면 백색 무정형 고형물의 표제 화합물 0.28 g이 얻어졌다; ms 452.2 (M+H)+.
상기 실시예 1-136에 기재된 방법 및 특허 출원 WO-9843960 및 WO-9909016에 기재된 방법을 이용하여, 표 6에 수록된 본 발명의 화합물을 제조했다.














표 6
실시예 화합물 m.p.(℃) 질량 스펙트럼
137 4-[(2-메톡시-에틸)메틸-아미노]부트-2-에노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]아미드 무정형 538.0(M+H)
138 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 122-125 531.0(M+H)
139 4-(2,4-디클로로-5-메톡시-페닐아미노)-7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 133-137 560.1(M+H)
140 4-(2-브로모-4-클로로-페닐아미노)-7-{2-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]에톡시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 186-188 597.0(M+H), 254.2(M+2H)+2
141 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-{3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 129-131 533.0(M+H)
142 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-티오모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-3-카보니트릴 116-118 505.2(M+H)
143 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-7-[3-(2-메톡시에틸아미노)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴 98-102 529.2(M+H)
144 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴 114-117 587.2(M+H)
145 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 155-157 545.3(M+H)
146 4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 156-158 562.1(M+H), 281.7(M+2H)+2
147 4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-7-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 165-167 533.1(M+H), 267.1(M+2H)+2
148 4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-3-카보니트릴 164-166 533.0(M+H), 268.1(M+2H)+2
149 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 115-120 529.2(M+H)




150 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(3-히드록시프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 142-147 505.2(M+H)
151 1-{3-[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시]프로필}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 95-101 587.2(M+H)
152 7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로폭시]-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 115-118 558.2(M+H)
153 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메틸옥시-6-(4-모르폴리닐)-3-퀴놀린카보니트릴 413.2(M+H)
154 7-[3-(4-벤질피페라진-1-일)프로폭시]-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 140-142 606.2(M+H)
155 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 161-164 491.1(M+H)
156 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-퀴놀린-3-카보니트릴 162-165 519.2(M+H)
157 7-{3-[비스-(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 112-113 563.1(M+H)
158 7-{3-[비스-(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 156-159 535.1(M+H)
159 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-모르폴리닐)-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 235-239 428.1(M+H)
160 N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드 260-266 464.1(M+H)
161 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-모르폴리닐)-3-퀴놀린카보니트릴 무정형 398.2(M+H)
162 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴 75-80 560.2(M+H)
163 7-{3-[(2-아닐리노에틸)아미노]프로폭시}-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 90-94 566.2(M+H)
164 N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]아크릴아미드 무정형
165 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 467.2(M+H)
166 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-3-퀴놀린카보니트릴 468.2(M+H), 234.7(M+2H)+2
167 N-(4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-6-퀴놀리닐)아크릴아미드 522.2(M+H), 261.7(M+2H)+2
168 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-({2-[4-(2-메톡시에틸)-1-피페라지닐]에틸}아미노)-3-퀴놀린카보니트릴 53-55 559.3(M+H), 280.2(M+2H)+2
169 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 190-191 499.4(M+H)

170 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 188-190 499.4(M+H)
171 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐)-3-퀴놀린카보니트릴 215-218 456.3(M+H)
172 4-[(E)-2-(2-퀴놀리닐)에테닐]아닐린 53-54 572.5(M+H), 286.9(M+2H)+2
173 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-{[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]아미노}-3-퀴놀린카보니트릴 210-211 484.1(M+H)
174 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]아미노}-3-퀴놀린카보니트릴 225-228 484.1(M+H)
175 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(3-티에닐)-3-퀴놀린카보니트릴 211-212 426.0(M+H)
176 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 206-208 499.1(M+H)
177 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 155-170 498.1(M+H), 249.6(M+2H)+2
178 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로록시]-3-퀴놀린카보니트릴 187-188 498.1(M+H)
179 N-[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-퀴놀리닐]-N-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)부틸]아세타미드 57 599.2(M+H), 300.0(M+2H)+2
180 N-[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-퀴놀리닐]-N-(3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로필)아세타미드 58.5-59 585.1(M+H), 293.2(M+2H)+2
181 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-{3-[4-(2-메톡시에틸)-1-피페라지닐]프로폭시}-3-퀴놀린카보니트릴 118-120 574.1(M+H)
182 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(1H-피롤-1-일)-3-퀴놀린카보니트릴 229-230 439.1(M+H)
183 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 180-182 483.0(M+H)
184 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 93-103 483.0(M+H)
185 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 210-230 500.1(M+H)
186 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(2H-테트라졸-2-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 228-230 500.0(M+H)
187 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 180-184 483.0(M+H)
188 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 95-103 483.0(M+H)
189 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 85-90 532.1(M+H) 266.7(M+2H)+2

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112007020858543-pct00049
    상기 식에서:
    X는 2,4-할로로, 또는 5-C1-6알콕시로, 또는 2,4-할로 및 5-C1-6알콕시로 치환된 페닐 환이고;
    Z는 -NH-이며;
    R1 및 R4는 각각 수소이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 2-6개 탄소 원자의 알케닐옥시, 2-6개 탄소 원자의 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 1-6개 탄소 원자의 알카노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알케노일옥시, 3-8개 탄소 원자의 알키노일옥시, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알케노일옥시메틸, 4-9개 탄소 원자의 알키노일옥시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 1-6개 탄소 원자의 알킬술피닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬술포닐, 1-6개 탄소 원자의 알킬술폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알케닐술폰아미도, 2-6개 탄소 원자의 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 1-4개 탄소 원자의 알콕시아미노, 1-6개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-12개 탄소 원자의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4-12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007020858543-pct00050
    이고,
    단, G1 또는 G2 또는 G1과 G2 모두 하기 그룹 중에서 선택된 라디칼이며;
    Figure 112007020858543-pct00051
    Y는 -O-이고;
    R7은 -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    R'7은 -N(OR6), -N(R6)3 +, 1-6개 탄소 원자의 알케녹시, 1-6개 탄소 원자의 알키녹시, 4-12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알케닐아미노, 4-12개 탄소 원자의 N-알킬-N-알키닐아미노, 4-12개 탄소 원자의 N-알케닐-N-알키닐아미노, 또는 6-12개 탄소 원자의 N,N-디알키닐아미노이고, 상기 알케닐 또는 알키닐 부위는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 결합하며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 >NR6, -O-, 또는 결합이며;
    Het은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 퓨란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로피란, 및
    Figure 112007020858543-pct00053
    로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 상에서 R6로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 아니하거나, 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 아니하거나, 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 일 또는 이치환되거나 치환되지 아니하거나, 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 일 또는 이치환되거나 치환되지 아니하며;
    R6는 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 1-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬, 카복시알킬(2-7개 탄소 원자), 페닐, 또는 1 이상의 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개 탄소 원자의 알킬아미노, 2-6개 탄소 원자의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개 탄소 원자의 알콕시메틸, 2-7개 탄소 원자의 알카노일옥시메틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬티오, 히드록시, 카복실, 2-7개 탄소 원자의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개 탄소 원자의 알카노일아미노, 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐이며;
    R2는 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    Figure 112007020858543-pct00054
    Figure 112007020858543-pct00055
    R3는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
    Figure 112007020858543-pct00056
    이며; R3 그룹의 적어도 하나가 하기 그룹 중에서 선택되며,
    Figure 112007020858543-pct00057
    상기 적어도 하나의 R3 그룹에 대해 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-은 알킬 그룹이 1-6개 탄소 원자인 몰포리노-N-알킬, 알킬 그룹이 1-6개 탄소 원자인 피페리디노-N-알킬, 알킬 그룹 중 하나가 1-6개 탄소 원자인 N-알킬-피페리디노-N-알킬, 또는 3-11개 탄소 원자의 아자시클로알킬-N-알킬일 수 없고;
    R5는 독립적으로 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 카복시, 1-6개 탄소 원자의 카보알콕시, 페닐, 2-7개 탄소 원자의 카보알킬,
    Figure 112007020858543-pct00058
    이며;
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6 이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
    Q는 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 수소이며;
    a = 0 또는 1;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    n은 0;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    u = 0-4 및 v = 0-4, 여기서 u+v의 합은 2-4이며;
    단, 여기서 R6는 2-7개 탄소 원자의 알케닐 또는 2-7개 탄소 원자의 알키닐이고, 이러한 알케닐 또는 알키닐 부위는 포화 탄소 원자를 통해 질소 또는 산소 원자에 부착되고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6이면, p = 1-4;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-이면, k = 1-4;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과의 결합이 아니면, q = 2-4;
    W가 질소 원자를 통해 결합된 Het과의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-이면, k = 2-4이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, X가 2,4-디-클로로-5-메톡시 페닐 환인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, G1이 C1-6알콕시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이
    a) 1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카복실산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    b) N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-알릴-N-메틸아미노)-2-부틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    c) N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(N-메톡시에틸-N-메틸아미노)-2-부틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    d) N-[4-(3-브로모페닐)아미노]-3-시아노-6-퀴놀리닐]-4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)-2-부틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    e) 4-메톡시메톡시-부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    f) 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-피리딘-4-일에톡시)퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    g) 4-(2-메톡시에톡시)-부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    h) 4-((2S)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부트-2-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    i) 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-이노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노퀴놀린-6-일]아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    j) 4-(3-브로모페닐아미노)-6-(2-에톡시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐아미노)퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    k) 4-[(2-메톡시에틸)메틸아미노]부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    l) (S)-4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 디히드로클로라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    m) 4-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    n) 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]덱-8-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    o) 4-(2-히드록시메틸피페리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    p) 4-브로모-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    q) 4-(3-히드록시-4-메틸페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    r) 4-디알릴아미노-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    s) 4-[비스-(2-메톡시에틸)아미노]부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    t) 4-([1,3]디옥솔란-2-일메틸메틸아미노)-부트-2-에노산-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    u) 4-[비스-(2-히드록시에틸)아미노]부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    v) 4-티오모르폴린-4-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    w) 4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    x) 4-(1,4,7-트리옥사-10-아자사이클로도덱-10일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    y) 4-(메톡시메틸아미노)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    z) 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    aa) 4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    bb) 4-티아졸리딘-3-일-부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    cc) 3-{3-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일카바모일]-알릴}-4-메틸티아졸-3-이움 브로마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    dd) 4-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ee) 4-[비스(2-히드록시프로필)아미노]부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ff) 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    gg) 4-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    hh) 4-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ii) 4-(4,4-디히드록시피페리딘-1-일)부트-2-에노산[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-메톡시퀴놀린-6-일]-아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    jj) 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-피롤리딘-1-일-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    kk) 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(1H-피롤-1-일)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ll) 6-(1-아지리디닐)-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    mm) 4-[(2-메톡시에틸)메틸아미노]-부트-2-에노산[4-(3-브로모페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    nn) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    oo) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    pp)4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-7-{2-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]에톡시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    qq) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-{3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    rr) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-7-(3-티오모르폴린-4-일프로폭시)퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ss) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-7-[3-(2-메톡시에틸아미노)프로폭시]-퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    tt) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    uu) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    vv) 4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ww)4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-7-[2-(4-히드록피페리딘-1-일)에톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    xx) 4-(2-브로모-4-클로로페닐아미노)-6-메톡시-7-(2-티오모르폴린-4-일에톡시)퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    yy) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    zz) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(3-히드록시프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaa) 1-{3-[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-7-일옥시]프로필}피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbb) 7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로폭시]-4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ccc) 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메틸옥시-6-(4-모르폴리닐)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ddd) 7-[3-(4-벤질피페라진-1-일)프로폭시]-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    eee) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    fff) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ggg) 7-{3-[비스(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    hhh) 7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-4-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐아미노)-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    iii) 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-모르폴리닐)-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    jjj) N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]-2-부틴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    kkk) 6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-(4-모르폴리닐)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    lll) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    mmm) 7-{3-[(2-아닐리노에틸)아미노]프로폭시}-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    nnn) N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-(4-모르폴리닐)-6-퀴놀리닐]아크릴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ooo) 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-6-니트로-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ppp)6-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    qqq) N-(4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-7-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-6-퀴놀리닐)아크릴아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    rrr) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-({2-[4-[2-(메톡시에틸)-1-피페라지닐]에틸}아미노)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    sss)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ttt)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    uuu)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    vvv) 4-[(E)-2-(2-퀴놀리닐)에테닐]아닐린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    www)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-{[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]아미노}-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    xxx)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]아미노}-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    yyy)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-(3-티에닐)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    zzz)4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    aaaa) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    bbbb) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    cccc) N-[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-퀴놀리닐]-N-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)부틸]아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    dddd) N-[3-시아노-4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-퀴놀리닐]-N-(3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로필)아세타미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    eeee) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-{3-[4-(2메톡시에틸)-1-피페라지닐]프로폭시}-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    ffff) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-(1H-피롤-1-일)-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    gggg) 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    hhhh) 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    iiii) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    jjjj) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(2H-테트라졸-2-일)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    kkkk) 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    llll) 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는
    mmmm) 4-(2,4-디클로로-5-메톡시아닐리노)-7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 4 항에 있어서, G1이 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서, G2가 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, Het는 피페리딘, 피롤리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 및 피페라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 상에서 R6로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않거나, 탄소 상에서 히드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 일- 또는 이-치환되거나 치환되지 않거나, 탄소 상에서 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 일 또는 이치환되거나 치환되지 않거나, 포화 탄소 상에서 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 일 또는 이치환되거나 치환되지 않는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, G2가 -C1-6알콕시-Het인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, G2가 -프로폭시-Het인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서, X가 2,4-디-클로로-5-메톡시 페닐이고, G1이 메톡시이며, G2가 -프로폭시-Het인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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