JP5859118B2 - チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は医薬技術分野に関し、特に、チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その医薬上許容される塩及びその立体異性体、それらの調製方法、上記誘導体を含む医薬組成物及び医薬製剤、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療における上記化合物の使用、並びに過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬の製造における上記化合物の使用に関する。

タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰから、タンパク質基質に存在するチロシン残基へ触媒的にリン酸基を転移させ、正常な細胞成長において役を果たす酵素である。多くの成長因子受容体タンパク質はチロシンキナーゼを介して働き、このプロセスによりシグナルの伝導経路に影響し、さらに細胞成長を制御する。しかしながら、いくつかの状況で、これらの受容体は、変異したり、過剰発現することにより異常が生じ、制御されない細胞増殖や、腫瘍増殖をもたらし、ついには、よく知られた疾患である癌を引き起こす。成長因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、上記のリン酸化プロセスの阻害により、癌、及び制御されない細胞増殖或いは異常な細胞増殖を特徴とするその他の疾患を治療し得る。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ヒトの身体組織の細胞膜に広く分布する多機能糖タンパク質であり、トリの赤芽球性白血病ウイルス（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）の癌遺伝子類似体（ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｎａｌｏｇ）である。ヒトＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ−１及びＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体−２）／ＥｒｂＢ−２／Ｔｅｕ／ｐ１８５、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ−４等が、ＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリーに分類され、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）に属する。ＥＧＦＲ等が、頭頸部の扁平上皮癌、乳癌、直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌等のような多種の腫瘍で過剰発現することが、臨床研究で示されている。Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤は、細胞内領域におけるキナーゼ触媒部位へのＡＴＰとの競合的結合により、分子内チロシンの自己リン酸化をブロックし、チロシンキナーゼ活性化をブロックし、ＨＥＲファミリー活性化を阻害し、それにより細胞周期の進行を阻害し、細胞アポトーシスを加速させ、治療効果をもたらす。

ＥＧＦＲは、リガンドが結合した後、ＨＥＲファミリーのサブグループと二量体を形成し、次いで、ＡＴＰと結合し、ＥＧＦＲ自身のチロシンキナーゼ活性を活性化させる。そのため、自己リン酸化が、細胞内キナーゼ領域の複数のチロシン部位で生じる。Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲとＨＥＲ２／４への同時作用により、ＨＥＲファミリーの活性化を阻害し、腫瘍増殖阻害に良好な役割を果たす。

Ｐａｎ−ＨＥＲチロシンキナーゼ不可逆的阻害剤が、ＥＧＦＲを効果的に阻害すると共に、ＨＥＲ２／４に対する阻害活性を有するということが、研究によって示されている。ＨＥＲ／ＥｒｂＢファミリー両方への不可逆阻害を有するこの種の医薬は、薬剤活性を増加させるだけではなく、薬剤耐性の産生を減らし、エルロチニブに耐性を示すＨ１９７５細胞系に対する実質的な阻害活性を有する。

現在市販されている医薬としては、選択的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ， ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ， ＯＳＩ−７７４）及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ， ＧＷ５７２０１６）が挙げられ、それらの構造を以下に示す。上記三種の薬剤は、すべて可逆的ＥＧＦ受容体チロシンリン酸化キナーゼ阻害剤である。これらに対して、ある腫瘍は最初に良好な治療反応が起こるが、治療数か月後には、再び疾患の進行が起こり、自然的な或いは二次的な薬剤耐性が形成されるということが研究によって示されている。

ゲフィチニブ及びエルロチニブのような市販の薬剤が、広く臨床上使用され、末期のＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）の長期治療は、治療効果にネガティブな影響をもたらす後天的な薬剤耐性を引き起こし得るということが、文献（Bioorganic & Medicinal Chemistry (2008) 16 page 3482-3488）にて報告されている。

可逆的ＥＦＧ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＦＧ受容体チロシンキナーゼとの結合に対してＡＴＰと競合すると考えられている。細胞内ＡＴＰの相対的に高い濃度（ｍＭオーダー）により、ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイで高い活性を示す可逆的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、動物疾病モデルで効果を示すことは困難である。不可逆的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ＡＴＰと競合せず、それゆえ、不可逆的なＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が、良好なｉｎ−ｖｉｖｏ活性を有し得るということが期待される。

ＷＯ９７／３８９８３には、不可逆的ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が開示されている。これらの阻害剤において、１つのマイケル受容体がキナゾリンの６位に導入され、それにより、マイケル付加反応が、この受容体と、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性中心のポケットの壁上のシステイン（Ｃｙｓ７７３）の−ＳＨとの間で起こる。さらに、これらの阻害剤の活性、及びこれらの阻害剤とシステインの−ＳＨとの間のマイケル付加反応の難しさには、正の構造機能相関がある。

ＵＳ２００１００４４４３５ Ａ１には、キナゾリンの６位にラクトン構造を有するキナゾリン誘導体が開示されている。これは、チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル変換に対する阻害活性を有すると考えられている。

ＵＳ２００４００４４０１４ Ａ１には、キナゾリンの６位に架橋環構造を有するキナゾリン誘導体が開示されている。これは、チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル変換に対する阻害活性を有すると考えられている。

ＰＦ−２９９（Ｐｆｉｚｅｒ）及びアファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が臨床段階ＩＩＩの研究にあり、ネラチニブ（ＨＫＩ２９２）が臨床段階ＩＩの研究にあるということが、文献（Adv Ther (2011) 28(2) p. 1-8）にて報告されている。これらの化合物はいずれも不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤であり、ＥＧＦＲ耐性が克服可能であると考えられている。

ＰＦ−００２９９８０４が、一部のタイプの腫瘍に対する活性を有するということが文献（Cancer Res (2007); 67: (24) p. 11924-11932、及びMol Cancer Ther (2008); 7(7) p.1880-1889）にて報告されている。ＰＦ−００２９９８０４は以下の構造を有する。

本発明者らは、良好な抗腫瘍効果を有し、薬剤耐性の産生を減らし且つ良好な耐性を有する薬剤を開発する中で、一種類のＰａｎ−ＨＥＲ不可逆的阻害機能を有するチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体を発見した。

従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩及びその立体異性体を提供する：

［式中：
Ｒ^１は、無置換又は１〜３個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、６〜１０員の縮合環基−Ｃ_０−６アルキル、７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−６アルキル及び７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−６アルキル（当該シクロアルキル、縮合環基、スピロ環基及び架橋環基における炭素原子は、１〜３個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｈ）ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい。）からなる群から選ばれ；
Ｑ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^２は、無置換又は１〜３個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、Ｃ_３−４シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、６〜１０員の縮合環基−Ｃ_０−６アルキル、７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−６アルキル及び７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−６アルキル（当該シクロアルキル、縮合環基、スピロ環基及び架橋環基における炭素原子は、１〜３個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｈ）ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在しない。）からなる群から選ばれ、Ｒ^２が、７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−６アルキルである場合、Ｒ^１は、Ｃ_３−４シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル又はＣ_１−６アルキルではなく；
Ｑ_２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_１−６アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_１−６アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３’は、存在せず；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノからなる群から選ばれ；
Ｘは、シアノ置換メテニル又は窒素原子から選ばれ；
Ｌは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ_３）又はＣ（Ｏ）からなる群から選ばれ；
Ｔは、共有結合、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’は、水素又はＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれ；
Ｚは、水素であり；
ｑは、２であり、Ｒ^３は、同一であっても、異なっていてもよく；
ｍは、０、１又は２からなる群から選ばれ；
ｎは、０又は１からなる群から選ばれる。］。

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を含む医薬組成物を提供する。

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体と、医薬上許容される担体とを含む医薬製剤を提供する。

また、本発明は、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬としての、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩若しくはその立体異性体、又は一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む医薬組成物を提供する。

また、本発明は、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩若しくはその立体異性体、又は一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む医薬組成物の使用を提供する。

また、本発明は、有効量の、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩若しくはその立体異性体、又は一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩若しくはその立体異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療方法を提供する。

また、本発明は、下記の工程を含む、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する:
反応手順：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｌ、Ｔ、Ｚ及びｑは、上記で定義された通りであり、Ｈａｌ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれ、Ｈａｌ^２は、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選ばれ、Ｈａｌ^１及びＨａｌ^２は、同一であっても、異なっていてもよい。］
１） 出発原料（ａ）の化合物を有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール又はエタノール）中に溶解し、それを式（Ｖ）の化合物と共に無機塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）の存在下で反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得る；
２） 式（ＩＶ）の化合物及び還元剤（例えば、Ｆｅ粉末、Ｚｎ粉末、Ｐｄ／Ｃ又はラネーＮｉ）を反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
３） 式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又は酢酸エチル（ＥＡ））中に溶解し、式（ｂ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得る；及び
４） 式（ＩＩ）の化合物及び式（ｃ）の化合物を塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３又はＮａ_２ＣＯ_３）の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る；
必要に応じて、保護する必要がある官能基を、従来の方法により保護して、後で脱保護してもよい。

本発明では、用語「Ｃ_０−６アルキル」は、０〜６例えば０、１、２、３、４、５又は６の炭素原子数を有する直鎖又は分枝のアルキル基を意味する。炭素原子数がゼロのとき、アルキルが存在しない。アルキルとしては、例えば、「Ｃ_０−４アルキル」、「Ｃ_１−６アルキル」、「Ｃ_２−５アルキル」及び「Ｃ_１−４アルキル」が挙げられる。その例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−２−メチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「Ｃ_２−６アルケニル」は、二重結合を有し、２〜６の炭素原子数を有する、直鎖又は分枝又は環式の炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_３−６アルケニル」、「Ｃ_３−５アルケニル」、「Ｃ_２−４アルケニル」等が挙げられる。その例としては、例えば、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−メチル−２−プロぺニル、２−メチル−２−プロぺニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロぺニル、１，２−ジメチル−１−プロぺニル、１，２−ジメチル−２−プロぺニル、１−エチル−１−プロぺニル、１−エチル−２−プロぺニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロぺニル、１−エチル−１−メチル−２−プロぺニル、１−エチル−２−メチル−１−プロぺニル、１−エチル−２−メチル−２−プロぺニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ヘキサジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「Ｃ_２−６アルキニル」は、三重結合を有し、２〜６の炭素原子数を有する、直鎖又は分枝の炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_３−６アルキニル」、「Ｃ_３−５アルキニル」、「Ｃ_２−４アルキニル」等が挙げられる。その例としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「Ｃ_１−６アルコキシル」は、「Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−」（式中、Ｃ_１−６アルキルは上記で定義された通りである）を意味し、例えば、「Ｃ_２−５アルコキシル」、「Ｃ_１−４アルコキシル」等が挙げられる。その例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「Ｃ_１−６アルキルチオ」は、「Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−」（式中、Ｃ_１−６アルキルは上記で定義された通りである）を意味し、例えば、「Ｃ_２−５アルキルチオ」、「Ｃ_１−４アルキルチオ」等が挙げられる。その例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「Ｃ_１−６アルキルアミノ」は、「Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−」（式中、Ｃ_１−６アルキルは上記で定義された通りである）を意味し、例えば、「Ｃ_２−５アルキルアミノ」、「Ｃ_１−４アルキルアミノ」等が挙げられる。その例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」は、「（Ｃ_１−６アルキル）_２−Ｎ−」（式中、２つのＣ_１−６アルキルは、同一であっても、異なっていてもよく、それぞれ上記で定義された通りである）を意味する。

本発明では、用語「Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ」、「Ｃ_１−６アルコキシルカルボニル」、「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」、「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル」、「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ」及び「Ｃ_１−６アルキルカルバモイル」は、それぞれ、「Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−」、「Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」、「Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−」、「Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−」、「Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ−」、「Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−」、「Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−」及び「Ｃ_１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−」（式中、「Ｃ_１−６アルキル」は上記で定義された通りである）を意味する。

本発明では、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等を意味する。

本発明では、用語「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、３〜８例えば３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルカンから１個の水素原子を除いたシクロアルキルを意味し、例えば、「Ｃ_３−７シクロアルキル」、「Ｃ_３−５シクロアルキル」、「Ｃ_５−６シクロアルキル」、「Ｃ_３−４シクロアルキル」等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルキル」である。その例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキサニル、ジメチルシクロヘキサニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「６〜１０員の縮合環基」は、少なくとも２つの環状構造が結合し、互いに隣り合う２個の原子を共有することによって形成する、６〜１０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の縮合環基であって、シクロ炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｍ、ＮＣＨ_３及びＣ（Ｏ）からなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なるヘテロ原子及び／又は基で置き換えられていてもよい縮合環基を意味する。その例としては、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、７，８−ジヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、３−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル、２−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「７〜１０員のスピロ環基」は、少なくとも２つの環が１個の原子を共有することによって形成する、７〜１０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の縮合環基であって、シクロ炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｍ、ＮＣＨ_３及びＣ（Ｏ）からなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なるヘテロ原子及び／又は基で置き換えられていてもよい縮合環基を意味する。その例としては、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「７〜１０員の架橋環基」は、任意の２個の環が直接結合しない２個の原子を共有することによって形成する、７〜１０個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の縮合環基であって、シクロ炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｍ、ＮＣＨ_３及びＣ（Ｏ）からなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なるヘテロ原子及び／又は基で置き換えられていてもよい縮合環基を意味する。その例としては、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘキサニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−メチルビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．３．２］デカニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明では、用語「共有結合」は、二個の原子又は基を連接する単結合を意味する。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の一つの好ましい実施態様において、Ｒ^１が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル、６〜１０員の縮合環基−Ｃ_０−４アルキル、７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−４アルキル及び７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロアルキル、縮合環基、スピロ環基及び架橋環基における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（式中、ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよい。）からなる群から選ばれ、Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ及びＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^１が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された：
（１）Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−４アルキル、シクロペンチル−Ｃ_０−４アルキル、シクロヘキシル−Ｃ_０−４アルキル及びシクロヘプチル−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルにおける炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（式中、ｍは、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎは、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよい。）；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（ｍは、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎは、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよく、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ；
Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^１が、無置換又はＱ_１で置換された：
（１）メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル−Ｃ_０−３アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−３アルキル、シクロペンチル−Ｃ_０−３アルキル、シクロヘキシル−Ｃ_０−３アルキル、アゼチジニル−Ｃ_０−３アルキル、テトラヒドロフリル−Ｃ_０−３アルキル、ピロリジニル−Ｃ_０−３アルキル、ピペリジニル−Ｃ_０−３アルキル、モルホリニル−Ｃ_０−３アルキル及びピペラジニル−Ｃ_０−３アルキル；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（式中、ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよく、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれ；
Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^１が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、メチル、エチル、

からなる群から選ばれ；
Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の一つの好ましい実施態様において、Ｒ^２が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−４アルキル、６〜１０員の縮合環基−Ｃ_０−４アルキル、７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−４アルキル又は７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロプロピル、シクロブチル、縮合環基、スピロ環基及び架橋環基における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（式中、ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在しない。）からなる群から選ばれ；Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル及びＣ_１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^２が、
（１） 無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ；
Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^２が、
（１） 無置換又はＱ_２で置換された、

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えらえていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）（ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ、ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ；
Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^２が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された：

からなる群から選ばれ、Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の一つの好ましい実施態様において、Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル及びＣ_１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトキシ、アセチルアミノ及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードからなる群から選ばれるハロゲンである。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の一つの好ましい実施態様において、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の好ましい実施態様において、Ｘが窒素原子である。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の好ましい実施態様において、Ｌが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ又はＮ（Ｈ）_ｎからなる群から選ばれ；特に、好ましくはＯである。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の好ましい実施態様において、Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’が、水素又はＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）からなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、Ｔが共有結合であり、その結果、上記化合物が、下記式（Ｉ−１）の構造を有する：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｌ及びｑは、上記で定義された通りである。］。

本発明の一般式（Ｉ−１）化合物の一つの好ましい実施態様において、Ｒ^３が、クロロ又はフルオロからなる群から選ばれるハロゲンであり、Ｘが窒素原子であるり、上記化合物が、下記式（Ｉ−２）の構造を有する：

［Ｒ^１、Ｒ^２及びＬは、上記で定義された通りである。］。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の他の好ましい実施態様において、
Ｒ^１が、無置換又は１〜３個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル、６〜１０員の縮合環基−Ｃ_０−４アルキル、７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−４アルキル及び７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロアルキル、縮合環基、スピロ環又は架橋環における炭素原子は、１〜３個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい。）からなる群から選ばれ、Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ及びＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ^２が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−４アルキル、６〜１０員の縮合環基−Ｃ_０−４アルキル、７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−４アルキル又は７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロプロピル、シクロブチル、縮合環基、スピロ環又は架橋環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在しない。）からなる群から選ばれ、Ｒ^２が、７〜１０員の架橋環基−Ｃ_０−４アルキルである場合、Ｒ^１は、Ｃ_３−４シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル又はＣ_１−４アルキルではなく；Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル及びＣ_１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル及びＣ_１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３’が、存在せず；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノからなる群から選ばれ；
Ｘが、シアノ置換メテニル又は窒素原子から選ばれ；
Ｌが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ又はＮ（Ｈ）からなる群から選ばれ；
Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’が、水素又はメチルからなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれ；
Ｚが、水素であり；
ｑが、２であり、Ｒ^３が、同一であっても、異なっていてもよく；
ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ；
ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物の他の好ましい実施態様において、
Ｒ^１が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された：
（１）Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−４アルキル、シクロペンチル−Ｃ_０−４アルキル、シクロヘキシル−Ｃ_０−４アルキル及びシクロヘプチル−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルにおける炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよい。）；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ；
Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選ばれ；
Ｒ^２が、
（１）無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された：

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ、Ｒ^２が、

である場合、Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル又はシクロブチル−Ｃ_０−４アルキルではなく；
Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトキシ、アセチルアミノ及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３’が、存在せず；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれ；
Ｘが、シアノ置換メテニル又は窒素原子から選ばれ；
Ｌが、Ｏであり；
Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’が、水素又はメチルからなる群から選ばれる）からなる群から選ばれ；
Ｚが、水素であり；
ｑが、２であり、Ｒ^３が、同一であっても、異なっていてもよく；
ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ；
ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。

本発明の一般式（Ｉ）化合物のさらに好ましい実施態様において、
Ｒ^１が、無置換又はＱ_１で置換された：
（１）メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル−Ｃ_０−３アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−３アルキル、シクロペンチル−Ｃ_０−３アルキル、シクロヘキシル−Ｃ_０−３アルキル、アゼチジニル−Ｃ_０−３アルキル、テトラヒドロフリル−Ｃ_０−３アルキル、ピロリジニル−Ｃ_０−３アルキル、ピペリジニル−Ｃ_０−３アルキル、モルホリニル−Ｃ_０−３アルキル及びピペラジニル−Ｃ_０−３アルキル；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよいく、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ；
Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^２が、
（１）無置換又はＱ_２で置換された、

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）；及び
（２）

（当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、Ｎ（Ｈ）_ｎ及び／又はＣ（Ｏ）で置き換えられていてもよく、ただし、置き換えられた環にエステル構造「−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」は存在せず、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
からなる群から選ばれ；Ｒ^２が、

である場合、Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル−Ｃ_０−３アルキル又はシクロブチル−Ｃ_０−３アルキルではなく；
Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトキシ、アセチルアミノ及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれ；
Ｘが窒素原子であり；
Ｌが、Ｏであり；
Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’は、水素である。）からなる群から選ばれ；
Ｚが、水素であり；
ｑが、２であり、Ｒ^３が、同一であっても、異なっていてもよく；
ｍが、０、１又は２からなる群から選ばれ；
ｎが、０又は１からなる群から選ばれる。

さらに好ましい実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉ−１）の構造を有する：

（式中：
Ｒ^１が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換された、メチル、エチル、

からなる群から選ばれ；
Ｒ^２が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノで置換された、

からなる群から選ばれ、Ｒ^２が、

である場合、Ｒ^１は、メチル、エチル、

ではなく；
Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードからなる群から選ばれるハロゲンであり；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素であり；
Ｘが窒素原子であり；
Ｌが、Ｏであり；
ｑが、２である。）。

さらに好ましい実施態様において、本発明では一般式（Ｉ−１）の化合物が、下記式（Ｉ−２）の構造を有する。

［式中、
Ｒ^１が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換された、メチル、エチル、

からなる群から選ばれ；
Ｒ^２が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノで置換された、

からなる群から選ばれ、Ｒ^２が、

である場合、Ｒ^１が、メチル、エチル、

ではなく；
Ｌが、Ｏである。）。

特に好ましい本発明では化合物としては、以下の化合物、それらの医薬上許容される塩及びそれらの立体異性体が挙げられる:

本発明の一般式（Ｉ）化合物の調製方法の一つの実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）化合物は、例えば、下記工程によって調製することができる：
反応手順：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｌ、Ｔ、Ｚ及びｑは、上記で定義された通りであり、式（ｂ）において、Ｂｒは、Ｃｌ又はＩで置き換えられていてもよく、Ｃｌは、Ｂｒで置き換えられていてもよい。］。
工程１：式（ＩＶ）の化合物の調製
式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール又はエタノール等）に溶解し、バッチで無機塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等）を加え、室温で撹拌しながら反応させる。次いで、式（ａ）の化合物を、反応液に加え、数時間加熱還流下反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得る。
工程２：式（ＩＩＩ）の化合物の調製
式（ＩＶ）の化合物を、バッチで極性有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール又はＴＨＦ等）及び酸（例えば、酢酸、ギ酸、塩酸又は希硫酸等）の混合溶液に加えた後、還元剤（例えば、Ｆｅ粉末、Ｚｎ粉末、Ｐｄ／Ｃ又はラネーＮｉ等）を加える。加熱して反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
工程３：式（ＩＩ）の化合物の調製
式（ＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＥＡ等）に溶解し、氷水浴中にて冷却しながら式（ｂ）の化合物を加え、次いで、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡ等）を滴下する。撹拌して反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得る。
工程４：式（Ｉ）の化合物の調製
式（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はアセトニトリル等）に溶解し、順次に塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３又はＮａ_２ＣＯ_３等）及び式（ｃ）の化合物を加える。室温で撹拌して反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。

必要に応じて、保護する必要がある官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ等）を、保護し、後で従来の方法により脱保護してもよい。

また、本発明には、式（Ｉ）の化合物の「医薬上許容される塩」が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩等）；アルカリ土類金属塩（例えば、Ｃａ塩、Ｍｇ塩等）；他の金属塩（例えば、Ａｌ塩、Ｆｅ塩、Ｚｎ塩、Ｃｕ塩、Ｎｉ塩、Ｃｏ塩等）；無機塩基塩（例えば、アンモニウム塩）；有機塩基塩（例えば、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、アルキルフェニルグリシナート塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェニルエチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等）；無機酸塩（例えば、ハロゲン酸塩（例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば、低級アルカンスルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トリフルオロメシル酸塩、エタンスルホン酸塩等）、アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−ベンゼンスルホン酸塩等）、カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）、アミノ酸塩（例えば、グリシン塩、トリメチルグリシン酸塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等）が挙げられる。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の可能性のある異性体すべてを含む。鏡像体は、１以上の不斉炭素原子が化合物構造中に存在する場合に存在し得る；ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、化合物がアルケニル基又は環状構造を含む場合に存在し得る；互変異性体は、化合物がケト基又はニトロシル基を含む場合に存在し得る。これらの異性体及びそれらの混合物のすべてが、本発明の範囲内である。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩及びその立体異性体は、経口的、非経口的（静脈内、筋肉内、皮下又は経直腸的等）、経肺的及び局所的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することができる。本発明化合物の１日投与量は、約１ないし約１０００ｍｇであり得る。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体は、単独で投与することもでき、或いは他の治療剤（特に、抗腫瘍剤及び免疫抑制剤からなる群から選ばれる第二の治療剤）と組み合わせて投与することもできる。上記第二の治療剤は、代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン、ゲムシタビン等が挙げられるが、これらに限定されない）；成長因子阻害剤（例えば、パゾパニブ、イマチニブ等が挙げられるが、これらに限定されない）；抗体（例えば、ハーセプチン、ベバシズマブ等が挙げられるが、これらに限定されない）；有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン等が挙げられるが、これらに限定されない）；抗腫瘍性ホルモン薬（例えば、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント等が挙げられるが、これらに限定されない）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン等が挙げられるが、これらに限定されない）；金属白金類（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン等が挙げられるが、これらに限定されない）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン等が挙げられるが、これらに限定されない）；免疫抑制剤（例えば、エベロリムス等が挙げられるが、これらに限定されない）からなる群から選ばれる。投与される全ての成分は、単一の製剤の形態、或いは別々の製剤の組み合わせとして、同時に又は連続的に及び別々に投与することができる。

式（Ｉ）の本発明化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体は、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療に用いることができる。過剰増殖性疾患としては、癌性疾患及び非癌性疾患が挙げられる。癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、非小細胞性肺癌、扁平上皮細胞、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍（神経膠腫、多形膠芽細胞腫、神経膠肉腫（glioma sarcomatosis））、前立腺癌又は甲状腺癌から選ばれ；非癌性疾患としては、例えば、皮膚又は前立腺の良性増殖性疾患からなる群から選ばれる。

また、本発明は、上述のように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体と、１以上の医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。上記組成物は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体と、１以上の従来の医薬上許容される担体とを混合して得ることができる。上記組成物は、それを必要とする患者に経口的、非経口的、経肺的又は局所的に投与するための、従来の臨床的又は医薬上許容される剤形として得ることができる。

経口投与のために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体は、従来の固体製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等）；又は経口液体製剤（例えば、経口液剤、経口懸濁液剤、シロップ剤等）として調剤することができる。経口製剤を調製するために、適切なフィラー、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤等を加えてもよい。従来のフィラーとしては、デンプン、粉砂糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、デキストリン、微結晶性セルロース、ラクトース、アルファデンプン、マンニトール等が挙げられる。従来の結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンのり、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、糊化デンプン等が挙げられる。従来の崩壊剤としては、乾燥デンプン、ポリビニルポリピロリドン（ｃＰＶＰ）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。従来の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ドデシル硫酸ナトリウム、シリカ粉末等が挙げられる。従来の希釈剤としては、水、エタノール、グリセリン等が挙げられる。

非経口投与するために、従来の方法に従って、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体は、注射用製剤（注射液、無菌粉末注射剤及び濃縮注射液を含む）に調剤することができる。注射用製剤の調製のために、医薬品製造における従来の方法を用いることができ、水性溶媒又は非水溶媒を用いることができる。最も一般的に用いられる水性溶媒は、注射用水である。また、０．９％ＮａＣｌ水溶液又はその他の適切な水溶液も用いることができる。最も一般的に用いられる非水溶媒は、注射用の植物油（例えば、大豆油）である。また、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の水溶液も用いることができる。注射用製剤を調製するために、薬剤の性質に合わせて添加剤を加えてもよい。添加剤としては、浸透圧調整剤、ｐＨ値調整剤、可溶化剤、フィラー、酸化防止剤、静菌剤、乳化剤、懸濁化剤等が挙げられる。

直腸投与、経肺投与又は局所投与するために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体は、従来の方法に従って、吸入製剤、舌下剤、ゲル剤、軟膏、坐剤、ローション剤、点鼻剤、スプレー剤、経皮貼布等に調剤することができる。

本発明の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤であり、優れた抗腫瘍効果を有するということが証明された。従って、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患に対する良好な治療効果を有し、薬剤耐性の形成を抑える。さらに、本発明の化合物は、調製が容易であり、本発明の化合物は、安定性を有し、それにより、本発明の化合物を、工業規模で製造することができる。

（発明実施の最良の形態）
以下実施例は、本発明について例示することを意図し、その範囲を限定することを意図しない。上記開示内容に基づいて達成可能なすべての技術的解決法は本発明の範囲内に含まれる。

Ｉ．本発明の化合物の調製例
実施例1：(E)-4-[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (化合物1) 塩酸塩の調製
(1) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-ニトロ-7-メトキシキナゾリンの調製

4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリン (25.4 g, 75.4 mmol)及び50% NaOH溶液 (7.85 mL, 98.125 mmol)を、500 mLのメタノールに加え、還流下70℃で2時間反応させた。反応液を氷水に注いだ。大量の固体を析出した。ろ過後、ろ過ケーキを乾燥し、25.3 gの目的生成物を黄色固体として96.4％の収率で得た。

(2) 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ-6-アミノ-7-メトキシキナゾリンの調製

4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-ニトロ-7-メトキシキナゾリン (25.3 g, 72.7 mmol)を500 mLのテトラヒドロフランに溶解し、7.6 gのラネーNiを加えた。得られた混合物に水素ガスを導入し、室温で24時間撹拌し、ろ過し、ロータリーエバポレートし、溶媒を除去した。得られた残渣を、酢酸エチルで洗浄し、13.345 gの4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ-6-アミノ-7-メトキシキナゾリンを黄色固体として57.7％の収率で得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ10.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.35 - 7.55 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).

(3) (E)-4-ブロモ-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミドの調製

乾燥した反応フラスコに、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ-6-アミノ-7-メトキシキナゾリン (0.567g, 1.778 mmol)及びトリエチルアミン (0.61 mL, 4.387 mmol) を20 mLのテトラヒドロフランに溶解し、(E)-4-ブロモ-2-クロトニル クロリド(0.555 g, 3.023 mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を、温度を維持して1時間撹拌した。反応液に適量の水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をまとめ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、(E)-4-ブロモ-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (0.742 g (89.6％の収率))を黄色固体として得た。

(4) (E)-4-[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (化合物1) 塩酸塩の調製

(E)-4-ブロモ-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (600mg, 1.29mmol)を20mLのTHFに溶解し、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (200mg, 1.69mmol)を加え、次いで、1mLのDIPEAをゆっくり滴下した。混合物を加熱還流下12時間反応させた。反応混合物を濃縮した。得られた濃縮物に適量の水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、シリカゲルカラム(ジクロロメタン: メタノール=5:1)で分離し、白色固体を得た。当該白色固体を20mLの無水アルコールに溶解した。得られた混合物を、0.5時間氷水浴で冷却しながら塩化水素ガスを導入し反応させ、次いで、ロータリーエバポレートし、真空乾燥し、42mgの目的生成物(E)-4-[3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド塩酸塩を6％の収率で得た。
式: C₂₄H₂₄Cl₂FN₅O₂ 分子量: 504.4 マススペクトル (m/e): 468.5(M+1)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ11.58(br, 1H), 11.43(s, 1H), 10.21(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69(br, 1H), 7.58(s, 1H), 7.54(t,1H), 6.97(m, 1H), 6.77(d, 1H), 4.07(s, 3H), 3.98(s, 2H), 3.16(t, 2H), 1.75(br, 2H), 1.20(m, 2H), 1.16(m, 1H), 0.61(m, 1H).

実施例2：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-[アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-ブテンアミド (化合物2) 塩酸塩の調製

(1) シクロブタン-1,1-ジイルジメタノールの調製

シクロブタン-1,1-ジカルボン酸 (28.8g, 0.2mol)を100mLのTHFに溶解し、氷水浴中で冷却しながらバッチで水素化アルミニウムリチウム (22g, 0.58mol)を加え、室温で10時間反応させた。反応を酢酸エチル及び水でクエンチした。得られた反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレートし、溶媒を除去し、21.3gの目的生成物を黄色油状物として92％の収率で得た。粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。

(2) シクロブタン-1,1-ジイルビス(メチレン) ジメタンスルホナートの調製

前の工程において得られた粗生成物を、1000mLのジクロロメタン及び15mLのトリエチルアミンに溶解し、MsCl (61.56g, 0.55mol)を氷水浴中で冷却しながら滴下した。反応を3時間続けた。ろ過後、ろ液を濃縮し、乾燥し、52.6gの目的生成物を黄色固体として得た。粗生成物を、精製することなく次の工程で直接用いた。

(3) 2-トシル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタンの調製

粗シクロブタン-1,1-ジイルビス(メチレン)ジメタンスルホナート (25.3g, 0.09mmol)及び炭酸カリウム (27.6g, 0.2mol)を、200mLのDMSOに溶解し、p-トルエンスルホンアミド (34.2g, 0.2mol)を室温で加え、110℃に加熱し、12時間反応させた。反応系を放冷し、1000mLの酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル: 酢酸エチル=7:1)で析出し、14.74gの目的生成物を無色油状物として65％の収率で得た。

(4) 2-アザスピロ[3.3]ヘプタンの調製

2-トシル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン (7.3g, 0.03mol) を、30mLの1,2-ジメトキシエタンに溶解し、製造されたばかりの50mLのナトリウムナフタレン溶液を、氷水で冷却しながら滴下し、室温で1時間反応させた。反応を水でクエンチした。反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=20: 0 - 1: 0)で精製し、2.41gの2-アザスピロ[3.3]ヘプタンを83％の収率で得た。

(5) (E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-[2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-ブテンアミド塩酸塩の調製

(E)-4-ブロモ-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (595mg, 1.28mmol)、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン(415mg, 4.25mmol)及び炭酸カリウム (781mg, 5.66mmol)を、50mLアセトニトリルに溶解し、60℃で10時間反応させ、室温までに放冷した。混合物に100mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ジクロロメタン: メタノール=20:1)で分離し、72.5mgの黄色固体を12％の収率で得た。当該黄色固体 (150mg, 0.31mmol)を10mL塩化水素/エタノールに溶解し、2時間室温で反応させた。反応液をロータリーエバポレートし、乾燥し、目的生成物 (E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-[アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-2-ブテンアミド塩酸塩を得た。
式: C₂₅H₂₆Cl₂FN₅O₂ 分子量: 518.4 マススペクトル (m/e): 482.2 (M+1)
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz): δ9.09(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.71(br, 1H), 7.50(br, 1H), 7.23(s, 1H), 7.10(br, 1H), 6.90(m, 1H), 6.13(d,1H), 4.04(s,3H), 3.24(br, 6H), 2.13(t, 4H), 1.82(t, 2H).

実施例3：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-ブテンアミド (化合物14) の調製

乾燥した反応容器に、(E)-4-ブロモ-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (0.742 g, 1.59 mmol)、2-アザスピロ[3,4]オクタン塩酸塩 (0.307 g, 2.082 mmol)及び無水炭酸カリウム(0.663 g, 4.797 mmol)を、25 mLのDMFに溶解し、室温で24時間撹拌した。得られた反応液に、適量の水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめ、水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン: メタノール=20:1)で精製し、次いで、アセトニトリルで処理し、110 mgのN-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-2-ブテンアミドを淡黄色固体として13.9％の収率で得た。
式: C₂₆H₂₇ClFN₅O₂ 分子量: 496.0 マススペクトル (m/e): 496.2(M+1)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ9.79 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 - 8.18 (m, 1H), 7.71 - 7.84 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.71 (dt, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.19 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 4H), 1.69 (br. s., 4H), 1.49 (br. s., 4H).

実施例4：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ブテンアミド (化合物15) の調製

(E)-4-ブロモ-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-2-ブテンアミド (3.06g, 6.6mmol)及び2-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩 (2.13g, 13.2mmol)を、10mLのDMFに溶解し、K₂CO₃ (2.73g, 19.8mmol)を加えた。混合物を、室温で30分間撹拌した。反応完了後、50mLの水を加え、、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ロータリーエバポレートし、乾燥した。得られた固体を、シリカゲルカラム(ジクロロメタン: メタノール=15:1) で精製し、1.21gの(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-ブテンアミドを36％の収率で得た。
式: C₂₇H₂₉ClFN₅O₂ 分子量: 510.0 マススペクトル (m/e): 510.2 (M+1)
¹H-NMR(MeOD-d₆, 400 MHz): δ9.26(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.19(s, 3H), 4.02(d, 2H), 3.49-3.45 (d, 2H), 3.04-3.00 (t, 2H), 2.08-1.60(m, 10H).

実施例5：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-ブテンアミド (化合物17) の調製

実施例3の方法に基づき、2-アザスピロ[3,4]オクタン塩酸塩を、7-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩に置き換え、1.21gの(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-ブテンアミドを36％の収率で得た。
式: C₂₇H₂₉ClFN₅O₂ 分子量: 510.0 マススペクトル (m/e): 510.2 (M+1)
¹H-NMR(MeOD-d₆, 400 MHz): δ9.26(s,1H), 8.76(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.38(t, 1H), 7.32(s, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.77(d, 1.0H), 4.37(d, 2H), 4.19-4.05(m, 5H), 3.49-3.48(d, 2H), 2.04-1.78(m, 5H), 1.56-1.29(m, 5H).

実施例6：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)-2-ブテンアミド (化合物25) の調製

実施例3の方法に基づき、2-アザスピロ[3,4]オクタン塩酸塩を、4-アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩に置き換え、0.825gの(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)-2-ブテンアミドを26％の収率で得た。
式: C₂₅H₂₅ClFN₅O₂ 分子量: 482.0 マススペクトル (m/e): 482.2 (M+1)
¹H-NMR(MeOD-d₆, 400 MHz): δ9.26(s,1H), 8.76(s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.77 (d, 1.0H), 4.19 (s, 3H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.49-3.46 (d, 2H), 2.42-1.99 (m, 4H), 1.56-1.29 (m, 4H).

実施例7：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-ブテンアミド (化合物26)の調製

実施例3の方法に基づき、2-アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩を、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩に置き換え、目的化合物を得た。
式: C₂₅H₂₅ClFN₅O₂ 分子量: 482.0 マススペクトル (m/e): 482.2(M+1)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.86 - 8.99 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 - 8.18 (m, 1H), 7.75 - 7.87 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 - 6.91 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.60 - 2.77 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.51 (m, 4H).

実施例8：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(6-アザスピロ[3.4]ノナン-6-イル)-2-ブテンアミド (化合物27) の調製

実施例3の方法に基づき、2-アザスピロ[3,4]オクタン塩酸塩を、6-アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩に置き換え、目的化合物を得た。
式: C₂₆H₂₇ClFN₅O₂ 分子量: 496.0 マススペクトル (m/e): 496.2(M+1)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 9.80 (s, 1H), 9.71 (br. s., 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 - 8.15 (m, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (dt, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (br. s., 2H), 2.59 (s, 4H), 1.71 - 2.02 (m, 8H).

実施例9：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン)-6-イル)-2-ブテンアミド (化合物28) の調製

実施例3の方法に基づき、2-アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩を2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩に置き換え、0.71gの目的化合物 (E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン)-6-イル)-2-ブテンアミドを21％の収率で得た。
式: C₂₆H₂₇ClFN₅O₃ 分子量: 512.0 マススペクトル (m/e): 512.2 (M+1)
¹H-NMR(CDCl₃-d₆, 400 MHz): δ9.11(s,1H), 8.63(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.04(t, 1H), 6.22(d, 1H), 4.42(d, 4H), 4.08(d, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.59-1.56(m, 2H).

実施例10：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-ブテンアミド (化合物29) の調製

実施例4の方法に基づき、2-アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩を、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン塩酸塩に置き換え、目的化合物を得た。
式: C₂₆H₂₇ClFN₅O₃ 分子量: 512.0 マススペクトル (m/e): 512.2(M+1)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (dt, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.27 (br. s., 4H), 1.78 (br. s., 4H).

実施例11：(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)-2-ブテンアミド (化合物30) の調製

実施例4の方法に基づき、2-アザスピロ[3.4]オクタン塩酸塩を、6-アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩に置き換え、目的化合物を得た。
式: C₂₆H₂₇ClFN₅O₂ 分子量: 496.0 マススペクトル (m/e): 496.2(M+1)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.2, 1H), 7.27(s, 1H), 6.82 (dt, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.42 (br. s., 4H), 1.35 (br. s., 4H), 0.24 (s, 4H).

上記の方法を参照して、以下の化合物も得られる。

ＩＩ．本発明化合物の抗腫瘍活性のin vitro アッセイ
以下、本発明化合物の有益な効果を、in vitro 酵素阻害活性及びin vitro 細胞阻害活性により説明する。ただし、本発明化合物の有益な効果は、以下に示す効果に限定されないことに留意すべきである。

アッセイ１
本発明化合物のin vitro 酵素阻害活性
試料：
対照：
PF-00299804（自製）；ゲフィチニブ（安慶沃徳化工有限公司から購入）；エルロチニブ塩酸塩（安慶沃徳化工有限公司から購入）；トシル酸ラパチニブ（台州市晟欣医薬化工有限公司から購入）；上記の４つの化合物の構造については、上記の節[背景技術]を参照；
本発明化合物：自製、これらの化学名及び構造式は、調製例で示した通りである。

アッセイ手順：
以下のアッセイで用いる略記は、以下の意味を有する:
HEPES：ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸;
Brij-35：ポリエチレングリコールラウリルエーテル;
DTT：ジチオトレイトール;
コーティング剤#3：#3コーティング剤;
EDTA：エチレンジアミン四酢酸（シグマ社から購入）；
FAMラベルペプチド：フルオレセインラベルペプチド22 (GL Biochem)；
ATP：アデノシン三リン酸 (シグマ)；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EGFR：ヒト上皮成長因子受容体 (カルナ)；
HER2：ヒト上皮成長因子受容体2 (カルナ)；
HER4：ヒト上皮成長因子受容体4 (カルナ)。

１．アッセイで使用された薬剤の配合
(1) 1.25倍 MnCl₂不含キナーゼバッファー (62.5 mM HEPES, PH 7.5, 0.001875% Brij-35, 12.5 mM MgCl₂, 2.5 mM DTT);
(2) 1.25倍 MnCl₂含有キナーゼバッファー (62.5 mM HEPES, pH 7.5, 0.001875% Brij-35, 12.5 mM MgCl₂, 12.5 mM MnCl₂, 2.5 mM DTT);
(3) ストップバッファー (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% コーティング剤#3, 50 mM EDTA);
(4) 2.5倍キナーゼ溶液 (1.25倍キナーゼバッファーに、対応するキナーゼを加え、2.5倍EGFR、HER2、HER4キナーゼ溶液としたもの);
(5) 2.5倍ペプチド溶液 (1.25倍キナーゼバッファーに、FAMラベルペプチド及びATPを加え、ペプチド溶液としたもの);
(6) 5倍化合物溶液 (100% DMSOを使用し、異なる濃度勾配を有する50倍化合物溶液とし、水で10倍に希釈し、異なる濃度勾配を有する5倍化合物溶液として得たもの)；
２．5μLの5倍化合物溶液を384ウェルプレートに加える；
３．10μLの2.5倍キナーゼ溶液を加え、10分間インキュベートする;
４．次いで、10μLの2.5倍ペプチド溶液を加え、28℃で1時間反応させる；及び
５．最後に、25μLのストップバッファーを加え、反応を終結させ、キャリパーでデータを読む；
６．曲線にあてはめIC₅₀値を得る。

計算阻害率 (%)=(最大変換率−変換率)/(最大変換率−最小変換率)×100
曲線へのあてはめを、Xlfitソフトウエアで行い、IC₅₀値を得た。

結果：
下記表１を参照。
表１ 本発明の化合物のin vitro酵素阻害活性

結論：
本発明化合物が、EGFR、HER2及びHER4キナーゼに対するより強い阻害活性を有するということが表１から確認することができる。本発明化合物は、トシル酸ラパチニブに比べて、EGFRキナーゼに対する非常に優れた阻害活性を有する；本発明化合物は、ゲフィチニブ及びエルロチニブ塩酸塩に比べ、HER2キナーゼに対する非常に優れた阻害活性を有する；本発明化合物は、エルロチニブ塩酸塩及びトシル酸ラパチニブに比べ、HER4キナーゼに対する非常に優れた阻害活性を有する；本発明化合物は、EGFR、HER2及びHER4キナーゼに対する阻害活性が、PF-00299804と同程度である。

アッセイ２
本発明化合物のin vitro細胞阻害活性
試料：
対照：
PF-00299804（自製）；ゲフィチニブ（安慶沃徳化工有限公司から購入）；エルロチニブ塩酸塩（安慶沃徳化工有限公司から購入）；トシル酸ラパチニブ（台州市晟欣医薬化工有限公司から購入）；
本発明化合物：自製、これらの化学名及び構造式は、調製例で示した通りである。

アッセイにおける原料及び器具：

アッセイ手順：
１．薬剤及び化合物の配合
1) PBSの配合：
NaCl (8g)、KCl (0.2g)、Na₂HPO₄(1.44g)及びKH₂PO₄ (0.24g)を、超純水(800mL)に加えた。pHを7.4に調整した後、さらに超純水を体積1Lとなるまで加えた。混合物を20分間加圧滅菌器で処理した。
2) XTT使用液の配合：
暗所下、XTT粉末(100mg)を取り、300mlの血清不含RPMI1640培地（50℃に昇温したもので、フェノールレッドを含まないもの）に溶解した。混合物をろ過し、別々にまとめ、直ぐに用いるか或いは一週間以内に用いた。全てのプロセスを暗所で行うことが必要である。
3) 試験化合物の配合
・試験化合物の保存溶液の配合：
化合物粉末を、濃度10 mMとなるまでDMSOに溶解した。
・試験化合物の勾配希薄溶液の配合：
まず、10mM試験化合物の保存溶液を10の濃度に4倍連続勾配となるようにDMSOに希釈した。DMSO希釈化合物2μLを998μLの10％ FBS含有培地に加えた。その結果、化合物の最大濃度を20μM、DMSOの濃度を0.2％、そして合計10の濃度勾配とした。

２．細胞培養
1) 細胞の解凍：
・細胞凍結チューブを液体窒素から取り出し、37℃〜39℃の水浴中に入れ、急速に細胞に解凍した。
・凍結保存溶液を15 ml滅菌遠心分離管に移し、そこに、凍結保存溶液の体積の10倍以上の体積になるように培地を加えた。混合物を1000 rpmで4℃にて5 分間遠心分離した。遠心分離管の培地を捨て、次いで、10％ FBSを含む培地を加えた。細胞を再懸濁し培養瓶に移した。次の日、溶液を変えた。

2) 細胞の継代
・対数増殖期細胞について、培地を捨て、適量のPBSを加え、細胞を一度洗浄した。次いで、0.25％膵酵素及び0.02％EDTAを含有する適量の消化液を加えた。溶液を37℃で2〜5分間置き、次いで、消化液を除去した後、PBSで一度洗浄した。10％FBSを含む適量の培地を加え、消化を停止した。わずかにピペッティングし、細胞を消化させ、細胞通過及びさらなる試験のための細胞懸濁液を得た。

3) 細胞の凍結保存
・対数増殖期細胞について、0.25％膵酵素及び0.02％EDTAを含む消化液を用いて細胞を消化し、細胞懸濁液を得た。懸濁液を1000 rpmで 4 ℃にて5 分間遠心分離した。培地を捨て、10％DMSO及び90％FBSを含む凍結保存溶液を加え、細胞を再懸濁した。細胞を、別々に2×10⁶ 細胞/チューブとなるように細胞凍結チューブに分けた。細胞凍結チューブをプログラム冷却カセットに入れ、-80℃で24時間保持し、次いで、凍結保存のために液体窒素に移した。

３．細胞の平板培養
1) 細胞懸濁液の調製
・培地を培養瓶から除去した。細胞をPBSで二度すすぎ洗った。膵酵素を加え、細胞を消化した。消化された細胞を遠心分離し回収した。細胞を、10％ウシ胎児血清を含む培地で再懸濁し、カウントし、適切な濃度(細胞生存率は90％を超えるようにするべき)に調整した。細胞濃度は5×10⁴/mlとした。

2) 細胞懸濁液を96ウェルプレート(1ウェルあたり100μL)に加えた。

3) インキュベータにプレートを入れ、37℃で5％CO₂下終夜インキュベートした。

４．薬剤の処理
薬剤を細胞培養プレートに加えた。インキュベータにプレートを入れ、37℃で5％ CO₂下72 時間インキュベートした。

５．XTT法による細胞生死判別試験
XTT使用溶液を加え、37℃で5％CO₂下2 時間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダに入れ、450 nmで吸光度を読み取った。

６．データ処理
1) パーセント阻害を以下の計算式で計算した。
％阻害=(吸光度(溶媒)−吸光度(化合物))/(吸光度(溶媒)−吸光度(陽性対照))×100％；
2) データをGraphPad Prism 5.0に入力し、曲線にプロットし、IC₅₀を得た。
結果：
下記の表２〜４を参照。

表２ H1975 (NSCLC、非小細胞性肺癌) に対するin vitro細胞阻害活性

表３ SKOV3 (Ovarian carcinoma、卵巣癌) に対するin vitro 細胞阻害活性

表４ A431 (Epidermoid carcinoma、類表皮癌) に対するin vitro 細胞阻害活性

結論：
表２から、H1975(NSCLC、非小細胞性肺癌)に対する本発明化合物の細胞増殖阻害効果が、エルロチニブ塩酸塩、トシル酸ラパチニブ及びPF-00299804に比べて非常に優れているということがわかる。
表３から、SKOV3(Ovarian carcinoma、卵巣癌)に対する本発明化合物の細胞増殖阻害効果が、エルロチニブ塩酸塩に比べて非常に優れており、PF-00299804及びトシル酸ラパチニブと同程度であるということがわかる。
表４から、A431(Epidermoid carcinoma、類表皮癌)に対する本発明化合物の細胞増殖阻害効果が、エルロチニブ塩酸塩、トシル酸ラパチニブ及びPF-00299804に比べて非常に優れているということがわかる。

Claims (14)

1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、無置換又は１〜３個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、６〜１０員のオルト縮合環基−Ｃ_０−６アルキル及び７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−６アルキル（当該シクロアルキル、オルト縮合環基及びスピロ環基における炭素原子は、１〜３個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよい。）から選ばれ；
   Ｑ_１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選ばれ；
   Ｒ^２は、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、Ｃ_３−４シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、６〜１０員のオルト縮合環基−Ｃ_０−６アルキル及び７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−６アルキル（当該シクロアルキル、オルト縮合環基及びスピロ環基における炭素原子は、１〜３個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよい。）から選ばれ；
   Ｑ_２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_１−６アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^３は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル及びＣ_１−６アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^３’は、存在せず；
   Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノからなる群から選ばれ；
   Ｘは、窒素原子であり；
   Ｌは、Ｏであり；
   Ｔは、共有結合、Ｃ（Ｏ）又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’は、水素又はＣ_１−６アルキルからなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれ；
   Ｚは、水素であり；
   ｑは、２であり、Ｒ^３は、同一であっても、異なっていてもよく；
   ｎは、０又は１からなる群から選ばれる。］。
2. Ｒ^１が、無置換又は１〜３個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−４アルキル、６〜１０員のオルト縮合環基−Ｃ_０−４アルキル及び７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロアルキル、オルト縮合環基又はスピロ環における炭素原子は、１〜３個の同一または異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよい。）からなる群から選ばれ、Ｑ_１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ及びＣ_３−８シクロアルキルからなる群から選ばれるか；或いは
   Ｒ^２が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−４アルキル、６〜１０員のオルト縮合環基−Ｃ_０−４アルキル又は７〜１０員のスピロ環基−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロプロピル、シクロブチル、オルト縮合環基又はスピロ環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよい。）からなる群から選ばれ；Ｑ_２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル及びＣ_１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれるか；或いは
   Ｒ^３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルカルバモイル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルアシルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル及びＣ_１−４アルキルスルホニルアミノからなる群から選ばれるか；或いは
   Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルキル、ハロゲンで置換されたＣ_１−４アルコキシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノからなる群から選ばれるか；或いは
   Ｌが、Ｏであるか；或いは
   Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’が、水素又はメチルからなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれる、
   請求項１に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
3. Ｒ^１が、無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_１で置換された、
   （１）Ｃ_１−４アルキル、シクロプロピル−Ｃ_０−４アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−４アルキル、シクロペンチル−Ｃ_０−４アルキル、シクロヘキシル−Ｃ_０−４アルキル及びシクロヘプチル−Ｃ_０−４アルキル（当該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルにおける炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよい。）；及び
   （２）
   

   

   （当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよく、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
   からなる群から選ばれ；
   Ｑ _１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選ばれ；
   Ｒ^２が、
   （１）無置換又は１〜２個の同一若しくは異なるＱ_２で置換された、
   

   

   （当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよく、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）；及び
   （２）
   

   

   （当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよく、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
   からなる群から選ばれ；
   Ｑ _２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトキシ、アセチルアミノ及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｘが、窒素原子であり；
   Ｌが、Ｏであり；
   Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’が、水素又はメチルからなる群から選ばれる。）からなる群から選ばれ；
   Ｚが、水素であり；
   ｑが、２であり、Ｒ^３は、同一であっても、異なっていてもよく；
   ｎが、０又は１からなる群から選ばれる、
   請求項１に記載の化合物、及びその医薬上許容される塩又はその立体異性体。
4. Ｒ^１が、無置換又はＱ_１で置換された：
   （１）メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル−Ｃ_０−３アルキル、シクロブチル−Ｃ_０−３アルキル、シクロペンチル−Ｃ_０−３アルキル、シクロヘキシル−Ｃ_０−３アルキル、アゼチジニル−Ｃ_０−３アルキル、テトラヒドロフリル−Ｃ_０−３アルキル、ピロリジニル−Ｃ_０−３アルキル、ピペリジニル−Ｃ_０−３アルキル、モルホリニル−Ｃ_０−３アルキル及びピペラジニル−Ｃ_０−３アルキル；及び
   （２）
   

   

   （当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよく、ｐが、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
   からなる群から選ばれ；
   Ｑ _１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^２が、
   （１）無置換又はＱ_２で置換された、
   

   

   （当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよく、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）；及び
   （２）
   

   

   （当該環における炭素原子は、１〜２個の同一又は異なるＯ及び／又はＮ（Ｈ） _ｎ で置き換えられていてもよく、ｐは、０、１又は２からなる群から選ばれる。）
   からなる群から選ばれ；
   Ｑ _２が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルカルバモイル、アセチル、メトキシカルボニル、アセトキシ、アセチルアミノ及びメチルスルホニルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ハロゲンで置換されたメチル、ハロゲンで置換されたメトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれ；
   Ｘが窒素原子であり；
   Ｌが、Ｏであり；
   Ｔが、共有結合又はＣＨ（Ｒ’）（Ｒ’は、水素である。）からなる群から選ばれ；
   Ｚが、水素であり；
   ｑが、２であり、且つ、Ｒ^３が、同一であっても、異なっていてもよく；
   ｎが、０又は１からなる群から選ばれる、
   請求項３に記載の化合物、及びその医薬上許容される塩又はその立体異性体。
5. 下記式（Ｉ−１）の構造を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、及びその医薬上許容される塩又はその立体異性体：
   

   

   。
6. Ｒ^１が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換された、メチル、エチル、
   

   

   からなる群から選ばれ；
   Ｒ^２が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノで置換された、
   

   

   からなる群から選ばれ；
   Ｒ^３が、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲンであり；
   Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、水素であり；
   Ｘが窒素原子であり；
   Ｌが、Ｏであり；
   ｑが、２であり、かつＲ^３が、同一であっても、異なっていてもよい、
   請求項５に記載の化合物、及びその医薬上許容される塩又はその立体異性体。
7. 下記式（Ｉ−２）の構造を有する、請求項６に記載の化合物、及びその医薬上許容される塩又はその立体異性体：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換された、メチル、エチル、
   

   

   からなる群から選ばれ；
   Ｒ^２が、無置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトキシ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はメチルスルホニルアミノで置換された、
   

   

   からなる群から選ばれ；
   Ｌが、Ｏである。］。
8. 化合物が、
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   から選ばれる、
   請求項１に記載の化合物、及びその医薬上許容される塩又はその立体異性体。
9. 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を含む医薬組成物。
10. 抗腫瘍剤及び免疫抑制剤からなる群から選ばれる第二の治療剤をさらに含む請求項９に記載の医薬組成物であって、当該第二の治療剤が、代謝拮抗剤（カペシタビン及びゲムシタビンを含む）；成長因子阻害剤（パゾパニブ及びイマチニブを含む）；抗体（ハーセプチン及びベバシズマブを含む）；有糸分裂阻害剤（パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル及びドキソルビシンを含む）；抗腫瘍性ホルモン薬（レトロゾール、タモキシフェン及びフルベストラントを含む）；アルキル化剤（シクロホスファミド及びカルムスチンを含む）；金属白金類（カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカンを含む）；及び免疫抑制剤（エベロリムスを含む）からなる群から選ばれる、前記医薬組成物。
11. 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体と、１以上の医薬上許容される担体とを含む医薬製剤。
12. 過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体の使用。
13. 過剰増殖性疾患が、癌性疾患及び非癌性疾患を含み、当該癌性疾患が、脳腫瘍、肺癌、非小細胞性肺癌、扁平上皮細胞、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、充実性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍（神経膠腫、多形膠芽細胞腫、神経膠肉腫）、前立腺癌又は甲状腺癌からなる群から選ばれ；当該非癌性疾患が、皮膚又は前立腺の良性の増殖性疾患である、請求項１２に記載の使用。
14. 以下の工程を含む、請求項１に記載の化合物の調製方法：
    反応手順：
    

    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｌ、Ｔ、Ｚ及びｑは、請求項１で定義された通りであり、Ｈａｌ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選ばれ、Ｈａｌ^２が、Ｃｌ及びＢｒからなる群から選ばれ、Ｈａｌ^１及びＨａｌ^２は、同一であっても、異なっていてもよい。］
    １） 出発原料（ａ）の化合物を有機溶媒に溶解し、それを無機塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得る；
    ２） 式（ＩＶ）の化合物及び還元剤を反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る；
    ３） 式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒に溶解し、それを式（ｂ）の化合物と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を得る；及び
    ４） 式（ＩＩ）の化合物及び式（ｃ）の化合物を、塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る；
    必要に応じて、保護する必要がある官能基を保護し、後で従来の方法により脱保護してもよい。