[go: up one dir, main page]

CZ303681B6 - Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz - Google Patents

Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz Download PDF

Info

Publication number
CZ303681B6
CZ303681B6 CZ20010957A CZ2001957A CZ303681B6 CZ 303681 B6 CZ303681 B6 CZ 303681B6 CZ 20010957 A CZ20010957 A CZ 20010957A CZ 2001957 A CZ2001957 A CZ 2001957A CZ 303681 B6 CZ303681 B6 CZ 303681B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
mixture
carbonitrile
chloro
amino
Prior art date
Application number
CZ20010957A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001957A3 (cs
Inventor
Wissner@Allan
Tsou@Hwei-Ru
Maarten Berger@Dan
Brawner Floyd@Middleton
Ross Hamann@Philip
Zhang@Nan
Frost@Philip
Original Assignee
Wyeth Holdings Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22585009&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303681(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Holdings Corporation filed Critical Wyeth Holdings Corporation
Publication of CZ2001957A3 publication Critical patent/CZ2001957A3/cs
Publication of CZ303681B6 publication Critical patent/CZ303681B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Substituovaný derivát 3-kyanochinolinu obecného vzorce I', kde X je 2,4-dihalogen-5-alkoxyfenylový kruh s 1 az 6 atomy C v alkoxyskupine; G.sub.1.n. je alkoxyskupina s 1 az 6 atomy uhlíku; G.sub.2.n. je alkoxy-Het s 1 az 6 atomy C v alkoxyskupine, pricemz pokud je zbytek Het vázán pres atom N, obsahuje tato alkoxyskupina alespon 2 atomy C; a Het je poprípade mono- nebo disubstituovaný zbytek piperidinu nebo piperazinu, nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul. Tyto deriváty inhibují pusobením urcitých proteintyrosinkináz rustového faktoru a jiných proteinkináz, címz inhibují abnormální rust urcitých bunecných typu.

Description

Substituované deriváty 3-kyanochinolinů jako inhibitory proteintyrosinkináz
Oblast techniky
Vynález se týká některých substituovaných derivátů 3-kyanochinolinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení určitých proteintyrosinkináz (PTK) růstového faktoru a jiných proteinkináz, čímž inhibují abnormální růst určitých buněčných typů. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k léčení některých chorob, které jsou způsobeny io deregulací těchto PTK. Sloučeniny podle vynálezu jsou proti rakovinovým i činidly a hodí se k léčení rakoviny savců. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu hodí k léčení póly cystické ledvinové nemoci savců. Vynález se týká také způsobu přípravy takových 3-kyanochinolinů, jejich použití k léčení rakoviny a polycystické ledvinové nemoci a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Proteintyrosinkínázy jsou třídou enzymů, které katalyzují převod fosfátové skupiny od ATP do tyrosinového zbytku na proteinovém substrátu. Proteintyrosinkínázy zřetelně mají význam v normálním růstu buněk. Četné proteiny růstového faktoru fungují jako tyrosinkinázy a tímto procesem ovlivňují signalizování. Interakce růstových faktorů s těmito receptory je nutnou okolností v normální regulaci růstu buněk. Avšak za některých podmínek, jako výsledek buď mutace, nebo nadměme exprese, se mohou tyto receptory stát deregulovanými, přičemž násled25 kem je neřízená proliferace buněk, která může vést k růstu nádoru a nakonec k onemocnění nazývanému rakovina (Wilks A. F., Adv. Cancer Res. 60, str. 43, 1993: a Parsons J. T. a Parsons S. J. Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co. Phila, 3 (1993)). Jako receptory kináz růstového faktoru a jejich protoonkogeny, které byly identifikovány a kteréjsou cílem sloučenin podle vynálezu, se uvádějí kináza epidermového receptoru růstového faktoru (EGF R)kináza, proteinový produkt onkogenu erbB a produkt produkovaný erbB-2 (označovaný také jako neu nebo HER2) onkogenem. Jelikož je fosforylační jev nutným signálem pro výskyt dělení buněk a jelikož nadměrně exprimované nebo mutované kinázy byly spojovány s rakovinou, inhibitory tohoto děje, inhibitory proteintyrosinkínázy, budou mít terapeutickou hodnotu pro léčení rakoviny a jiných chorob charakterizovaných neřízeným nebo abnormálním růstem buněk.
Například nadměrná exprese produktu receptorové kinázy onkogenu erbB-2 byla spojována s rakovinou prsu a vaječníků (Slamon D. J. a kol. Science, 244, str. 707, 1989; a Science 235, str. 1146, 1987). Deregulace kinázy EGF-R byla spojována s epidermoidními nádory (Reiss M. a kol., Cancer Res. 51, str. 6254, 1991), nádory prsu [Macias A. a kol., Anticancer Res. 7, str. 459, 1987) a nádory zahrnujícími ostatní hlavní orgány (Gullick W. J., Brit. Med. Bull. 47, str. 87 1991). Vzhledem k významu, který mají neřízené receptorové kinázy v patogenezi rakoviny, se mnohé dřívější studie týkaly vyvinutí specifických inhibitorů PTK jako možných protirakovinových terapeutických činidel (například BurkeT. R., Drugs Future, 17, str. 119, 1992; a Chang C. J., Geahlen R. L., J. Nat, Prod. 55, str. 1529, 1992). Sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu kináz EGF-R a hodí se proto k léčení některých chorobných stavů, jako je rakovina způsobená, alespoň zčásti, deregulací tohoto receptoru. Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení a k prevenci určitých predrakovinových stavů, jako je růst polypů v tlustém střevu, působeného, alespoň zčásti, deregulací tohoto receptoru.
Je také známo, že deregulace receptorů EGF je činitelem v růstu epiteliálových cyst v chorobě popisované jako polycystická nemoc ledvin (Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol, 269(2Pt 1), str. 487, 1995; Nauta J. a kol., Pediatrie Research 37(6), str. 755, 1995; Gattone V. H. a kol.,
Developmental Biology 169(2), str. 504, 1995; Wilson P. D. a kol., Eur. J. Cell Biol. 61(1), str. 131, 1993). Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují katalytickou funkci receptorů EGF, jsou tedy vhodné k léčení této choroby.
Mitogeny aktivovaná proteinkinázová (MAPK) cesta je hlavní cestou buněčné signální převodové kaskády od růstových faktorů do buněčného jádra. Cesta zahrnuje kinázy ve dvou úrovních: MAP kináza kináz (MAPKK) a jejich substráty MAP kinázy (MAPK). V rodině MAP kinázy jsou různé isoformy (Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB, sv. 9, str. 726, červen 1995). Slou5 ceniny podle vynálezu mohou inhibovat působení dvou z těchto kináz: MEK a MAP kinázy ajejich substráty ERK a MAP kinázy. MEK se aktivuje fosfory lácí na dvou serinových zbytcích kináz ve směru členů rodiny raf. Při aktivaci katalyzuje MEK fosforylaci na threoninovém a ty ros i novém zbytku ERK. Aktivovaný ERK pak fosforyluje a aktivuje transkripční faktory vjádru, jako je fos a jun nebo ostatní buněčné cíle se sekvencemi PXT/SP. Zjistilo se, že ERK io a p42MAPK je nezbytný pro proliferaci a diferenciaci. Zjistilo se, že nadměrná exprese a/nebo nadměrná aktivace MEK nebo ERK je spojována s různými rakovinami lidí (například Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo a Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. sv. 99, č. 7, duben 1997). Ukázalo se, že inhibice MEK zabraňuje aktivaci ERK a následné aktivaci substrátů ERK v buňkách, vedoucí k inhibicí stimulace růstu buněk a reversaci fenotypu ras-transformovai5 ných buněk (David T. Dudlewy, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, sv. 92, str, 7686, srpen 1995). Jelikož, jak bude dále uvedeno, mohou sloučeniny podle vynálezu inhibovat spojené působení MEK a ERK, jsou vhodné k léčení chorob, jako je rakovina, jež jsou charakterizovány neřízenou proliferaci buněk a které, alespoň zčásti, závisí na cestě MAPK.
Epitělová buněčná kináza (ECK) je receptor proteintyrosinkinázy (RPTK) patřící do rodiny EPH (Erythropoetin Producing Hepatoma). Ačkoli původně identifikovaná jako epitelová vazebná specifická tyrosinkináza, ECK se následně ukázala jako exprimovaná na cévních endothelových buňkách, buňkách hladkého svalstva a fibroblastech, ECK je typ I transmembránového glyko25 proteinu s extracelulámí ligand-vázající doménou sestávající z cysteinem-bohaté oblasti následované třemi fíbronektinovými replikami typu III. Intrabuněčná doména ECK má tyrosinkinázovou katalytickou doménu, která iniciuje signální transdukční kaskády reflektující funkci ECK. ECK se váže a je následně aktivována protireceptorem. Ligand pro kinázu souvisí s Eph (LERK1), což je okamžitá původní odezva genového produktu snadno indukovatelná liniově neomezeno ným způsobem prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1 nebo TNF. Ukázalo se, že rozpustný LERK-1 stimuluje angiogenezi zčásti stimulující ECK v myším modelu komeální angiogeneze. Na rozdíl od normálních protidílů exprimují nádorové buňky různých vazeb konstitučně LERK-1 a tato exprese může být dále přeregulována hypoxil a prozánětlivými cytokiny. Mnohé z těchto nádorových buněk také exprimují ECK při vyšších úrovních než jejich normální protidíly, čímž vytvářejí příležitost autokrinní stimulace cestou interakce ECK:LERK-1. Zvýšená exprese obou ECK a LERK-1 byla uváděna v souvislost s transformací melanomů z neinvazivní horizontální fáze růstu do velmi invazivních vertikálních růstových metastázových melanomů. Společná ECK:LERK-1 pravděpodobně podporuje růst nádoru cestou jeho nádorový růst podporujícího angiogenní ho účinku. Tedy inhibice ECK aktivity tyrosinkinázy zprostředkuje signální kaskádu vyvolanou jeho vazbou a křížové propojení s LERK-1 může být terapeuticky příznivé v případě rakoviny, zánětlivých onemocnění a hyperproliferačních poruch. Jak bude ukázáno dále, sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu tyrosinkinázy ECK ajsou proto užitečné pro léčení shora uvedených nemocí.
Růst většiny nádorů závisí na angiogenezi zahrnující aktivaci, proliferaci a migraci cévních endotelových buněk ajejich následnou diferenciaci do kapilár. Angiogeneze nádorů jim umožňuje přístup ke kyslíku a živinám z krve a také jim poskytuje přiměřenou perfuzi. Inhibice angiogeneze je tudíž významnou terapeutickou strategií nejenom u rakoviny, ale také v řadě chronických nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, lupénka, diabetická retinopatie, věkem podmí50 něná makulární degenerace. Nádorové buňky produkují řadu angiogenních molekul. Vaskulární endothelový růstový faktor (VEGF) je jedním takovým angiogenním faktorem, VEGF, homodimemí disulfidy řízený člen rodiny PDGF, je pro endothelové buňky specifickým mitogenem a je známo, že způsobuje hluboké zvětšování vaskulární endothelové permeability v napadených tkáních. VEGF je také faktorem přežití endothelových buněk bránících stárnutí. Téměř všechny nukleované tkáně v těle mají schopnost exprimovat VEGF v odezvě na různé příznaky včetně
například hypoxie, zbavování glukózy, pokročilých produktů glykace, zánětlivých cytokinů. Růst podporující angiogenní působení VEGF se zprostředkovávají hlavně cestou jeho signalizující receptorové kinázové vložené domény obsahující receptor (KDR). Expresi KDR vykazuje většina endotelových buněk, avšak aktivace angiogenními činidly vede k výrazné přeregulaci
KDR na endotelových buňkách. Většina angiogenizovaných krevních cév exprimuje vysoké hladiny KDR. KDR je receptor proteintyrosinkinázy s extracelulámí VEGF vaznou doménou sestávající ze 7 imunoglobulinovitých domén a cytoplazmová doména, obsahující katalytickou tyrosinkinázovou doménu, se štěpí kinázovou včleněnou oblastí. Vázání VEGF způsobuje dimerizaci KDR vedoucí k její auto fosfory láci a k iniciaci signalizační kaskády. Tyrosinkinázová aktiio vita KDR je podstatná pro zprostředkování jejích funkčních působení jako reeeptoru pro VEGF. Inhibice KDR zprostředkovaného funkčního působení iniciací KDR katalytické aktivity se považuje za důležitou terapeutickou strategii při ošetřování angiogenizovaných chorobných stavů včetně rakoviny. Jak bude dále doloženo, inhibují sloučeniny podle vynálezu tyrosinkinázovou aktivitu KDR a jsou proto užitečné pro ošetřování shora uvedených chorobných stavů.
Kromě shora uvedeného působení jsou některé sloučeniny podle vynálezu vhodné pro přípravu jiných sloučenin podle vynálezu.
Sloučeninami podle vynálezu jsou určité substituované 3-kyanochinoliny. Pro účely tohoto spisu je chinolinový kruhový systém číslován, jak nyní uvedeno, přičemž se také uvádí číslování pro chinazolinový kruh:
Dosud nebyly popsány žádné 3-kyanochinoliny s biologickou aktivitou inhibitorů proteintyrosinkinázy. 3-Kyanochinolin, mající jako substituent 4-(2-methylanilino)skupinu, mající gastrickou (H+/K+)-ATPázovou inhibiční aktivitu ve vysokých koncentracích popsal Ife R. J. a kol. (J. Med. Chem. 35(18), str. 3413, 1992).
Jsou známy chinoliny, které nemají v poloze 3 kyanoskupinu a na rozdíl od sloučenin podle vynálezu jsou nesubstituovány v poloze 4, o kterých se uvádí, že inhibují proteintyrosinkinázu (Gazit A. a kol., J. Med. Chem. 39(11), str. 2170 (1996). Řada chinolinů, které mají pyridylovou skupinu jako substituent v poloze 3, je prostá substituentu v poloze 4, nebyla popsána jako inhibitor destičkami podmíněného růstového faktoru receptokinázy (Dolle R. E. a kol., J. Med. Chem.
372, str. 2627, 1994; a Maguire Μ. P. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 129, 1994). Zveřejněné mezinárodní přihlášky vynálezu WO 96/09 294 a WO 98/13 350 popisují inhibitory proteintyrosinkináz, které zahrnují 4-anilinochinoiiny s velkou rozmanitostí substituentů v poloze 5 až 8, ale které musejí také mít atom vodíku nebo fluoru v poloze 3. Americký patentový spis US 5 480 883 popisuje chinolinové deriváty, které jsou inhibitory proteintyrosinkináz, tyto deri40 váty nemají však jednotnou kombinaci substituentů včetně 3-kyanoskupiny, obsažené ve sloučeninách podle vynálezu. Zveřejněné mezinárodní přihlášky vynálezu WO 98/02 434 a WO 98/02 438 popisují chinolinové deriváty, které jsou inhibitory ty ros in kinázy, tyto chinoliny nemají však důležitý 3-kyano substituent.
Vedle chinolinů, určitých derivátů chinazolinu, které jsou v řade ohledů podobné sloučeninám podle vynálezu, jsou známy látky jako inhibitory proteintyrosinkináz. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu EP-520 722 popisuje 4-ani Jinoch i nazoliny, které obsahují jednoduché substituenty, jako je atom chloru, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu EP-566 226 popisuje podobné sloučeniny, avšak s daleko větší rozmanitostí substituentů v polohách 5 až 8. Zveřejněná mezinárodní přihláška vynálezu
- J CZ 303681 B6
WO 96/09 294 popisuje sloučeniny s podobnými substituenty v polohách 5 až 8 se substituentem v poloze 4, sestávajícím z několika systémů polycyklického kruhu. Několik jednoduchých substituovaných chinazolinů je popsáno také ve zveřejněných mezinárodních přihláškách vynálezu WO 95/24 190, WO 95/21 613, WO 95/15 758. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu
EP-602 851 a zveřejněná mezinárodní přihláška vynálezu WO 95/23 141 popisuje podobné chinazolinové deriváty s arylovou skupinou vázanou v poloze 4, která může být obměnou struktur heterocyklického kruhu. Zveřejněná evropská přihláška vynálezu EP-635 498 popisuje některé chinazolinové deriváty, které mají alkenoylaminové a alkynoylaminové skupiny mezi substituenty v poloze 6 a atom halogenu v poloze 7. Zveřejněná patentová přihláška io WO 95/19 774 popisuje sloučeniny, ve kterých jeden nebo několik atomů uhlíku v poloze 5 až 8 může být nahrazeno heteroatomy za získání řady bicyklických systémů, kde levý kruh je pětičlenný nebo šestičlenný popřípadě substituovaný heterocyklický kruh. Zveřejněná patentová přihláška EP 682 027-A1 popisuje určité pyrrolopyrimidinové inhibitory PTK. Patentová přihláška WO 95/19 770 popisuje sloučeniny, ve kterých levý aromatický kruh základní chinazolinové struktury je nahrazen nejrůznějšími heterocyklickými kruhy, takže konečné inhibitory jsou tricyklické. Zveřejněná evropská přihláška EP 635 507 popisuje chinazoliny, které mají přídavně pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh s případnou substitucí kondenzovaný v poloze 5 a 6.
Kromě shora uvedených zveřejněných patentových přihlášek existují četné publikace popisující 4-aniIinochinazoliny (například Fry D. W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994; Rewcastle G. W. a kol., J. Med. Chem. 38, str. 3482, 1995; a Bridges A. J. a kol., J. Med. Chem. 39, str. 267, 1996). Nejsou však známy publikace, které by popisovaly 3-kyanochinoliny jakožto inhibitory PTK.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu v hlavním provedení i) je substituovaný derivát 3—kyanochinolinu obecného vzorce Γ
kde
X představuje 2,4-dihalogen-5-alkoxyfenylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině;
G, představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
G2 představuje skupinu -alkoxy-Het s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, přičemž p< kud je zbytek Het vázán přes atom dusíku, obsahuje tato alkoxyskupina alespoň 2 atomy uhlíku;
Het představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skládajícího se ze zbytku piperidinu a piperazinu, přičemž tato heterocyklická skupina je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou Ró, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku hydroxyskupinou, skupinou -N(R^)2 nebo -OR6, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku jednovaz-4 CZ 303681 B6 nou skupinou -'{CýíCshXORs nebo -(C(R6)2)SN(R«)2 nebo případně monosubstituovaná nebo d i substituovaná na atomu uhlíku dvojvaznou skupinou -O- nebo -O(C(Rů)2)sO-;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyikarbonylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxyalkyl skup inu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo fenylskupinu případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl skupinám i, aminoskupinami, alkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinami, kyanoskupinami, azidoskupinami, halogenmethylskupinami, alkoxymethylskupinami se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinami se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylskupinami se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinami, fenylskupinami, thiofenoxyskupinami, benzoylskupinami, benzy (skupinami, fenylaminoskupinami, benzylaminoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;
s znamená číslo 1 až 6, přičemž když Ró znamená alkenylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, je tato skupina vázaná na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Přednostní provedení ii), iii) a i v) vynálezu zahrnují zejména ii) derivát obecného vzorce Γ, kde X představuje 2,4-dichlor-5-methoxyfenylový kruh a G] představuje methoxyskupinu;
iii) derivát obecného vzorce Γ, kde G2 představuje skupinu -propoxy-Het; a i v) derivát podle některého z provedení i) až i v) obecného vzorce Γ, kde X představuje 2,4dichIor-5-methoxyfenylskupinu, Gt představuje methoxyskupinu a G2 představuje skupinu -propoxy-Het.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
V popisu se používá některých zkratek, které mají tento význam: Ph = fenyl, Bu = butyl, Me = methyl, Et - ethyl, Ac = acetyl, HEPES = pufr na bázi 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethanesulfonové kyseliny, TFA = kyselina trifluoroctová, BHT - butylovaný hydroxytoluen, BHA = butylovaný hydroxyanisol, DCA = kyselina dichloroctová, RPMI = komerční kultivační médium, MTP = mikrotitrová plotna.
Vynález v tomto širším kontextu spadá do rozsahu, který je možno charakterizovat obecným vzorcem 1
- 5 CZ 303681 B6
R4 kde znamená
X skupinu cykloalky lovou se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou, přičemž skupina pyridylová, pyrimidinylová a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty a fenylová má popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až io 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyal kýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxy methy lovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoy Ioxy methy lovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkýlovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovou, benzylovou, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkýlovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboal koxy alky lovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, /V-alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, /V,/V-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, TV-alkylaminoalkoxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, 7V,jV-dialkylaminoalkoxyskupinu se 3 až
10 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR-,
R skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku,
Gj, G2, Ri a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxy skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupinu 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxymethylovou, halogenmethylovou, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoyloxy35 skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynoyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkanoyloxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou se 4 až 9 atomy uhlíku, a lkynoy Ioxy met hýlovou se 4 až 9 atomy uhlíku, alkoxymethy lovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s I až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylsulfonamidoskupínu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trífluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxyamínoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1
-6CZ 303681 B6 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, iV-alkylkarbamoylovou skupinu, N.N-dialky Ikarbamoy lovou skupinu, V-alkyl-V-alkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,yV-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorce <C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p-N\ ^-(ClRehK-Y- R8Rg-CH-M—(CfRehk-Y- .
<C(Re)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y- · Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . HeHClRetóq-W-ÍClRehk-Yza podmínky, že bud’ G) nebo G2, nebo Gi i G2 znamená skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p— ^-(CCRelaVY- _ R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y(ClReWp
R7-(C(Re)2)g-Y- , R7-(C(Re)2)p-M-<C(Re)2)k-Y- . Het-(C(Re)2)q-W-(C(Re)2)k-Y-,
H nebo R2—N— .
Y dvouvaznou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu —(CH2)a— t —O— a —N— R6
R7 -NRA, -J, -OR«, -N(R6)3; nebo -NR^JOR,),
R'7 skupinu -NRXOR/ó, ~N(R6)3 +alkenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkynoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jV-alkyl-V-aíkenylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, N,N-dialkenylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, jV-alkyl-W-alkynylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, Λ-alkenyJ- V-alkynylaminoskupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, Ύ,ΛΜίalkynylaminoskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, za podmínky, že alkenylový nebo alkynylový podílje vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
M skupinu >NRé, -O-, >N-(C(R6)2)pNRéR6 nebo >Ν-<Γ(^)2)Ρ-Ο^
W skupinu >NRé, -O- nebo vazbu,
Het heterocyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu morfolinovou, thiomorfolinovou, thiomorfolin-5--oxidovou, thiomorfolin-S.Adioxidovou. piperidinovou, py rro lid i novou, aziridinovou, pyridinovou, imidazolovou, 1,2,3-triazolovou, 1,2,4-triazolovou, thiazolovou, thiazolidinovou, tetrazolovou, piperazinovou, furanovou, thiofenovou, tetrahydrothiofenovou, tetrahydro furanovou, dioxanovou, 1,3-dioxolanovou, tetrahydropyranovou a obecného vzorce
- 7 CZ 303681 B6 (OCH2CK2O)r přičemž je heterocyklická skupina popřípadě monosubstituována nebo d i substituována na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou R^, popřípadě monosubstituována nebo disub5 stituována na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Ré)2 nebo -ORů, popřípadě monosubstituována nebo d i substituována na atomu uhlíku jednovaznou skupinou —(C(Rft)2)sORý nebo -4^(^)2)5^(^)2, nebo popřípadě monosubstituována nebo disubstituována na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -O- nebo -O(C(R«)2)SO,
R* atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, karboalkylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxy alky lovou se 2 až 7 atomy uhlíku, feny lovou nebo feny lovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, amino15 skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethy lovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoy loxy methy lovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, karboxylovou, karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxy skup inu, skupinu benzoylovou, benzylovou, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 skupinu obecného vzorce
O
R3-S-S-(C(R3)2)r—/ (C(R5)2)uxJk
R6-N (C(R5)2)
O t
Re
-8CZ 303681 B6 z(C(R5)2)u X(C(R5)2)vRs j (C(Rs)2)u’ X «XRshV
Rs
J-(CH2)s (CH2)s-J rc
J-(ch2)sJ-(CHZ)S
R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, 5 karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
Rr(C(R6)2)p— Νχ zN-(C(R6)2),- .
(C(Re)2)p
R7-(C(Re)2)s- , R7-(C(R6)2)p-M-(C(Rs)2)r
R8R9-CH-M-(C(R6)2)f- nebo Het-(C(R6)2)<,-W-(C(R6)2),io za podmínky, že alespoň jednou skupinou R3 je skupina obecného vzorce
-‘7CZ 303681 B6 (C(Re)2)p
RHCíRddp—Νχ /N-tCfRetór- .
(CfRgtóp
R'7-(C(R6)2)s- . R7-(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)r
R8Re-CH-M-(C(Re)2)r nebo Het-(C{Rg)2)q-W-(C(R6)2)r ;
R5 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, karboalkylovou se 2 až
7 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p-N\ ^-(CÍReh),- , <C(Re)2)p
R7-(C(Re)2)5- . R7-(C(R6)2)p-M- (C(Re)2)r
RgRg-CH-M-(C(R6)2)r- nebo Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- .
Rs a R9 na sobě nezávisle skupinu obecného vzorce —(CCR^hýNR^Rs nebo -(QR^XORé, io
J na sobě nezávisle atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu,
Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom vodíku, a 0 nebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1, p 2 až 4, q 0 až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, přičemž suma u+v je 2 až 4, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl za podmínky, že v případě, kdy znamená
R6 skupinu alkenylovou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkynylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, je takový alkenylový nebo alkynylový podíl vázán na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku, a dále za podmínky, že v případě, kdy znamená
- 10CZ 303681 B6
Y skupinu -NRe- a R7 skupinu -NRéR*, -N(R6)3 + nebo -NRóCOR^), znamená g 2 až 6,
M atom kyslíku -O- a R7 skupinu -ORí, znamená p 1 až 4,
Y skupinu -NRé-, znamená k 2 až 4,
Y atom kyslíku -O- a M nebo W -O-, znamená k 1 až 4, když
W neznamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku, znamená q 2 až 4 a v případě že
W znamená vazbu s Het vázanou prostřednictvím atomu dusíku a Y -O- nebo -NR6-, znamená k 2 až 4.
Farmaceuticky přijatelnými solemi se míní soli odvozené od organických a anorganických kyselin, jako jsou kyselina octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonové a podobné známé přijatelné kyseliny.
Alkylový podíl skupiny alkylové, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny, skupiny alkoxymethylové, alkanoyloxymethylové, alkylsulfinylové, alkyIsulfonylove, aminoalkylové, Nalkylaminoalkylové, AAV-dialkylaminoalkylové, y-alkylaminoaíkoxyskupiny, .V.AMialkylaminoalkoxyskupiny, alkylsulfonamidoskupiny, karboalkoxy skup iny, skupiny karboal kýlové, karboxy alkylové, karboalkoxy alkylové, alkanoylaminoskupiny, skupiny A-alkylkarbamoylové a MW-dialkylkarbamoylové má jak přímý, tak rozvětvený řetězec. Alkenylový podíl skupiny alkenylové, alkenoyloxymethylové, alkenyloxyskupiny a alkenylsulfonamidoskupiny má jak přímý, tak rozvětvený řetězec a jednu nebo několik nenasycených vazeb a zahrnuje všechny možné konfigurační izomery. Alkynylový podíl skupiny alkynylové, alkynoyloxymethylové, alkynyloxyskupiny a alkynylsulfonamidoskupiny má jak přímý, tak rozvětvený řetězec a jednu nebo několik nenasycených vazeb a zahrnuje všechny možné konfigurační izomery. Karboxylovou skupinou se míní skupina -CO2H. Karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se míní skupina -CO2R, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Karboxyalkýlovou skupinou se míní skupina -HO2C-R', kde znamená R' dvouvaznou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Karboalkoxy alkylovou skupinou se míní skupina R'O2C-R', kde znamená R' dvouvaznou alkylovou skupinu a kde R a R' mají dohromady 2 až 7 atomů uhlíku. Karboalkylovou skupinou se míní skupina -COR, kde znamená R” alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkanoyloxyskupinou se míní skupina -OCOR, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. A lkanoy foxy methy lovou skupinou se míní skupina RCO2CH2, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkoxymethylovou skupinou se míní skupina ROCH2, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkylsulfinylovou skupinou se míní skupina RSO, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkylsulfonylovou skupinou se míní skupina R''SO2, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Alkylsulfonamidoskupinou, alkenylsulfonamidoskupinou a alkynylsulfonamidoskupinou se míní skupina RSO2NH- kde znamená R alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku. N-Alkylkarbamoylovou skupinou se míní skupina R''NHCO-, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Α’,Α'-dialkylkarbamoylovou skupinou se míní skupina RR'NCO~, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž R a R' mají stejný nebo různý význam. Pokud je skupina symbolu X substituována, je s výhodou monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována, přičemž je nej výhodněji monosubstituována. Je výhodné, aby alespoň jeden ze symbolů R] a R4 znamenal atom vodíku a nej výhodnější je, když oba tyto symboly znamenají atom vodíku. Je také výhodné, když X znamená fenylovou skupinu, Z skupinu -NH-a n nulu.
-ΊΤCZ 303681 B6
Symbol Het znamená heterocyklus shora definovaný, který je popřípadě monosubstituován nebo disubstituován skupinou R6 na atomu uhlíku nebo dusíku, popřípadě monosubstituován nebo disubstituován na atomu uhlíku hydroxylovou skupinou, skupinou -N(Ré)2 nebo OR$, popřípadě monosubstituován nebo disubstituován na atomu uhlíku skupinou (QR^KORé nebo (C(R6)2)sN(R6)2 a popřípadě monosubstituován nebo disubstituován na nasyceném atomu uhlíku dvouvaznou skupinou -O- nebo (C(Ró)2)sO- (karbonylové nebo ketalové skupiny); v některých případech, kdy je skupina Het substituována -O— (karbonyl), může být karbonylová skupina hydratována. Skupina Het může být vázána na skupinu W, když q znamená nulu, prostřednictvím io atomu uhlíku na heterocyklickém kruhu, nebo když Het znamená dusík obsahující heterocyklickou skupinu, která obsahuje také nasycenou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, může být taková heterocyklická skupina vázána na uhlík prostřednictvím dusíku, když W znamená vazbu. Jestliže q znamená nulu a Het dusík obsahující heterocyklickou skupinu, která obsahuje také nenasycenou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, může být atom dusíku heterocyklické skupiny vázán na uhlík, jestliže W znamená vazbu a takový heterocyklus má pozitivní náboj. Jestliže je Het substituována skupinou Ré, může být substítuent na atomu uhlíku kruhu nebo v případě dusík obsahující heterocyklické skupiny, která má také nasycenou vazbu mezi uhlíkem a dusíkem, může být takový dusík substituován skupinou R$, nebo v případě dusík obsahující heterocyklické skupiny, která také obsahuje nenasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku, může být takový atom dusíku substituován skupinou R/„ přičemž v takovém případě má heterocyklus pozitivní náboj. Jakožto výhodná heterocyklická skupina se uvádějí skupina pyridinová, v poloze 2,6 d i substituovaná skupina morfolinová, v poloze 2,5 di substituovaná skupina thiomorfolinová, v poloze 2 substituovaná skupina imidazotová, substituovaná skupina thiazolová, skupina thiazolidinová, na atomu dusíku substituovaná skupina imidazolová, na atomu dusíku substituovaná skupina 1,425 piperazinová, na atomu dusíku substituovaná skupina piperidinová, skupina dioxanová, 1,3dioxolanová a na atomu dusíku substituovaná skupina pyrrolidinová.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku. V takovém případě zahrnují sloučeniny podle vynálezu jednotlivé své diastereomery, racemáty a jednotlivé R a 5 enantiomery. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik dvojných vazeb: v takovém případě zahrnují sloučeniny podle vynálezu všechny možné konfigurační izomery a směsi těchto izomerů.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ajejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) reaguje sloučenina obecného vzorce
FU kde R|, Gi, G2, R4, Z, N a X mají shora uvedený význam, s dehydratačním činidlem, přičemž se převádí aminokarbonylová skupina na kyanoskupinu nebo
b) reaguje sloučenina obecného vzorce
A, - NH-A2
- 12 CZ 303681 B6 nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
Q-A3, kde znamená Q odstupující skupinu a At, A2 a A3 mají takový význam, aby sloučenina Ai N A2 - A3 byla sloučenina obecného vzorce I nebo
c) reaguje sloučenina obecného vzorce
A4-OH nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce
Q-A5, kde Q má shora uvedený význam a A4a A5 mají takový význam, aby sloučeninou A4 - O A5 byla sloučenina obecného vzorce I nebo
d) aduje se kyselina na sloučeninu obecného vzorce I, takže vznikne adiční sůl s kyselinou.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou objasněny na následujících schématech. Sloučeniny jsou označovány arabskými číslicemi stejně jako na schématech.
Způsob přípravy sloučenin a meziproduktů obecného vzorce 5 je popsána na schématu 1, přičemž Z a m mají shora uvedený význam a X' znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo znamená skupinu pyridylovou, pyrimidinylovou nebo fenylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou, thiofenoxyskupinou, benzylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkynoylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, skupinu aminomethylovou, A-alkylaminomethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, N.N—dialkylaminomethylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu;
Ri', R2', R3' a R4' znamenají vždy na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynyloxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu halogenmethylovou, alkoxymethylovou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkylsulfinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuifonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, fenylovou skupinu, thiofenoxyskupinu, benzylovou skupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, jV.A-dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, fV-alkylkarbamoylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a W,A-dialkylkarbamoylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku.
Podle reakčního schématu 1 se ester chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2 hydrolyzuje zásadou za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 3. Skupina karboxylové kyseliny obecného vzorce 3 se převádí na acylimidazolovou skupinu zahříváním s karbony ldiimidazolem v inertním rozpouštědle, jako je dimethyl formám i d (DMF), s následnou adicí amos niaku za získání amidu obecného vzorce 4. Dehydratací amidové funkční skupiny dehydratačním činidlem, jako je například trifluoracetanhydrid v pyridinu nebo oxid fosforečný v inertním rozpouštědle, se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 5 podle vynálezu. Pokud má některý meziprodukt asymetrický atom uhlíku, může se používat jako racemát nebo jako jednotlivý R nebo 5 enantiomer a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní io formě. Estery chinolin 3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2, chinolin-3-karboxyIové kyseliny obecného vzorce 3 a amidy chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 4, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou již známy nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, popsanými v literatuře (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers
Timothy J., Yeh Li An, J. Med. Chem. 36, str. 2828, 1993; Savini Luisa, Massarelli Paola, Palle15 ráno Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco 48(6), str. 805, 1993; Ife Robert J., Brown Thomas H.,
Keeling David J., Leach Colin, J. Med. Chem. 35, str. 3413, 1992; Hanifin J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliott, J. Med. Chem. 12(5), str. 1096, 1969; Marecki Paul E., Bambury Ronald E,, J. Pharm. Sci. 73(8), str. 1141, 1984; Pellerano Cesare, Savini Luisa, Massarelli Paola, Bruni Giancarlo, Fiaschi A. I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990; Marecki Paul E., Bambury Ronald
E., J. Pharm. Sci. 73(8), str. 114, 1984; zveřejněná mezinárodní přihláška vynálezu
WO 89/08 105, americký patentový spis US 4 343 804 a US 3 470 186).
Schéma 1
RT zX(CH2vxi x(CH2)„-X R,' Z
A^cOjR’ NaOH R2’x ϊίπΊ .co2h
r3’^C N ethanol IL A
RT RT
(3)
(2)
(CK2)n-X
RT z
1. terbonyldiimidazol , DMF R2< .co2nh2 (CF3CO)2O
pyridin
2. NH3 ** N
(5)
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 12 je objasněn ve schématu 2, při30 čemž X, Z, n, R], G|, Gi a &i mají shora uvedený význam. Substituovaný anilin obecného vzorce se zahřívá v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla s reakčním činidlem obecného
- 14CZ 303681 B6 vzorce 7 za získání meziproduktu obecného vzorce 8 v podobě směsi izomerů. Tennolýza sloučeniny obecného vzorce 8 ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je difenylether, o teplotě varu 200 až 350 °C poskytuje 3-kyanochinoliny obecného vzorce 9; tyto meziprodukty mohou být také ve
4-hydroxychinolinové tautomemí formě. V případě, kdy znamená Ř4 atom vodíku, mohou být meziprodukty obecného vzorce 9 připraveny jako směs dvou regioizomerů. Tyto izomery se mohou dělit o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací nebo chromatografickými způsoby. Oddělené izomery se pak mohou převádět jednotlivě na sloučeniny podle vynálezu. Nebo se tyto izomery mohou oddělit v pozdějším stupni přípravy. Zahříváním sloučenin obecného vzorce 9 v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla s chloračním činidlem, jako je například oxid-chlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný, se získají 4-chlor-3-kyanochinoliny obecného vzorce 10. Kondenzací sloučenin obecného vzorce 10 s nukleofiíním aminovým, anilinovým, merkaptanovým, thiofenolovým, fenolovým nebo alkoholovým činidlem obecného vzorce 11 se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 12; tato kondenzace se může urychlit zahřátím reakční směsi nebo použitím zásaditých katalyzátorů, jako například jsou tri alky laminy nebo hydrid sodný v inertním rozpouštědle a alkoxidy sodné nebo draselné v alkoholových rozpouštědlech. Pokud mají substituenty asymetrický atom uhlíku, mohou se meziprodukty používat jako racemát nebo jako jednotlivé R nebo S enantiomery a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. Pokud mají substituenty několik asymetrických atomů uhlíku, mohou být obsaženy diastereoizomery; tyto diastereoizomery se mohou dělit o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací nebo chromatografickými způsoby. V případě, kdy skupiny Rh Gb G2 a R4 obsahují primární nebo sekundární amínoskupiny, se tyto aminoskupiny mohou nejdříve chránit před reakcí se sloučeninou obecného vzorce 7. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina fórc-butoxy kar bony lová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chránící skupina BOC se může odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 12 zpracováním kyselinou, například trifluoroctovou, skupina CBZ se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případě, kdy skupiny R,, Gb G2 a R4 obsahují hydroxylové skupiny, se tyto hydroxy lové skupiny mohou nejdříve chránit před reakcí se sloučeninou obecného vzorce
7. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terč-butyIdimethylsilylová, tetrahy dropy raný lová nebo benzoylová. První dvě tyto chránící skupiny se mohou odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 12 zpracováním kyselinou například octovou nebo chlorovodíkovou, skupina benzylová se může odstraňovat katalytickou hydrogenací.
Schéma 2
‘-T5CZ 303681 B6
Meziprodukt obecného vzorce 15 (identický s meziproduktem obecného vzorce 9 ze schématu 2) se může připravovat způsobem podle schématu 3. Zahříváním substituovaného anilinu obecného vzorce 13 v přítomnosti di methy lformamiddimethy taceta) u nebo v nepřítomnosti rozpouštědla poskytuje meziprodukty obecného vzorce 14. Reakcí meziproduktů obecného vzorce 14 s lithiovým an iontem acetonitrilu, připraveným za použití zásady, například n-butyl lithia v inertním rozpouštědle, se získají 3-kyanochinoliny obecného vzorce 15 nebo jejich 3-kyano-4-hydroxychinolinové tautomery, které se mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu. V případě, kdy io skupiny Rb Gt, G2 a R4 obsahují primární nebo sekundární aminoskupiny, se tyto aminoskupiny mohou nejdříve chránit. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terc-butoxykarbonyiová (BOC) a benzy loxy karbonylová (CBZ). Chránící skupina BOC se může odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 15 zpracováním kyselinou, například trifluoroctovou, skupina CBZ se může odstraňovat katalytickou hydrogenací. V případe, kdy skupiny Rb Gj, G2 a R4 obsahují hydroxylové skupiny, se tyto hydroxylové skupiny mohou nejdříve chránit. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina terc-buty Idimethylsily lová, tetrahydropyranylová nebo benzylová. První dvě tyto chránící skupiny se mohou odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 15 zpracováním kyselinou, například octovou nebo chlorovodíkovou, skupina benzylová se může odstraňovat katalytickou hydrogenací.
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 24 je objasněn ve schématu 4, přičemž Ru Gj, G2 a R4, Z, n a X mají shora uvedený význam a Rj0 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou isobutylovou skupinu), R2' skupinu obecného vzorce
- 16CZ 303681 B6
Ra-S-S^CÍRgb), . “'iX /
Re-N (C(R5)2)u^x r3 (CtRsbX Rs ,(C(R5)2)U^
A x (C(R5)2)^R5 ( A X (C(R5)2)v^R5
J-(CH2)
J-(CH2)
J-(CH2)s—= a Ré, R3, R5, J, s,r,uav mají shora uvedený význam. Podle reakčního schématu 4 se 4-chlor-3kyano-6-nitrochinolin obecného vzorce 16 může nechávat reagovat s aminem nebo s anilinem obecného vzorce 17 při zahřívání v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, butanol nebo methoxyethanol, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z skupinu -NH-. Reakce sloučeniny obecného vzorce 16 s merkaptanem nebo s thiofenolem obecného vzorce 18 v inertním rozpouštědle se může provádět za použití zásady, například hydridu sodného, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom síry -S-. Reakce sloučeniny obecného vzorce 16 s alkoholem nebo s fenolem obecného vzorce 19 v inertním rozpouštědle se může provádět za použití zásady, například hydridu sodného, za získání sloučenin obecného vzorce 20, kde znamená Z atom kyslíku -O-. Sloučeniny obecného vzorce 20 se mohou redukovat za získání 6-amino-3-kyanochinolinu obecného vzorce 21 za použití redukčních Činidel, jako je hydrogensiřičitan sodný, ve dvoufázovém systému sestávajícím z tetrahydrofuranu a z vody v přítomnosti malého množství katalyzátoru fázového přenosu nebo za použití železa při udržování na teplotě zpětného toku v protických rozpouštědlech obsahujících kyselinu octovou nebo chlorid amonný. Acy lácí sloučeniny obecného vzorce 21 chloridem kyseliny obecného vzorce 22 nebo směsným anhydridem obecného vzorce 23 (který se připraví z odpovídající karboxy lové kyseliny) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), v přítomnosti organické zásady, jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo Λ'-methylrnorťolin, se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 24. Pokud mají sloučeniny obecného vzorce 22 nebo 23 asymetrický atom uhlíku, mohou se používat jako racemát nebo jako jednotlivé R nebo S enantiomery a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. V případě, kdy skupina R2' obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny, se tyto aminoskupiny mohou nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina Ze/r-butoxv kar bony lová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Chránící skupina BOC se může odstraňovat z konečných produktů obecného
- 17 CZ 303681 B6 vzorce 24 zpracováním kyselinou, například trifluoroctovou, skupina CBZ se může odstraňovat katalytickou hydrogenaci. V případě, kdy skupiny R2' obsahuje hydroxylové skupiny, se tyto hydroxylové skupiny mohou nejdříve chránit před vytvořením anhydridu nebo chloridu kyseliny. Jako vhodné chránící skupiny se příkladně uvádějí skupina zerc-butyldimethylsilylová, tetra5 hydropyranylová nebo benzylová. První dvě tyto chránící skupiny se mohou odstraňovat z konečných produktů obecného vzorce 24 zpracováním kyselinou, například octovou nebo chlorovodíkovou, skupina benzylová se může odstraňovat katalytickou hydrogenaci. V případech, kdy meziprodukty obecného vzorce 17, 18 nebo 19, ve kterých X obsahuje primární nebo sekundární aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny, může být nutné tyto skupiny chránit před reakcí se io sloučeninou obecného vzorce 16. Používají se stejné skupiny chránící amin nebo alkohol, jako uvedeno shora a odstraňují se stejným způsobem, jako uvedeno shora pro sloučeniny obecného vzorce 24.
Schéma 4
H2N-(CH2)n-X (17) nebo HS-ÍCHjk-Xtie). NaH, THF
C«N HO-tCHjJn-X (19), NaH, THF
(21)
o Ο2Ν. fl Ri r(CH2),,-X XX™
JI G2^
R4
(2.0)
o p
CI orR2’-< OCORí0
(22) (23)
THF. pyridin nebo (CjHsfeN
Podobným způsobem jako podle schématu 4 se mohou meziprodukty obecného vzorce 25 převádět na sloučeniny obecného vzorce 26 podle vynálezu.
- 18 CZ 303681 B6
(25)
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou potřebné určité aminy. Některé reprezentativní aminy jsou uvedeny v seznamu A, přičemž Ré, p a R mají shora uvedený význam. Tyto aminy jsou obchodně dostupné, jsou z chemické literatury známé nebo se mohou připravit jednoduchými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. V některých případech mají tyto aminy asymetrické atomy uhlíku; mohou se používat jako racemát nebo jako jednotlivý R nebo Senantiomer a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v R a S opticky aktivní formě. Aminy ve všech schématech a jiné podobné aminy mají vždy obecný vzorec (R')2NH, přičemž tento vzorec představuje primární i sekundární amin.
Seznam A
Re
Re
Re
NH
NH
Re
Re ,N~(CtRítíp —NH Re
Re
Re^i^Re
Xwp
Re
N-PWd, -ŇH Re
Re-O-íCtRefe),
Re-O-(C(R6)2)p —NH Re-O-ÍC^,
ORe (C(ReWp
N-ÍCÍRfiWp —NH Re
Re
Re-N-ÍCffWa), r6 / ΰπ
Re-N-ttWA
ORe (ctRe^p
Re-O-(C(Re)ůP —NH
Re-O-ÍCtReH
Re
Re-N-(C(Re)á, v*
NH
Re-N
Ή.
O=S^_/NH
NH
Re
Ň^NH >~Λ S NH >O«
ř
N=\
[>H
N^=\
NH
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou potřebné určité alkoholy. Některé reprezentativní alkoholy jsou uvedeny v seznamu B, přičemž Rb, paR mají shora uvedený význam. Tyto alkoholy jsou obchodně dostupné, jsou z chemické literatury známé nebo se mohou připravit jedno5 duchými způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. V některých případech mají tyto alkoholy asymetrické atomy uhlíku; mohou se používat jako racemát nebo jako jednotlivý R nebo 5 enantiomer a získaná sloučenina je pak ve formě racemické nebo v Λ a 5 opticky aktivní formě. Alkoholy ve všech schématech ajiné podobné alkoholy mají vždy obecný vzorec ROH.
i o Seznam B
RS-OH J^-(C{Re)2)p-OH Rg-O-(C(R6)2)7-OH
Re
Re-O-(C(Re)2Ír
Re-O-(C(R6>2), ^-OH
Re-N-(C(Rd2), Rg-O-(C(Rd2), R‘ \-OH >-OH
Rs-^-tCCRdd; Re^M-(C(Rd2)f h r6^2^-°h β^3~°η ^γ-θΗ ReNC^Ý0*1 cQÝ°H
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou potřebné určité směsné anhydridy obecného vzorce
31, 43 a 38; připravují se podle schématu 5 až 6, přičemž R$, Rio, X, Z, n a s mají shora uvedený význam. Symbol y znamená atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu tosylátovou (p-toluensulfonátovou) nebo mesylátovou (methansulfonátovou). Reakce sloučeniny obecného vzorce 27 s aminem podle seznamu A se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo ATV-dimethylformamid, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu.
Teplota a délka zahřívání závisejí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 27. Delší doby zahřívání a vyšší teploty jsou nutné v případě, když s znamená větší číslo než l. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 28 alkyllithiovým reakčním činidlem za ukončení reakce v prostředí oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 29. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 31 za použití reakčních činidel, jako jsou isobutylchloroformiát v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je jV-methylmorfolin. Tyto anhydridy se mohou používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu způsobem podle schématu 4. Reakce sloučeniny obecného vzorce 27 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofilní zásady, jako je uhličitan draselný nebo česný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo NrN30 dimethylformamid. V některých případech se alkohol podle seznamu B může používat také jako reakční rozpouštědlo. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 32 alkyllithiovým reakčním činidlem za ukončení reakce v prostředí suchého oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 33. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 34 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchloroformiát, v inertním roz35 pouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je .Vmethvlmorfblin. Tyto anhydridy se mohou používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu způsobem podle schématu
4.
-20CZ 303681 B6 (R’)2n—(C(R6)2v-= H (28)
THF, /V-methylmorfolin
Schéma 5 (RWJH
J--(C(R6)2)s H (27)
1. THF, n-BuLi
2. CO2 (FO2N—(CtReh)»’ (29)
-co2h (R-hN—(CtRah),—es-cx (31)
ROH
J'—(C(RS)2)S(27)
1. THF, n-BuLi
2. 0¾
K2CO3, acetonnebo NaH. THF
R'O—(CWás-^-H (32)
O
RioO-<
(30)
RO—<C(Rs)2)s-==—CO2H (33)
Cl
THF,
N -methvlmorfoliii
R’O—(C(R8)2)s(34) o',C'ORio
Jak je zřejmé ze schématu 6, přičemž Rb G2, R4, Ró, R10, X, Z, n a s mají shora uvedený význam, se alkoholy obecného vzorce 35 mohou chránit /crc-butyldimethylsily lovou chránící skupinou reakcí s odpovídajícím silylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a 4-N,N10 dimethylaminopyridinu (DMAP). Získaný chráněný alkohol obecného vzorce 36 se převádí na acetylované Grignardovo činidlo, které se jako takové udržuje v prostředí suchého oxidu uhličitého za získání karboxylové kyseliny obecného vzorce 37. Jak shora popsáno, převádí se tyto kyseliny na směsné anhydridy obecného vzorce 38, které reakcí se 6—amino-3-kyanochinolinem obecného vzorce 39 poskytují sloučeniny obecného vzorce 40. V konečném stupni reakčního sle15 du se silylová chránící skupina odstraňuje zpracováním kyselinou v protické rozpouštědlové směsi za získání sloučenin obecného vzorce 41.
-2TCZ 303681 B6
Schéma 6
HO—(C(Re)2),—=—H at /-BuSiCCH^-O—(C(Re)2)s—= (36)
(35) CHjCIj, (C2Hs)3, DMAP
1. THF, MeMgBr zP u THF,R10O-<
í-BuSKCH^-O—(CCReh),- = < Cl
2. CO2 (37) OH jV-methy Imorfol in
kyselina octová/THF/voda 3:1:1 HO—(0(^)2),—==
(41)
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou připravovat způsobem podle schématu 7, přičemž Rb G2, R4, Ró, Rio, X, Z, n a s mají shora uvedený význam. Symbol J' znamená atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu tosylátovou nebo mesy lato vou. Zpracování sloučeniny obecného vzorce 42 alkyl litinovým reakčním činidlem za ukončení reakce při nízké teplotě v prostředí suchého oxidu uhličitého poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorce 43. Tyto karboxylové kyseliny se mohou převádět na směsné anhydridy obecného vzorce 44 za použití reakčních činidel, jako je isobutylchloroformiát v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti zásady, jako je V methylmorfolin. Tyto anhydridy se mohou používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu například reakcí se 6-amino-3-kyanochínoliny obecného vzorce 45 způsobem podle schémat. Reakce sloučeniny obecného vzorce 46 s alkoholem podle seznamu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofilní zásady, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo jV,/V-dimethylformamid za získání sloučenin obecného vzorce 47. V některých případech se alkohol podle seznamu B může používat také jako reakční rozpouštědlo. Reakce sloučeniny obecného vzorce 46 s aminem podle seznamu A za získání sloučeniny obecného vzorce 48 se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, nebo použitím uhličitanu draselného nebo česného v acetonu. Teplota a délka zahřívání závisejí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 46. Další doby zahřívání a vyšší teploty jsou nutné v případě, když s znamená větší číslo než 1.
- 22 CZ 303681 B6
Schéma 7
J*—(CfRchV = H (42)
I.THF.n-BuLi
ZCOi •T—ÍCíRehV (43)
Použitím podobných způsobů, jako jsou shora popsány, se může sloučenina obecného vzorce 45b převádět na sloučeninu obecného vzorce 47b nebo 48b.
Rt z^(CH2)„-X Ri z^(CH2)n-X
θ1χ ťSr Glv ΓΤ 'VCN
JOL.
R’O (C(R6)2)S = N (R'hN (C(Re)2k = C*
0 R4 0 R.
(47b) (48b)
-ΓΤΤϊCZ 303681 B6
Jiné chloridy a anhydridy karboxylové kyseliny, potřebné pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu, se mohou připravovat podle schématu 8, přičemž R6, R3, R|0, X, Z, J', n a s mají shora uvedený význam a Q' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Estery obecného vzorce 49, 53 nebo 57 se mohou hydrolyzovat zásadou, jako je například hydroxid bamatý, za získání odpovídajících kyselin obecného vzorce 50, 54 nebo 58. Tyto kyseliny se mohou převádět na směsné chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce 51 nebo 56 použitím oxalylchloridu a jako katalyzátoru XW-dimethylformamid v inertním rozpouštědle nebo na odpovídající směsné anhydridy obecného vzorce 55 nebo 59 použitím isobutylchloroformiátu a organické zásady, jako je například Λ-methylmorfolin. Odstupující skupina ve sloučeninách obecného vzorce 52 se io může nahradit aminoskupinou podle seznamu A nebo alkoholovou skupinou podle seznamu B shora popsanými způsoby za získání meziproduktů obecného vzorce 57 a 53. Tyto chloridy karboxylových kyselin obecného vzorce 51 a 56 a tyto anhydridy obecného vzorce 55 a 59 se mohou používat pro přípravu některých sloučenin podle vynálezu za použití způsobů podle shora uvedených schémat.
Schéma 8
Ba(OH)2
R3 C QH (49) (COCI)2
CH2CI^DMF< at) ethanol, H2O J J—( C ^fc), R3 (50) r3 COC)
K
J—(C
R3 cqQ (52)
Ba(OH)2 ethanol, H2O (51)
ROH
K2CO3, aceton nebo NaH, THF
R3 C QH R ’ θ-( C (6Ϊ& R3
R3 C QQ · }=(
R ’ e-( C <e8)s' R3 (53)
R.P-? ™FC I Λ-methylmorfolin or (COCI)2 CH2C(2, DMF (fcat) (54) R W*0 H %
R 1 θ-( C R3 nebo (55)
R3CQQ JJ—R3 (52) (R^NH
R3 C O C I r · ©-( c r3 (56)
R3 C QQ ( R^— ( c R3 (57)
-24CZ 303681 B6
BaíOHfc R3_,C ethanol, Hjp ((C (θ^)8 R3 (58) ,0
R7O1 Cl
THF, .V-methylmorfolin *3
V* v
=/ Ό ( ^N—( C fegJÍ R3 (59)
Použitím stejného způsobu jako podle schématu 8 je možné připravovat analogické chloridy a anhydridy karboxylové kyseliny, uvedené v seznamu C, přičemž R«, R3, p a s mají shora uvede5 ný význam a G znamená skupinu vzorce
Cl nebo 'f-O-cf O O 0 a A skupinu vzorce ~N(R')2, -OR' nebo Γ, přičemž skupina -N(R')2 je odvozena od aminů podle schématu A, skupina -OR' je odvozena od alkoholu podle seznamu B a J' je odstupující skupina shora definovaná. Použitím chloridů a anhydridů karboxylové kyseliny při způsobech podle shora uvedených schémat a za podmínek objasněných a doložených v příkladech praktického provedení se mohou připravovat mnohé sloučeniny podle vynálezu.
Seznam C
A-ÍCCRe)^
R3 R3
R3 G )—(
Ra (C(Re)2),-A
Ra (C(Rs)j),-A
Rs G =\ (CWiVA
Ra Rj
A-(C(FW2),
R3 R;
R3 g fW r3 r3
Ra (C(Re)2),-A
A-(C(Rg)2), n=<'
P
R3 Ra
Ra (CíRe^-A
Ra (C(R6)2)s-A
A-(C(Rs)2)e
(CÍRj)^
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 62 a 63 se mohou připravovat podle schématu 9, přičemž Rb G2, R4, R«, R3, Rio, X, Z, J', n a s mají shora uvedený význam. Reakce chloridu karboxylové kyseliny obecného vzorce 60 a 6-amino-3-kyanochinolinů obecného vzorce 61 za použití organické zásady v inertním rozpouštědle poskytuje sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 62. Reakce sloučeniny obecného vzorce 62 s alkoholem podle schématu B se provádí za použití hydridu sodného nebo jiné nenukleofílní zásady, jako je uhličitan draselný nebo česný, v interním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, aceton nebo XjV-dimethylformamid, za získání io sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 63. V některých případech se alkohol podle seznamu B může používat také jako reakční rozpouštědlo. Reakce sloučeniny obecného vzorce 62 s aminem podle seznamu A za získání sloučeniny obecného vzorce 64 se provádí zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid. Teplota a délka zahřívání závisejí na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce 62, Další doby zahřívání a vyšší teploty jsou nutné v případě, když s znamená větší Číslo než 1. Kromě toho použitím tohoto způsobu se chloridy a směsné anhydridy karboxylové kyseliny podle seznamu C mohou používat pro přípravu analogických sloučenin podle vynálezu.
Schéma 9
J·—(CfftefeV Ra (60)
K2CO3. acetorn nebo NaH, THF (R-faNH
ROH
RO-tCfRtó),
-26CZ 303681 B6
Použitím shora popsaných způsobů se mohou sloučeniny obecného vzorce 61b převádět na sloučeninu obecného vzorce 63b nebo 64b pres meziprodukty obecného vzorce 62b.
RO—{C(R6h),s^k^NH R3 O
♦
I3 r3 o Rl z-ÍCH^-X
(62b) \ (R')zN (CÍRehbs^^^s^xNH R3 O
Reakce sloučenin obecného vzorce 62 nebo 62b s dusík obsahující heterocyklickou sloučeninou
HET, která obsahuje také nenasycenou vazbu mezi atomem uhlíku a dusíku, se provádí varem pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle za získání sloučenin podle vynálezu obecného io vzorce 64c a 64d, přičemž sloučenina má pozitivní náboj. Protiiont Γ se může nahradit jakýmkoliv jiným farmaceuticky přijatelným aniontem za použití vhodné ionexové pryskyřice.
- 27CZ 303681 B6
Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat podle schématu 10, přičemž Ru G2, R3, R4, R*, R10, X, Z, J', n a r mají shora uvedený význam. Acetylenické alkoholy obecného vzorce 65 se mohou kopulovat s halogenidy, s mesyláty nebo s tosyláty obecného vzorce 66 za použití zásady, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Získaný acetylen obecného vzorce 67 se zpracovává alkyllithiovým činidlem při nízké teplotě. Následným udržováním reakční směsi v prostředí oxidu uhličitého se získají karboxy lové kyseliny obecného vzorce 68. Tyto kyseliny se nechávají reagovat se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 69 přes směsné anhydridy za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 70. Nebo se mohou připravovat meziprodukty obecného vzorce 67 z alkoholu obecného vzorce 71 zpracováním zásaio dou, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a přidáním acetylenu obecného vzorce 72, který má vhodnou odstupující skupinu. Podobným způsobem se aminoalkoholy obecného vzorce (RJ2N - (QR^hX - OH reakcí se sloučeninou obecného vzorce 72 a způsobem podle schématu 10 mohou převádět na sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce
Schéma 10
1. THF, NaH
HO—ťC(Rs)2)r — -H -2- RfiO—(CíReH-ď
R6o—(C(R6)2)-O-(C(Re)2)r (67)
1. THF,n-BuU
2. CO2
R6O—(C(R6)2)r-O-(C(Re)2)r
OH
O
1. R,0oXa
THF, pyridine» nebo Λ’-methylmorfolin
-28CZ 303681 B6
R6o—(C(R6)2)-oh (71)
1.THF, NaH
2. J'—(C(Rs)2)r-^-H (72)
ReO—(C(R6h)r-O-(C(R6)2)r-=^H (67)
Použitím podobných způsobů, jako jsou shora popsány, se může sloučenina obecného vzorce 69b převádět na sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce 70b.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 76 a 77 se připravují podle schématu 11, přičemž Ri, R3, R4, Ra a n mají shora uvedený význam a aminoskupina NH(R)2 je volena ze souboru io zahrnujícího skupinu h\Z/° · hO-r6 -a r*nh
Re
Varem pod zpětným chladičem sloučeniny obecného vzorce 73 a 74 v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, se získá meziprodukt obecného vzorce 75, který může reagovat s aminem v ethanolu pod zpětným chladičem za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 76. Zpracováním meziproduktu obecného vzorce 75 nadbytkem alkoxidu sodného v inertním rozpouštědle nebo v rozpouštědle, od kterého je alkoxid odvozen, se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 77.
Schéma 11
M
O OEt (73)
(R-hNH CzhsOH
ReONa ReOHorTHF
Podobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou sloučeniny obecného vzorce 74b převá dět na sloučeniny obecného vzorce 76b nebo 77b.
(74b)
30CZ 303681 B6
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 83 se mohou připravovat podle schématu 12, přičemž R,, G2, R4, R$, R3, R10, X, Z, n a r mají shora uvedený význam. Reakce merkaptokarboxylových kyselin obecného vzorce 78 s reakčními činidly obecného vzorce 79 poskytuje sloučeniny obecného vzorce 80. Sloučeniny obecného vzorce 80 se také mohou připravovat z merkaptanu obecného vzorce R3SH za použití merkaptokyseliny obecného vzorce 78, triethylaminu a 2,2'-dipyridyldisulfidu. Vytvořením směsného anhydridu se získá sloučenina obecného vzorce 81, která se kondenzuje se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 82 za získání sloučenin podle vynálezu.
Schéma 12
O2
HaC-S-SRa (79) nebo
HS—(C(Re)jX-COOH 2-.2Ó^iipyridyl disulfid., R3SH R,_coon
El3N,THF (78) (80)
Podobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou sloučeniny obecného vzorce 82b převá dět na sloučeniny obecného vzorce 83b.
ίο
(82b)
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86 až 88 se mohou připravovat podle schématu 13, přičemž Rh G2, R4, Rí, J\ X, Z a n mají shora uvedený význam a Q' znamená skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou nebo atom vodíku. Alkylace sloučeniny obecného vzorce 84 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 85 se může provádět zahříváním v inertním rozpouštědle, jako je XTV-dimethylformamid, za použití zásady, jako je uhličitan draselný, za získání sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 86. Pokud znamená Q' alkoxyskupinu, může se esterová skupina hydrolyzovat za získání kyseliny použitím zásady, jako je hydroxid sodný v methanolu. Podobným způsobem za použití meziproduktů obecného vzorce 89 a 90 se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 87 a 88.
Schéma 13
Q·
Rs
O r5 (84)
32CZ 303681 B6
Rs (90)
Podobnými způsoby, jako je shora popsáno, se mohou sloučeniny obecného vzorce 85b převádět na sloučeniny obecného vzorce 86b a 88b.
(85b)
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 93 se mohou připravovat podle schématu 14, přičemž Ri, G2, R4, R5, X, Z a n mají shora uvedený význam. Reakce sloučeniny obecného vzorce
91 se 6-amino-3-kyanochinoliny obecného vzorce 92 se může provádět za použití nadbytku organické zásady, jako je triethylamin, a v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za získání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 93.
“33CZ 303681 B6
Schéma 14
Rs 'v
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 96 se mohou připravovat podle schématu 15, přičemž Rh Gt, R4, R^, W, Het, X, Z, ka n mají shora uvedený význam. Mitsunobovou reakcí fenolu obecného vzorce 94 a alkoholu obecného vzorce 95 v inertním rozpouštědle. Nebo se Mitsunobova reakce může provádět za použití sloučeniny obecného vzorce 97 za získání sloučeniny obecného vzorce 98. Tato sloučenina se může převádět na sloučeninu obecného vzorce 96 io způsobem podle schématu 4. Heterocyklická skupina se může zavádět do polohy 6 použitím odpovídající sloučeniny, ve které znamená G] hydroxylovou skupinu a G2 je v poloze 7.
Schéma 15
-34CZ 303681 B6
Jsou možné manipulace s určitými funkčními skupinami, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu a kterých se může použít pro různé 3-kyanochinoliny jakožto meziprodukty jakož také pro konečné sloučeniny podle vynálezu. Tyto manipulace se týkají skupin symbolu Ri, Gí, G2 nebo &», které jsou substituenty 3 - kyanochinolinů. jak je zřejmé ze shora uvedených schémat, Některé manipulace s těmito funkčními skupinami jsou dále popsány.
Jestliže znamená R]? G,, G2 nebo R4 nitroskupinu, může se tato skupina převádět na aminoskupinu redukcí za použití jako redukčního činidla například železa v kyselině octové nebo katalytickou hydrogenaci. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rh Gi, G2 nebo R4 aminoskupinu, může se tato aminoskupina převádět na odpovídající dialkylaminoskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku alkylaci alespoň dvěma ekvivalenty alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylaci za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a redukčního činidla, jako je kyanotrihydridoboritan. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů R|, Gi, G2 nebo R4 methoxyskupinu, může se tato skupina převádět na odpovídající hydroxylovou skupinu reakcí s demethylačním činidlem, jako je bromid boritý v inertním rozpouštědle, nebo zahříváním s pyridiniumchloridem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gi, G2 nebo R4 aminoskupínu, může se tato skupina převádět na alkylsulfonamidoskupinu, alkenylsulfonamidoskupinu nebo alkynylsulfonamidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku reakcí alkylsulfonylchloridu, alkenylsulfonylchloridu nebo alkynylsulfonylchloridu v inertním rozpouštědle za použití zásaditého katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gb G2 nebo R4 aminoskupínu, může se tato skupina převádět na alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku alkylací jedním ekvivalentem alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku zahříváním v inertním rozpouštědle nebo redukční alkylaci za použití aldehydu s 1 až 6 atomy uhlíku a redukčního činidla, jako je kyanotrihydridoboritan sodný, v protickém rozpouštědle, jako je voda nebo alkohol nebo jejich směsi. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rt, Gi, G2 nebo R4 hydroxylovou skupinu, může se tato skupina převádět na odpovídající alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rh Gt, G2 nebo R4 hydroxyskupinu, může se tato skupina převádět na alkenoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem kyseliny karboxylové v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialky 1aminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gu G2 nebo R4 hydroxyskupinu, může se tato skupina převádět na alkynoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku reakcí se vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem kyseliny karboxylové v inertním rozpouštědle za použití pyridinu nebo trialky laminu jakožto katalyzátoru. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb G(, G2 nebo R4 karboxyskupinu nebo karboalkoxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, může se tato skupina převádět na hydroxy methy lovou skupinu redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je boran, tetrahydridoboritan sodný nebo tetrahydridohlinitan lithný v inertním rozpouštědle; hydroxymethylová skupina jako taková se může převádět na odpovídající halogenmethylovou skupinu reakcí v inertním rozpouštědle s halogenačním reakčním činidlem, jako je bromid fosforitý za získání bromomethylové skupiny nebo chlorid fosforečný za získání chlormethylové skupiny. Hydroxymethylová skupina se může acylovat vhodným chloridem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle za použití katalyzátoru, jako je triethylamin nebo pyridin, za získání sloučenin podle vynálezu s odpovídající alkanoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkynoyloxymethylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rh Gi, G2 nebo R4 halogenmethyiovou skupinu, může se tato skupina převádět na alkoxymethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku vytěsněním atomu halogenu alkoxidem sodným v inertním rozpouštědle. Jestliže znamená jeden nebo několik symbolů Rb Gi, G2 nebo R4 halogenmethyiovou skupinu, může se tato skupina převádět na aminomethylovou skupinu, jV-alkylaminomethylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo ;V,.V-dialkylaminomethylovou skupinu se 3 až 14 atomy uhlíku
-35CZ 303681 B6 vytěsněním atomu halogenu amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem v inertním rozpouštědle.
Kromě shora popsaných způsobů existují četné způsoby vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu, popsané v patentové literatuře. Jakkoliv tyto způsoby popisují způsob přípravy určitých chinazolinů, jsou použitelné také pro přípravu odpovídajícím způsobem substituovaných 3kyanochinolinů. Takové způsoby jsou popsány ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33 981 pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Rt, Gb G? nebo R4 znamenají alkoxyalkylaminoskupiny. Způsoby popsané ve zveřejněné přihlášce
1» vynálezu WO 96/33 980 jsou vhodné pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Rb Gb G2 nebo R4 znamenají aminoalkylalkoxyskupiny. Způsoby popsané ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33 979 jsou vhodné pro přípravu 3kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Rb Gb G2 nebo R4 znamenají alkoxyalkylaminoskupiny. Způsoby popsané ve zveřejněné přihlášce vynálezu
WO 96/33 978 jsou vhodné pro přípravu 3-kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Rb Gb G2 nebo R4 znamenají amínoalkylaminoskupiny, Způsoby popsané ve zveřejněné přihlášce vynálezu WO 96/33 977 jsou vhodné pro přípravu 3—kyanochinolinových meziproduktů používaných podle vynálezu, přičemž Rb Gb G2 nebo R4 znamenají aminoalkylalkoxyskupiny. Ačkoli uvedené zveřejněné přihlášky vynálezu popisují sloučeniny, io kde uvedená funkční skupina je zavedena do polohy 6 chinazolinů, může být stejné chemie použito k zavedení stejných skupin do poloh obsazených skupinami Rb Gb G2 nebo R4 sloučenin podle vynálezu.
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly vyhodnoceny v řadě standardních farmakologic25 kých testů, které ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu mají významnou aktivitu jako inhibitory proteintyrosinkináz a jsou antiproliferativními činidly. Na základě aktivity prokázané standardními farmako logickými testovacími postupy, jsou proto sloučeniny podle vynálezu užitečnými antineoplastickými činidly. Testovací postupy a dosažené výsledky jsou popsány dále.
Inhibice receptoru kinázy epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor Receptor Kinase (EGF-R)) pomocí rekombinantního enzymu
Reprezentativní zkoušené sloučeniny se vyhodnocují z hlediska schopností inhibovat fosforylaci tyrosinového zbytku peptidového substrátu katalyzovanou receptorovou kinázou epidermálního růstového faktoru. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenci arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glutyr-ala-ala-arg-gly. Enzymem použitým při tomto testuje His-značená cytoplazmatická doména EGFR. Zkonstruoval se rekombinantní baculovirus (vHcEGFR52) obsahující EGFR cDNA kódující aminokyseliny 645 až 1186 předcházející Met-Ala-(His)6. Buňky Sf9 ve lOOmm destičkách se infikují v množství 10 pfu/buňku a buňky se sklidí 48 hodin po infikování. Připraví se cytoplazmový extrakt pomocí 1% Triton X-100 a vnese se na sloupec Ni-NTA. Po promytí sloupce 20mM imidazolem se HcEGFR eluuje 250mM imidazolem (v 50mM monohydrogenfosforečnanu sodném, hodnota pH 8,0, 300mM chlorid sodný). Spojené frakce se dialyzují proti 10nM HEPES, hodnota pH 7,0, 50mM chlorid sodný, 10 % glycerolu, 1 pg/ml antipainu a leupeptinu a 0,1 mM Pefabloc SC. Protein se zmrazí ve směsi suchého ledu a methanolu a uloží se při teplotě -70 °C.
Z testovaných sloučenin se připravují 10 mg/ml zásobní roztoky ve 100% dimethylsulfoxidu (DMOS). Před testem ze zásobní roztoky zředí na 500μΜ 100% DMSO a ředí se v řadě na žádané koncentrace pufrem HEPES (30mM HEPES, hodnota pH 7,4).
Pro enzymovou reakci se vnese 10 μΐ každého inhibitoru (o různé koncentraci) do každého důlku
96důlkové destičky. Přidá se 3 μΐ enzymu (1:10 zředění v lOmM HEPES, hodnota pH 7,4 pro konečnou koncentraci 1:120). Nechá se v klidu po dobu 10 minut na ledu, přidá se 5 μΐ peptidu (80μΜ konečná koncentrace) 10 μΐ 4X pufru (tabulka A), 0,25 μΐ 33P-ATP a 12 μΙ vody. Reakce
-36CZ 303681 B6 se nechá probíhat po dobu 90 minut při teplotě místnosti, celý objem se nakape na P81 filtrační papír. Filtrační kotoučky se promyjí 2X s 0,5 % kyseliny fosforečné a radioaktivita se měří za použití kapalinového scintilačního čítače.
Tabulka A
Reakční činidlo Konečná 100 Rxns
ÍM HEPES (pH 7,4) 12,5mM 50 μΐ
lOmM Na3VO4 50,0μΜ 20 μΐ
IMMnCb 10,0mM 40 μΐ
ImM ATP 20,0μΜ 80 μΐ
”P-ATP 2,5μΟ 25 μΐ
Inhibiční údaje reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I. IC50 je koncentrace testované sloučeniny potřebná ne snížení celkového množství fosforyiovaného substrátu o 50 %. Procento inhibice testované sloučeniny se stanoví pro nejméně tri různé koncentrace a hodnota IC50 se vyhodnocuje z křivky odezvy na koncentraci. Procento inhibice se vyhod20 nocuje podle vzorce:
% inhibice - 100-[CPM(drogy)/CPM(kontroly)]x 100 kde CPM(drogy) je v jednotkách čtení za minutu aje číslo vyjadřující množství značených ATP 25 (g33P) začleněných do RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 90 minutách při teplotě místnosti v přítomnosti testované sloučeniny měřené jako čtení kapalinového scintilačního čítače.
CPM(kontrola) je v jednotkách čtení za minutu a je to číslo vyjadřující množství značeného ATP(g-33P) do RR-SRC peptidového substrátu enzymem po 90 minutách pri teplotě místnosti v nepřítomnosti testované sloučeniny měřené jako čtení kapalinového scintilačního čítače. Hod30 noty CPM se korigují na čtení pozadí způsobené ATP v nepřítomnosti enzymatické reakce. Hodnoty IC50 v tabulce I jsou průměry jednotlivých stanovení.
Tabulka l (rekombinantní enzym)
Inhibice epidermového růstového receptoru kinázy
Sloučenina ICso μΜ Číslo testu
72 Ο,0060 1
74 0,0100 1
75 Ο,0004 2
76 Ο,0100 2
77 0,0060 1
79 0,00036 3
82 0,0500 1
93 1,0000 1
95 1,0050 1
96 0,1000 1
108 0,0260 2
106 0,0130 2
107 0,5000 1
109 0,0070 2
89 0,0100 1
115 0,0050 1
91 0,0015 1
119 0,00005 1
103 0,0080 2
Inhibice epitelové buněčné kinázy (ECK)
Pro standardní farmako logický test se biotinylovaný peptidový substrát nejdříve imobilizuje na neutravidinem povlečených mikrotitračních destičkách. Přidá se testovaná droga, epitelová buněčná kináza (ECK), Mg++, vanadičnan sodný (protein-tyrosinfosfatázový inhibitor) a vhodný pufr k udržení hodnoty pH (7,2) do mikrotitračních důlků obsahujících imobil izo váný substrát. Přidá se ATP k iniciaci fosforylace. Po inkubaci se testovací destičky promyjí vhodným pufrem io zanechávajícím fosfory 1 ováný peptid, který se vystaví působení křenové peroxidázové (HRP)konjugované antifosfotyrosinové monoklonální protilátky. Destičky, zpracované protilátkou, se opět promyjí a aktivita HRP v jednotlivých důlcích se kvantifikuje jako reflexe stupně fosforylace substrátu. Tohoto radiograficky neaktivního formátu se použije k identifikaci inhibitorů ECK aktivity tyrosinkinázy, kde IC5o je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu z 50 %.
Získané výsledky reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou v tabulce II. Několik údajů pro danou indikaci sloučeniny znamená, že byla testována několikrát.
Inhibice receptoru obsahujícího vloženou doménu kinázy (KDR; katalytická doména receptoru VEGF)
Při tomto standardním způsobu farmakologického testu se smísí protein KDR v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibični sloučeniny s pepitem substrátu určeného k fosforylaci (kopolymer glutamové kyseliny a tyrosinu, E:Y=4:1) a sjtnými kofaktory, jako je Mg'' a vanadičnan sodný (inhibitor proteintyrosinfosfatázy) ve vhodném pufru k udržení hodnoty pH (7,2). K iniciaci fosforylace se přidá ATP a radioisotopem značená ATP (buď P32, nebo P33). Po inkubaci se kvantifikuje radioaktivní fosfát spojený s frakcí testované směsi nerozpustnou v kyselině jako odezva fosforylace substrátu. Tohoto radioaktivního formátu se použije k identifikaci inhibitorů aktivity KDR tyrosinkinázy, přičemž IC50 je koncentrace drogy, která inhibuje fosforylaci substrátu z 50 %. Získané výsledky reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou v tabulce II. Několik hodnot pro danou indikaci sloučeniny znamená, že byla testována několikrát.
Zkouška mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK)
K vyhodnocení inhibitorů kinázy MAP (mitogenem aktivovaného proteinu) se použije standard35 ního farmakologického dvousložkového testovacího způsobu, který měří fosforylaci serin/threoninového zbytku ve vhodné sekvenci v substrátu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti domnělého inhibitoru. Napřed se použije rekombinantní lidské MEK 1 (MAPKK) k aktivování rekombinantní lidské ERK-2 (MAPK) a aktivovaná MAPK (ERK) se inkubuje se substrátem (peptid
MBP nebo peptid MYC) v přítomnosti ATP, Mg’2 a značeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid se
-38CZ 303681 B6 zachytí na fosfocelulózovém filtru P81 (papírový filtr nebo uložení na mikrotitrační destičce), promyje se a načítá se scintilačním způsobem.
Peptidové substráty, použité při tomto testu, jsou MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR) nebo syntetický Myc substrát (KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA). Použité rekombinantní enzymy se připraví jako fúzní proteiny GST lidské ERK-2 a lidské MEK-1. Vzorky inhibitoru se připraví jako 10X zásobní roztoky v 10% DMSO a použije se příslušného podílu k uvolnění buď 10 pg/ml pro jednobodovou skrínovací dávku, nebo 100, 10, 1 a 0,1 μΜ konečné koncentrace pro křivku závislosti odezvy na koncentraci. Konečné koncentrace DMSO jsou menší než nebo rovné ίο 1 %.
Reakce probíhá v 50mM kinázovém pufru o hodnotě pH 7,4 v reakčním objemu 50 pl. Vhodný objem kinázového pufru a vzorku inhibitoru se přidá do zkumavky. Dodá se příslušné zředění enzymu na 2 až 5 pg rekombinantu MAPK (Erk) na zkumavku. Inhibitor se inkubuje s MAPK ís (Erk) po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Rekombinantní Mek (MAPKK) (0,5 až 2,5 pg) nebo plně aktivovaný Mek (0,05 - 0,1 jednotek) se přidá k aktivování Erk a inkubuje se 30 minut při teplotě 30 °C. Substrát a gama 33P ATP se přidají k dosažení konečné koncentrace 0,5 až lmM
MBPP nebo 250 až 500pM Myc; 0,2 až 0,5 pCi gama 33 P ATP/zkumavka; 50pM ATP konečná koncentrace. Vzorky se inkubují 30 minut při teplotě 30 °C a reakce se ukončí přísadou 25 pl
2o ledově studené 10% DCA. Po vychlazení vzorků na ledě po dobu 30 minut se 20 pl vzorku přenese na Filtrační fotocelulózový papír P81 nebo na vhodnou MTP s vloženým filtrem P81. Filtrační papíry nebo MTP se promyjí dvakrát velkým množstvím 1% octové kyseliny a dvakrát vodou. Filtry a MTP se krátce osuší na vzduchu před přísadou zářiče a vzorky se načítají ve vhodném scintilačním čítači ke čtení izotopu 33P. Vzorky zahrnují pozitivní kontrolu (aktivovaný enzym plus substrát); prosté enzymové kontroly; prosté substrátové kontroly; vzorky s různou koncentrací domnělého inhibitoru; a vzorky se srovnávacími inhibitory (jiné účinné sloučeniny nebo nespecifické inhibitory jako staurosporin nebo K252 B).
Hodnoty se udávají jako cpm. Opakování se zprůměruje a koriguje se zřetelem na základ. Střední hodnoty se uvádějí v tabulce a vypočte se procento inhibice pro testovanou sloučeninu jako (korigovaná cpm kontroly - korigovaná cpm vzorku/kontroly) X 100 = % inhibice. Pokud se testuje několik koncentrací inhibitoru, stanovuje se hodnota IC50 (koncentrace, při které dochází k 50% inhibici) graficky, ze křivky s odezvou na dávku pro procento inhibice nebo vhodným počítačovým programem. Výsledky pro reprezentativní sloučeniny jsou uvedeny v tabulce II. přičemž se sloučeniny hodnotí vícekrát než jednou.
‘-‘TV-CZ 303681 B6
Tabulka II
Inhibice kinázové včleněné domény obsahující receptor (KDR), epitelovou buněčnou kinázu 5 (Eck a mitogenem aktivovanou proteinkinázu (Mek—Erk)
Vzorek VEGF μΜ Eck μΜ Mek a Erk μΜ erbB2 % inh. 2 pg/ml
72 >41,724 > 100,0 96
74 >42,982 > 100,0 95
75 >37,284 1OO, 0
76 >40,617 > 100,0 96
77 >42,162 > 100,0 105
78 >21,269 40, 0 53
79 >38.610 80, 0
82 >1,8315 > 1,832 30, 0
85 >21,584 10, 0 87
4,0
1,8
1,8
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk io
Buněčné linie lidského nádoru se nanesou do 96důlkové destičky (250 μΙ/důlek, 1 až 6 x 104 buněk/ml) v prostředí RPMI 1640, obsahujícím 5 % FBS (zárodečného hovězího séra). Dvacet hodin po nanesení na destičku se přidají testované sloučeniny v koncentracích 5 log (0,01 až 100 mg/ml) nebo v nižších koncentracích pro mocněji působící sloučeniny. Po 48 hodinách vystavení testované sloučenině se buňky fixují trichloroctovou kyselinou a zabarví se Sulforhodaminem B. Pro promytí trichloroctovou kyselinou se vázané barvivo solubilizuje v lOmM Tris bázi a stanovuje se optická hustota za použití čítače destičky. Za podmínek testuje optická hustota úměrná počtu buněk na důlek. Stanovuje se hodnota IC50 (koncentrace, při které dochází k 50% inhibici růstu buněk) z růstu inhibičních křivek. Test podrobně popsal Philip Skehan a kol.
(J. Nati. Canc. Inst. 82, str.l 107 až 1112, 1990. Hodnoty jsou uvedeny v tabulce III. Informace o některých buněčných liniích použitých při tomto testu jsou dosažitelné v organizaci American Type Tissue Collection: Cel Linies and Hybridomes, 1994, Reference Guide, 8. vydání.
-40CZ 303681 B6
Tabulka III
Inhibice růstu rakovinových buněk měřená počtem buněk (IC5o pg/ml)
Příklad MDAMB435 SW620 A431 SKBR3 3T3 HER2/3T3
85 27,600 17,980 4, 910 1,740
75 0, 200 0, 500 0,100 0,040
74 3, 900 0, 600 0,900 1,000
72 3. 500 0, 400 0, 900 0, 800
77 O, ÍOO 0, 100 0, 030 0,020
79 O, 3oo 0,100 0,040 0,010
76 O. 284 0, 239 0, 050 0, 031
78 3, 194 >5,OOO 0, 369 1,495
91 1,830 1,730 O, 232 0, 181 2, 87 0, 375
89 2,070 1,530 0,245 0, 107 2, 04 0,192
90 1,740 1,240 0, 234 0, 148 2, 10 0, 329
92 3,320 2, 510 0, 283 0, 188 2,79 0, 350
In vivo inhibice růstu lidských epidermoídních nádorů (A431)
BALB/c Nu/nu myší samice (Charles River, Wilmington, MA) se použije pro standardní testy invivo. Lidské epidermoidní karcinomové buňky A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155) se nechají růst in vitro, jak shora popsáno. Jednotka 5 X IO6 buněk se injektuje SC myši. Jakmile nádory dosáhnou hmotnosti 100 až 150 mg, rozdělí se myši na ošetřované skupiny (den nula). Myši se ošetřují IP nebo POjednou denně v den 1, 5 a 9 nebo v den 1 až 10 po procesu klasifikace nádorů dávkami 80, 40 nebo 20 nebo 10 mg/kg/dávka hodnocené sloučeniny ve 0,2% Klucelu. Kontrolním myším se nepodává žádná droga. Hmotnost nádoru se stanovuje každých sedm dní [(délka X Šířka2)] a 28 dní po ukončení testu. Stanovuje se pro každou zkoušenou skupinu relativní růst nádoru (střední hmotnost nádoru v den 7, 14, 21 a 28 dělená střední hmotností nádoru v den nula). Procento T/C (nádor/kontrola) se stanovuje dělením relativního růstu nádoru ošetřované skupiny relativním růstem nádoru skupiny s placebem a násobením stem. Sloučenina se považuje za účinnou, pokud procento T/C je významně menší než 100 %.
Schopnost sloučeniny podle příkladu 92 inhibovat růst lidských epidermoídních nádorů (A43 1 in vivo je doložena v tabulce IV.
-41“CZ 303681 B6
Tabulka IV
In vivo inhibice růstu lidských epidermoidních nádorů (A431) myši ošetřované sloučeninou podle příkladu 92
a b c.d b c.d b c.d b c.d e
ošetřeni den 7 H T/C den 14 X T/C den 20 X T/C den 28 X T/C
drogou
ig/kg/dívlca
0,5X Hethocel 5,51 10,43 12,36 14,18 10/10
0,4X Tween 80
Př. 92 (40 PO) 1,49 27» 1,58 15» 2,60 21» 6,22 44 5/5
Př. 92 (10 PO) 3,94 72 10,41 100 14,76 119 22,51 159 5/5
a) sloučenina se podává ode dne 1 po den 10 PO
b) s. hm. nádoru v den 7, 14, 21,28 relat. růst nádoru = s. hm. nádoru v den 0 relat. = relativní, s. hm. = střední hmotnost
c) relat. růst nádoru ošetřované skupiny % T/C =-X 100 relat. růst nádoru skupiny placebo
d) statistická analýza (Studentův T—test) log relativní růst nádoru; * znamená statisticky p <0,01> významné snížení relativního růstu nádoru ošetřované skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou placebo
e) S/T = # přežilých/# ošetřených v den + 28 po hodnocení
Jakje zřejmé z výsledků testu uvedených v tabulce IV, je sloučenina podle příkladu 92 účinným inhibitorem růstu nádoru in vivo při orálním podávání dávky 40 mg/kg.
Schopnost sloučeniny podle příkladu 89 inhibovat růst lidských epidermoidních nádorů (A431) in vivo je doložena v tabulce V.
-42 CZ 303681 B6
Tabulka V ln vivo inhibice růstu lidských epidermoidních nádorů (A431) myši ošetřované sloučeninou podle 5 příkladu 89
a b c.d b c.d b c.d b c.d e
ošetřeni den 7 X T/C den 14 X T/C den 21 X T/C den 28 X T/C
drogou
ig/kg/dávka
0,5X Melhocel 4,18 10,44 15,08 28,23 9/10
0,4X Tveen 80
pr. 89 (40 PO) 0,49 lb 0,58 6« 3,11 2b 7,20 26« 5/5
př. 89 (10 PO) 2,09 50« 3,37 32 5,76 38« 7,24 26« 4/5
a) sloučenina se podává ode dne 1 po den 10 PO
H)
b) s. hm. nádoru v den 7, 14, 21, 28 relat. růst nádoru = s. hm. nádoru v den 0 relat. = relativní, s. hm. = střední hmotnost
c) relat. růst nádoru ošetřované skupiny % T/C =-X 100 relat. růst nádoru skupiny placebo
d) statistická analýza (Studentův T-test) log relativní růst nádoru; x znamená statisticky p <0,01 > významné snížení relativního růstu nádoru ošetřované skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou placebo
e) S/T = # přežilých/# ošetřených v den + 28 po hodnocení
Jak je zřejmé z výsledků testu uvedených v tabulce V, je sloučenina podle příkladu 89 účinným inhibitorem růstu nádoru in vivo při orálním podávání dávky 40 mg/kg a 10 mg/kg.
Na základě výsledků získaných s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu antineoplastickými účinnými látkami vhodnými pro ošetřování, inhibici růst nebo vymýcení neoplazmů. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplazmů, které exprimují EGFR, jako jsou neoplazmy prsu, ledvin, močového měchýře, úst, hrdla, jícnu, žaludku, střev, vaječníků nebo plic. Kromě toho jsou slou35 čeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování, inhibici růstu nebo vymýcení neoplazmů prsu, které exprimují receptorový protein produkovaný erB2 (Her2)onkogenem. Vzhledem k dosaženým výsledkům se sloučeniny podle vynálezu hodí také k léčení polycystické ledvinové kinázy.
CZ 303681 Β6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat jako takové nebo mohou být kombinovány s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči pro podávání. Jsou to například rozpouštědla, ředidla a podobné látky a mohou se podávat orálně ve formě tablet, kapslí, dispergovatelných prášků, granulí nebo suspensí obsahujících například přibližně 0,05 až 5 % suspenzačního činidla, sirupu obsahujícího například 20 až 50 % cukru, a elixírů obsahujících například 20 až 50 % ethanolu, nebo parenterálně ve formě sterilních injektovatelných roztoků obsahujících 0,05 až 5 % suspenzaČní přísady v isotonickém médiu. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat například 0,05 až 90 % účinné látky v kombinaci s nosičem obvykleji hmotnostně 5 % až 60 %. (Procenta jsou míněna i nadále vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak).
Účinná dávka použité aktivní přísady se může měnit v závislosti na příslušné použité sloučenině, na způsobu podání a na závažnosti léčeného stavu. Obecně se však dosahuje uspokojivých výsledků, jsou-li sloučeniny podle vynálezu podávány v denních dávkách 0,5 až 1000 mg/kg hmotnosti, vhodné v dělených dávkách dva až čtyřikrát denně nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. Celková denní dávka je 1 až 1000 mg, s výhodou 2 až 500 mg. Dávkovači forma, vhodná pro vnitřní použití, je 0,5 až 1000 mg účinné látky ve směsi s pevným nebo s kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem. Tento dávkovači režim může být nastaven k zajištění optimální terapeutické odezvy. Může se například podávat několik dělených dávek denně, nebo může být dávka poměrně snížena podle indikace terapeutického stavu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně i intravenózně, intramuskulámě nebo sub kután ně. Pevnými nosiči jsou škrob, laktóza, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolin, a jako kapalné nosiče se uvádějí sterilní voda, polyethylenglykoly, neiontová povrchově aktivní činidla a jedlé oleje, jako je kukuřičný, podzemnicový a sezamový olej podle povahy účinné látky a příslušné formy podání. Pro přípravu farmaceutických prostředků se mohou s výhodou použít běžně používané pomocné přísady, jako jsou ochucovadla, barviva, konzervační činidla a antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Pro snadnost přípravy a podávání jsou vhodnými farmaceutickými prostředky pevné prostředky, obzvláště tablety a kapsle s pevným nebo s kapalným obsahem. Přednost se dává orálnímu podání. V některých případech může být žádoucí podávat sloučeniny přímo do dýchacích cest ve formě aerosolu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztok a suspenze těchto účinných látek v podobě volných zásad nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou připravovat ve vodě vhodně smísené s povrchově aktivními Činidly, jako je hydroxypropyicelulóza. Mohou se také připravovat disperze v glycerolu, v tekutých polyethylenových glykolech a v jejich směsi volejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání mohou tyto prostředky obsahovat konzervační prostředky k zabránění růstu mikroorganismů.
Jako farmaceutické formy, vhodné pro injektování, se uvádějí sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky k příležitostné přípravě sterilních injektovatelných roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být forma sterilní a musí být tekutá do té míry, aby byla injektovatelná. Musí být stálá za podmínek manipulace a skladování a musí být chráněna před znečištěním mikroorganismy, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a tekutý polyethylenglykol, jejich vhodné směsi a rostlinné oleje).
K léčení rakoviny, se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s jinými protinádorovými látkami nebo s ozařováním. Tyto ostatní látky a ozařování se mohou používat současně nebo v rozdílnou dobu než sloučeniny podle vynálezu. Tyto kombinované terapie mohou vést k synergii a ke zlepšené účinnosti. Například sloučenin podle vynálezu je možno použít v kombinaci s účinnými látkami například ze souboru zahrnujícího mitotické inhibitory, jako je taxol nebo vinblastin; alkylační činidla, jako je cisplatina nebo cyklofosfamid; antimetabolity, jako je
-44CZ 303681 B6
5-fluorouracil, nebo hydroxymočovina; DNA interkalátory, jako je adriamycin nebo bleomycin; topoisomerázové inhibitory, jako je etoposid nebo kamptothecin; antiangiogenická činidla, jako je angiostatin; a antiestrogeny, jako je tamoxifen.
Následující příklady praktického provedení vynálezu blíže objasňují, nijak však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1.4- Dihydro-7-methoxy—4-oxochinolin-3_karbonitril
Směs 30,2 g (245,2 mmol) 3-methoxyanilinu a 41,5 g (245,2 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se udržuje 30 minut na teplotě 140 °C v nepřítomnosti rozpouštědla. Do výsledného oleje se přidá 1200 ml Dowthermu. Roztok se udržuje za míchání 22 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pevná látka se oddělí a promyje se hexany. Pevná látka se překrystaluje z kyseliny octové a získá se 17 g 1,4-dihydro20 7-methoxy-4-oxoc h i η o 1 in-3 -karbon itri lu:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 200,9.
Příklad 2
1.4- Dihydro-7-methoxy-6-nitro-4~oxochinolin-3-karbonitril
Do suspenze 10 g 1,4—dihydro-7-methoxy—4—oxochinolin-3-karbonitrilu ve 160 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové se přidá během tří hodin 6 g (74,9 mmol) dusičnanu amonného. Směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Přebytek anhydridů se odstraní při teplotě 45 °C za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s 500 ml vody. Pevná látka se oddělí a promyje se vodou. Pevná látka se rozpustí v 1000 ml vroucí kyseliny octové a roztok se zpracuje odbarvovacím uhlím. Směs se zfíltruje a zkoncentruje se na objem 300 ml. Po vychladnutí se pevná látka oddělí a získá se 5,4 g l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro—4—oxochinolin-3-karbonitrilu v podobě hnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 246.
Příklad 3
4-C h lor-7-methoxy-6~n itroc h i no 1 i n-3-karbon itr i 1
Směs 5,3 g (21,6 mmol) l,4-dihydro-7-methoxy-6-nitro~4-oxochinolin~3-karbonitrilu a 9g (43,2 mmol) chloridu fosforečného se udržuje dvě hodiny na teplotě 165 °C. Směs se zředí hexany a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 700ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfíltruje se přes vrstvu silikagelu, čímž se získají 5,2 g 4—chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu v podobě tří slově zabarvené pevné látky.
Příklad 4
4-[(3-Bromofenyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Roztok 5,2 g (19,7 mmol) 4-chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin~3-karbonitrilu a 3,7 g (21,7 mmol) 3-bromoanilinu ve 130 ml methoxyethanolu se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku, Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se promyje vodou a vysuší se na vzduchu. Pevná látka se chromatografuje na silikagelu s použitím systému chloroform/ethylacetát 9:1 jako elučního činidla. Rozpouštědlo se z frakcí produktu odstraní a získají se 1,2 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 399,0,402,0.
Příklad 5
6-Amino-4-[(3-bromofenyl)amino]-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,05 g (5,1 mmol) 4—[(3—bromofenyl)amino]—7—methoxy-6-nitrochinoIin—3-kar bon itrilu, 1,37 g (25,7 mmol) chloridu amonného a 0,86 g (15,4 mmol) práškovitého železa se míchá dvě hodiny pod zpětným chladičem ve směsi 26 ml vody a 26 ml methanolu. Směs se zředí ethylacetátem a horká směs se zfiltruje. Organická vrstva se z filtrátu oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím systému chloroform/ethylacetát jako elučního činidla. Frakce produktu se spojí, čímž se získá 1,3 g 6-amino-4—[(3-bromofenyl)amino]—7-methoxychinolin—3—karbonitrílu v podobě žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 369,1, 371,1.
Příklad 6
Ethylester 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny
V baňce se mechanicky míchá 4-nitrochinolin (60,0 g, 0,435 mol) a ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetát (73,5 g, 0,435 mol). Směs se udržuje půl hodiny na teplotě 100°C, přičemž se roztaví a znovu ztuhne. Překrystaluje se 114 g surového produktu z dimethylformamidu, čímž se získají 44,2 g žlutých krystalů s teplotou tání 227 až 228 °C.
Příklad 7
1,4—Dihydrochinolin-6-nitro-4-oxo-3-karbonitril
Suspenze 25,0 g (95,8 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny v 1,0 l Dowthermu A se udržuje 12,5 hodiny na teplotě 260 °C v prostředí dusíku. Vychladlá suspenze se slije do 1,5 1 hexanu, produkt se oddělí, promyje se hexanem a horkým ethanolem a vysuší se ve vakuu. Získá se 18,7 g hnědé pevné látky. Analytický vzorek se získá překrystalováním ze systému dimethylformamid/ethanol:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 216.
-46CZ 303681 B6
Příklad 8
4-Chloro-6-mitrochinolin-3-karbonitril
Směs 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-l,4-dihydrochinoIin-3-karbonitrilu a 160 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje pět a půl hodiny na teplotě zpětného toku. Oxidchlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se vlije na led a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu (50 °C). Získá se 33,5 g tříslově zbarvené pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 234.
Příklad 9
4-[(3-Bromofenyl)amino]-6-mitrochinolin-3-karbonitril
Směs 17,0 g (73,1 mol) 4-chloro-6-mitrochinolin-3-karbonitrilu a 15,1 g (87,7 mmol) 3-bromoanilinu ve 425 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku. Přidá se nasycený
2o roztok hydrogenuhličitanu sodného a těkavý materiál se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje s hexanem, produkt se oddělí a promyje se hexanem. Surový produkt se promyje vodou a vysuší se ve vakuu (60 °C). Získá se 22,5 g žluté pevné látky. Analytický vzorek se získá překry stalo váním z ethylacetátu.
Teplota tání je 258 až 259 °C.
Příklad 10 ao 6-Amino—4-[(3bromoťcnyl)ainino]chinolin-3-karbonitril
Směs 4,00 g (10,8 mol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-mitrochinolin-3-karbonitrilu a 12,2 g (54,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 160 ml ethanolu se udržuje jeden a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vychladnutí na teplotu 25 °C, se do směsi přidá ledová voda a hydrogenuhličitan sodný a směs se míchá po dobu dvou hodin. Extrakcí chloroformem, zpracováním prostředkem Darco, vysušením (síranem hořečnatým) a odstraněním rozpouštědla se získá 3,9 g hnědých krystalů: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 339.
Příklad 11
4-[(3,4-D ibromofeny 1 )am i no]-6-n itroch inol i n-3-karbon itri 1
Směs 6,20 g (26,6 mmol) 4-chloro~-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 8,00 g (31,9 mmol) 3,4dibromoanilinu ve 160 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a těkavý materiál se odpaří. Zbytek se suspenduje s hexanem, oddělí se, promyje se hexanem a vysuší se. Nerozpustný materiál se opakovaně extrahuje vroucím ethylacetátem a roztok se zfiltruje přes silikagel. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 3,80 g zelené pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 449.
TLÍT7
Příklad 12
6-Amino-4-[(3,4-dibromofenyl)aminoJchinolin-3-karbonitril
Směs 4,90 g (10,9 mmol) 4-[(3,4-dibromofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 12,4 g (54,7 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 200 ml ethanolu se udržuje jeden a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vychladnutí na teplotu 25 °C se reakční směs zředí ledovou vodou, neutralizuje se hydrogen uhličitanem sodným a směs se míchá po dobu dvou io hodin. Roztok se extrahuje chloroformem, zpracuje se prostředkem Darco, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří. Po vysušení ve vakuu (40 °C) se získá 1,25 g hnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 417, 419, 421.
Příklad 13
6-Nitro-4-[(3-trifluoromethylfenyl)amino]chinolÍn-3-karbonitril
Směs 10,6 g (45,7 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 8,82 (54,8 mmol) 3(trifluoromethyl)anilinu ve 270 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se zředí ethanolem, neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Zbytek se suspenduje v hexanu, pevný podíl se oddělí, promyje se hexanem a vodou a vysuší se ve vakuu (60 °C), čímž se získá 10,9 g žluté pevné látky. Překrys25 taluje se 2,00 g vzorku z ethanolu, čímž se získá 1,20 g jasně žluté pevné látky o teplotě tání 260 až 261 °C.
Příklad 14
6-Amino-4-[(3,4-trifluoromethy]fenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 6,00 g (16,8 mmol) 6-n ítro—4—[ (3,4—tri fluormethyl feny l)amino]-6-nitrochinolin3 karbonitrilu a 18,9 g (83,3 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 240 ml ethanolu se udržuje jed35 nu hodinu na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Po vychladnutí na teplotu 25 °C se reakční směs zředí ledovou vodou, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným a směs se míchá po dobu dvou hodin. Roztok se extrahuje chloroformem, zpracuje se prostředkem Darco, vysuší se (síranem horečnatým) a odpaří. Zbytek se zfiltruje přes silikagel (10% methanol v chloroformu), odpaří se a vysuší ve vakuu (40 °C), čímž se získá 4,87 g hnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 329.
Příklad 15 [4-{3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny
Roztok 1,65 g (0,01 mol) 4-bromokrotonové kyseliny (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, str. 3167, 1930) v 15 ml dichlormethanu se zpracuje 1,74 ml (0,02 mol) oxalylchloridu a 1 kapkou
Λ/,/V—dimethylformamidu. Po jedné hodině se rozpouštědla odstraní na rotační odparce. 4Bromokrotonylchlorid se vyjme do 25 ml tetrahydrofuranu a přikape se 3,39 g 6-amino~4-(3bromofenylamino)chinoÍin-3-karbonitrilu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Následně se přikape
1,92 ml (0,011 mol) diisopropylethylaminu. Po přidání 25 ml vody a 50 ml ethylacetátu se vrstvy oddělí. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přidá se do pevné látky ve vakuu. Pevná látka se digeruje jednu hodinu při teplotě zpětného toku ethylacetátem a za horka se
-48CZ 303681 B6 od ethylacetátu odfiltruje. Získá se 3,31 g (68% výtěžek) [4-(3-bromofenylamino>-3-kyanochinolin-6—yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny.
Příklad 16
Ethylester 2-kyano-3-(2-methyM-nitrofenyl)akrylové kyseliny
Směs 2-methyM-nitroanilinu (38,0 g, 250 mmol), ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluenu se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se směsí 1:1 ether-hexan a zfiltruje se. Výsledná bílá pevná látka se promyje hexanetherovou směsí a vysuší se. Získá se 63,9 g ethylesteru 2-kyano-3-(2-methyl-4-nitrofenyl)akrylové kyseliny o teplotě tání 180 až210°C.
Příklad 17 l,4-Dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitril
Míchaná směs 64 g (230 mmol) ethylesteru 2-kyano-3-(2-methyl-4-nitrofenyl)akrylové kyseliny a 1,5 1 prostředku Dowtherm A se udržuje 12 hodin na teplotě 260 °C, ochladí se, zředí se hexanem a zfiltruje se. Takto získaná šedá pevná látka se promyje hexanem a vysuší se. Získá se 51,5 g 1,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nitro-3-karbonitrilu o teplotě tání 295 až 305 °C.
Příklad 18
4-Ch 1 oro-8-methy l-6-n i troch i nol i n-3 -karbon itri 1
Míchaná směs l,4-dihydrochinolin-8-methyl-6-nÍtro-3-karbonitrilu (47 g, 200 mmol) a 200 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Oxídchlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s methylenchloridem při teplotě 0 °C a zpracuje se suspenzí ledu a uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Roztok se vysuší a zkoncentruje se na objem 700 ml. Produkt se vysráží přísadou hexanu a ochladí se na teplotu 0 °C. Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 41,6 g 4-chloro-8-methyl-6nitrochinolin-3-karbonitrilu o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 19
4-[(3-Bromfenyi)amino]-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 4-chloro-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu (14,8 g, 60 mmol), 3-bromoanilinu (12,4 g, 72 mmol), pyridinhydrochloridu (6,93 g, 60 mmol) a 180 ml ethoxy ethanolu se udržuje 1,5 hodin na teplotě zpětného toku, ochladí se, vlije se do směsi vody a uhličitanu sodného k nastavení hodnoty pH na 8 až 9. Výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se, digeruje se ve vroucím etheru, vysuší se a získá se 22,6 g 4-[3-bromofenyl)amino]-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu o teplotě tání 263 až 267 °C.
Příklad 20
4-[(3-Bromfcnvl>-A-acetylamino]-8-methyl-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-methyl-6-nÍtrochinolin-3-karbonitrilu (15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) dimethylaminopyridinu, 40 ml acetanhydridu a 80 ml pyridinu se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku a zkoncentruje se při teplotě 50 °C ve vakuu. Zbytek se smísí s methy lenchloridem a 0,lN kyselinou chlorovodíkovou. Po filtraci přes cellít se orgalo nická vrstva promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím systému 1% octové kyseliny v methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 11,2 g jantarové skloviny.
NMR (CDC13) d 2,29 (Ύ-acetylová skupina).
Příklad 21
8-Bromomethyl—4—[(3-bromofenyl)-;V-acetylaminoJ—6-nitrochinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 4-[(3-bromofenyI)-/V-acetylamino]-8-methyl-6-nitrochÍnolin-3-karbonitrilu (I0,6g, 25 mmol), A-bromosukcinimidu (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g d i benzoyl peroxidu a 200 ml tetrachloromethanu se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku, zpracuje se dalšími 0,30 g dibenzoy [peroxidu a udržuje se další dvě a půl hodiny na teplotě zpětného toku, ochladí
2? se, zředí se methy lenchloridem a smísí se s vodným roztokem siřičitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a promyje se postupně vodou, hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Roztok se vysuší a odpaří se, Čímž se získá 15 g 8-bromomethyl-4-[(3-bromofenyl)-A-acetylamino]-6nitrochinolin-3-karbonitrilu v podobě bílé pěny. NMR (CDC13) d 5,19 (dd,CH2Br),
Příklad 22
4-[(3-Bromofenyl)amino]-8-dimethylaminomethyl-6-nitrochinolin-3~karbonitril
Do míchaného roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2,0M; 115 ml; 230 mmol) se přidá během 15 minut při teplotě 0 °C roztok 8-bromo methyl—4_[(3-bromofenyl)~3/-acetylamino]-6nitrochinolin-3-karbonitrilu (11,6 g, 23 mmol) v 115 ml tetrahydrofuranu. Po ohřevu na teplotu 25 °C se směs 2 hodiny míchá, tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se udržuje 1 hodinu pod zpětným chladičem ve 230 ml methanolu s 12,7 g (92 mmol) uhličitanu draselného. Směs se nechá vychladnout, nasytí se oxidem uhličitým a zkoncentruje se. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím systému methylenchlorid/ethylacetát/methan o I/tri ethy lamin jako elučního činidla, čímž se získá 6,0 g 4-[(3-bromofenyl)amino]-8methylamÍnomethyl-6-nitrochinolÍn-3-karbonitrilu v podobě žluté pevné látky o teplotě 223 až
226 °C.
Příklad 23
6- Amino—l-[(3-bromofenyl)amino]-8-dimethylaminomethylchinolin-3-karbonitril
Míchaná směs 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-di methy lam inomethyl-6-nitroch ino lin-3-karbonitrilu (5,96 g, 14,1 mmol), železného prášku (2,76 g, 49 mg atomů), kyseliny octové (5,67 ml, mmol) a 70 ml methanolu se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku a methanol se odpaří. Zbytek se míchá 10 minut s vodou, oranžová sraženina se odfiltruje a promyje se 2%
-50CZ 303681 B6 kyselinou octovou. Filtrát se alkalizuje na hodnotu pH 10 5N roztokem hydroxidu sodného. Výsledná sraženina se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol/triethylamin jako elučního činidla, čímž se získá 3,34 g jantarově zbarvené pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 396,2, 398,1.
Příklad 24 io 6-Amino-4-[(3-jodofenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 6,70 g (16,1 mmol) 4-[(3-jodofenyI)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 300 ml ethanolu a 18,2 g (80,5 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se zahřívá v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se ohřev odstaví a přidá se ledová voda. Přidá se hydrogenuhličitan sodný k dosažení zásadité hodnoty pH, čímž vznikne hustá žlutá směs. Míchá se dvě a půl hodiny. Extrahuje se chloroformem, organický podíl se smísí s prostředkem Darco a zfiltruje se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 3,48 g 6~amino-4-[(3— jodofenyl)amino]chinolin-3-karbontirilu v podobě žlutohnědé pevné látky:
2o hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 387,0.
Příklad 25
4-[ (3 -J odofeny l)am i no j-6-n í troc h i no l in-3-karbon itri 1
Směs 3,10 ml (25,7 mmol) 3-jodoanilinu, 200 ml ethanolu a 5,00 g (21,4 mmol) 4—chloro-6— nitrochinolin-3-karbonitrilu se udržuje tři a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Směs se ochladí a alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roz30 pouštědla se odeženou a reakční směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem a pevná látka se oddělí. Vysuší se na vzduchu, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Pevná látka se vysuší ve vakuu a získá se 7,38 g žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 417,0.
Příklad 26
6-Amino—4-[(3-methylfenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Do baňky s kulatým dnem se v prostředí dusíku vnese 253 mg 10% palladia na uhlí a katalyzátor se překryje 140 ml ethanolu. Přidá se 2,49 g (8,18 mmol) 6-nitro—4-[(3-methy lfeny l)ami no Jchinolin-3-karbonitrilu a 640 μΙ (20,4 mmol) bezvodého hydrazinu. Směs se udržuje dvě hodiny a 15 minut na teplotě zpětného toku a za horka se zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se odežene, reakční směs se vysuší ve vakuu a získá se 2,455 g žluté pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 275,2.
Příklad 27
6-Nitro-4-[(3-methylfenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
S
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 2,75 ml (25,7 mmol) 3-toluidinu se udržuje čtyři a půl hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se přidává nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědlo se odstraní a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Reakční směs se suspenduje io v hexanu, pevná látka se oddělí a vysuší se na vzduchu. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu.
Vaří se v ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odežene, pevná látka vysuší ve vakuu a získá se 4,82 g žlutooranžové pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 305,2,
Příklad 28
6-Amino-4-[(3-chlorofenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 6,30 g (19,4 mmol) 4-[(3-chlorofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 300 ml ethanolu a 21,9 g (97 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po dvou a půl hodinách, přidá se ledová voda a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se dvě hodiny a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, rozpouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 5,74 g žlutohnědé pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 295,1, 297,1.
Příklad 29
4-[(3-Chlorfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 10,0 g (42,9 mmol) 4-chloro~6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 260 ml ethanolu a 5,40 ml 3chloroanilinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po čtyřech hodinách, směs se nechá vychladnout na teplotu 25 °C, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí a vysuší na vzdu40 chu, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se ve vroucím ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odežene, zbytek se vysuší ve vakuu a získá se 6,5 g žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 325,0, 327,0.
Příklad 30
6-Amino-4-[(3-methoxyfenyl)amino]ehinolin-3-karbonitril
Do baňky s kulatým dnem se v prostředí dusíku vnese 325 mg 10% palladia na uhlí a zalije se
165 ml ethanolu. Přidá se 3,29 g (10,3 mmol) 4-[(3-methoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3karbonitrilu a 800 μΙ bezvodého hydrazinu a zahřívá se pod zpětným chladičem. Pojeden a půl hodině se zfiltruje přes celit, rozpouštědlo se odežene, směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá
2,876g žluté pevné látky:
- 52 CZ 303681 B6 hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 291,2.
Příklad 31
4-[(3-Methoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,0 ml io (26,0 mmol) m-anisidinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po čtyřech a půl hodinách, směs se aikalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odežene a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem a krystaly se oddělí, promyjí se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se 5,94 g surového produktu ve 320 ml vroucího ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a zfíltruje se.
Po odehnání rozpouštědla a vysušení ve vakuu se získá 5 g žluto—oranžové pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 291,1.
Příklad 32
6-Amino—4-[(3~chloro-4-fluorofenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 5,360 g (15,6 mmol) 4-[(3-chloro-4-fluorofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 25 250 ml ethanolu a 17,67g (78,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po jedné a půl hodině, přidá se ledová voda a směs se aikalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se dvě hodiny a extrahuje se chloroformem. Do dělicí nálevky se přidá solanka k lepšímu rozdělení vrstev.
Organická vrstva se smísí s prostředkem Darco a vysuší se síranem sodným. Zfíltruje se, roz30 pouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 4,460 g žlutohnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 312,9, 315,0.
Příklad 33
4-[(3-Chloro—4-fluorofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4—chloro-6-nitrochinolÍn-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,75 g 40 (25,8 mmol) 3-chloro-4-fluoroanilinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku.
Ohřev se odstaví po třech a půl hodinách a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve 250 ml vroucího ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a odfiltruje se. Po odehnání rozpouštědla a vysušení ve vakuu a získá se 6.036 g žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 341,1, 345,1.
-53--CZ 303681 B6
Příklad 34
6-Amino~4-[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 3,10 g (8,40 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 155 ml ethanolu a 9,47 g (42,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po čtyřech hodinách a přidá se ledová voda. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se dvě hodiny. Při stále zásadité io reakci se směs extrahuje chloroformem, organická vrstva se smísí s prostředkem Darco a vysuší se síranem sodným, zfiltruje se, rozpouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se
2,265 g žlutohnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 339,0,341,0.
Příklad 35
4-[(4-Bromofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 4,42 g (25,8 mmol) p-bromanilinu se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspen25 duje s hexanem, pevná látka se oddělí a vysuší, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se vaří v 1,4 1 ethylacetátu a bez dokonalého rozpuštění pevné látky se směs smísí se s prostředkem Darco a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se vysuší ve vakuu a získá se 3,524 g žluté pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 369,0, 370,9.
Příklad 36
6-Amino-4—[(3,4-difluorofenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 4,530 g (13,9 mmol) 4-[(3,4-difluorofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrÍIu, 200 ml ethanolu a 15,72 g (69,4 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví pojeden a půl hodině, přidá se voda a směs se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Míchá se dvě hodiny a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se smísí s prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Rozpouštědlo se
4o odežene a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 3,660 g žlutozelené pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 297,1.
Příklad 37
4-[(3,4-Difluorofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4~chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitriIu, 250 ml ethanolu a 2,55 ml (25,8 mmol) 3,4-difluoroanilinu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se po třech a půl hodinách odstaví a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí a vysuší se na vzduchu. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se v ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a zfiltruje se. Po odehnání rozpouštědla se vysuší ve vakuu a získá se 5,02 g žluté pevné látky;
-54CZ 303681 B6 hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 327,1.
Příklad 38
6-Amino—4~[(3-chloro—4-thiofenoxyfenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 6,753 g (15,6 mmol) 4-[(3-ch!oro-4-thiofenoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 250 ml ethanolu a 17,66 g (78,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě io zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po dvou hodinách, přidá se velké množství ledové vody a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se dvě hodiny a při stále zásadité reakci se směs extrahuje chloroformem. Organická vrstva se smísí s prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfíltruje se. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se vysuší ve vakuu, čímž se získá 5,996 g žlutohnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 403,1,405,1.
Příklad 39
4-[(3-Chloro—4-thiofenoxyfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-ehloro—6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 250 ml ethanolu a 6,07 g (25,6 mmol) 3-chloro—4-thiofenoxy ani linu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusí25 ku. Ohřev se po osmi hodinách odstaví a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité hodnoty pH. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem, pevná látka se oddělí. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se téměř úplně ve 400 ml ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco a zfíltruje se. Rozpouštědlo se odežene, směs se vaří v hexanu k odstranění stop nadbytku anilinu, vysuší se ve vakuu a získá se 6,90 g červené pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 433,1, 435,1.
Příklad 40
6-A m i no—4—[( 3 -ky anofe ny 1 )am i no] ch ino 1 i n-3 -karbon itril
Do baňky s kulatým dnem se vnese v prostředí dusíku 100 mg 10% palladia na uhlí a přelije se 40 50 ml ethanolu. Přidá se 1,00 g (3,17 mmol) 4-[(3-kyanofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3karbonitrilu a 250 ml (7,39 mmol) bezvodého hydrazinu a směs se udržuje na teplotě zpětného toku. Ohřev se odstaví po dvou hodinách a směs se zfíltruje za horka pres celit. Rozpouštědlo se odežene, směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 887 mg žlutohnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 286,2.
Příklad 41
4-[(3-Kyanofenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonÍtril
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,04 g (25,8 mmol) 3-aminobenzonitrilu se udržuje na teplotě zpětného toku. Ohřev se po třech a půl hodinách odstaví a směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roz55 pouštědla se odeženou a směs se vysuší na vzduchu, suspenduje se s hexanem a pevná látka se
oddělí. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Vyvaří se ve velkém objemu ethylacetátu, pevná látka se oddělí, vysuší se ve vakuu, čímž se získá 5,15 g žlutohnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 316,0.
Příklad 42
6-Amino—4-[(3-ethynylfenyl)amino]chinolin-3-karbonitril io
Směs 2,00 g (6,36 mmol) 4-[(3-ethynylfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 100 ml ethanolu a 7,19 g (31,8 mmol) díhydrátu chloridu cínatého se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se odstaví po třech a půl hodinách a přidá se ledová voda. Směs se alkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a míchá se dvě hodiny. Extrahuje se chloroformem, organická vrstva se smísí s prostředkem Darco, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se, rozpouštědlo se odežene a produkt se vysuší ve vakuu, čímž se získá 1,737 g žlutohnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z); M+H 285,2.
Příklad 43
4-[ (3 - Ethy ny 1 feny 1 jam ino]-6-n itroch i nol i n-3-karbon itr i 1
Směs 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 200 ml ethanolu a 3,82 g (32,60 mmol) 3-ethyny lani linu se udržuje na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Ohřev se po třech a půl hodinách odstaví a přidává se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do zásadité reakce. Rozpouštědla se odeženou a směs se azeotropicky destiluje s ethanolem. Zbytek se suspenduje s hexanem a pevná látka se oddělí. Promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Rozpustí se v ethylacetátu, smísí se s prostředkem Darco, zfiltruje se, rozpouštědlo se odežene a směs se vysuší ve vakuu. Získá se 4,544 g žluté pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 315,1.
Příklad 44
4-[(3-Bromo-4-fluorfenyl)amino]-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,8 g (16,33 mmol) 4-chloro-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 3,7 g (20 mmol) 3-bromo4-fluoroanilinu ve 200 ml ethanolu se udržuje tri hodiny na teplotě zpětného toku. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje se hydrogenuhličitanem sodným. Produkt se oddělí v podobě 6,5 g (71% výtěžek) světležluté pevné látky; ESMS m/z 387,3, 389,2, o teplotě tání 269 až 270 °C (za rozkladu).
Příklad 45
6-Amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenyl)amino]chinolin-3-karbonitril
Směs 8 g (20,67 mmol) 4-[(3 chloro-4-fiuorfenyl)amino]—6-nitrochinol in-3-karbonitri lu, 4 g (72,35 mmol) železného prášku a 8,9 g (165,3 mmol) chloridu amonného ve 240 ml methanolu a vody (2:1) se udržuje Čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zfiltruje za horka a promyje se methanolem a vodou. Produkt se vy sráží z filtrátu během chladnutí. Pevná látka se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 5,8 g (79% výtěžek) žlutohnědé pevné látky.
-56CZ 303681 B6
ESMS m/z 356,8, 358,8, o teplotě tání 210 až 212 °C.
Příklad 46
4-[(3^Chloro-4-fluorfenylamino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 4,4 g (16,7 mmol) 4—chloro-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonÍtrilu a 2,67 g (18,3 mmol) 3-chloro-4-fluoroanilinu ve 110 ml methoxy ethanolu se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol jako elučního činidla a získají se 3 g žluté pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 372,9.
Příklad 47
6-Amino-4-(3-ehloro-4-fluorfenylamino]-7-methoxychinolÍn-3-karbonitril
Směs 4,88 g (13 mmol) 4-[(3-chloro-4-fhiorofěnyl)amino]-7-methoxv-6-nitrochinolin-3karbonitrilu 5,2 g (97,5 mmol) chloridu amonného a 3,3 g (58,5 mmol) železa se míchá čtyři a půl hodiny při teplotě zpětného toku v 60 ml vody a 60 ml methanolu. Směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a zfíltruje se za horka. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhlicitanu sodného, načež se organická vrstva vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s použitím systému ethyl acetát/methanol jako elučního činidla a získá se 3,88 g žluté pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 343,4.
Příklad 48
4--[(3-Bromo—4-fluorofenyl)amino]-7-methoxy~6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,52 g (9,7 mmol) 4-chloro-7-methoxy~ó-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 2,0 g (10,7 mmol) 3-bromo-4-fluoroanilinu ve 150 ml methoxyethanolu se udržuje pět a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan jako elučního činidla a získá se 4-[(3-bromo~4fluorofenyl)amino]-7-methoxy—6-nitrochinolin—3-karbon itril.
Příklad 49
6-Amino-4-(3-bromo-4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,9 g (6,95 mmol) 4-[(3-bromo-4-fluorofenyl)amino]-7-methoxy-6-nitrochinolin-3karbonitrilu, 6,5 g (121,6 mmol) chloridu amonného a 4,05 g (73 mmol) železa v 50 ml vody a 50 ml methanolu se udržuje šest hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zředí horkým ethylacetátem a zfíltruje se za horka. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol jako elučního činidla a získá se 2,11 g světležluté pevné látky:
- 57 CZ 303681 B6 hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 386,7 a 388,8.
Příklad 50
7-Ethoxy^l-hydroxychinolin-3-karbonitril
Směs 10 g (73 mmol) 3-ethoxyaniIinu a 12,3 g (73 mmol) ethyl(ethoxymethylen)kyanoacetátu se io udržuje v 90 ml prostředku Dowtherm sedm hodin na teplotě 140 °C. Do této směsi se přidá
250 ml prostředku Dowtherm. Směs se míchá a udržuje se dvanáct hodin při teplotě zpětného toku za periodického oddestilování vyloučeného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a filtrací se získá 9,86 g hnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 214,7.
Příklad 51
7-Ethoxy—4-hydroxy-6-nitrochinol ín-3-karbon itri I
Do suspenze 5 g (23 mmol) 7-ethoxy-4-hydroxychinolin-3-karbonitrilu v 75 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové se přidá během šesti hodin 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amonného při teplotě místnosti. Nadbytek anhydridů se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Zbytek se smísí se 300 ml vody. Pevná látka se oddělí a zpracuje se vroucím ethanolem, čímž se získá 3,68 g hnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 259,8.
Příklad 52
4-Chloro7--ethoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 3,45 g (13 mmol) 7-ethoxy-^f-hydroxy-ó-nitrochinolin-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zředí hexanem a pevná látka se oddělí. Pevná látka se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfíltruje se přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 2,1 g béžové pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 277,7.
Příklad 53
4-[(3-Bromofenylamino)-7-cthoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 2,1 g (7,6 mmol) 4-chloro-7-etho\y-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 0,91 ml (8,3 mmol) 3-bromanílinu ve 100 ml ethanolu se udržuje Čtyři a půl hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethanol se odstraní ve vakuu. Směs se zředí ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem sodným. Roztok se zkoncentruje, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Po vysušení se získá 2,6 g žluté pevné látky:
-58CZ 303681 B6 hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 412,8 a 414,9.
Příklad 54
6-Amino-4-(3-bromofěnylamino)-7-ethoxychinolin-3~karbonitril
Směs 2,5 g (6 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-7-ethoxy-ó~nitrochinolin-3-karbonitri)u, 2,4 g (45 mmol) chloridu amonného a 1,5 g (27 mmol) železa se míchá čtyři hodiny ve 40 ml vody a 40 ml methanolu pod zpětným chladičem. Směs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se zfiltruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Roztok se zkoncentruje a oddělí se 1,5 g béžové pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 382,8 a 384,8.
Příklad 55
8-Methoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolin-3-karbonitri!
Směs 12,6 g (75 mmol) 2~methoxy-4- nitroanilinu a 12,7 g (75 mmol) ethy l(ethoxy methy len )kyanoacetátu se udržuje na teplotě 120 °C ve 100 ml prostředku Dowtherm přes noc a při teplotě 180 °C po dobu dvacet hodin. Do této směsi se přidá 300 ml prostředku Dowtherm. Roztok se míchá a pod zpětným chladičem se udržuje dvanáct hodin v prostředí dusíku s periodickým oddestilováním vyloučeného ethanolu. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Surová pevná látka se zpracuje vroucím ethanolem a filtrací se získá 12 g hnědé pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 245,8.
Příklad 56
4Chloro-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitril
Směs 4 g (16 mmol) 8-methoxy^4-hydroxv-6-mtrochinolin-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxídchloridu fosforečného se udržuje dvě a půl hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a promyje se studeným zředěným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Po odstranění rozpouštědla se získá 2,05 g tříslově zbarvené pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 263,7.
Příklad 57
6-Nitro-4-(3-bromoťenylamino)-8~methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 1,9 g (7,6 mmol) 4-chloro-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu a 0,86 ml (8,3 mmol) 3-bromoanilinu v 95 ml ethanolu se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethanol se odstraní ve vakuu. Směs se zředí ethylacetátem, organická vrstva se oddělí a vysuší se chloridem sodným. Roztok se zkoncentruje, pevná látka se oddělí a promyje se hexanem. Po vysušení se získá 2,3 g žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 398,8 a 400,8.
Příklad 58
6-Amino—4-(3-bromofenylamino)-8-methoxychinolin-3-karbonitril
Směs 2,15 g (5 mmol) 4-[(3-bromofenyl)amino]-8-methoxy-6-nitrochinolin-3-karbonitrilu, io 1,95 g (37,5 mmol) chloridu amonného a 1,26 g (22,5 mmol) železa se míchá tri hodiny ve 40 ml vody a 40 ml methanolu pod zpětným chladičem. Smčs se zředí 500 ml horkého ethylacetátu a horká směs se zfiltruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a organická vrstva se vysuší síranem sodným. Roztok se zkoncentruje a oddělí se 0,43 g tmavožluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 368,9 a 370,9.
Příklad 59
4-Chlorbut-2-ynová kyselina
Ve 40 ml tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku rozpustí propargyIchlorid (2 ml, 26,84 mmol) a ochladí se na teplotu -78 °C. Po přidání n-butyllithia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5M v «-hexanu) se míchá patnáct minut a dvě hodiny se roztokem probublává při teplotě -78 °C proud suchého oxidu uhličitého. Reakční roztok se zfiltruje a neutralizuje se 3,5 ml 10% kyseliny sírové. Po odpaření roztoku se zbytek extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje nasyceným roztokem solanky a vysuší se síranem sodným. Po odpaření suchého etherového roztoku se získá 0,957 g (60 %) produktu v podobě oleje:
ESMS m/z 116,6 (M+H+).
Příklad 60
4-Dimethylaminobut-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (96 ml, 2,5M v «-hexanu) se pomalu přidá do l-dimethylamino-2propynu (20 g, 240 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jednu hodinu pri teplotě -78 °C a přes noc se probublává suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 15,6 g 4-dimethylaminobut-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e): M-H 126.
Příklad 61
Bis(2-methoxyethyl)prop-2-ynylamin
Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) se přikape do směsi bis(2-methoxyethyl)aminu (20 g,
150 mmol) a uhličitanu česného (49 g, 150 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní.
Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetá55 tem. Organické extrakty se odpaří a získá se 20 g bis(2-methoxyethyl)prop-2-yny laminu:
-60CZ 303681 B6 hmotnostní spektrum (m/e): M+H 172.
Příklad 62
4-[Bis(2-methoxyethyl)amino]but-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (42 ml, 2,5M v n-hexanu) se pomalu přidá do bis(2-methoxyethyl)io prop-2-ynylaminu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C, pak se nechá přes noc probublávat suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 18 g 4-[bis(2-methoxyethyl)amino]but-2-ynové kyseliny:
hmotnostní spektrum (m/e): M-H 214.
Příklad 63
-Methy 1^4—prop-2-yny I p i pe razí n
Do směsi 1-methylpiperazinu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu česného (65 g, 200 mmol) ve 350 ml 25 acetonu se přikape propargyl bromid (23,8 g, 200 mmol). Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 7,5 g l-methyl~4-prop-2-ynylpiperazinu:
hmotnostní spektrum (m/e): M+H 139.
Příklad 64
4f4-\1 ethy lpiperazin-l-yl)but-2-y nová kyselina «-Butyllithium v hexanu (17,2 ml, 2,5M v «-hexanu) se pomalu přidá do 1 -methy 1^4-prop-2ynylpiperazinu (6,0 g, 43,5 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C a přes noc se probublává suchým oxidem uhličitým. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 7 g 4-(4-methylpiperazin-2-yl)but-2-ynové kyseliny:
hmotnostní spektrum (m/e): M-H 181.
Příklad 65 (2-Methoxyethyl)methylprop-2-yny lamin
Propargylbromid (26,8g, 225 mmol) se přikape do směsi ;V-(2 methoxyethyl)methylaminu (20 g,
225 mmol) a uhličitanu česného (73 g, 225 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní.
Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylCZ 303681 B6 acetátem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 14 g (2-methoxyethyl)methyiprop-2ynylaminu:
hmotnostní spektrum (m/e): M+H 127.
Příklad 66
4-(2-Methoxyethyl)methylaminobut-2-ynová kyselina io
Do (2-methoxyethy l)methylprop-2-y nyl aminu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuranu se v prostředí dusíku pomalu přidá «-butyllithium v hexanu (37,8 ml, 2,5M v «-hexanu). Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C a přes noc se probublává suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, is čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 15 g 4-(2-methoxyethyl)methyl]aminobut-2ynové kyseliny:
hmotnostní spektrum (m/e) M-H 170.
Příklad 67
A1 ly 1 methy lprop-2-yny lamin
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) se přikape do směsi isopropylmethy laminu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu česného (90 g, 281 mmol) ve 350 ml acetonu. Směs se míchá přes noc v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetá30 tem. Organické extrakty se odpaří, čímž se získá 4,6 g allylmethylprop-2-ynylaminu: hmotnostní spektrum (m/e): M+H 110.
Příklad 68
4-(Allylmethylamino)but-2-ynová kyselina «-Butyllithium v hexanu (16,4 ml, 2,5M v «-hexanu) se pomalu přidá do allylmethylprop-2ynylaminu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C a přes noc se probublává suchý oxid uhličitý. Výsledný roztok se vlije do vody a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová kyselina. Suchá kyselina se rozpustí v methanolu a nerozpustná sůl se odfiltruje. Filtrát se vysuší ve vakuu, čímž se získá 4,1 g 4-(allylmethylamino)but-2-ynové kyseliny: hmotnostní spektrum (m/e): M-H 152.
Příklad 69
4-Methoxymethoxybut-2-ynová kyselina
Do suspenze 8,2 g 60% hydridu sodného v minerálním oleji ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání v prostředí dusíku přikape během patnácti minut 10 g propargylalkoholu.
Směs se míchá dalších třicet minut. Do míchané směsi se při teplotě 0 °C přidá 15,8 g chloromethyl methyl etheru. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se destiluje (35 až 38 °C, 0,532 kPa), čímž se získá
-62CZ 303681 B6
8,5 g tekutiny. Destilát se rozpustí ve 200 ml etheru. Roztok se míchá v prostředí dusíku, ochladí se na teplotu -78 °C a během 15 minut přidá 2,5 mol n-butyllithia v hexanech. V míchání se pokračuje po dobu další jeden a půl hodiny. Suchý oxid uhličitý se vede nad povrchem míchané reakční směsi v prostředí dusíku přes noc při teplotě -78 °C až teplotě místnosti. Směs se vlije do směsi 14 ml kyseliny chlorovodíkové a 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje jednu hodinu na teplotě 100 °C při 0,532 kPa, čímž se získá 10,4 g 4-methoxymethoxybut-2-ynové kyseliny.
Příklad 70
4-Bromokrotonová kyselina
Způsobem podle Brauna (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, str. 3167, 1930) se ochladí
11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) methyl-4-bromokrotonátu ve 32 ml ethanolu a 93 ml vody na -11 °C. Reakční směs se intenzivně míchá a po dávkách se přidá během jedné hodiny 15,77 g (0,05 mol) jemně práškovitého hydroxidu bamatého. V chlazení a v intenzivním míchání se pokračuje přibližně šestnáct hodin. Reakční směs se extrahuje 100 ml etheru. Vodná vrstva se zpracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se extrahuje 3 až 100 ml dávkami etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 50 ml solanky a vysuší se síranem sodným. Roztok se vyjme do oleje ve vakuu. Olej se vyjme přibližně 400 ml vroucího heptanu a zbude guma. Heptanový roztok se oddělí a odpaří se na 50 ml. Po vychladnutí se získá 3,4 g produktu.
Příklad 71
4-{2-Methoxymethoxy)but-2-ynová kyselina
Do suspenze 6,04 g (151 mmol) 60% hydridu sodného ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání přikape během patnácti minut 10 g (131,4 mmol) 2-methoxyethanolu. Po jedné hodině se přikape 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargyl bromidu. Míchá se po dobu 17 hodin při teplotě místnosti, směs se zfíltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (48 až 51 °C, 0,532 kPa), čímž se získá 11,4 g bezbarvé tekutiny. Destilát se rozpustí ve 250 ml etheru a ochladí se na teplotu -78 °C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během 15 minut přikape roztok 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5M «-butyllithia v hexanech. Po jedné a půl hodině se nechá směsí probublávat suchý oxid uhličitý za pomalého ohřevu na teplotu místnosti. Reakční směs se udržuje v prostředí oxidu uhličitého přes noc. Do směsi se přidá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a pevný chlorid sodný. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje jednu hodinu ve vakuu, čímž se získá 11,4 g 4-(2-methoxyethoxy)but-2-ynové kyseliny:
hmotnostní spektrum (elektrosprej m/e, negativní mod): M-H 156,8.
Příklad 72 [4-(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-(2-methoxyethoxy)but-2-ynové kyseliny
Do roztoku 0,56 g (3,54 mmol) 4-( 2-meth oxy ethoxy )but-2-y nové kyseliny a 0,46 g (3,4 mmol) isobutylchloroformiátu ve 12 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C za míchání 0,36 g (3,54 mmol) /V-methylmorfolinu. Míchá se po dobu patnáct minut a přidá se 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino—4-[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu. Míchá se po dobu tří hodin při teplotě 0 °C a 17 hodin při teplotě místnosti a směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořec natým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsí chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 0,53 g 4-[3-bromofenylamino)3-kyanochinolin-6-yl]amidu 4-(2-methoxyethoxy)but-2-ynové kyseliny v podobě žlutého prášku:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 480,9.
Příklad 73 io
4-(Methoxymethoxy)but-2-ynová kyselina
Do suspenze 8,2 g (205 mmol) 60% hydridu sodného ve 271 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C za míchání přikape 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po třiceti minutách se přidá
15,8 g (196,2 mmol) chloromethyletheru. Po míchání přes víkend při teplotě místnosti se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se destiluje (35 až 3á °C, 0,532 kPa), čímž se získá 8,54 g bezbarvé tekutiny, která se rozpustí ve 200 ml etheru a ochladí se na teplotu -78 °C za míchání v prostředí dusíku. Do tohoto roztoku se během patnácti minut přikape roztok 34,1 ml (85,3 mmol) 2,5M zi-butyl lithia v hexanech. Po jeden a půl hodině se směsí probublává suchý oxid uhličitý za pomalého ohřevu na teplotu místnosti. Reakční směs se udržuje přes noc v prostředí oxidu uhličitého. Do směsi se přidá 14 ml kyseliny chlorovodíkové ve 24 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se udržuje ve vakuu, čímž se získá 10,4 g 4-(methoxymethoxy)but-2-ynové kyseliny jako kapaliny.
Příklad 74 [4-(3-Bromofenylamino}-3-kyanochinolin-6-yl]amÍd 4-methoxy methoxy )but-2-ynové kyseliny
Do roztoku 0,51 g (3,54 mmol) 4-( methoxy methoxy )but-2-y nové kyseliny a 0,46 g (3,4 mmol) isobutylchloroformiátu ve 12 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C za míchání 0,36 g (3,54 mmol) JV-methylmorfolinu. Po patnácti minutách se přidá 1,0 g (2,95 mmol) 6-amino-4[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 0,66 g [4-(3~bromofenylamino)-3-kyanochinolÍn-6-yl]amidu 4-m ethoxy methoxy )but— 2-ynové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H
4 65,1,467,0.
Příklad 75
V-[4-[(3- Bromofenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]—1-(bis(2-rncthoxyethyl)amino)2 butynamid
Isobutylchloroformiát (0,785 g, 5,75 mmol) se přikape do ledově studeného roztoku 4- (bismethoxyethylamino)-2~butynové kyseliny (1,9 g, 8,85 mmol) a .V-methylmoríblinu (0,9386 g,
9,28 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Po třicetiminutovém míchání se přikape roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu v 10 ml pyridinu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí ledovou vodou, reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromato' -64CZ 303681 B6 grafu'. Frakce produktu se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,82 (35% výtěžek) světle hnědé pevné látky.
ESMS m/z 536,1, 538,1 (M+H). Teplota tání 98 až 101 °C.
Příklad 76 ;V-[4-[(3-Bromofenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]^l-(JV~methoxyethyl-JV-methylamino)2-butynamid
Isobutylchloroformiát (0,785 g, 5,75 mmol) se prikape do ledově studeného roztoku 4-(Nmethoxyethyl-/V-methylamino)-2-butynové kyseliny (1,5 g, 8,84 mmol) a /V-methylmorfolinu (1,36 g, 13,3 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Po třicetiminutovém míchání se prikape roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4_[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu v 15 ml pyridinu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 °C, Reakce se ukončí ledovou vodou, reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromatografíí. Frakce produktu se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,32 (15% výtěžek) rudohnědé pevné látky.
ESMS m/z 492,0, 494,0 (M+H+). Teplota tání 95 °C (za rozkladu).
Příklad 77 jV-[4_[(3-Bromofenyl)amino]-3-kyano-6-chinolinyl]-4-(7V-allyl-jV-methylamino)-2butynamid
Isobutylchloroformiát (0,785 g, 5,75 mmol) se při kape do ledově studeného roztoku 4--(.V-allyljV-methylamíno)-2-butynové kyseliny (l,4g, 8,84 mmol) a Λ-methylmorfbiinu (0,94 g, 9,3 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku. Po třicetiminutovém míchání se prikape roztok 1,5 g (4,42 mmol) 6-amino-4-[(3-bromofenyl)amino]chinolÍn-3-karbonitrilu v 15 ml pyridinu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 °C. Reakce se ukončí ledovou vodou, reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromatografií. Frakce produktu se oddělí a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,60 (29% výtěžek) hnědé pevné látky.
ESMS m/z 474,4, 476,4 (M+H). Teplota tání 133 až 135 °C.
Příklad 78 [4-[(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 1-methy 1-1,2,5,6-t etrahydropyridin-3karboxylové kyseliny
Roztok l g (2,95 mmol) 6-amino-4-[(3-brornofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu a 1,9 g (14,7 mmol) diisopropylethylaminu se míchá v 19 ml tetrahydrofuranu a po Částech se přidá při teplotě 0 °C pevný hydrochlorid iV-methyl-l,2,5,6~tetrahydronikotinylchlondu. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a dvě hodiny při teplotě místnosti, směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Roztok se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethy lacetát, čímž se získá 0,92 žlutého prášku:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 462,4, 464,4
Příklad 79 [(4-[(3-Bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]amid 4-((25J-2-methoxy methy lpy rrol idi nl-yl)but-2-ynové kyseliny
Do ledově chladného roztoku 1,46 g (7,40 mmol) 4-((25)-2-methoxymethylpyrrolidin-lio yl)but-2-ynové kyseliny v 85 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku se přidá 0,897 g (8,88 mmol) W-methylmorfolinu a 0,811 g (5,92 mmol) isobutylchloroformiátu. Míchá se po dobu třicet hodin a za studená se přikape roztok 1,00 g (2,96 mmol) 6-amino-4—[(3-bromofenyl)amino]chinolin-3-karbonitrilu v 8 ml pyridinu. Reakční směs se pomalu během tří hodin zahřeje na teplotu 25 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, přidá se hydrogenuhličitan sodný a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu (10 % methanolu v ethylacetátu). Výtěžek je 0,560 g [(4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yIamid 4-{(25)-2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)but-2-ynové kyseliny v podobě hnědé pěny:
zo hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 518,0, 520,0.
Příklad 80
4-((25)-2-Methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butynová kyselina
Roztok butyllithia v hexanu (35,9 mmol) se přidá během deseti minut do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (25)-2-methoxymethyl-l-prop-2-ynylpyrrolidinu ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C v prostředí dusíku. Po jednohodinovém míchání za studená se roztok probublává oxidem uhličitým při pomalém ohřívání na teplotu 25 °C. Míchá se přes noc, načež se přidá 100 ml vody, reakční směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH reakční směs se nastaví 20% kyselinou sírovou na 7 a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se suspenduje s methanolem a zfíltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,06 g (4-((25)2-methoxymethylpyrrolidin-l-yl)butynové kyseliny v podobě hnědé pěny:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 198,0.
Příklad 81 (25)-2-Methoxymethyl-l-prop-2-ynylpyrrolidin
Směs 4,82 g (41,9 mmol) 5-2-(methoxymethyl)pyrrolidinu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu česného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromidu v 80 ml acetonu se míchá při teplotě 25 °C přes noc. Reakční směs se zfíltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se zředí malým množstvím vody a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se etherem. Extrakt se zpracuje prostředkem Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 5,93 g (25)-2methoxymethyl-l-prop-2-ynylpyrrolidin v podobě žluto-oranžového oleje:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 153,8.
-66CZ 303681 B6
Příklad 82 [4-(3-BromofenylamÍno)-3-kyanochinolin-6-yl]amÍd 4-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-85 yl)but-2-ynové kyseliny
Do ledově studeného roztoku 1,75 g (7,78 mmol) 4-(K4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec -8-\ l)but-2ynové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu v prostředí dusíku se přidá 0,942 g (9,33 mmol) Nmethylmorfolinu a následně 0,852 g (6,22 mmol) isobutylchloroformiátu. Míchá se po dobu třicet minut za studená a přikape se roztok 1,05 g (3,11 mmol) 6-amino-4-(3-broniofeny])aininochinolin-3—karbon itrilu v 8 ml pyridinu. Míchá se po dobu pěti hodin za studená a reakční směs se vlije do směsi ledové vody a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu (20 % methanolu v ethylacetátu) se získá 0,590 g [4-(3-bromofenylamino)-3-kyanochinolin-6-yl]15 amid 4-( 1,4-dtoxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but~2-ynové kyseliny v podobě hnědé pěny:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 546,0, 548,1.
2o Příklad 83
4-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynová kyselina rt-Butyllithium v hexanu (55,8 mmol) se přikape do roztoku 10,1 g (55,8 mmol) 3-( 1,4-dioxa25 8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynu ve 185 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C v prostředí dusíku. Po jednohodinovém míchání se při teplotě -78 °C probublává roztokem oxid uhličitý při pomalém ohřevu na teplotu 25 °C. Po míchání přes noc se reakční směs zředí 100 ml vody, extrahuje se ethylacetátem a extrakty se vyhodí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 6 2M kyselinou sírovou a směs se odpaří. Zbytek se suspenduje s methanolem a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4,5 g 4—(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ynové kyseliny v podobě hnědé amorfní pevné látky: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 225,8.
Příklad 84
3-( 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-yn
Směs 10,0 g (69,9 mmol) l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu, 22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu česného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu ve 165 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Přidá se malé množství vody a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zbytek se extrahuje etherem. Etherové extrakty se zpracují prostředkem Darco, vysuší se a odpaří, čímž se získá 10,8 g 3-( 1,4-dioxa-8-aza45 spiro[4,5]dec-8-yl)but-2-yn v podobě oranžového oleje: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 181,8.
Příklad 85 [4-(3-Bromofenylamino)-6-(2-ethoxy-3,4-dioxocyklobut-l-enylamino)chinolin-3-karbonitril
Směs 1,00 g (2,95 mmol) 6-amino-4-(3-chlorofenylamino)chinolin-3-karbonitrilu, 20 ml 55 ethanolu a 0,873 ml (5,90 mmol) 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-l ,2-dionu se udržuje na teplotě
- & / CZ 303681 B6 zpětného toku v prostředí dusíku. Po čtyřech hodinách se ohřev odstaví, směs se nechá vychladnout na teplotu 25 °C a míchá se přes noc. Roztok se dekantuje a rozpouštědlo se odežene. Přidá se ether ke krystalizací, pevné látky se oddělí a vysuší se. Vaří se v ethylacetátu k odstranění cyklobutanové výchozí látky. Vysuší se ve vakuu, čímž se získá 249 mg žluté pevné látky:hmot5 nostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 463,2.
Příklad 86 io 4-(4-Chloro-2-fluorofenylamino}-6,7-dimethoxychmolin-3-karbonitril
Směs 2,0 g 4-chloro-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu, 1,46 g 4-chloro-2-fluoroanilinu, 0,925 g pyridinhydrochloridu a 125 ml ethoxyethanolu se míchá jednu hodinu v prostředí dusíku při teplotě zpětného toku. Směs se ochladí a přidá se do 100 ml vody. Do směsi se přidá uhličitan sodný do hodnoty pH 9. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 2,61 g 5(4-chloro-2-fluorofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 139 až 14l°C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 357,9.
Příklad 87
4-(4-Chloro-2-fIuorofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonÍtril
Směs 0,358 g 4-(4-chloro-2-fluorofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu a 325 pyridinhydrochloridu se míchá dvacet minut v prostředí dusíku při teplotě 210 až 220 °C. Směs se ochladí a přidá se do 50 ml 3% roztoku hydroxidu amonného. Produkt se oddělí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 0,302 g 4—(4—chloro-2-Π uoro feny lamino)—6,7—dimethoxychinolÍn-3-karbonitrilu v podobě pevné látky o teplotě tání 270 až 272°C: hmotnostní spektrum (El, m/e): M 329,0363.
Příklad 88
4-( 4-Ch!oro—2-íluorofeny lamino)—6-methoxv-7-(2-pyridin—4-ylethoxy)chinolin-3-karbonitril
Do roztoku 0,655 g trifenylfosfinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape 0,348 mg diethylazodikarboxylátu. Roztok se míchá jednu minutu a přidá se do směsi 0,330 g 4-(4—chloro-2fluorofenylamino)-6,7-dimethoxychinolin-3-karbonitrilu a 0,500 g 2-(4-pyridyl)ethanolu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a přidá se 10 ml methanolu.
Do roztoku 0,655 g trifenylfosfinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikape 0,348 mg diethylazod i karboxy látu. Roztok se míchá jednu minutu a přidá se do shora uvedené směsi. Směs se míchá přes noc a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s použitím systému 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Rozpouštědlo se odstraní z frakcí, čímž se získá 0,034 g 4-(4-chloro-2-fluorofenylamino)-6-methoxy-7-(2-pyrídin-4ylethoxy)chinolin-3-karbonitrilu v podobě bílého vosku: hmotnostní spektrum (El, m/e): M 448,1104. Regiochemie byla určena nepochybně analysou NMR (Proton, DQF-COSY, NOESY. ('H13C)-HMQC, ('Hl3C)-HMBC, (lH15N)-HMBC.
-68CZ 303681 B6
Příklad 89 [4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychínolin-6-yl]amiddihydrochlorid 4[(2-methoxyethyl)methylamino]but-2-enové kyseliny
Do míchaného roztoku 1,2 g (3,5 mmol) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-7methoxychinolin-3-karbonitrilu a 0,52 g (4,0 mmol) diisopropylethylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se přidá roztok 4-bromokrotonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se přidá 1,87 (21 mmol) 2-methoxy ethy 1 methy lam inu. Po jedné hodině při teplotě místnosti se směs vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se suší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Produkt se eluuje systémem ethylacetát/methanol/triethylamin 40:8:1, čímž se získá 0,87 g volné zásady. Zásada se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a přidá se 10 ml roztoku hydrogenchloridu v etheru. Pevná látka se oddělí, čímž se získá 1,02 g [4-(3chloro-Λ- fluoroťenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6—yl jamiddihydrochlorid 4-[(2methoxyethyl)methylamino]but-2-enové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 498,0, (M+2H)+2 248,5.
Příklad 90 [4-/3^Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6—yl]amiddihydrochlorid (-Sty— 4-(2-methoxyethyljpyrrolidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 89 se převede 1,2 g (3,5 mmol) 6-amino—4-/3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 2,4 g (21 mmol) (5)-/+)-(2-methoxymethy 1)pyrrolidinu na 1,5 g [4-(3-chloro-^l-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yljamíddihydrochlorid (S)-4-(2-methoxymethylpynOlidÍn-l-yl)but-2~enové kyseliny v podobě žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej m/e: M+H 524,0 (M+2H)'2 262,4. Tato reakce se může provést také s (/?)-(-)-2-(methoxy ethyl pyrro lidinem nebo s racemíckým 2—(methoxymethyljpyrrolidinem za získání Λ-enantiomeru nebo racemátu.
Příklad 91 [4—(3-Chloro—4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychmolin-6-yl]amiddihydrochlorid 4— (3-hydroxymethylpiperidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 89 se 1,1 g (3,2 mmol) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)~7methoxychinolin-3-karbonitrilu a 2,2 g (19,2 mmol) 3-hydroxy methy lpi per i dinu převádí na 0,76 g titulní sloučeniny, získané v podobě žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 524,0, (M+2H)+2 262,3.
Příklad 92 [4-(3-Ch loro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin~6-yl]amid 4-( 1,4-dioxa8azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 89 se 1,05 g (3,06 mmol) 6—amino-4—(3-chloro—4-fluorofenylamino)7-methoxychinolin-3-karbonitrilu a 2,6 g (18,4 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu převádí na 0,62 g titulní sloučeniny. Získaná volná zásada má podobu žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 552,0, (M+2H/2 270,5.
Příklad 93 [4-(3-Chloro-4-fluorofenvlamino)-3-kyano-7-methoxychinolin—6—yl]amid 4-(2-hydroxy5 methylpiperidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 89 se 1,05 g (3,06 mmol) 6-amino—4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)7-methoxychinolin-3-karbonitriIu a 2,1 g (18,4 mmol) 2-hydroxymethylpiperidinu převádí na 0,67 g titulní sloučeniny. Získaná volná zásada má podobu špinavě bílého prášku: hmotnostní io spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 524,3, (M+2H)+2 267,7.
Příklad 94 [4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin--6-yl]amid 4-bromobut-2enové kyseliny
Způsobem podle příkladu 15 se 4-bromokrotonylchlorid a 6-amino—4—(3-chloro—4-fluorofenylamino)-7-methoxychinolín-3-karbonitril se převádí na titulní sloučeninu získanou v podobě pevné látky, která se může čistit varem v methanolu.
Příklad 95
3-{3-[4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano—7-methoxychinoIin—6-ylkarbamoyl]allyl}5-Íumbromid
Roztok 0,5 g (1 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 0,6 g (6,1 mmol) 5-methyIthiazolu se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zředí ethylacetátem a ochladí se. Pevná látka se oddělí a překrystaluje se ze systému methanol/aceton/ethylacetát, čímž se získá 0,2 g titulní sloučeniny v podobě žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): MT 508,0, (M+2H)+2 254,4, 255,1.
Příklad 96
3- {3-[4-(3-Chloro-4-fluorofeny!amino)-3-kyano—7-methoxychinolin-6-ylkarbamoyl]allyl}4- methylthiazol-3-iumbromid
Roztok 0,7 g (1,4 mmol) [4-{3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6~ yljamidu 4 bromobut-2-enové kyseliny a 0,85 g (8,6 mmol) 4-methylthiazolu se udržuje 17 hodin na teplotě zpětného toku. Směs se zředí ethylacetátem a ochladí se. Pevná látka se oddělí a překrystaluje ze systému methanol/aceton/ethylacetát, čímž se získá 0,3 g titulní slou45 čeniny v podobě žlutého prášku: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M' 507,9, 509,8 (M+2H/2 254,4, 255,1.
Příklad 97
Methy M-benzyloxy-2-(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoát
Míchaná směs 70,0 g (244 mmol) methyl-2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimethylformamid(dimethylacetalu se udržuje jeden a půl
-70CZ 303681 B6 hodiny na teplotě 100 °C a odpaří se přímo ve vysokém vakuu, čímž se získá 81,3 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 140 °C, NMR (CDCf) d 3,01 (s, Me2N).
Příklad 98
7-Benzy I oxy^f-hydroxy-6-m ethoxy ch ino 1 in-3-karbon itr i 1
Do míchaného roztoku 26,9 ml «-butyllithia (2,5M v hexanu) v 50 ml tetrahydrofuranu při io teplotě -78 °C se přidá 3,51 ml acetonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu během deseti minut. Míchá se po dobu třicet minut při teplotě -78 °C a směs se zpracuje 10 g methyM-benzyloxy-2(dimethylaminomethylenamino)-5-methoxybenzoátu ve 20 ml tetrahydrofuranu během 5 minut. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se míchaná směs udržuje 30 minut na teplotě 0 °C. Zpracuje se 5 ml octové kyseliny, ohřeje se na teplotu 25 °C a míchá se 30 minut. Směs se odpaří k suchu a zředí se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavě bílá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, ethylacetátem a etherem. Po vysušení se získá 4,5 g 7-benzyloxy4-hydroxy—6-methoxychinolÍn-3-karbonitrílu v podobě špinavě bílé pevné látky, o teplotě tání vyšší než 255 °C (za rozkladu), hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 307.
Příklad 99
7-Benzyloxy—4-chloro~6-methoxychinolin-3-karbonitril
Do míchané suspenze 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6—methoxychinolin-3-karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se přidá 5 ml oxalylchloridu (2M v methylenchloridu) a 2 kapky N,Ndimethylformamidu. Směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku a přidává se do ní vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončení vývoje bublin. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se odpaří na malý objem a pak se nechá projít vrstvou magnesolu. Eluuje se 50 ml methylenchloridu a po odpaření se získá 0,6 g 7-benzyloxyM—chloro—6 methoxychinolin-3 karbonitrilu v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 282 až 284 °C: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 325.
Příklad 100
4-Chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitril
Míchaná suspenze 0,54 g 7-benzyloxy—1—chloro-6-melhoxychinolin-3- karbonitrilu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 10 ml chloridu boritého (ÍM v methylenchloridu). Směs tmavne při ohřevu na teplotu místnosti a pevná látka se vysráží. Po jednohodinovém míchání již není žádná reakce patrná. Pevná látka (nezreagovaná výchozí látka) se odfiltruje, zbylý roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se methanol. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v systému methylenchlorid/methanol/aceton. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s gradientem rozpouštědla 1 až 5 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,075 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychinolin-3-karbonitriIu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 245 °C (za rozkladu):
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 235,2.
^TCZ 303681 B6
Příklad 101
4-Chloro—6-methoxy-7-(3_pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3_karbonitril
Směs 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-methoxychinoIin-3-karbonitrilu, 0,062 g 3-(4-pyridyl)1-propanolu a 0,235 g tri fenyl fosfinů ve 3 ml methy lenchloridu se v prostředí dusíku ochladí na teplotu 0°C. Přikape se 0,14 ml diethylazod i karboxy latu. Po třiceti minutách se nechá reakční směs ohřát na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny. Směs se zkoncentruje na 1 ml a čistí io se chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla 1 až 2 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 0,090 g 4—chloro—6-methoxy-7-(3-pyridin—4—vlpropoxy)chinolin-3karbonitrilu v podobě špinavě bílé gumy.
Příklad 102
4-(3-Hydroxy-4-methy Ífeny lam ino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4—ylpropoxy)chinolin-3karbonitril
Směs 0,090 g 4—chloro-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitrÍlu, 0,050 g 3-hydroxy-4-methylanilínu, 0,039 g pyridinhydrochloridu a 3 ml ethoxyethanolu se míchá v prostředí dusíku 20 minut při teplotě zpětného toku. Směs se ochladí a zfíltruje. Produkt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší se, čímž se získá 0,080 g 4-(3~hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methoxy-7-(3-pyridin-4-yipropoxy)chinolin25 3-karbonitrilhydrochloridu v podobě pevné látky o teplotě tání vyšší než 153 °C (za rozkladu): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): M+H 440,9.
Příklad 103 [4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-diallylaminobut-2-enové kyseliny
Roztok 0,24 g (0,5 mmol) 4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-635 yijamidu 4-brombut-2-enové kyseliny v 1 ml N.N—dimethylformamidu a 4 ml tetrahydrofuranu se míchá tři hodiny s 0,49 ml (4 mmol) diallylaminu. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml ethylacetátu. Nerozpustná sraženina se oddělí a promyje se vodou, čímž se získá 23,7 mg [4—(3—chloro—4—fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4—diallylaminobut-2-enové kyseliny (volná zásada): hmotnostní spektrum (elektrosprej m/e): M+H 506,0. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí preparativní chromatografií HPLC, sloupec Cl8, gradient od 2% acetonitrilu obsahujícího 0,05 % trifluoroctové kyseliny, do 100% acetonitrilu obsahujícího 0,05 % trifluoroctové kyseliny ve 12 min), čímž se získá 97,9 mg produktu v podobě bis-trifluoroacetátové soli: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 506,0.
Příklad 104 [4-(3-Chloro-4~fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychino]in-6-yl]annid 4—[bis(2— methoxyethyl)aminobut-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4~brombut-2-enové kyseliny a bis(2-methoxyethyl)amin na 52,3 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamÍno)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4- 72 CZ 303681 B6 [bis(2-methoxyethyl)aminobut-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli: hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 542,0.
Příklad 105
3-Kyano-7~methoxychinolin-6-yl]amid 4([1,3]dioxolan-2-ylmethy 1 methylamino)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid a 4-brombut-2-enové kyseliny a [l,3]dioxolan-2y lmethy lmethy lamin na 116,2 mg 3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[l,3]dioxolan—2ylmethylmethylamino)but-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli):
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 526,0.
Příklad 106 [4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[bis_2-hydroxyethyl)amino]but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychinolin-ó-yl]amid 4-brombut-2-enové kyseliny a bis-2-hydroxyethylamin na 22,2 mg [4-(3—chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[bis2-hydroxyethylamino]but-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli (ve formě volné zásady): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 514,0 a 60,7 mg [4-(3-chloro-4— fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[bis-2-hydroxyethylamino]but— 2-enové kyseliny ve formě bis-trifluoracetátové soli):
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 5 14,0.
Příklad 107 [4—(3—Chloro—4-fluorofenyiamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-thiomorfolÍn—4— ylbut-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4—(3-chloro—4-fluorofenyiamino>-3kyano-7-methoxychinolin—6-yl]amid 4—brombut-2-enové kyseliny a thiomorfolin na 48,1 mg [4—(3—chloro—4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-thiomorfolin—4ylbut-2-enové kyseliny (ve formě volné zásady): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 512,0 a 33,2 mg [4-(3-chloro—4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4thiomorfolin—4-ylbut-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoracetátové soli):
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 512,0.
Příklad 108 [4—(3~Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolÍn-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychÍnolin-6-yljamid 4-brombut-2-enové kyseliny a 4-(2-hydroxyethyl)- Ί5 CZ 303681 B6 piperazin na 32,3 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yljamid 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]but-2-enové kyseliny (volná báze) a hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 539,1 a 42,2 mg [4-(3-chloro~4~fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[4-(2-hydroxyethyÍ)piperazin-l-yl]but-2-enové kyseliny (v podobě volné zásady) hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 539,1 a 42,2 mg [4—(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-l-yl]but-2-enové kyseliny v podobě bis-trifluoroacetátové soli):
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 539,1.
io
Příklad 109 [4-(3-Chloro-4-fluorofenyIamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-y l]amid 4-( 1,4,7-trioxai > 10-azacyklodec-l 0-yl)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 103 se převede [4-(3-chlorcM-fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychinolin-6~yl]amid 4-brombut-2-enové kyseliny a l,4,7-trioxa-10azacyklododekan na 37,5 mg [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin20 6-yl]amid 4-(l,4,6-trioxa-10-azacykIododec-l0-yl)but-2-enové kyseliny (volná báze): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 584,1 a 17,1 mg [4-(3-chloro-4-fluoroťenylamino)3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4-( 1,4,7-trioxa-10-azacyklododec-10-yl)but-2enové kyseliny v podobě bistrifluoroacetátové soli): hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 584,1.
Příklad 110 [4-(3~Chloro—4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-(methoxy30 methylamino)but-2-enové kyseliny
Směs 1 g [4-(3-chloro-^-fluorofenylamino)-3-kyano~7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4bromobut-2-enové kyseliny (2,04 mmol, 1 ekv.), 1,2 g ;V/Á-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (12,25 mmol, 9 ekv.) a 1,5 g hydrogenuhličitanu sodného (18,38 mmol, 9 ekv.) v di35 methylformamidu (10 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a surový produkt se odfiltruje. Po bleskové chromatografií (ethyl acetát/methanol/triethylamin 40:4:1) se izoluje 0,486 g [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amidu 4-(methoxymethylamino)but-2-enové kyseliny (50,7% výtěžek) o teplotě tání 210 až 217 °C.
Příklad 111 [4-(3-Chloro-4-fiuorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychínoHn-6-yl]amid 4-(4—hydroxy45 piperidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4- (3-chloro- 4— fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 103,2 mg (1,02 mmol) 4-hydroxypiperidinu ve
2,25 ml dimethylformamidu se míchá tri hodiny při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, sraženina se odfiltruje a promyje se hexanem, Čímž se získá první výtěžek produktu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se čistí preparativní chromatografií TLC, čímž se získá druhý výtěžek produktu. Oba výtěžky se spojí na 105,8 mg (41 % výtěžek) pevné látky o teplotě tání vyšší než 215 °C.
- 74CZ 303681 B6
Příklad 112 [4-(3^Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxyGhinolin-6-yl]amid 4-[ 1,4'jbipiperidinyl-1 '-yl-but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro—4—fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 172 mg (1,02 mmol) 4-piperidinopiperidinu v 5,0 ml dimethylformamidu se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a jednu hodinu při teplotě 60 °C. Vychladlá suspenze se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se io ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se čistí se preparativní chromatografii
TLC, čímž se získá 100 mg (40% výtěžek) žluté pevné látky o teplotě tání 140 až 144 °C.
Příklad 113 [4-{3^Chloro-4-f1uorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-thíazolidin-3yl-but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluoroťenylamino)-3-kyano-7-methoxychino!in-6“ yljamidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 80 μΐ (1,02 mmol) thiazolidinu ve 2,25 ml dimethylformamidu se míchá 19,5 hodin při teplotě místnosti. Vychladlá suspenze se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se čistí se preparativní chromatografii TLC, Čímž se získá 95,6 mg (38% výtěžek) žluté pevné látky o teplotě tání 135 až 138 °C.
Příklad 114 [4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano~7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-(2,6-dimethyl30 piperidin-l-ylbut-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4—(3—chloro—4—fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yijamidu 4—bromobut-2-enové kyseliny a 137 μΐ (1,02 mmol) c/5-2,6-dimethylpÍperidinu ve
2,25 ml dimethylformamidu se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs zředí nasy35 ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se promyje hexanem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 170,4 mg (64% výtěžek) tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C.
Příklad 115 [4-(3~Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychÍnolin-6-yl]amid 4-[bis(2-hydroxypropyl)amino]but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yljamidu 4-bromobut-2-enovó kyseliny a 136 mg (1,02 mmol) l,l'-iminodi-2-propanolu ve
2,25 ml dimethylformamidu se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a dvě hodiny při teplotě 60 °C. Do vychladlé směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se promyje hexanem a vysuší se za sníženého tlaku, Čímž se získá 240,1 mg (87% výtěžek) tříslově zbarvené pevné látky o teplotě tání 122 až 125 °C.
Příklad 116 [4-(3-Chloro-4-ťluorofenylamino)-3-kyano—7-methoxychinolin—6—yl]amid 4-(3-hydroxy5 pyrrolidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Směs 250 mg (0,51 mmol) [4-(3-chloro-4-tluorofěnylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6yl]amidu 4-bromobut-2-enové kyseliny a 85 μΐ (1,02 mmol) 7?-(+)-3-pyrrolidinolu v 5,0 ml dimethylformamidu se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti a jednu hodinu při teplotě 60 °C. io Do vychladlé směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs extrahuje ethylacetátem. Extrakty se odpaří za získání oleje, který se čistí preparativní chromatografíi TLC, přičemž se získá 84,2 mg (33% výtěžek) žluté pevné látky o teplotě tání 215 až 220 °C.
Příklad 117 [4-(3-Chloro-4-fluorofeny lamí no)-3-kyano-7-methoxychinolin-ó-yl] amid 4—[(2-hydroxyethyl)methylamino]but-2-enové kyseliny [4-(3-ChIoro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-bromobut-2enové kyseliny (250 mg, 0,51 mmol) a 2-(methylamino)ethanol (97 mg, 1,02 mmol) se za míchání v prostředí dusíku rozpustí v 9 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 48 hodinách se směs rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltruje se a odpaří za vzniku gumy. Guma se čistí chro25 matografií na silikagelu s použitím systému ethy lacetát/methanol/triethy lamin (40:4:1) jako elučního činidla, čímž se získá 183 mg (74%) vyčištěného produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 210 až 214 °C.
Příklad 118 [4-{3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinolin-ó-yl]amid 4—(2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 117 se nechává reagovat [4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychmolin-6-yl]amidu 4-bromobut-2-enové kyseliny (0,51 mmol) se
2,5-dimethylpyrrolidinem (1,02 mmol, 101 mg) v dimethylformamidu. Surový produkt se čistí chromatografíi jako podle příkladu 117 a získá se 214 mg (82% výtěžek) žlutého produktu o teplotě tání 110 až 113 °C.
Příklad 119 [4-(3-Chloro-4-fluorofenylamino)-3-kyano-7-methoxychinoIin-6-yl]amid 4-(4,4-dihydroxy45 piperidin-l-yl)but-2-enové kyseliny
Stejným způsobem jako podle příkladu 117 se míchá [4—(3-chloro-4-fluorofenylamino)-3kyano-7-methoxychinolin-6-yl]amid 4-bromobut-2-enové kyseliny (0,5 1 mmol) v dimethylformamidu se 4-piperidinmonohydráthydrochloridem (470 mg, 3,06 mmol) a s hydrogen50 uhličitanem sodným (386 mg, 4,59 mmol) po dobu 24 hodin. Surový produkt se čistí stejně jako podle příkladu 117 a získá se 192 mg (72% výtěžek) produktu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 225 až 230 °C.
- 76CZ 303681 B6
Příklad 120
6-(4-Chlorobutylamino)-A-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Do roztoku 1,12 g 4-chlorobutanalu a 5,3 ml 2M kyseliny sírové v 11 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok 2,0 g 6-amino-^-(3-chloro-4-fluorofenylamino}-7-methoxy-3chinolinkarbonitrilu ve 40 ml dimethylformamidu. Přidá se po částech 0,4 g tetrahydridoboritanu sodného. Po jedné hodině se přidá další 1,0 g aldehydu, 10 ml dimethylformamidu a 5 ml 3M kyseliny sírové, načež následuje přidání po částech 0.8 g tetrahydridoboritanu sodného. Po dvou hodinách se směs vlije do vody a hodnota pH se nastaví na 9. Směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 6-(4-chlorobuty lamí no )-4--( 3-chloro-3-fluorofenylamino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitril v podobě oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 121
4-( 3-Chloro-4—fl uorofeny lamí no)-7-methoxy-6-(4-morfolin—4-ylbutylamino)chinolin-3karbon itril
Příklad 122
4-(3~Chloro~4-fluorofenylamino)-7-methoxy-6-pyrrolidÍn-l-ylchinolin-3-karbonitril
Směs 2,5 g 6-(4-chlorobutylamino)-4-(3-chloro-4-fluorofenylamino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitrilu, 7,54 g morfolinu a 0,17 g jodidů sodného ve 30 ml dimethylformamidu se míchá sedm hodin při teplotě 750 °C. Směs se vlije do zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka se oddělí. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethy lacetát/methanol/tri ethy lamin jako elučního činidla. Vícepolámí složkou (0,54 g) je 4(3-chloro-4-fl uorofeny 1 am i no)-7-methoxy-6-(4-morfo l in-4-y 1 buty 1 am in oc h ino 1 i n-3 karbonitril, méně polární složkou (0,28 g) je sloučenina podle vynálezu 4-(3-chloro-4-fluorofeny lamí no)-7-methoxy-6-pynO lid in-l-y leh i no li n-3-karbon itril, získaný v podobě žluté pevné látky:
hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 397,4.
Příklad 123
4-(3-Chloro-4-fluoroani lino)-7-methoxy-6-( 1 //-pyrrol-1 -yl)-3-chinolinkarbonitril
Suspenze dimethylformamidu (4,5 ml) 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoranilino)-7-methoxy-3chinolinkarbonitrilu (0,2 g, 0,5839 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (0,1 ml, 0,77 mmol) a 4-chloropyridiniumchloridu (0,05 g, 0,333 mmol) se udržuje přes noc na teplotě 108°C. Reakční směs se smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solanky a ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se zfiltruje přes vrstvu silikagelu, vysuší se, čímž se získá 119 mg 4-(3-chloro—4-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(l //-pyrrol-l-yl)-3-chinolinkarbonitrilu, v podobě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 192,5 až 193,5 °C:
hmotnostní spektrometrie se vysokou rozlišitelností (elektrosprej, m/e): M+H 393,0913.
Příklad 124
6-[(2-Chloroethyl)amino]^f-(3-chloro-4-f1uoroanilino)-7-methoxy-3-chinolinkarbonitril
Do roztoku 1 g 6-amino-4—(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy-3—chinolinkarbonitrilu (2,92 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 50% vodný roztok chloroformaldehydu (0,75 ml, 5,84 mmol) a 3M kyselina sírová (2,92 ml, 8,76 mmol) v 5,3 ml tetrahydrofuranu a následně po dávkách 1,1 g prášku tetrahydridoboritanu sodného (29,68 mmol). Po míchání směsi přes noc pri teplotě místnosti se vy srážená sraženina oddělí io a rozdělí se mezi ethylacetát a 10N hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,7684 g žádaného produktu v podobě žluté pevné látky. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 0,5831 g lesklých jehlovitých krystalů o teplotě tání 207,2 až 207,8 °C: hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišitelností (El, m/e): 404,060. Filtrát se zpracuje 10N hydroxidem sodným a ethylacetátem a po zpracování shora uvedeným způsobem se získá dalších 0,38 g surového produktu.
Příklad 125
6-( 1 - Azi ri d iny 1 )-4-(3 -c h loro—4-fluoroan i 1 i no)-7-meth oxy-3-ch i nol i nkarbon itri 1
Do roztoku 0,202 g (0,5 mmol) 6-[(2-chloroethyl)amino]-4-(3-chlor-4-fluoroanilmo}-7methoxy-3-chinolinkarbonitrilu ve 4 ml dimethylformamidu se přidá 0,075 g jodidu sodného (0,5 mmol) a 0,069 g uhličitanu draselného (0,5 mmol). Reakční směs se udržuje přes noc na teplotě 75 °C, pak se dekantuje do studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 0,19 g světle hnědé pevné látky. Surový produkt se promyje hexanem a získá se 0,1 g žluté pevné látky o teplotě tání 197 až 199 °C: hmotnostní spektrometrie se vysokou rozlišitelností (El, m/e): M 368,0888.
Příklad 126
1-(Dimethylaminomethylenamino)-3-chloro benzen
Směs 3-chloroanilinu (63,8 g, 0,50 mol) a dimethyl formám i ddi methyl acetalu (106 ml, 0,75 mol) se udržuje dvě hodiny na teplotě 100 °C a odpaří se při teplotě 60 °C při tlaku 0,0665 kPa, čímž se získá a 91,8 g jantarově zbarveného oleje: ms 183,0 (M+H)\
Příklad 127 l-(Dimethylaminomethylenamino)-3-chloro—4-nitrobenzen
Do míchaného roztoku l-(dimethylaminomethylenamino)-3-chlorobenzenu (67,5 g, 0,37 mol) ve 148 ml ledové kyseliny octové se přidá během patnácti minut 70% kyselina dusičná (70 ml, 1,11 mol) a ochladí se na teplotu 10 °C. Do vzniklého roztoku se během třiceti minut přidá Ac2O (222 ml, 2,58 mol) za chlazení k udržení teploty 15 až 20 °C. Roztok se zahřeje a udržuje se dvacet minut na teplotě 65 °C. Výsledná exotermická reakce se studenou vodou udržuje 45 minut na teplotě 65 až 68 °C, načež se reakční směs udržuje 90 minut na teplotě 65 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 10°C, smísí se s dicyklohexylmočovinou a reakce se ukončí ledem a 10N hydroxidem sodným (850 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se opatrně vodou, vysuší se, zfíltruje přes Magnesol a zkoncentruje se za získání 62,2 g červené gumovité látky. Bleskovou chromatografií zbytku na silikagelu se systém dicyklohexylmočovina/ethylacetát/methanol se získá jantarově zbarvená pevná látka o teplotě tání 78 až 90 °C; ms 228,1 (M+H)\
-78CZ 303681 B6
Příklad 128
Ethylester (£/Z)-2-kyano-3-(3-chloro—4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny
Do míchané směsi l-(dimethylaminomethylenamino)-3-chloro-+l-nitrobenzenu (7,9 g, 35 mmol) a 17,4 ml kyseliny octové se při teplotě 25 °C přidá ethylkyanoacetát (5,2 g, 46 mmol). Výsledná směs se udržuje jeden a půl hodiny na teplotě zpětného toku a míchá se 45 minut s vodou. Výsledná jantarově zbarvená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, pak směsí hexan/ethylacetát (5:1) a vysuší se. Teplota tání 195 až 205 °C, ms 294,1 (M-H).
Příklad 129
1,4-Dihydrochinol in-7—chloro-6-nitro—4—oxo-3-karbon itril
Míchaný roztok ethylesteru (£/Z)-2-kyano-3-(3-chloro-4-nitrofenylamino)akrylové kyseliny (2,36 g, 8,0 mmol) a 240 ml prostředku Downtherm A se udržuje dvě hodiny na teplotě 260 °C, zředí se hexanem a zfiltruje se. Takto získaná tříslově zbarvená pevná látka se digeruje vroucím ethylacetátem, zfiltruje se a vysuší, čímž se získá 1,47 g l,4-dihydrochÍnolin-7-chloro-6-nitro4-oxo-3-karbon itrilu o teplotě tání 320 až 330 °C (za rozkladu), ms 248,1 (M-H).
Příklad 130
4,7-Dichloro-6-nitro-3~chinolinkarbonítril
Míchaná směs l,4-dihydrochinolin-7-chloro-6-nitro-4-oxo-3-karbonitrilu (14,7 g, 58,9 mmol) a 59 ml oxidchloridu fosforečného se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Oxidchlorid fosforečný se odstraní ve vakuu a zbytek se smísí s methylenchloridem při teplotě 0 °C a zpracuje se suspenzí ledu a uhličitanu draselného. Směs se zfiltruje přes Celit a organická vrstva filtrátu se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a zkoncentruje, čímž se získá 10,7 g tříslově zbarvené pevné látky. Překrystalováním ze směsi hexan/dicyklohexylmočovina se získá 4,7-dichloro-6-nitro-3chinolinkarbonitril o teplotě tání 143 až 153 °C, ms 266,7 (M-H)'.
Příklad 131
4-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-7-chloro-6-nitro~3-chinolinkarbonitril
Míchaná směs 4,7-dichloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrtlu (10,7 g, 40 mmol), 3-chloro-4fluoroanílinu (7,0 g, 48 mmol), pyridinhydrochloridu (4,6 g, 40 mmol) a 200 ml 2-propanolu se udržuje jednu hodinu na teplotu zpětného toku. 2-Propanol se odpaří a zbytek se míchá ve vodě s hydrogenuhličitanem draselným (hodnota pH přibližně 8). Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a směsí hexan/dicyklohexylmočovina (5:1) a vysuší se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 11,3 g žluté pevné látky o teplotě tání 259 až 263 °C, ms 377,1 (M+H)*.
Příklad 132
4-(3-Chloro-4-fluoroaniiino}-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-ó~nítro~3-chinolinkarbonítril
Míchaná směs 4-(3-chloro-M-fluoroanilino)-7-chloro-6-nitro-3-chinolinkarbonitrilu (1,88 g,
5,0 mmol), V-methylpiperazinu (5 ml, 45 mmol) a 10 ml toluenu se udržuje 45 minut na teplotě
zpětného toku, směs se odpaří k odstranění těkavých látek a míchá se ve vodě s uhličitanem draselným (2,75 g). Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 2,26 g produktu. Roztok v acetonu se nechá projít vrstvou silikagelu za použití jako elučního činidla systému aceton/methanol/triethylamin (50:2:1). Po odpaření se získá červená pevná látka o teplotě tání 240 až 246 °C, ms 441,2 (M+H)+, 221,2 (M+2H)+2.
Příklad 133 io 6-Amino-4-(3-qhloro-4-fluoroanilino)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarbonitril
Stejným způsobem jako podle příkladu 23 se redukuje 4-{3-chIoro-4-fluoroanilino)-7-(4methyl-l-piperazinyl)-6-nitro-3-chinolinkarbonitril železným práškem a kyselinou octovou v methanolu, čímž se získá 6-amino-4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-{4—methyl-l-piperazi15 nyl)-3-chinolinkarbonitril v podobě amorfní pevné látky, ms 411,2 (M+H)+, 206,2 (M+2H)+2.
Příklad 134
V-[4-(3-chloro-4—fluoroanilino)-3-kyano-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-6-chinolinyl]-2butynamid
Do míchaného roztoku 2-butynové kyseliny (0,25 g, 3,0 mmol) a 1,5 dicyklohexylmočovinou se pri teplotě 0 °C přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,21 g, 1,0 mmol). Po patnácti minutách se směs ohřeje na teplotu 25 °C, znovu se ochladí na 0 °C a zpracuje se 6-amino-4-(3-chloro-4—fluoroanilino}-7-(4—methyl-I-piperazinyl)-3-chinolinkarbonitrilem (0,21 g, 0,50 mmol) a promyje se 0,5 ml dicyklohexylmočovinou. Výsledná směs se míchá osmnáct hodin pri teplotě 25 °C a zfíltruje se k odstranění dicyklohexylmoěoviny. Do filtrátu se přidá vodný roztok uhličitanu draselného (0,4 g, 3 mmol). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje.
Zbytek se v podobě roztoku v dicyklohexylmočovině nechá projít vrstvou silikagelu. Produkt se zpracuje systémem aceton/methanol/triethylamin (50:2:1) a zkoncentruje se, čímž se získá 0,165 g amorfní pevné látky: ms 477,2 (M+H)*, 239,1 (M+2H)+2
Příklad 135
3-C hloro-A-[4—(3-chlort>4-fluoroan i lino)-3-kyano-7-(4-morfbliny 1-6—chinol i nyl] propanamid
Do míchaného roztoku 3-chloropropionové kyseliny (0,65 g, 6,0 mmol) ve 3 ml dicyklohexylmočoviny se pri teplotě 0 °C přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,41 g, 2,0 mmol). Po patnácti minutách se směs zahřeje na teplotu 25 °C, znovu se ochladí na 0°C a zpracuje se 6-amino-4(3-chloro-4-fluoroanilino)~7-(4-morfoliny])-3-chinolinkarbonitri]em (0,40 g, 1,0 mmol) a promyje se 1 ml dicyklohexylmočoviny. Výsledná směs se míchá dvacet hodin pri teplotě
25 °C, zředí se dicyklohexylmočovinou a míchá se s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zfíltruje k odstranění dicyklohexylmočoviny. Organická vrstva filtrátu se promyje vodou, vysuší se a zkoncentruje. Zbytek se v podobě roztoku v dicyklohexylmočovině nechá projít vrstvou silikagelu. Produkt se zpracuje systémem dicyklohexylmočovina/ethylacetát/methanol/triethylamin (25:25:2:1) a zkoncentruje se, čímž se získá 0,38 g amorfní pevné látky, ms 488,1 (M+H)+.
-80CZ 303681 B6
Příklad 136 jV-[4—(3-Chloro—4-fluoroanilino>-3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6-chinolinyl]akrylamid
Do míchaného roztoku 3-chIoro-A-(4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-kyano-7-(4-morfblinyl6-chinolinyl]propanamidu (0,30 g, 0,61 mmol) v 1,2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přikape během jedné minuty 1,2 ml l,0M KOtBu/tBuOH. Po dvou hodinách při teplotě 0°C se reakce ukončí přidáním pevného oxidu uhličitého a směs se rozdělí mezi dicyklohexylmočovinu io a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a odpaří, čímž se získá 0,28 g A-[4-(3chloro-4-fluoro-anilino)-3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6-chinolinyl]akrylamidu v podobě bílé amorfní pevné látky, ms 452,2 (M+H)\
Způsobem podle příkladu 1 až 136 a způsoby popsanými v patentových spisech číslo WO15 98/43 960 a WO-99/09 016 se připraví sloučeniny podle vynálezu, jejichž seznam je v tabulce VI. Ve čtvrtém sloupci jsou uvedeny teploty tání ve stupních Celsia. Vodorovná čárka mezi číslicemi nahrazuje výraz „až“.
zo Tabulka VI
Příklad Sloučenina Teplota tání c Hm.spektrum
137 £ 4-(3-bromofenylamino)-3- -kyano-7-ethoxychlnolin - 6- -yllamid 4-£(2-methoxyethyl 1 - methylamino ]but-2-enové kyše1 i ny amorfní 538,OCM+H)
138 4-< 2,4-dichloro-5-methoxyfenyl- amino)-7-£3- (4-hydroxypíperidin- -1 -y 1)propoxy]- 6-methoxychinoli n— -3-karboni tri 1 122-125 531,OCM+H)
139 4-(2,4-dichloro-5-methoxyfenyl- amino)- 7-{3-£ 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl3 propoxy1-6-methoxychinol i n 3-karboni tri 1 133-137 560,1<M*H)
140 4-( 2-bromo-4-chlorofenylamino-7- -(2-((2-hydroxyethyl)methylaaino] ethoxy)-6-metboxychinolin-3-kar- bonitrii 186-188 597.0(M+H) 254, 2 (M+2H)+2
141 4-(2,4-dichloro-5~methoxyfenylamino)-7-(3-1(2-hydroxyethyl)methylamino]propoxy)-6-methoxy- chino]in-3-karboni tri 1 129-131 533,0(M+H)
142 4-(2,4-dichloro-5-methoxyfenylam i no)-6-methoxy-7 - ( 3-thi omorfo1in-4-ylpropoxy) ch i no1 i n-3-karboni tri 1 116-118 505,2(M+H)
143 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenyl- ani i no) -6-methoxy- 7- ( 3- < 2-met- hoxyethylami no)propoxy]chino- 1 i n-3-karbon i tr i 1 98-102 529,2(M+H)
144 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenyl- amino)-6-methoxy-7-(3 - (4-methyl piperidin-1-yl)propoxy]chi- noli n-3-karbon i tr i 1 114-117 587, 2(M+H:
145 4-< 2f 4-dichlor-5-methoxyfenyl- amino)-7-(3-(2,6-dimethylmor- folin-4-yl)propoxy]-6-methoxy- chinol in-3-karboni tri 1 155-157 545,3(M+H)
146 4-(2-brom-4-chlorfenylamino)- -7-(2-(4-(2-hydroxyethyl)pi- perasin-1-yl]ethoxy)-6-metho- xych i noli n-3-karbon i tri 1 156-158 562,1(M+H) 281,7 (M + 2H) +2
147 4-(2-brom-4-chlor-fenylamino)- -7-(2-(4-hydroxypiperidin-1 -yΪ)- ethoxy]- 6-methoxychi noli n-3- - karbon i tr i 1 165-167 533, KM + H) 267, 1 (M+2H)+3
148 4-(2-brom-4-chlorfenylamino)- - 6-methoxy-7-(2-thiomorfolin- - 4-y1ethoxy)ch i no1 i n-3-kar- boni tri 1 164-166 533,0(M+H) 263, 1 (M+2H)+2
-82CZ 303681 B6
149 4-(2,4-dichlor-5-metboxyfenyl- amino)-7-13-(2,5-dimethylpyr- rol i din- 1 -yl) propoxy]-6-metho- xy)chinolin-3-karbonitri1 115-120 529,2(M+H)
150 4-(2,4-dichlor-5-methoxyfenyl- amino)-7-13-(3-hydroxypropyl- amino)propoxy] -6-methoxy )chi- nolin-3-karbonitri1 142-147 505,2ÍM+H)
151 ethylester 1 -(3-[3-kyano-4-(2,4- - dichlor-5-methoxyfenylamino)-6- — methoxychinolin-7-yloxy]propyl- Piperidin-4-karboxylové kysel lny 95-101 587.2(M+H)
152 7-[3-(4-acetyl- 1 -piperazinyl)- propoxy]-4-((2,4-dichlor-5-met- hoxyfenyl)amino]-6-methoxy-3- -chinolinkarbonitri1 115-118 558,2(M+H)
153 4-(3-chlor-4-f1uorani1 i no)-7- -methoxy-6-(4-morfoli nyl) -3- -ch i no1 i nkarbon i tr i 1 413, 2( M+H)
154 7-(3-(4-benzylpiperazin-1-yl)- propoxy]-4-(2,4-dichlor-5-methoxy feny lam i no) -6-methoxychi- nolin-3-karbon i tr i 1 140-142 606, 2(M+H)
155 4 - (2,4-dichlor-5-methoxyfenyl- am i no)-7-(3-(2-hydroxyethy1a- mino)propoxy]-6-methoxychino- 1in-3-karboni trii 161-164 491, KM+H)
156 4-(2,4-dichlor-5-metboxyfenyl- amino)-7-(3-[ethyl - ( 2-hydroxy- ethyl)ami no]propoxy!-6-methoxychi nol in-3-karboni tri 1 162-165 519,2(M+H)
157 7-(3-[bis-(2-methoxyethyl)ami- no]propoxy)-4-(2,4-dichlor-5- -methoxyfenylamino)-6-methoxy- chinolin-3-karbonitri 1 112-113 563, KM+H)
158 7-(3-[bis-(2-hydroxyethyl lamino! propoxy)-4-(2,4-dichlor-5- -methoxyfenylamino)-6-methoxy- chinolin-3-karbonitri1 156-159 535, KM+H)
159 4 - (3-chlor-4-fluorani1ino-7- - ( 4-morfol inyl) -6-nitro-3- -chinolinkarbonitri1 235-239 428. KM+H)
160 N~ [4-(3-chlor-4-fluorani1ino)- -3-kyano-7-(4-morfolinyl) - 6- -chinol inyl 3 -2-butynamid 260-266d 464, KM+H)
161 6-am ino-4-(3-chlor-4-fluorani 1 i no)-7-< 4-morfoli nyl ) - -3-chino1inkarbonitri1 amorfní 398, 2(M+H)
162 4- ( 2, 4-dichlor-5-methoxyani- 1ino)-6-methoxy-7-(3-([2-(4- -morfolinyl)ethyl 3 amino)propoxy) -3-chinolinkarbonitri1 75-80 560,2(M+H)
163 7-(3-[(2-anilinoethyl)amino- propoxy)-4-(2,4-dichlor-5-met- hoxyani1ino)-6-methoxy-3-chi- nolinkarbonitri1 90-94 566, 2C M+H)
164 TV- 14 - ( 3-chlor-4- fluorani 1 ino) - -3-kyano-7-(4-morfolinyl)-6- -chinolinyllakrylamid amorfní
-84CZ 303681 B6
165 4-(3-chlor-4-fluorani1 ino)-7- -(4-(2-( di methylami no)ethyl 1 - -1-piperazinyl)-6-n i tro-3-chi- nolinkarbonitri1 467, 2( M+H)
166 6-amino-4-(3-chlor-4-fluorani1 i - no)-7-(4-(2-( dlmethylamino)ethyl 1-1-piperazinyl)-3-chi- no1 i nkarbon i tr i 1 468, 2(M+H) 234, 7 CM+2H)+2
167 N-(4-(3-chlor-4-f1uorani1 ino)-3- -kyano-7-(4-12-(di methylamino)- ethyl 3-1-piperazinyl)-6-chino- 1inyl)akrylamid 522,2(M+H) 261,7 (H+2H)+2
168 4-< 2,4-di chlor-5-methoxyan i 1 i no)- -6-methoxy-7-([2-14-(2-methoxy- ethyl)- 1-piperazinyl1ethyl lami - no)-3-chi noli nkarbon i tri 1 53-55 559,3(M+H) 280, 2 (M+2H)+s
169 4-( 2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no) -6-methoxy-7-í 3-(2//-1,2, 3- -tr i azol-2-yl)propoxy]-3-chi- noli nkarboni trii 190-191 499,4(M+H)
170 4 - ( 2,4-di chlor-5-methoxyan i 1 i - no)-6-methoxy-7-( 3 - ( \H-1,2,3- -triazol- 1-yl)propoxyl-3-chi- noli nkarboni tr i 1 188-190 499,4(M+H)
171 4 - ( 2,4-di chlor-5-methoxyan!1 i - no)-6-methoxy-7-(3-thienyl)-3- -chi noli nkarboni tr i 1 215-218 456,3(M+H)
172 4 - [(λ)-2-(2-chinoliny1)ethe- ny13 an i 1 i n 53-54 572,5(M+H) 286, 9 (M+2H)*2
173 4(2,4-dichlor-5-methoxyanilimo) -6-methoxy-7- í 12- < 27/-1,2,3- -triazol-2-yl)ethyl]amino)-3- -chinolInkarbonitri 1 210-211 484, KH+H)
174 4-(2,4-dichlor-5-methoxyaní1 i - no) -6-methoxy-7-{ C2-( 1//-1,2, 3- -triazol- 1-yl)ethyl lamino)-3- -chinolinkarboni tri 1 225-228 484, KM+H)
175 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no)-7-(3-thienyl)-3-chinolinkarboni tri 1 211-212 426,0( M+H)
176 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no)-6-methoxy-7-[3-(lH-1,2,4- -triazol- 1 -yl)propoxy]-3-chi- nolinkarboni tri 1 206-208 499, KM+H)
177 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no) -7- [ 3- ( i//- imidazol - 1 - yl ) pro- poxy]-6 -methoxy-3-chinolinkarboni tri 1 155-170 498, KM+H) 249, 6 (M+2H) +2
178 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no) - 6 -methoxy-7- C 3- (l//-pyrazol -t-yl)propoxy]-3-chinolinkarboni tri 1 187-1880 498, KM+H)
179 N- C3-kyano-4-(2, 4-dichlor-5- methoxyanl1ino)-6-methoxy- 7-chinolinyl) -N-[4-( 4-ethyl- - 1-P i perazi ny1)butyl1acetami d 57 599, 2( M+H) 300,3 ( M+2H)+2
- 86CZ 303681 B6
180 jV- Γ 3-kyano-4- ( 2, 4-d i chlor -5- methoxyani1ino)-6-methoxy- -7-chinol inyl 1 -7V-[3-(4-ethyl-l- Piperazinyl)propyl3acetamid 58,5-59 585,1(H*H) 293, 2 (M+2H)
181 4-(2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no)-6-methoxy-7-(3-14-(2-met- hoxyethy1) -1 - p i perazinyl)pro- poxy) - 3 - ch i no 1 i nkarbon i ti* i 1 118-120 574,1(M+H)
182 4- ( 2,4-dichlor-5-methoxyani1 i - no)-6-methoxy-7-(1H-pyrro1-1- -yl)-3-chinolinkarboni tri 1 229-230 439, KM+H)
183 4-(4-brom-2-fluorani1ino)-6- -methoxy-7-12-< \H-1,2,3-tria- zol- 1-yl)ethoxy!-3-chinolin- karbonitri1 180-182 483, O(M+H)
184 4 - (4-brom-2-fluorani1ino)-6- - methoxy-7- 12-(2//- 1,2,3-tria- 201-2-yl)ethoxy3-3-chinolin- karbon i tr i 1 93-103 483,0(M+H)
185 4-(2.4-di chlor-5-methoxyani- 1 i no)-6-methoxy-7-13 - ( \H-tetra- azol-1-yl)propoxy!-3-chi nolín- karbonitri1 210-214 500, KM+H)
186 4- ( 2,4-di chlor-5-methoxyan i - 1 ino) -6-methoxy-7- 13 - ( 2//- tet- raazol-2-yl)propoxy!-3-chi no- 1 i nkarbon i tr i 1 228-230 500,0(M+H)
187 4-(4-brom-2-fluorani1 ino)-6- —methoxy-7-[2-(IH-1,2,3-tria- zo1 - 1-yl)ethoxy!-3-chinolin- karbonitrl1 180-184 483, 0( M+H)
188 4-(4-brom-2-fluorani1 ino)-6- methoxy-7-[2-( 2//- 11 2,3-tri - azol-2-yl)ethoxy1-3-chino- 1 inkarbon itril 95-103 483, 0( M+H)
189 4- (2,4-di chlor-5-methoxyán i 1 i no)- 7-(3-[(2-(di methylamino)ethyl 3 - ( methyl)ami no]propoxy)-6-methoxy- 3-ch i no1 i nkarbon itril 85-90 532, 1(M+H) 266, 7 (M+2H)
Průmyslová využitelnost
Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jsou jakožto inhibitory proteintyrosinkinázy vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování například nádorových onemocnění a polycystické ledvinové nemoci.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný derivát 3-kyanochinolinu obecného vzorce I'
    20 kde
    X představuje 2,4-dihalogen-5-alkoxyfenylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině;
    G[ představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Gi představuje skupinu -alkoxy-Het s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině, přičemž pokud je zbytek Het vázán přes atom dusíku, obsahuje tato alkoxyskupina alespoň 2 atomy uhlíku;
    -88CZ 303681 B6
    Het představuje heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru skládajícího se ze zbytku piperidinu a piperazinu, přičemž tato heterocyklická skupina je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku skupinou R$, případně monosubsti5 tuovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku hydroxy skupinou, skupinou -N(R6)2 nebo
    -OR*, případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku jednovaznou skupinou -(C(R6)2)sOR6 nebo -(C( ^)2^(^)2 nebo případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná na atomu uhlíku dvoj vaznou skupinou -O- nebo -O(C(Ré)2)sO-;
    io Ré představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alky Ikarbony Iskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, karboxy alky (skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenyl skupinu nebo feny Iskupinu případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxy skup i nam i s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinami, aminoskupina15 mi, alkylaminoskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinami, kyanoskupinami, azidoskupinami, halogenmethylskupinami, alkoxymethylskupinami se 2 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxymethylskupinami se 2 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, alkoxykarbonylskupinami se 2 až 7 atomy uhlíku, fenoxyskupinami, fenyl skupinám i, thio20 fenoxyskupinami, benzoylskupinami, bcnzylskupinami, fcnylamínoskupinamt, benzylaminoskupinami, alkanoylaminoskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;
    s znamená Číslo 1 až 6, přičemž když Ró znamená alkenylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkynylskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, je tato skupina vázaná na atom dusíku nebo kyslíku prostřednictvím nasyceného atomu uhlíku,
    30 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát podle nároku l obecného vzorce Γ, kde X představuje 2,4-dichlor-5-methoxyfenylový kruh aGi představuje methoxy skupinu.
    35
  3. 3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce Γ, kde G2 představuje skupinu -propoxy-Het.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce Γ, kde X představuje 2,4-dichlor-5methoxyfenylskupinu, G] představuje methoxyskupinu a G2 představuje skupinu -propoxy-Het.
CZ20010957A 1998-09-29 1999-09-22 Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz CZ303681B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16228998A 1998-09-29 1998-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001957A3 CZ2001957A3 (cs) 2001-09-12
CZ303681B6 true CZ303681B6 (cs) 2013-03-06

Family

ID=22585009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010957A CZ303681B6 (cs) 1998-09-29 1999-09-22 Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP1117649A1 (cs)
JP (1) JP4537582B2 (cs)
KR (1) KR100736502B1 (cs)
CN (1) CN1144786C (cs)
AR (1) AR035002A1 (cs)
AU (1) AU6159499A (cs)
BE (1) BE2014C048I2 (cs)
BR (2) BR9914164A (cs)
CA (1) CA2344168C (cs)
CY (2) CY1115124T1 (cs)
CZ (1) CZ303681B6 (cs)
DK (1) DK2253620T3 (cs)
EA (1) EA004427B1 (cs)
ES (1) ES2457396T3 (cs)
FR (1) FR14C0055I2 (cs)
HK (1) HK1208456A1 (cs)
HU (2) HU230728B1 (cs)
IL (2) IL142092A0 (cs)
LT (1) LTPA2014028I1 (cs)
LU (1) LU92428I2 (cs)
NO (1) NO20011574L (cs)
NZ (1) NZ510580A (cs)
PL (1) PL218769B1 (cs)
PT (1) PT2253620E (cs)
SI (1) SI2253620T1 (cs)
SK (1) SK287767B6 (cs)
WO (1) WO2000018740A1 (cs)
ZA (1) ZA200102501B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020068261A (ko) * 1999-02-27 2002-08-27 베링거 잉겔하임 파르마 카게 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 변환에 대한 억제효과를 갖는 4-아미노-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4939716B2 (ja) * 2000-04-08 2012-05-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
EP1337513A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
US6821988B2 (en) * 2001-11-27 2004-11-23 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2004011456A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Danter Wayne R Protein tyrosine kinase inhibitors
CA2542007C (en) 2002-10-09 2010-06-29 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2529611C (en) 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PA8621501A1 (es) 2004-01-16 2005-08-10 Wyeth Corp Intermediarios de quinolina como inhibidores de receptores de tirosina quinasas y la síntesis de los mismos
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
NZ588139A (en) 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
DK1951684T3 (en) 2005-11-01 2016-10-24 Targegen Inc BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DE602007008710D1 (en) * 2006-04-14 2010-10-07 Astrazeneca Ab 4-anilinochinolin-3-carbonsäureamide als csf-1r-kinaseinhibitoren
US8877764B2 (en) 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
CN101638383B (zh) * 2008-07-29 2013-07-10 北大方正集团有限公司 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5859118B2 (ja) 2011-05-26 2016-02-10 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
CN202470348U (zh) * 2012-02-29 2012-10-03 珠海格力电器股份有限公司 导风板驱动装置及使用该驱动装置的空调室内机
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
RU2746405C2 (ru) 2014-08-29 2021-04-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ-ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
HUE043310T2 (hu) 2015-07-06 2019-08-28 Gilead Sciences Inc COT modulátorok és eljárások alkalmazásukra
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN110540534B (zh) * 2019-10-24 2020-11-13 枣庄学院 一种有机中间体化合物的合成方法
EP4126231A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
US11845737B2 (en) 2020-04-02 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a Cot inhibitor compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
EP0787722A1 (en) * 1996-02-05 1997-08-06 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8804443D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0746554A1 (en) 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
AU5343096A (en) 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
EP0787722A1 (en) * 1996-02-05 1997-08-06 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
IL142092A0 (en) 2002-03-10
AU6159499A (en) 2000-04-17
PT2253620E (pt) 2014-04-15
PL346972A1 (en) 2002-03-11
AR035002A1 (es) 2004-04-14
CA2344168C (en) 2011-04-05
FR14C0055I2 (fr) 2016-06-10
HUP0103633A2 (hu) 2002-02-28
EP2253620A1 (en) 2010-11-24
LU92428I2 (fr) 2014-06-10
JP4537582B2 (ja) 2010-09-01
CZ2001957A3 (cs) 2001-09-12
CA2344168A1 (en) 2000-04-06
CN1144786C (zh) 2004-04-07
EP1950201A1 (en) 2008-07-30
SK3892001A3 (en) 2001-12-03
LTPA2014028I1 (lt) 2014-08-25
HUS1700048I1 (hu) 2017-12-28
SK287767B6 (sk) 2011-09-05
CY2014034I1 (el) 2016-04-13
EP2253620B1 (en) 2014-03-12
WO2000018740A1 (en) 2000-04-06
CY2014034I2 (el) 2016-04-13
HUP0103633A3 (en) 2003-01-28
ZA200102501B (en) 2002-01-05
HU230728B1 (hu) 2017-12-28
PL218769B1 (pl) 2015-01-30
HK1208456A1 (en) 2016-03-04
SI2253620T1 (sl) 2014-06-30
BE2014C048I2 (cs) 2019-03-05
BRPI9914164B8 (pt) 2021-05-25
BRPI9914164B1 (pt) 2019-02-19
ES2457396T3 (es) 2014-04-25
NO20011574L (no) 2001-05-28
EA004427B1 (ru) 2004-04-29
NZ510580A (en) 2003-03-28
EA200100412A1 (ru) 2001-10-22
EP2896612A1 (en) 2015-07-22
BR9914164A (pt) 2001-06-26
KR20010085856A (ko) 2001-09-07
JP2002525359A (ja) 2002-08-13
DK2253620T3 (da) 2014-03-31
KR100736502B1 (ko) 2007-07-06
CY1115124T1 (el) 2016-04-13
IL142092A (en) 2007-07-04
FR14C0055I1 (cs) 2014-08-22
NO20011574D0 (no) 2001-03-28
EP1117649A1 (en) 2001-07-25
CN1320118A (zh) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303681B6 (cs) Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
JP5086301B2 (ja) 置換３−シアノキノリン
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100705142B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환 3-시아노퀴놀린
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003227A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
HU230095B1 (hu) Protein tirozin kinázokat gátló hatású szubsztituált 3-cianokinolinok

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20240922