CN110540534B - 一种有机中间体化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种有机中间体化合物的合成方法，该方法包括以式(II)化合物为起始原料合成式(I)化合物：
其中，R选自被选自氢、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基和硝基中的一个或多个取代基所取代的苯基。所述方法快速高效，产率稳定，有效的解决了现有合成方法单一的问题。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种有机中间体化合物的合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2,2-二甲基-5-((芳氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮是一类重要的有机中间体，其在医药领域有着广泛的应用。例如，专利US9550735B2报道了利用其合成治疗囊性纤维化的药物Ivacaftor的合成路线。专利US20100041024报道了利用其合成RIP2激酶抑制剂。专利US8017779报道了利用其合成CB-1反向激动剂。专利US8232391报道了利用其合成二环吡唑类抗菌化合物。
合成2,2-二甲基-5-((苯氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮的文献报道很多，但是目前合成2,2-二甲基-5-((苯氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮的方法极为有限，现有技术主要是利用原甲酸三乙酯HC(OEt3)、麦氏酸、胺来进行反应，受不同胺源的影响，收率不稳定，收率从20％至86％不等，反应路线如下：
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种合成2,2-二甲基-5-((芳氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮类中间体化合物的方法，该方法快速高效，受胺源变化的影响小，收率稳定，收率可维持在80-95％，有效的解决了现有合成方法单一的问题。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明提供了一种合成式(I)化合物的方法，其包括以式(II)化合物为起始原料；
其中，R选自被选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基中的一个或多个取代基所取代的苯基。
在本发明的一些实施方式中，R基团为单取代或二取代的苯基，所述取代基选自氢、Br、Cl、I、甲基、甲氧基和硝基。
在又一些实施方式中，R选自下述基团：
在本发明的实施方式中，本发明的方法收率稳定，受胺源变化的影响小，收率能够稳定在当R为上述基团时，收率稳定，能够维持在75％以上。
在本发明的实施方式中，式(I)化合物通过如下反应制备得到：
其中，R基团同上文中所定义。
本发明的方法反应温和、简单，无需严苛条件即可发生。
在本发明的实施方式中，式(II)化合物与麦氏酸的摩尔关系为：1:1～1:2，本发明通过调整麦氏酸的用量，可以明显降低不同胺源对产率的影响；在一些实施方式中，当式(II)化合物与麦氏酸的摩尔比为1:1～1:1.5时，可以更大程度的降低胺源对产率的影响。
在本发明的实施方式中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸、1,4-二氧六环中的一种或多种。本发明的反应在上述溶剂中或溶剂的组合中可以进行，但是反应的速率有所差异，在本发明中，所述溶剂中至少含有乙酸时，会得到比较满意且稳定的产率，尤其当所述溶剂为乙酸、乙酸/甲苯或乙酸/1,4-二氧六环时，反应更容易进行，收率更高。
在本发明的实施方式中，所述反应温度为0℃至120℃，反应时间为0.08-8小时，优选为80-100℃，反应0.08-6小时。本发明在不高于120℃的温度中均能发生反应，但是反应速率具有较大差异，在本发明的一些实施方式中，当反应温度在80-100℃时，反应较为稳定，产率较高，当温度低于80℃或高于100℃时，反应速率有所下降，产率会有所降低。
在本发明的实施方式中，所述反应在加热条件下进行，所述加热方式为油浴加热或微波加热。
在本发明的一些实施方式中，所述油浴条件为100℃反应3-6小时，在本发明中，油浴温度过低或过高均不利于反应的稳定进行，比如当油浴温度低于100℃，比如为80℃时，反应时间会大大延长，且收率会有所下降；当反应温度高于100℃，比如为120℃时，反应时间相较于100℃并未有缩短，但收率有所下降。
在本发明的实施方式中，所述微波加热的条件为微波功率100-200W，反应温度为80-100℃，反应时间为0.08-0.25小时。微波加热的方式大大加快了反应速率，相较于油浴加热，反应时间缩短了12-100倍，并且反应收率稳定。
以及，本发明还提供了根据上述合成方法合成的式(I)化合物在作为中间体在合成治疗囊性纤维化的药物Ivacaftor或二环吡唑类抗菌化合物等药物中的应用。
本发明的式(I)化合物是一类重要的有机中间体，在医药领域有着广泛的应用，比如式(I)化合物可用于合成治疗囊性纤维化的药物Ivacaftor，具体制备工艺可参见美国专利US9550735B2；式(I)化合物可用于合成RIP2激酶抑制剂，具体制备工艺可参见美国专利US20100041024；式(I)化合物可用于合成CB-1反向激动剂，具体制备工艺可参见US8017779；以及式(I)化合物可用于合成二环吡唑类抗菌化合物，具体制备工艺可参见美观专利US8232391。在此引用的所有专利文献的披露内容以其全文通过引用结合在此。因此，对式(I)类化合物的快捷、稳定、高收率的获得具有重大意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的方法按照如下反应进行：
其中，溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸、1，4-二氧六环；温度：0℃至120℃；反应时间0.5-8小时。加热方式选自油浴加热或微波加热。
R基团选自以下结构；
其中，可参照文献Ying H,Lisheng C.An Efficient and Convenient Synthesisof Formamidines[J].Tetrahedron Letters,1997,38(31):5423-5426.中记载的方法或其他已知方法制备得到，其制备通式为：
比如，R分别为
时，可分别制备得到下述示例实施例中的原料
其产率在80～95％之间。
实施例1
在一个100mL的微波反应瓶中加入磁力搅拌子，(E)-N'-(2-溴苯基)-N,N-二甲基甲脒2.27g(10.0mmol)，麦氏酸1.44g(10.0mmol)，乙酸2mL。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入微波反应器中200W，100℃反应15分钟。停止反应后，将体系自然冷至室温，硅胶柱层析分离得产物5-(((2-溴苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮2.68g，产率82.2％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.64(d,J＝14.0Hz,1H),8.64(d,J＝14.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.40(m,2H),7.16–7.12(m,1H),1.76(s,6H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.20,163.48,151.88,136.43,133.83,129.06,127.52,117.05,114.61,105.38,88.69,27.18.ESI-MS(m/z),Calcd.for C13H13BrNO4(M+H)326.0,Found 326.0[M+H+]。
根据上述方法，将反应溶剂由乙酸替换为甲苯或1,4-二氧六环，反应产率分别为59.3％和65.7％。
根据上述方法，将反应温度由100℃分别降低到70℃或升高至120℃，反应收率分别为77.3％和75.9％。
根据上述方法，将加热方式由微波加热修改为油浴加热，100℃条件下要达到相同产率，反应时间延长至6.5小时。
实施例2
在一个100mL的厚壁密封瓶中加入磁力搅拌子，(E)-N,N-二甲基-N'-苯基甲脒1.48g(10.0mmol)，麦氏酸1.44g(10.0mmol)，乙酸0.6g(10.0mmol)。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入油浴，100摄氏度搅拌加热3小时。停止反应后，将体系自然冷至室温，硅胶柱层析分离得产物5-((苯氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮2.15g，产率87.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.24(d,J＝14.4Hz,1H),8.65(d,J＝14.4Hz,1H),7.49–7.38(m,2H),7.32–7.20(m,3H),1.75(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.57,162.57,151.61,136.77,129.12,125.87,117.01,104.20,86.23,26.04.ESI-MS(m/z),Calcd.for C13H14NO4(M+H)248.1,Found 248.1[M+H+]。
实施例3
在一个100mL的厚壁密封瓶中加入磁力搅拌子，(E)-N,N-二甲基-N'-4-硝基苯基甲脒1.93g(10.0mmol)，麦氏酸1.44g(10.0mmol)，乙酸0.6g(10.0mmol)，1,4二氧六环6ml。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入油浴，100摄氏度搅拌加热6小时。停止反应后，将体系自然冷至室温，重结晶得产物2,2-二甲基-5-(((4-硝基苯基)氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮2.61g，产率89.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.68(s,1H),8.27(d,J＝9.1Hz,2H),7.84(d,J＝9.1Hz,2H),1.69(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.63,144.96,144.75,125.66,120.05,104.95,89.42,27.03.ESI-MS(m/z),Calcd.forC13H13N2O6(M+H)293.1,Found 293.1[M+H+]。
实施例4
在一个100mL的微波反应瓶中加入磁力搅拌子，(E)-N'-(4-氯苯基)-N,N-二甲基甲脒1.83g(10.0mmol)，麦氏酸1.73g(12.0mmol)，乙酸0.6g(10.0mmol)。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入微波反应器中100W，80℃反应5分钟。停止反应后，将体系自然冷至室温，硅胶柱层析分离得产物5-(((4-氯苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮2.25g，产率80.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.23(d,J＝14.2Hz,1H),8.58(d,J＝14.2Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.24–7.14(m,2H),1.75(s,6H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.54,162.36,151.43,135.41,131.35,129.25,118.22,104.36,86.74,26.07.ESI-MS(m/z),Calcd.for C13H13ClNO4(M+H)282.1,Found 282.1[M+H+]。
实施例5
在一个100mL的厚壁密封瓶中加入磁力搅拌子，(E)-N,N-二甲基-N'-4-甲氧基苯基甲脒1.78g(10.0mmol)，麦氏酸2.16g(15.0mmol)，乙酸0.6g(10.0mmol)，甲苯6ml。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入油浴，110摄氏度搅拌加热4小时。停止反应后，将体系自然冷至室温，重结晶得产物2,2-二甲基-5-(((4-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮2.30g，产率82.9％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.21(d,J＝14.5Hz,1H),8.52(d,J＝14.5Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),6.96-6.90(m,2H),3.82(s,3H),1.74(s,6H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.69,162.72,157.50,151.70,130.12,118.61,114.21,104.08,85.43,54.61,25.98.ESI-MS(m/z),Calcd.for C14H16NO5(M+H)278.1,Found278.1[M+H+]。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种合成式(I)化合物的方法，其包括以式(II)化合物为起始原料；
其中，R选自被选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基中的一个或多个取代基所取代的苯基；
式(I)化合物通过如下反应制备得到：
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸、1,4-二氧六环中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法，R基团为单取代或二取代的苯基，所述取代基选自氢、Br、Cl、I、甲基、甲氧基和硝基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述R选自下述基团：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(II)化合物与麦氏酸的摩尔比为1:1～1:2。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式(II)化合物与麦氏酸的摩尔比为1:1～1:1.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂中至少含有乙酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸、乙酸/甲苯或乙酸/1,4-二氧六环。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为0℃至120℃，反应时间为0.08-8小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述反应温度为80-100℃，反应0.08-6小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在加热条件下进行，加热方式为油浴加热或微波加热。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述油浴条件为100℃反应3-6小时。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述微波加热条件为微波功率为100-200W，反应温度为80-100℃，反应时间为0.08-0.25小时。
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