[go: up one dir, main page]

CN101228130A - 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途 - Google Patents

芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101228130A
CN101228130A CNA2006800271717A CN200680027171A CN101228130A CN 101228130 A CN101228130 A CN 101228130A CN A2006800271717 A CNA2006800271717 A CN A2006800271717A CN 200680027171 A CN200680027171 A CN 200680027171A CN 101228130 A CN101228130 A CN 101228130A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
group
acceptable salt
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800271717A
Other languages
English (en)
Inventor
R·N·哈里斯三世
J·M·克雷斯
D·B·雷普克
R·S·斯塔布勒尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Roche Palo Alto LLC
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101228130A publication Critical patent/CN101228130A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物及其可药用盐，其中m、Ar、R1、R2和R3如说明书所定义。本发明也提供了制备式(I)的化合物的方法，包含式(I)化合物的组合物，以及使用式(I)的化合物的方法。

Description

芳氧基喹啉和其作为5-HT6的用途
本发明涉及芳基氧喹啉化合物和相关组合物、用作治疗剂的方法及其制备方法。
更详细地，本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure S2006800271717D00011
其中
m是从0至3的整数；
X是-CH-或-N-；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc、-N(O)a、-NR5R6、或-C(＝O)-R7；
每个R2是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc；
R3是氢、或烷基；
s是从0至2；且
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
a是1或2；
R5和R6各自独立地是氢或烷基；
R7是氢、烷基、烷氧基、或-NR8R9；且
R8和R9各自独立地是氢或烷基。
本发明亦提供了前面提到的化合物的制备方法、包含其的组合物和使用方法。
5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要调节性神经递质的作用受到大量受体家族的介导，这些受体家族被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体mRNA，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统障碍的病理和治疗中发挥作用。确切而言，5-HT2-选择性和5-HT6-选择性配体已被鉴定为潜在地可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意涣散多动症(ADHD)、注意涣散症(ADD)、药物滥用(例如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂)的脱瘾、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(例如脑积水)。这类化合物也被预期用于治疗某些胃肠(GI)障碍，例如功能性肠障碍。例如参见B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开过一些5-HT6调节剂，不过继续需要可用于调节5-HT6的化合物。
本发明提供取代的喹啉化合物、有关的组合物、用作治疗剂的方法和其制备方法。本发明的一个实施方式提供了哌嗪基-取代的喹啉化合物和有关的药物组合物，和在治疗中枢神经系统(CNS)疾病和胃肠道障碍中使用它们的方法。
本文引用的所有出版物都全文结合在此作为参考。
除非另有说明，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有如下给出的含义。必须注意，正如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，上下文另有明确指出的除外。
“激动剂”表示增强另一种化合物或受体部位活性的化合物。
“烷基”表示一价直链或支链饱和烃片段，其仅由碳和氢原子组成，具有一至十二个碳原子。“低级烷基”表示一至六个碳原子的烷基(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烷氧基”表示式-OR的片段，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基片段的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“拮抗剂”表示消除或防止另一种化合物或受体部位作用的化合物。
“芳基”表示由单环、二环或三环芳族环组成的一价环状芳族烃片段。芳基可以任选地如本文所定义地被取代。芳基片段的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、奥基、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基巯基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化衍生物。
“环烷基”表示由单环或二环组成的饱和碳环片段。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有具体指示除外。环烷基片段的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物，例如环己烯基、环戊烯基等。
“环烷基烷基”表示式-R-R′片段，其中R是亚烷基，R′是环烷基，均如本文所定义。
″杂烷基″表示如本文所定义的烷基原子团，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整数0至2)，不言而喻该杂烷基原子团的连接点为碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或二环一价原子团，其具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基原子团的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义地被取代。杂芳基片段的实例包括但不限于咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化衍生物。
术语“卤代基”和“卤素”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。示范性卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
″任选被取代″当与″芳基″、″杂芳基″联合使用时，表示任选地独立地被一个或多个、例如一个至四个取代基、优选一个或两个取代基取代的芳基、杂芳基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤代基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整数0至5，R′和R″独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，-S(O)s-Rc(其中s是0、1或2；且Rc是氢或烷基)，-SO2-NRcRd(其中Rc和Rd各自独立地是氢或烷基)，和-N(Rc)-C(＝O)-Rd(其中Rc和Rd各自独立地是氢或烷基)。
“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，也就是在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷烃或亚芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基、任选被取代的苄基氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。
“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意味着随后所述的事件或环境可以但是不必发生，该说明包括其中该事件或环境发生的情形和其中不发生的情形。
“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在就其所描述的反应条件下惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”意味着可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的，在生物学上和其他方面都不是不可取的，包括兽医以及人类药用可接受的。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，它们是如本文所定义的可药用的，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：
与无机酸或有机酸生成的酸加成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机或无机碱配位化合时所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁所生成的盐。
应当理解，所有对可药用盐的参考包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶形)。
术语“前药”和“前体药物”在本文可以互换使用，表示当这类前体药物对哺乳动物个体施用时体内释放根据式I的活性母体药物的任意化合物。如下制备式I化合物的前体药物，以这样一种方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团，以便可以体内裂解释放母体化合物。前体药物包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可以体内裂解的基团键合，以分别再生游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，式I化合物中的氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱、席夫碱与烯胺酮，酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等，参见Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保护性基团”或“保护基团”具有在合成化学中按照惯例与之有关的含义，也就是说它选择性阻滞多官能化合物中的一个反应性部位，以便能够在另一个未保护的反应性部位上选择性地进行化学反应。某些本发明方法依赖于阻滞存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子的保护基团。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基团”这里可互换使用，表示打算保护氮原子在合成期间不发生不可取反应的那些有机基团。示范性氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。本领域技术人员知晓如何选择容易除去和能够经受随后反应的基团。
“溶剂化物”表示含有化学计量或非化学计量溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶性固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，那么所生成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。水合物是借助一个或多个水分子与物质之一的结合而生成的，其中水保留它的分子状态H2O，这类结合能够生成一种或多种水合物。
“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任意成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其他无尾猿，和猴；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、狗和猫；包括啮齿类的实验室动物例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”表示化合物在对个体施用治疗疾病状态时，足以实现对这类疾病状态的治疗的量。“治疗有效量”将因化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康条件、施用的途径与方式、主治医师或兽医的判断和其他因素而异。
术语“如上所定义”和“如本文所定义”在表示变量时针对该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防该疾病状态，也就是导致可能暴露于或者易患该疾病状态、但是尚未经历或者显示该疾病状态症状的个体不发展为该疾病状态的临床症状；
(ii)抑制该疾病状态，也就是阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或者
(iii)缓解该疾病状态，也就是导致该疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”在表示化学反应时表示在适当条件下加入或混合两种或多种试剂，生成所示和/或所需产物。应当领会的是，生成所示和/或所需产物的反应可能不必由最初加入的两种试剂的合并而直接引起，也就是说，在混合物中可能生成一种或多种中间体，它们最终导致所示和/或所需产物的生成。
一般而言，用在本申请中的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。为了方便，本文所述的代表性喹啉化合物位置的IUPAC编号由下式显示：
本文所示化学结构是利用ISISTM/绘图版2.5制备的。出现在本文结构中碳、氧或氮原子上的任意开放化合价应被理解为表明有氢的存在。
本发明的一个方面提供了式I的化合物或其可药用盐：
Figure S2006800271717D00081
其中
m是从0至3的整数；
X是-CH-或-N-；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-Rc、-N(O)a、-NR5R6、或-C(＝O)-R7；
每个R2是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc；
R3是氢、或烷基；
s是从0至2；且
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
a是1或2；
R5和R6各自独立地是氢或烷基；
R7是氢、烷基、烷氧基、或-NR8R9；且
R8和R9各自独立地是氢或烷基。
应当理解，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，而且涵盖可能形成的各种异构体混合物。此外，本发明的范围也涵盖式I化合物的前药、溶剂化物和盐。
在一些实施方案中，R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc，且m、X、Ar、R2和R3如本文所定义。
在某些实施方案中X是N。
在一些实施方案中，R1是氢、烷基、卤素、氰基、-N(O)a、烷氧基、-NR5R6、或-C(＝O)-R7，其中a是1或2；R5和R6的每一个独立地是氢或烷基；R7是氢、烷基、烷氧基、或-NR8R9；且R8和R9的每一个独立地是氢或烷基。在其他实施方案中，R1是氢、烷基或卤素。在另一个实施方案中，R1是烷基。在具体的实施方案中，R1是甲基。
在其他实施方案中，每个R2独立地是氢、烷基或卤素。在一些实施方案中，R2是氢。
式I化合物的其他实施方案包括其中R3是氢或烷基的那些。在具体的实施方案中，R3是氢或甲基。
在一些实施方案中，m是0。
在某些实施方案中，Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中取代基各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc，其中s是0、1、或2；且Rc和Rd的每一个独立地是氢或烷基。
在一个特别的实施方案中，式I化合物更具体地是式IA：
Figure S2006800271717D00101
其中
n是从0至5的整数；且
每个R4独立地是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc、-N(O)a、-NR5R6、或-C(＝O)-R7，
s是0、1、或2；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
a是1或2；
R5和R6各自独立地是氢或烷基；
R7是氢、烷基、烷氧基、或-NR8R9；且
R8和R9各自独立地是氢或烷基；且
M、R1、R2和R3如本文所定义。
在一些实施方案中，R4独立地是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc且Rc、Rd如本文所定义。
在一些实施方案中，n是0、1、或2。
在一个实施方案中，每个R4独立地是烷基、卤素、氰基、N(O)a、烷氧基、或-NR5R6、-C(＝O)-R7，其中a是1或2；R5和R6的每一个独立地是氢或烷基；R7是氢、烷基、烷氧基、或-NR8R9；且R8和R9的每一个独立地是氢或烷基。在其他实施方案中，每个R4独立地是烷基、烷氧基、或卤素。在另外的实施方案中，每个R4独立地是烷氧基或卤素。在具体的实施方案中，每个R4独立地是甲氧基、氯或氟。
在另一个特别的实施方案中，式I化合物更具体地是式IB：
Figure S2006800271717D00111
其中m、n、R1、R2、R3、和R4如本文所定义。
应当理解本文所述的不同基团的组合可形成其他实施方案。以此方式，多种不同的化合物包括在本发明中。
在表1中显示根据本发明的代表性化合物，以及与每种化合物有关的熔点或质谱M+H和实验例(如下所述)。
表1
Figure S2006800271717D00121
Figure S2006800271717D00131
本发明的另一方面提供组合物，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物和可药用的载体。
本发明的另一方面提供治疗个体中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式I化合物。该疾病状态可以包含例如精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。
本发明的另一方面提供治疗个体胃肠道障碍的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供生产式I化合物的方法。在某些实施方案中，本方法可包括，式II的喹啉化合物与式III的哌嗪化合物反应：
Figure S2006800271717D00141
得到下式的哌嗪基喹啉化合物：
Figure S2006800271717D00143
其中m、Ar、R1、R2和R3如本文所定义，Y是离去基团。
本发明化合物可以借助多种方法制备，下文所示和所述说明性合成反应方案描绘这些方法。
用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可从供应商获得的，例如Aldrich Chemical Co.或者是借助本领域技术人员已知的方法制备的，遵循参考文献所述方法，例如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增补和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应方案仅仅是一些能够合成本发明化合物的方法的说明，参照本申请的公开内容，可以提示本领域技术人员对这些合成反应方案进行多种修改。
如果需要的话可以利用常规技术分离和纯化合成反应方案的原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类产物可以利用常规手段鉴别，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指定，本文所述反应优选地是这样进行的，在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃的反应温度范围内，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
下列方案A说明一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中m、Ar、R1、R2、和R3如本文所定义，且X和Y彼此独立地是离去基团。一般而言，X和Y是不同的离去基团例如不同的卤基以允许选择性反应。以此方式，可依所需反应选择性地与X或Y反应。喹啉的众多合成途径是已知的，可以用于制备主题化合物，方案A的方法仅仅是示范性的。下文实验一节提供方案A方法的具体实例。
方案A
方案A中，羟基芳基化合物A-1用碱例如叔丁醇钾脱质子。一般地，此脱质子反应是在惰性非质子溶剂诸如THF下进行的。得到的脱质子芳基氧化物与喹啉化合物A-2反应得到芳氧基取代的喹啉化合物A-3。后面的反应可通过加热在极性非质子溶剂条件下完成。应当理解脱质子化可在喹啉化合物A-2存在下原地进行。芳氧基取代的喹啉化合物A-3可从羟基芳基化合物A-1制备，然后与哌嗪基化合物A-4偶联，一般在钯偶联催化剂存在下进行。
方案A方法的很多变化都是可能的，基于公开的内容，将为本领域技术人员所显而易见。例如，当R3是氢或氨基保护基团时，其可用其他R3基团诸如烷基基团替换，接着偶联步骤引入式I所需的R3取代基。
在下文实施例一节更详细地描述生产式I化合物的具体细节。
效用
本发明化合物对5-HT受体具有选择性亲和性，包括5-HT6，因此预期可用于治疗某些CNS障碍，例如帕金森氏病、亨廷顿氏病、焦虑、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆的增强)、睡眠障碍、进食障碍(例如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、恐慌发作、静坐不能、注意涣散多动症似DHD)、注意涣散症(ADD)、药物滥用的脱瘾(例如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂革)、精神分裂症和与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍(例如脑积水)。这类化合物也被预期用于治疗某些GI(胃肠)障碍，例如功能性肠障碍和肠易激综合征。
试验
本发明化合物的药理学是借助本领域公认的方法测定的。在实施例9中描述在放射性配体结合和功能性测定法中测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术。
施用和药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或者其个别异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用的载体，和任选的其他治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明化合物在施用时将采取治疗有效量和任意可接受的相似用途药物施用方式。适合的剂量范围通常为1-500mg每天，优选1-100mg每天，最优选1-30mg每天，这依赖于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、个体的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径与方式、施用所针对的适应症和所牵涉的医务人员的偏爱与经验。治疗这类疾病领域的普通技术人员无需额外的实验，凭借个人知识和本申请的公开将能够确定本发明化合物对既定疾病的治疗有效量。
一般而言，本发明化合物将作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用或者适合于吸入或吹入施用的那些形式。优选的施用方式一般是口服，采用适宜的每日剂量方案，可以根据病患的程度加以调整。
可以将本发明化合物以及一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以按常规比例包含常规成分，含有或没有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任意适合的有效量的、与所用预期每日剂量范围相称的活性成分。可以采用固体的药物组合物，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂，或液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，用于口服；或者栓剂的形式，用于直肠或阴道施用；或者无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外使用。含有约一(1)毫克活性成分或者更广泛地约0.01至约一百(100)毫克每片的制剂因此是适合的代表性单位剂型。
本发明化合物可以被制成多种口服施用剂型。药物组合物和剂型可以包含本发明化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，再压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，得到胶囊剂，其中活性组分(以及或者没有其他载体)被载体所包围，从而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服施用的固体剂型。
其他适合于口服施用的剂型包括液体形式的制备物，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液，或者打算在使用前不久转化为液体形式制备物的固体形式制备物。可以在溶液中制备乳剂，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以这样制备，将活性组分溶于水，加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。水混悬液可以这样制备，将微细粉碎的活性组分分散在水中，水中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。固体形式的制备物包括溶液、混悬液和乳剂，除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以被配制成用于肠胃外施用(例如借助注射，例如静脉注射或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输液中的单位剂量形式，或者在多剂量容器中，其中加入有防腐剂。组合物可以采取这样的形式，例如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性试剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，借助无菌固体分离或溶液冷冻干燥而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌、无热原的水。
本发明化合物可以被配制成用于对表皮局部施用的软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于口内局部施用的制剂包括锭剂，在经过矫味的基质中包含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可以被配制成栓剂施用。首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均匀混合物倒入适宜大小的模具内，冷却，和固化。
本发明化合物可以被配制成用于阴道施用。子宫托、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有载体，例如本领域已知适合的那些。
本发明化合物可以被配制成用于鼻施用。借助常规手段，例如滴管、吸移管或喷雾器，将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量的形式。在滴管或吸移管的情况下，由患者施用适当的、预定体积的溶液或混悬液而实现。在喷雾器的情况下，例如借助计量雾化喷雾泵而实现。
本发明化合物可以被配制成气雾剂施用，特别是对呼吸道、包括鼻内施用。化合物一般将具有较小的粒径，例如五(5)微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助本领域已知的手段获得，例如微粉化。在加压包装中提供活性成分，其中含有适合的抛射剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他适合的气体。气雾剂还可以适宜地含有表面活性剂，例如卵磷脂。借助计量阀可以控制药物的剂量。或者，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在适合粉末基质中的混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合可以是单位剂量形式，例如明胶或泡眼包装的胶囊或药筒，从中可以借助吸入器施用粉末。
在需要时，制剂可以被包以肠溶衣，以适合活性成分的缓释或控释施用。例如，本发明化合物可以被配制在透皮或皮下药物释放装置中。当化合物的缓释是必要的，并且当患者对治疗方案的顺应性是决定性时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘合性固体载体中。有关化合物还能够与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合。借助手术或注射将缓释递送系统皮下插入至皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂质可溶性膜例如硅酮橡胶内，或生物可降解性聚合物例如聚乳酸内。
药物制备物优选地是单位剂型。在这类剂型中，制备物被细分为单位剂量，其中含有适量活性组分。单位剂型可以是包装好的制备物，该包装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适量任意这些的带包装形式。
其他适合的药物载体和它们的制剂参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在下文实施例中描述含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例
下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是说明性的和代表性的。
实施例1
本实施例说明了制备中间体8-溴-3-甲基-4-苯氧基喹啉的方法。
向1M苯酚(0.143g，1.52mmol)和叔丁醇钾(1.57mL，1.57mmol)的在可封口的管中的THF溶液中加入8-溴-4-氯-3-甲基喹啉(J.Am.Chem.Soc.1946，68，129-132；0.130g，0.507mmol)在6mL无水二甲基甲酰胺的溶液。将管子封口，反应混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(500mL)稀释，并用稀氢氧化钠溶液(0.5M，300mL)洗涤。分离有机层，用水(150mL)、饱和盐水溶液(2×200mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。挥发溶剂得到琥珀色油状物，用闪式硅胶色谱柱纯化，用氯仿洗脱，得到浅琥珀色油状物的标题化合物(0.159g，0.507mmol，100％收率)。
1H NMR(CDCl3-TMS)□2.294(s，3H，ArCH3)，6.768(d，J＝0.91Hz，2H，C-2’ArH，C-6’ArH)，7.019(t，J＝7.38Hz，1H，C-6 ArH)，7.249(m，3H，C-3’，C-4’，C-5’，ArH)，7.888(dd，J＝8.40，1.29Hz，2H，C-5，C-7 ArH)，7.979(dd，J＝7.44，1.29Hz，2H，C-5，C-7 ArH)，8.952(s，1H，C-2 ArH)。
实施例2
本实施例说明了制备中间体4-(3-甲基-4-苯氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的方法。
Figure S2006800271717D00221
在无水二甲苯(5mL)中，合并钯(II)醋酸盐(35.0mg，0.156mmol，10mol％)、消旋BINAP(97.0mg，0.156mmol，10mol％)、固体叔丁醇钠(0.23g，2.34mmol)、和Boc-哌嗪(0.32g，1.72mmol)。将反应混合物在105℃加热10小时，然后将其倾入水中(200mL)并用二氯甲烷萃取(2×200mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。挥去溶剂得到稀的红棕色油状物，用闪式硅胶柱色谱纯化，用氯仿梯度洗脱，接着用1％甲醇/氯仿、然后用5％甲醇/氯仿得到0.385g(0.917mmol，58.8％收率)标题化合物，为白色、结晶固体，熔点范围168-169℃。
1H NMR(CDCl3-TMS)□1.509(s，9H，Boc)，2.266(s，3H，ArCH3)，3.348(bt，J＝4.98Hz，4H，哌嗪)，3.757(bt，J＝4.98，4H，哌嗪)，6.768(d，J＝7.72，2H，C-2’，C-6’ArH)，6.997(bt，J＝7.37，1H，C-6 ArH)，7.063(dd，J＝7.59，1.15Hz，1H，C-5 ArH)，7.262(m，3H，C-3’，C-4’，C-5’ArH)，7.546(dd，J＝8.38，1.15Hz，1H，C-7 ArH)，8.791(s，1H，C-2 ArH)。
实施例3
本实施例说明了制备3-甲基-8-哌嗪-1-基-4-(1-乙烯基-戌-1，3-二烯基氧基)-喹啉二三氟醋酸盐的方法。
Figure S2006800271717D00231
纯三氟醋酸即TFA(2mL)加至固体4-(3-甲基-4-苯氧基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.110g，0.262mmol，见实施例2)，得到的溶液在25℃搅拌3分钟。真空除去TFA，加入无水甲苯(20mL)并除去恒沸残留溶剂，留下棕色油状固体。该油状固体溶于无水甲醇(2mL)中，缓慢滴加乙酸乙酯以诱导重结晶。过滤得到的固体，用冷EtOAc/己烷(1∶1)洗涤，接着干燥得到亮黄色固体的标题化合物(0.139g，0.254mmol，96.9％)。
熔点：143-144℃。MS(EI/CI)m/z 320(M+1)。实测值：C，52.48；H，4.19；N，7.53％，带2mol TFA。C20H21N3O理论值：C，75.21；H，6.63；N，13.16，O，5.01％。
实施例4
本实施例说明了制备4-(3-氟-1-乙烯基-戊-1，3-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉二盐酸盐的方法。
Figure S2006800271717D00232
使用实施例3的方法和适当的试剂，制备了4-(3-氟-1-乙烯基-戊-1，3-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉二盐酸盐，其为亮黄色固体(90.0mg，0.267mmol，71.58％)。
MS(EI/CI)m/z 338(M+1)。实测值：C，49.87；H，4.60；N，8.59％带2mol HCl和0.75mol CHCl3。C20H20FN3O理论值：C，71.20；H，5.97；F，5.63；N，12.45，O，4.74％。
实施例5
本实施例说明了制备4-(3-甲氧基-1-乙烯基-戊-1，3-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐的方法。
Figure S2006800271717D00241
使用实施例3的方法和适当的试剂，制备了4-(3-甲氧基-1-乙烯基-戊-1，3-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐，其为褐色固体(60.0mg，0.155mmol，63.5％)。
熔点：254-255℃(dec.)。MS(EI/CI)m/z 350(M+1)。实测值：C，58.13；H，5.82；N，9.64％，有2mol HCl和0.65mol H2O。C21H23N3O2理论值：C，72.18；H，6.63；N，12.03，O，9.16％。
实施例6
本实施例说明了制备4-(4-氟-1-乙烯基-戊-1，3-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉二盐酸盐的方法。
使用实施例3的方法和适当的试剂，制备了4-(4-氟-1-乙烯基-戊-1，3-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉二盐酸盐，其为亮黄色固体(0.190g，0.463 mmol，57.95％)。
MS(EI/CI)m/z 338(M+1)。实测值：C，56.18；H，5.84；N，9.40％，带2 mol HCl和1.60mol MeOH。C20H20FN3O理论值：C，71.20；H，5.97；F，5.63；N，12.45，O，4.74％。
实施例7
本实施例说明了制备4-(3，4，-二氟-1-乙烯基-戊-1，3，-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉三盐酸盐的方法。
Figure S2006800271717D00251
使用实施例3的方法和适当的试剂，制备了4-(3，4，-二氟-1-乙烯基-戊-1，3，-二烯基氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉三盐酸盐，其为黄色固体(70.0mg，0.151mmol，16.3％)。
MS(EI/CI)m/z 356(M+1)。实验结果：C，50.85；H，5.11；N，9.30％，带3mol HCl和0.40mol H2O。C20H19F2N3O的理论值：C，67.59；H，5.39；F，10.69；N，11.82，O，4.50％。
实施例8
制剂
本实施例说明多种制剂组合物。
如下表所示配制借助各种途径递送的药物制备物。用在表格中的“活性成分”或“活性化合物”表示一种或多种式I化合物。
口服施用组合物
成分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
乳糖     79.5％
硬脂酸镁     0.5％
将各成分混合，分装在胶囊中，每粒含有约100mg；一粒胶囊将近似于总每日剂量。
口服施用组合物
成分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
硬脂酸镁     0.5％
交联羧甲基纤维素钠     2.0％
乳糖     76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)     1.0％
将各成分合并，使用溶剂例如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服施用组合物
成分     含量
活性化合物     1.0g
富马酸     0.5g
氯化钠     2.0g
对羟基苯甲酸甲酯     0.15g
对羟基苯甲酸丙酯     0.05g
颗粒化的糖     25.5g
山梨糖醇(70％溶液)     12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)     1.0g
矫味剂     0.035mL
色素     0.5mg
蒸馏水     q.s.至100mL
将各成分混合，制成口服施用混悬液。
肠胃外制剂
成分     ％wt./wt.
活性成分     0.25g
氯化钠     qs至等渗
注射用水     100mL
将活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化钠，同时搅拌，使溶液等渗。将溶液用剩余注射用水补足重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂
成分     ％wt./wt.
活性成分     1.0％
聚乙二醇1000     74.5％
聚乙二醇4000     24.5％
将各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，倒入模具中，含有2.5g总重量。
局部制剂
成分     g数
活性化合物     0.2-2
司盘60     2
吐温60     2
矿物油     5
凡士林     10
对羟基苯甲酸甲酯     0.15
对羟基苯甲酸丙酯     0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚)     0.01
水     q.s.100
将除水以外的全部成分合并，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌，使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
鼻喷雾剂
将若干含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬液制成鼻喷雾剂。制剂任选地含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等非活性成分。可以加入盐酸调节pH。鼻喷雾剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，通常每揿递送约50-100微升。典型的剂量安排是每4-12小时喷2-4次。
实施例9
放射性配体结合研究
本实施例阐述式I化合物的体外放射性配体结合研究。
如下测定本发明化合物的体外结合活性。通过竞争稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞膜中[3H]LSD的结合，进行5-HT6配体亲和性的测定，一式两份。借助Monsma等人，Molecular Pharmacology，Vol.43pp.320-327(1993)所述方法制备本细胞系。
所有测定都是在测定缓冲液中进行的，其中含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4，温度37℃，反应体积250微升。测定试管含有[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和膜，在37℃振荡水浴中温育60min，利用Packard 96孔细胞收获器过滤到PackardGF-B平板上(预先用0.3％PEI浸泡)，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。利用Packard TopCount测定所结合的[3H]LSD，为每分钟的放射活性计数。
将浓度-结合数据拟合入4-参数对数方程，量化[3H]LSD从结合部位的置换：
Figure S2006800271717D00281
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射性配体的浓度，IC50是放射性配体产生半数最大特异性放射性配体结合的浓度。特异性结合窗是Bmax与基础参数之差。
利用本实施例的方法测试式I化合物，发现是选择性5-HT6拮抗剂。例如，使用上述方法，化合物6-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉呈现大约9.45的pKi，4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉呈现大约9.19的pKi。
虽然已根据其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解：可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和替换等同方案(物)。另外，可以进行多种修改以使特定条件、材料、物质组成、方法、方法中的一个步骤或多个步骤适合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (25)

1.下式的化合物或其可药用盐：
Figure S2006800271717C00011
其中
m是从0至3的整数；
X是-CH-或-N-；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-Rc、-N(O)a、-NR5R6或-C(＝O)-R7；
每个R2是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc；
R3是氢、或烷基；
s是从0至2；且
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且
a是1或2；
R5和R6各自独立地是氢或烷基；
R7是氢、烷基、烷氧基、或-NR8R9；且
R8和R9各自独立地是氢或烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是氢、烷基、卤素、氰基、-N(O)a、烷氧基、-NR5R6、或-C(＝O)=R7。
4.根据权利要求1至3中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1是氢、烷基或卤素。
5.根据权利要求1至4中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1是烷基。
6.根据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1至6中的任意一项的下式化合物或其可药用盐：
Figure S2006800271717C00021
其中
n是从0至5的整数；且
每个R4独立地是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、  或-C(＝O)-Rc、-N(O)a、-NR5R6、或-C(＝O)-R7。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中
每个R4独立地是卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、氰基、-S(O)s-Rc、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd、-N(Rc)-C(＝O)-Rd、或-C(＝O)-Rc。
9.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中
每个R4独立地是烷基、卤素、氰基、N(O)a、烷氧基、或-NR5R6、-C(＝O)-R7。
10.根据权利要求7至9中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中每个R4独立地是烷基、烷氧基、或卤素。
11.根据权利要求7至10中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中每个R4独立地是烷氧基、或卤素。
12.根据权利要求7至11中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中每个R4独立地是甲氧基、氯或氟。
13.根据权利要求7至12中的任意一项的下式化合物或其可药用盐：
Figure S2006800271717C00031
14.根据权利要求13的化合物或其可药用盐，其中m是0或1，且R2是烷基或卤素。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其中m是0。
16.根据权利要求7至15中的任意项的化合物，其中n是0、1或2。
17.根据权利要求1至16中的任意项的化合物，其中R3是氢。
18.根据权利要求15的化合物，其中所述的化合物选自：
3-甲基-4-苯氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(3，4-二氟-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(4-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
4-(2-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉；和
6-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基-8-哌嗪-1-基-喹啉。
19.制备根据权利要求1至18中的任意一项的式I化合物的方法，该方法包括式II的喹啉化合物与式III的哌嗪化合物反应：
Figure S2006800271717C00041
其中Y为离去基团，
Figure S2006800271717C00042
得到式I的化合物：
Figure S2006800271717C00043
并且，如果需要，将式I化合物转化成可药用盐。
20.根据权利要求1至18中的任意一项的式I化合物，其根据权利要求19的方法制备。
21.药物组合物，其包含权利要求1至18中的任意一项所述的一种或多种化合物和可药用载体。
22.用于治疗或预防疾病的根据权利要求1至18中的任意一项的式I化合物及其可药用盐。
23.根据权利要求1至18中的任意项的式I化合物及其可药用盐用于制备治疗中枢神经系统疾病状态或胃肠道障碍的药物的用途。
24.根据权利要求23的用途，其中所述的中枢神经系统疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁狂性抑郁、神经病学障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、食物摄取障碍和亨廷顿氏病。
25.如上所述的发明。
CNA2006800271717A 2005-07-27 2006-07-17 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途 Pending CN101228130A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70276405P 2005-07-27 2005-07-27
US60/702,764 2005-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101228130A true CN101228130A (zh) 2008-07-23

Family

ID=37809226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800271717A Pending CN101228130A (zh) 2005-07-27 2006-07-17 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7307089B2 (zh)
EP (1) EP1910296B1 (zh)
JP (1) JP2009502853A (zh)
KR (1) KR20080030058A (zh)
CN (1) CN101228130A (zh)
AT (1) ATE465151T1 (zh)
AU (1) AU2006286654A1 (zh)
BR (1) BRPI0614483A2 (zh)
CA (1) CA2616473A1 (zh)
DE (1) DE602006013828D1 (zh)
ES (1) ES2341489T3 (zh)
IL (1) IL188927A0 (zh)
MX (1) MX2008001033A (zh)
WO (1) WO2007025798A2 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
WO2008116831A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating didorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
EP2016943B1 (en) * 2007-07-19 2011-02-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted tetrahydro-quinoline-sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
WO2009019286A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US10572665B2 (en) * 2012-12-28 2020-02-25 Fireeye, Inc. System and method to create a number of breakpoints in a virtual machine via virtual machine trapping events

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0349062A1 (en) 1988-06-27 1990-01-03 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline ether alkanoic acid
WO1990009787A1 (en) 1989-02-27 1990-09-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP3531944B2 (ja) 1991-02-07 2004-05-31 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
JPH08311032A (ja) 1995-05-18 1996-11-26 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
TW521072B (en) 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CZ303899B6 (cs) 1998-09-29 2013-06-19 Wyeth Holdings Corporation Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
KR20080079341A (ko) 2001-01-16 2008-08-29 아스트라제네카 아베 치료용 헤테로시클릭 화합물
CA2433950A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Timothy Davenport Therapeutic chromone compounds
AR035898A1 (es) 2001-05-25 2004-07-21 Wyeth Corp Aril-8-azabiciclo[3.2.1]octanos, un proceso para su preparacion, una formulacion y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion
EP1956004B1 (en) * 2002-03-27 2012-06-13 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
WO2003080608A2 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline and aza-indole derivatives and their use as 5-ht6 ligands
GB0322510D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL188927A0 (en) 2008-08-07
US7307089B2 (en) 2007-12-11
KR20080030058A (ko) 2008-04-03
ATE465151T1 (de) 2010-05-15
BRPI0614483A2 (pt) 2011-03-29
WO2007025798A2 (en) 2007-03-08
ES2341489T3 (es) 2010-06-21
US20070027161A1 (en) 2007-02-01
MX2008001033A (es) 2008-03-19
AU2006286654A1 (en) 2007-03-08
JP2009502853A (ja) 2009-01-29
EP1910296B1 (en) 2010-04-21
EP1910296A2 (en) 2008-04-16
WO2007025798A3 (en) 2007-07-26
CA2616473A1 (en) 2007-03-08
DE602006013828D1 (en) 2010-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100395237C (zh) 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
CN1934091B (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN101273043B (zh) 用作促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体拮抗剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶基衍生物
CN102264722B (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN100554264C (zh) 吡唑基与咪唑基嘧啶
TW589183B (en) A combination of a 5-HT reuptake inhibitor and a h5-HT1B antagonist or partial agonist
CN101535253A (zh) 吲哚和苯并呋喃2-甲酰胺衍生物
CN100455570C (zh) 喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途
CN102413830A (zh) 利用芳基哌嗪衍生物的组合物、合成及方法
TWI258479B (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof
TWI285639B (en) Substituted benzoxazinones and uses thereof
JP2008540369A (ja) ５−ｈｔ受容体に作用する（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−アリールオキシ−エチル）−アミン類
CN1713908B (zh) 作为5-ht6-受体配体用于治疗中枢神经系统病症的氨基烷氧基吲哚
JP4327091B2 (ja) ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
CN101228130A (zh) 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途
CN100532369C (zh) 苯并噁嗪衍生物及其用途
KR20040023738A (ko) 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 아릴설포닐 유도체
ES2314749T3 (es) Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
CN102264723A (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN100378097C (zh) 作为α-1肾上腺素能激动剂的甲基吲哚和甲基吡咯并吡啶
CN100441188C (zh) 作为mao－b抑制剂的苯并氮杂衍生物
CN101379063A (zh) 3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CN1321110C (zh) 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物
US20160002237A1 (en) Pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof
CN105367472A (zh) 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20080723