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CN1245402C - 吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 - Google Patents

吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 Download PDF

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CN1245402C CNB018166962A CN01816696A CN1245402C CN 1245402 C CN1245402 C CN 1245402C CN B018166962 A CNB018166962 A CN B018166962A CN 01816696 A CN01816696 A CN 01816696A CN 1245402 C CN1245402 C CN 1245402C
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其盐，制备这些化合物的方法，含有它们作为活性成分的药用组合物以及它们在制备用于在温血动物体内产生抗血管发生作用和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。在式(I)中，环C是在环中含有至少1个氮原子且连接于Z的9或10-元双环杂芳基，该双环基团任选还含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子，条件是所述环C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基团；G1、G2、G3、G4和G5中的任何一个是氮原子以及另外四个是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或者直接是键；取代基R1可以连接到吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上；m是0-2的一个整数；Rb代表氢或其它如本文所定义的基团；R1代表氢、羟基、卤素、C1-4烷基或任何其它如本文所定义的基团；R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基(alkyl sulphanyl)、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不相同，每一个代表氢或者C1-3烷基)或R5X1-(其中R5和X1如本文所定义)。所述式(I)的化合物或其药学上可接受盐具有抑制VEGF的作用，因此可用于治疗包括癌症和类风温性关节炎在内的疾病。

Description

吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
本发明涉及吲哚、氮杂吲哚和吲唑衍生物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的药用组合物、用于治疗与血管发生和/或血管通透性增加有关的疾病的方法、它们作为药物的用途以及它们在制备在温血动物如人体内产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
正常的血管发生在许多过程(包括胚胎发育、伤口愈合以及女性生殖功能的某些部分)中起着重要的作用。不希望有的或病理性的血管发生与疾病(包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤)有关(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。人们认为血管通透性的改变在正常和病理生理过程中起着重要作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12：303-324)。已证实了一些在体外具有内皮细胞生长促进活性的多肽(包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF &bFGF)以及血管内皮生长因子(VEGF))。由于VEGF的受体的表达受到限制，因此与FGFs的生长因子活性相比，VEGF的生长因子活性相对对于内皮细胞具有特异性。最新的证据表明，VEGF是正常和病理性血管发生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通过VEGF与抗体螯合对VEGF活性产生拮抗作用可以抑制肿瘤生长(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。碱性FGF(bFGF)是有效的血管发生刺激物(例如Hayek等，1987，Biochem.Biophys.Res.Commun.147：876-880)并且在癌症病人的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180：386-392)和尿(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85：241-242)中发现FGFs的水平升高。
受体酪氨酸激酶(RTKs)在跨越细胞质膜的生化信号传递中是重要的。这些跨膜分子在特性上由通过质膜内的节段连接到细胞内酪氨酸激酶结构域的结合细胞外配体的结构域组成。配体与受体的结合对与受体相关的酪氨酸激酶活性产生刺激作用，该刺激作用导致在所述受体和其它细胞内分子上酪氨酸残基的磷酸化。这些在酪氨酸磷酸化中的变化引发信号级联放大导致多种细胞应答反应。到目前为止，已鉴定了至少19种通过氨基酸序列同源性定义的不同的RTK亚族。这些亚族之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1即含有激酶插入结构域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt4所包含。人们发现，这些与RTK相关的中的两个即Flt和KDR与VEGF具有高亲和性(De Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Bioche m.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达的受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状态的变化和钙通量有关。
本发明基于发现了意想不到地抑制VEGF作用的化合物及其在治疗以下与血管发生和/或增加的血管透性有关的疾病中的重要的性质：如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度疤痕形成和粘连、淋巴瘤(lymphoedema)、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼疾病。本发明的化合物通常具有抗VEGF受体酪氨酸激酶比抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶更高的效力。已试验的本发明的化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，因此可以使用其有效量抑制VEGF受体酪氨酸激酶，同时不显示出明显的抗EGF受体酪氨酸激酶的活性。本发明的化合物通常具有比抗FGF R1受体酪氨酸激酶更高的抗VEGF受体酪氨酸激酶的效力。已试验的本发明的化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶的活性，因此可以使用其有效量抑制VEGF受体酪氨酸激酶，同时不显示出明显的抗FGF R1受体酪氨酸激酶的活性。
根据本发明的一个方面，提供式I的化合物、其盐或其前体药物(如酯或酰胺)在制备用于在温血动物(如人)体内产生抗血管发生和/或血管通透性降低效应的药物中的用途：
Figure C0181669600091
其中：
环C是在环中含有至少1个氮原子并通过Z连接的9或10-元双环杂芳基，任选还含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的，条件是环C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基团；
G1、G2、G3、G4和G5中的任何一个是氮原子以及另外四个是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；
Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或者直接是键；Z连接到是自由碳原子的G1、G2、G3和G4中的任何一个上；
n是0-5的一个整数；取代基R1中的任何一个可以连接到吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，这些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、氮杂吲哚或吲唑基的3-位上；
m是0-2的一个整数；
Rb代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5链烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、C1-5烷基(环A)，其中环A选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基并且其中环A可以带有一个或更多个选自下列的取代基：C1-4烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、羟基、氧代基、卤素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4链烷酰基；
R1代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基(alkyl sulphanyl)、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不相同，每一个代表氢或者C1-3烷基)或R5X1-(其中X1直接代表键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R5选自以下22个基团之一：
1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基(其可以是未取代的或可以被一个或更多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团取代)；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一个代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基并且该环状基团可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同或者不相同，每一个是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团(通过碳原子或氮原子连接)，该杂环基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R28(其中R28如上所定义)；
7)C2-5链烯基R28(其中R28如上所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基团、苯基、或者具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基团(通过碳原子或氮原子连接)，该吡啶酮、苯基或芳族杂环基团可以带有最多可达5个选自下列的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以相同或不相同，每一个代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C2-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，其可以是未取代的或由一个或更多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，其可以是未取代的或由一个或更多个选自下列的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定义，q是0或1，r是0或1，R54和R55每一个独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基并且该环状基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不是氢)；
以及另外其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。
根据本发明的另一方面，提供式I1的化合物、其盐或其前体药物(如酯或酰胺)在制备在温血动物(如人)体内产生抗血管发生和/或血管通透性减低效应的药物中的用途：
Figure C0181669600141
其中：
环C是在环中含有至少1个氮原子并通过Z连接的9或10-元双环杂芳基，任选还含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子，条件是环C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基团；
Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或者直接是键；Z在吲哚基团的4-、5-、6-或7-位的任一位置上连接到吲哚的苯环上；
n是0-5的一个整数；取代基R1中的任何一个可以连接到吲哚基的任何自由碳原子上，这些自由碳原子可以在吲哚基的2-、3-、4-、5-、6-或7-位上；
m是0-2的一个整数；
Rb代表氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环A)，其中环A选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
R1代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不相同，每一个代表氢或者C1-3烷基)或R5X1-(其中X1直接代表键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R5选自以下22个基团之一：
1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基(其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的基团取代)；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不相同，每一个代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基并且该环基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同或者不相同，每一个是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团(通过碳原子或氮原子连接)，该杂环基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C2-5烷基R28(其中R28如上所定义)；
7)C2-5链烯基R28(其中R28如上所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基团、苯基、或者具有1-3个选自O、N和S杂原子的5-6-元芳族杂环基团(通过碳原子或氮原子连接)，其中吡啶酮、苯基或芳族杂环基团可以带有多至5个选自下列的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氧基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以相同或不相同，每一个代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C2-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基基团取代；
19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定义，q是0或1，r是0或1，R54和R55每一个独立选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基并且该环状基团可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不是氢)；
以及另外R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
优选的C环选自以下7个部分之一：
Figure C0181669600191
Figure C0181669600194
Figure C0181669600195
Figure C0181669600196
其中Z如上所定义但不是C环的一部分，给出其结构式是为了清楚起见，其中在所述环某些位置上可能存在的基团的改变通过由逗号分开的可能的基团表明。
更优选的C环是噻吩并嘧啶环或2，3-二氮杂萘环。
优选的Z是-O-、-NH-、-S-或直接键。
更优选的Z是-O-、-NH-或-S-。
特别优选的Z是-O-或-NH-，尤其是-O-。
优选Z在吲哚、氮杂吲哚或吲唑的5-或6-位上连接到吲哚、氮杂吲哚或吲唑基上。
更优选Z在吲哚、氮杂吲哚或吲唑的5-位上连接到吲哚、氮杂吲哚或吲唑基上。
优选Z在吲哚基的5-或6-位上连接到吲哚基上。
更优选Z在吲哚的5-位上连接到吲哚基上。
优选Rb代表氢、C1-2烷基、C2-3链烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-4烷基(环A)，其中环A选自哌啶基和哌嗪基并且其中环A可以带有一个或更多个选自以下的取代基：C1-2烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、羟基、氰基、氰基C1-2烷基、C1-2烷基磺酰基和C1-2链烷酰基。
更优选Rb代表氢、甲基、C2-3链烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-3烷基(环A)，其中环A选自4-乙酰哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、4-氰基哌嗪-1-基、4-氰基甲基哌嗪-1-基、4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基和4-羟基哌啶子基。
Rb特别地是氢或甲基，尤其是氢。
R1特别地代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(环B)，其中环B选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N-乙基哌嗪-1-基、吗啉代和硫代吗啉代。
R1特别地代表甲基、乙基、三氟甲基或卤素。
R1尤其代表甲基、氟、氯或溴，更特别代表甲基或氟。
优选的n是0-3的一个整数。
更优选的n是0、1或2。
根据本发明的一个方面，G1是氮原子以及G2、G3、G4和G5是形成氮杂吲哚部分的-CH-，其可以带有一个或更多个如上所定义的取代基R1。
根据本发明的另一个方面，G5是氮原子以及G1、G2、G3和G4是形成吲唑部分的-CH-，其可以带有一个或更多个如上所定义的取代基R1。
根据本发明的另一个方面，G1、G2、G3、G4和G5均是形成吲哚部分的-CH-，其可以带有一个或更多个如上所定义的取代基R1。
在本发明的一个实施方案中，式II的任选取代的吲哚、氮杂吲哚或吲唑部分：
其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5以及n如上所定义；
选自以下吲哚部分：
4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基、6-氟代吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基，氮杂吲哚部分：
Figure C0181669600212
Figure C0181669600213
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，以及吲唑部分：
Figure C0181669600214
1H-吲唑-5-基。
优选所述吲哚部分优先于氮杂吲哚和吲唑部分。
在本发明的一个实施方案中，式II1的任选取代的吲哚部分：
Figure C0181669600215
其中R1、Rb和n如上所定义；
选自4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基、6-氟代吲哚-5-基和吲哚-5-基。
式II的任选取代的吲哚部分特别选自4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基和6-氟代吲哚-5-基，更特别选自4-氟代-2-甲基吲哚-5-基。
优选m是1或2。
X1特别直接代表键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R9和R10各自独立代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X1直接代表键、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2(其中R6和R9各自独立代表氢或C1-2烷基)或NH。
更优选X1代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)或NH。
特别地X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氢或C1-2烷基)，更特别代表-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根据本发明的另一方面，X1代表-O-或直接代表键。
最好X2代表-O-或NR12(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17C(O)-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R20和R21各自独立代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氢或C1-2烷基)。
根据本发明的另一方面，X3代表-O-、-SO2-、NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21各自独立代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好X4和X5可以相同或不同，每一个代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X4和X5可以相同或不相同，每一个代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更优选X4和X5可以相同或不同，每一个代表-O-或-NH-。
尤其是X4和X5各自代表-O-。
最好X6代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氢或C1-2烷基)。
尤其是X6代表-O-。
最好X7代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氢或C1-2烷基)。
最好X8代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氢或C1-2烷基)。
最好X9代表-O-、-S-或-NR53-(其中R53代表氢、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
优选X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氢或C1-2烷基)。
根据本发明的另一方面，X9代表-O-、-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53每一个独立代表氢或C1-2烷基)。
合适的R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基)。
最好R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基的杂环基团)。
在本发明的一个实施方案中，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团)。
R28具体是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
根据本发明的另外一方面，R28具体是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
当R29是5-6-元芳族杂环基团时，其优选具有1或2个选自O、N和S的杂原子，更优选其中一个是N并且可以如上所定义被取代。
R29具体是吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或哒嗪基，所述基团可以如上所定义被取代，更具体是吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，所述基团可以如上所定义被取代。
在本发明的一个实施方案中，R29代表吡啶酮、苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元芳族杂环基团，所述基团可以优选带有最多可达2个、更优选最多1个选自以上所定义的取代基。
在R29的定义中，合适的取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定义中，更合适的取代基选自氯、氟、甲基、乙基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基的杂环基团)。
根据本发明的其它实施方案，在R29的定义中，合适的取代基选自卤素、C1-4烷基和氰基，更合适的取代基选自氯、氟、甲基和乙基。
最好R54和R55各独立是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述环状基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基)。
优选R54和R55分别选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基)。
更优选R54和R55每一个选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基的杂环基团)。
R54和R55具体每一个选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基，所述基团可以带有1或2个选自基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D的取代基(其中f是0或1，g是0或1，环D选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基的杂环基团)。
更特别地R54和R55每一个选自被未取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基或硫代吗啉基。
合适的R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定义，R5选自以下22个基团之一：
1)环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自氟、氯和溴取代，或C2-5烷基(其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基和氨基取代)；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义，R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一个是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基并且所述环状基团可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-5烷基R56(其中R56是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述杂环基团通过碳原子连接到C1-5烷基上并且所述杂环基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是具有1-2杂原子、其中一个是N而其它可以独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述杂环基团通过氮原子连接到C2-5烷基上并且所述杂环基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基)；
7)C3-4链烯基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C3-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)C4-5链烯基X7R29(其中X7和R29如上所定义)；
15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
20)C2-5链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)。
以及另外其中在R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
最好R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5选自以下22个基团之一：
1)C1-4烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-5烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基和氨基的基团取代；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义，R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一个是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，R16选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基的基团，所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1- 3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-4烷基R59(其中R59选自：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮杂环丁烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二氧六环-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团通过碳原子连接到C1-4烷基上并且所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团具有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个或更多个选自C1-3烷基的取代基)；
7)C3-4链烯基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，则R29通过碳原子连接到链烯基上)；
12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-炔-3-基时，则R29通过碳原子连接到炔基上)；
13)C1-5炔基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基、其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基团取代；
20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)。
以及另外在R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
最好R2代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5选自以下20个基团之一：
1)C1-3烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-3烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基和氨基的基团取代；
2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-( N， N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-( N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-( N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基或2-( N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；
3)C2-3烷基X3R46(其中X3如上所定义，R16是选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基的基团，所述基团通过碳原子连接到X3上，所述C1-3烷基可以带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基可以带有1个选自下列的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，R22代表氢或C1-2烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-3烷基R59(其中R59是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团通过碳原子连接到C1-3烷基上并且所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团))或C2-3烷基R60(其中R60选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基团具有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团))；
7)R29(其中R29如上所定义)；
8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义)；
10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义)；
11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
16)C2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基取代；
17)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基取代；
18)C2-3链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)。
以及另外在R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
更优选R2代表羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5代表甲基、乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚硫酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚硫酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-( N， N-二甲基氨基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基)丙基、2-( N， N-二乙基氨基)乙基、3-( N， N-二乙基氨基)丙基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶基)乙基、3-(4-羟基哌啶基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)甲基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚硫酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉基、2-(( N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-(( N-(3-吗啉代丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-[( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-环氧(oxido)吗啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉基甲基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉基-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙基、3-哌啶基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
特别地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5代表乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚硫酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚硫酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-( N， N-二甲基氨基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基)丙基、2-( N， N-二乙基氨基)乙基、3-( N， N-二乙基氨基)丙基、(2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶基)乙基、3-(4-羟基哌啶基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)乙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚硫酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉基、2-(( N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-环氧(oxido)吗啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉基甲基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉基-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙基、3-哌啶基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
更特别地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚硫酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚硫酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-( N， N-二甲基氨基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基)丙基、2-( N， N-二乙基氨基)乙基、3-( N， N-二乙基氨基)丙基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羟基哌啶基)乙基、3-(4-羟基哌啶基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)乙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚硫酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-环氧吗啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-吗啉基甲基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮杂环丁烷乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮杂环丁烷丙基)哌啶-4-基)乙基、3-吗啉基-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙基、3-哌啶基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
在另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亚硫酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亚硫酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-( N， N-二甲基氨基)乙氧基、3-( N， N-二甲基氨基)丙氧基、2-( N， N-二乙基氨基)乙氧基、3-( N， N-二乙基氨基)丙氧基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-(甲基哌啶基)乙氧基、3-(甲基哌啶基)丙氧基、2-(乙基哌啶基)乙氧基、3-(乙基哌啶基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(4-羟基哌啶基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶基)丙氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-异丙基哌啶-2-基甲氧基、1-异丙基哌啶-3-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、3-吡啶基甲氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代吗啉基乙氧基、3-硫代吗啉基丙氧基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙氧基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亚硫酰基)丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亚硫酰基)丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙氧基、2-( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基]乙氧基、3-(4-环氧吗啉基)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙氧基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙氧基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-吗啉基甲基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-氮杂环丁烷乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-氮杂环丁烷丙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-吗啉基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙氧基、3-哌啶基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基]。
根据本发明的另一方面，合适的R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定义，R5选自以下22个基团之一：
1)环氧乙烷C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-5烷基(其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基和氨基的基团取代)；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义并且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一个是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或4-、5-或6-元具有1-2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基，所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-3烷氧基的取代基并且所述环状基团可以带有1个或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是4-、5-或6-元具有1-2个选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团，所述环状基团可以带有一个更多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-5烷基R56(其中R56是4-、5-或6-元具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团，所述杂环基团通过碳原子连接到C1-5烷基上并且所述杂环基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是4-、5-或6-元具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团，所述环状基团具有1个或更多个选自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是4-、5-或6-元具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子(其中一个是N)的饱和杂环基团，所述杂环基团通过氮原子连接到C2-5烷基上并且所述杂环基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是4-、5-或6-元具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环基团，所述环状基团具有1个或更多个选自C1-4烷基的取代基))；
7)C3-4链烯基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定义的R56或R57)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)C3-5链烯基R29(其中R29如上所定义)；
12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)C4-5链烯基X7R29(其中X7和R29如上所定义)；
15)C4-5炔基R29(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
根据本发明的另一方面，最好R2代表羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定义，R5选自以下22个基团之一：
1)C1-4烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-5烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基和氨基的基团取代；
2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定义并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一个是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；
3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定义，R16选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基，所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代基、羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基或四氢吡喃基基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1- 3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团可以带有一个更多个选自C1-3烷基的取代基))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，R22代表氢或C1-3烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-4烷基R59(其中R59选自咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮杂环丁烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团通过碳原子连接到C1-4烷基上并且所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团具有1个或更多个选自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60是选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团，所述环状基团具有1个或更多个选自C1-3烷基的取代基))；
7)C3-4链烯基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定义的R59或R60)；
9)R29(其中R29如上所定义)；
10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-烯-3-基时，则R29通过碳原子连接到链烯基上)；
12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义，条件是当R5是1-R29丙-1-炔-3-基时，则R29通过碳原子连接到炔基上)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
18)C2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-4链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；和
22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
根据本发明的另一方面，优选R2代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1[其中X1如上所定义和R5选自以下20个基团之一：
1)C1-3烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自氟、氯和溴的基团取代，或C2-5烷基，其可以是未取代或可以由一个或更多个选自羟基和氨基的基团取代；
2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-( N， N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-( N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-( N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基或2-( N-甲基- N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；
3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定义，R16选自C1-3烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基和四氢吡喃基，所述基团通过碳原子连接到X3上并且C1-3烷基可以带有1或2个选自羟基、卤素和C1-2烷氧基的取代基并且所述环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基或四氢吡喃基基团可以带有1个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团))；
4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定义，R22代表氢或C1-2烷基)；
5)R28(其中R28如上所定义)；
6)C1-3烷基R59(其中R59选自咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基团通过碳原子连接到C1-3烷基上并且所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团))或C2-3烷基R60(其中R60是选自吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基的基团，所述基团可以带有1或2个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基团-(-O-)f(C1-3烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，环D是选自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基和硫代吗啉基的杂环基团))；
7)R29(其中R29如上所定义)；
8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定义)；
9)1-R29丁-1-烯-4-基(其中R29如上所定义)；
10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定义)；
11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定义)；
12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定义)；
13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定义)；
14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定义)；
15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
16)C2-5链烯基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
17)C2-5炔基，其可以是未取代或由一个或更多个氟原子取代或由一个或两个选自以下的基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N， N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、 N-C1-4烷基氨基磺酰基和 N， N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
18)C2-3链烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定义)；
20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定义)；
以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基]。
根据本发明的另一方面，更优选R2代表羟基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定义，R5代表甲基、乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚硫酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚硫酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-( N， N-二甲基氨基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基)丙基、2-( N， N-二乙基氨基)乙基、3-( N， N-二乙基氨基)丙基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)乙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚硫酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉基、2-(( N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-(( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-环氧吗啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉基-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙基、3-哌啶基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
根据本发明的另一方面，特别地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5代表乙基、苄基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚硫酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚硫酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-( N， N-二甲基氨基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基)丙基、2-( N， N-二乙基氨基)乙基、3-( N， N-二乙基氨基)丙基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚硫酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉基、2-(( N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-环氧吗啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉基-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙基、3-哌啶基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
根据本发明的另一方面，更特别地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定义，R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚硫酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(乙基亚硫酰基)乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-( N， N-二甲基氨基)乙基、3-( N， N-二甲基氨基)丙基、2-( N， N-二乙基氨基)乙基、3-( N， N-二乙基氨基)丙基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-异丙基哌啶-2-基甲基、1-异丙基哌啶-3-基甲基、1-异丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚硫酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亚硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、吗啉基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙基、2-( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-环氧吗啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-吗啉基-2-羟基丙基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙基、3-哌啶基-2-羟基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基]。
另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亚硫酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亚硫酰基)乙氧基、2-(乙基磺酰基)乙氧基、2-( N， N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-( N-甲基氨磺酰基)乙氧基、2-氨磺酰基乙氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-( N， N-二甲基氨基)乙氧基、3-( N， N-二甲基氨基)丙氧基、2-( N， N-二乙基氨基)乙氧基、3-( N， N-二乙基氨基)丙氧基、2-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)乙氧基、3-( N-甲基- N-甲基磺酰基氨基)丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-(甲基哌啶基)乙氧基、3-(甲基哌啶基)丙氧基、2-(乙基哌啶基)乙氧基、3-(乙基哌啶基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、1-异丙基哌啶-2-基甲氧基、1-异丙基哌啶-3-基甲氧基、1-异丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-异丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-异丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-异丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(S)-(2-氧代基-四氢-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-( N-(2-甲氧基乙基)- N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羟基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代基-1，4-二氢-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代吗啉基乙氧基、3-硫代吗啉基丙氧基、2-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)乙氧基、3-(1，1-二氧代基硫代吗啉基)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亚硫酰基)丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亚硫酰基)丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(( N-(3-吗啉基丙基磺酰基)- N-甲基)氨基)乙氧基、2-(( N-甲基- N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-环氧吗啉基)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-吗啉基乙氧基)乙氧基、3-(2-吗啉基乙氧基)丙氧基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氢吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-吗啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吗啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代吗啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代吗啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮杂环丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基或1-(3-氮杂环丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、3-吗啉基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吗啉基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吗啉基-2-羟基丙氧基、3-哌啶基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-哌啶基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-哌啶基-2-羟基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羟基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羟基丙氧基、3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-( N， N-二乙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2S)-3-(异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙氧基、(2R)-3-( N， N-二异丙基氨基)-2-羟基丙基或(2S)-3-( N， N-二异丙氧基氨基)-2-羟基丙基]。
R2取代基的之一是R5X1-，所述取代基R5X1-优选在C环，相应于10元双环部分的6-或7-位，所述双环部分在4-位上连接到Z上。
在本发明的另一方面是提供式I的化合物(如上所定义，条件是Z是-O-)或其盐或其前体药物例如酯或酰胺在制备用于在温血动物如人体内具有抗血管发生和/或血管通透性降低效应的药物中的用途。
在本发明的另一方面是提供式Ia的化合物或其盐或其前体药物如酯或酰胺，在制备用于在温血动物如人体内具有抗血管发生和/或血管通透性降低效应的药物中的用途：
Figure C0181669600651
其中C环、Rb、R1、R2、m和n如上所定义，Za代表-O-、-CH2-、-NH-或-S-。
在本发明的另一方面是提供式Ib的化合物或其盐或其前体药物如酯或酰胺，在制备用于在温血动物如人体内具有抗血管发生和/或血管通透性降低效应的药物中的用途：
Figure C0181669600661
其中C环、Rb、R1、R2、m和n如上所定义，Zb代表-O-、-NH-或-S-。
在本发明的另一方面是提供式Ic的化合物或其盐或其前体药物如酯或酰胺，在制备用于在温血动物如人体内具有抗血管发生和/或血管通透性降低效应的药物中的用途：
Figure C0181669600662
其中C环、Rb、R1、R2、m和n如上所定义，Zc代表-O-。
在本发明的另一方面是提供如上所定义的式Ib的化合物或者其盐或其前体药物如酯或酰胺，在制备用于在温血动物如人体内具有抗血管发生和/或血管通透性降低效应的药物中的用途，条件是当C环是：
Figure C0181669600663
时，其中Zb如上所定义，(但是Zb不是C环的部分，示出该基团是为了清楚起见)，至少一个R2不选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NRcRd(其中每一个Rc和Rd独立代表氢、C1-4烷基或苯基，所述苯基可以带有1-3个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基)。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式I的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式I的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺，条件是Z是-O-。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式I1的化合物和其盐和其前体药物如酯、酰胺和硫化物，优选酯和酰胺。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式Ia的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式Ib的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式Ic的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式Ib的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺，条件是如果Zb是-NH-，则：至少一个R2不是选自氢、氯代、溴代、甲基、苯基(羟基甲基)、二甲基氨基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基和羟基环己基氨基；X1不选自-CH2-、直接键和-C(O)NR7-；和
其中R2是基团R5-X1，X1是-NR6C(O)-或-NR9SO2-、R5不含有链烯基或炔基部分。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式Ib的化合物和其盐和其前体药物如酯和酰胺，条件是如果Z是-NH-，则：至少一个R2不是选自氢、氯代、溴代、甲基、苯基(羟基甲基)、二甲基氨基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基和羟基环己基氨基；X1不选自-CH2-、直接键和-C(O)NR7-；和
其中R2是基团R5-X1，X1是-NR6C(O)-或-NR9SO2-、R5不含有链烯基或炔基部分；
以及另一个条件是当C环是
其中Zb如上所定义，(但是Zb不是C环的部分，示出该基团是为了清楚起见)，至少一个R2不选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NRcRd(其中每一个Rc和Rd独立代表氢、C1-4烷基或苯基，所述苯基可以带有1-3个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基)。
根据本发明的一方面，优选的实例是：
1-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘
1-(吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘
1-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘
4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶和
1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘和其盐。
另一方面，本发明优选的实例是：
4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶和
1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘和其盐。
为了避免疑问，应该理解在本说明书中用‘以上所定义’或‘如上所定义’对基团进行限定时，那么所述基团包括第一次出现的最宽的定义以及每一次和全部对该基团的优选定义。
在说明中除了另外说明外，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是当提及个别烷基如“丙基”时，则仅专指直链形式。类似的约定适用于其它通用术语。除了另外说明外，术语“烷基”适合指具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。本文中所使用的术语“烷氧基”，除另外说明外，包括“烷基”-O-基团，其中“烷基”如上所定义。本文中所使用的术语“芳基”，除另外说明外，指C6-10芳基，如果需要，可以带有一个或更多个选自卤素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基的取代基，(其中烷基和烷氧基如上所定义)。本文中所使用的术语“芳氧基”，除另外说明外，包括“芳基”-O-基团，其中“芳基”如上所定义。本文中所使用的术语“磺酰基氧基”指烷基磺酰基氧基和芳基磺酰基氧基，其中“烷基”和“芳基”如上所定义。本文中所使用的术语“烷酰基”，除另外说明外，包括甲酰基和烷基C＝O基团，其中“烷基”如上所定义，例如C2烷酰基是乙酰基并指CH3C＝O，C1烷酰基是甲酰基并指CHO。在说明书中，除另外说明外，术语“链烯基”包括直链和支链链烯基，但是当提及个别链烯基如2-丁烯基时，则仅专指直链形式。除另外说明外，术语“链烯基”适合指具有2-5个碳原子、优选具有3-4个碳原子的链。在说明书中，除另外说明外，术语“炔基”包括直链和支链炔基，但是当提及个别炔基如2-丁炔基时，则仅专指直链形式。除另外说明外，术语“炔基”适合指具有2-5个碳原子、优选具有3-4个碳原子的链。除另外说明外，术语“卤代烷基”指如上所定义的烷基，其具有一个或更多个卤代基团如三氟甲基。
为了避免任何疑问，当所述R2具有取代或未取代的C1-5烷基的意义时，R2选自C1-3烷基或选自基团R5X1，其中X1直接是键或-CH2-，R5是C1-5烷基，其可以是未取代或其可以是由一个或更多个选自羟基、氟、氯、溴代和氨基的基团取代。
在本发明中应该理解，式I的化合物或其盐可以存在互变异构现象，本说明书的分子式插图可以仅代表所述互变异构形式的一种。应该理解，本发明包括任何可以抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的任何互变异构形式并且不限于任何一种在分子式插图中所示的互变异构形式。在本说明书中的分子插图中可以仅代表可能的互变异构形式之一并且可以理解所述说明包括所画化合物的所有可能的互变异构形式，而不仅是本文所图示的那些形式。
可以理解所述式I的化合物或其盐可以带有不对称碳原子。这样的不对称的碳原子也可以包括在以上所述的互变异构形式中，可以理解本发明包括任何手性形式(包括纯对映异构体、scalemic和外消旋混合物)以及任何具有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的互变异构形式，而不仅限于任何一种分子插图中所示的互变异构形式或手性形式。可以理解本发明包括所有具有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性的旋光和非对映异构体。还应该理解手性化合物(R，S)的命名指任何scalemic和外消旋混合物，其中(R)和(S)指对映异构体。在命名中不存在(R，S)、(R)或(S)时，可以理解所述命名指任何scalemic和外消旋混合物，其中scalemic混合物包括任何相对比例的R和S对映体并且外消旋混合物包括比例为50∶50的R和S对映体。
可以理解某些式I的化合物和其盐可以以溶剂合物以及非溶剂合物的形式如水合式存在。可以理解本发明包括所有这些具有抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性溶剂合物形式。为了避免任何疑问，可以理解当X1是例如式-NR6C(O)-基团时，具有R6基团的氮原子连接到C环上并且羰基(C(O))基团连接到R5上，而当X1是例如式-C(O)NR7-基团时，所述羰基连接到C环上并且其上具有R7基团的氮原子连接到R5上。类似的约定适用于其它两个原子X1连接基团如-NR9SO2-和-SO2NR8。当X1是-NR10-时，是其上具有R10基团的氮原子连接到C环和R5上。类似的约定适用于其它基团。还应该理解，当X1代表-NR10-和R10是C1-3烷氧基C2-3烷基时，是C2-3烷基部分连接到X1的氮原子上，类似的约定适用于其它基团。
为了避免疑问，可以理解在式I的化合物中，当R5是例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29基团时，末端C1-3烷基部分连接到X1上，类似地当R5是例如式C2-5链烯基R28基团时，是所述C2-5链烯基部分连接到X1上，类似的约定适用于其它基团。当R5是基团1-R29丙-1-烯-3-基时，是第一个碳原子连接到所述基团R29，是第三个碳原子连接于X1上，类似的约定适用于其它基团。
为了避免疑问，可以理解在式I的化合物中，当R5是例如R28而R28是具有基团-(-O-)f(C1-4烷基)gD环的吡咯烷基环时，是所述-O-或C1-4烷基连接到吡咯烷基环上，除非是f和g都是0时则是D环连接到吡咯烷基环上，类似的约定适用于其它基团。
为了避免疑问，可以理解当R29带有C1-4氨基烷基取代基时，则是所述C1-4烷基部分连接到R29上，而当R29带有C1-4烷基氨基取代基时，则是所述氨基部分连接到R29上，类似的约定适用于其它基团。
为了避免疑问，可以理解当R28带有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基时，是所述C1-4烷基部分连接到R28上，类似的约定适用于其它基团。
为了避免疑问，可以理解当R1是-C1-5烷基(环B)时，是所述烷基链连接到吲哚基团上并且B环连接到烷基链上，类似的约定适用于其它基团。
为了避免疑问，可以理解当Rb是C2-5链烯基氨基C1-4烷基时，是所述C1-4烷基接到5-元环的氮原子上，类似的约定适用于其它基团。
本发明涉及以上所定义的式I的化合物以及其盐。用于药用组合物中的盐应该是药学上可接受的盐，但是其它盐可以用于生产式I的化合物和它们的药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐例如包括如上所定义的式I化合物的酸加成盐，所述化合物具有足够的碱性以形成此类盐。这些酸加成盐包括例如与提供药学上可接受的阴离子的无机或有机酸例如与卤化氢(特别是盐酸或氢溴酸，特别优选盐酸)或与硫酸或磷酸或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。另外，当式I的化合物具有足够的酸性时，药学上可接受的盐可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱形成。与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐或例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
根据任何已知的、用于制备有关化学化合物的方法，可以制备所述式I的化合物或其盐以及本发明其它的化合物(如上所定义)。所述方法包括例如那些在国际专利申请公布号WO 00/47212(申请号PCT/GB00/00373)中所述的方法。所述方法也包括例如固相合成。所述方法是本发明所提供的另一方面并在以下叙述。必需的原料可以通过有机化学的常规方法得到。这些原料的制备在附带的非限制实施例中叙述。另一方面可以通过与那些有机化学家常规知识范围内所说明的类似方法得到必需的原料。
因此，以下方法(a)到(f)以及(i)到(vi)组成本发明的另一方面。式I化合物的合成
(a)通过式III的化合物：
(其中C环、R2和m如上所定义，L1是可置换部分)，与式Ⅳ的化合物：
Figure C0181669600722
(其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如上所定义)反应可以制备所述式I的化合物和其盐，得到所述式I的化合物和其盐。合适的可置换部分L1是例如卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基、烷硫基(alkylsulphanyl)酰基、芳硫基(arylsulphanyl)、烷氧基烷硫基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
所述反应优选在碱存在下进行。当Z是-O-时，所述碱是例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍或例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)。另外所述碱可以是例如碱金属氢化物(如氢化钠)或碱金属或碱土金属氨化物，如氨化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、氨化钾或双(三甲基甲硅烷基)氨化钾。所述反应优选在惰性溶剂或稀释液例如醚(如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，芳烃溶剂(如甲苯)或偶极非质子溶剂(如 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下进行)。所述反应适合在例如10-150℃、优选20-110℃范围的温度下进行。
当Z是-NH-时，所述反应既适合在酸也适合在碱存在下进行。所述酸是如无水无机酸如盐酸，在惰性溶剂或稀释剂如醇或酯(如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-戊醇)存在下进行。
当需要得到酸性盐时，可以使用常规方法经酸如卤化氢(例如氯化氢)、硫酸、磺酸(如甲磺酸)或羧酸(如乙酸或柠檬酸)处理游离碱。(b)通过，方便在碱(如在方法(a)中所定义)存在下，式V的化合物：
Figure C0181669600731
(其中C环、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如上所定义，X1如在本节中所定义，s是0或1)，与式VI的化合物反应：
      R5-L1                  (VI)
(其中R5和L1如以上所定义)，L1是可置换部分如卤素或磺酰基氧基如溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基，或L1可以在标准Mitsunobu条件下原地由醇形成(“Organic Reactions”，John Wiley &Sons Inc，1992，第42卷，第2章，David L Hughes)，产生那些其中至少一个R2是R5X1，其中R5如上所定义以及X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立选自氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物和其盐。所述反应优选在碱(如在方法(a)中所定义)存在下、并最好在惰性溶剂或稀释剂(如在方法(a)中所定义)存在下、利于在如10-150℃范围内、适合在大约50℃下进行。
(c)通过，式VII的化合物：
Figure C0181669600741
与式VIII的化合物：
        R5-X1-H                      (VIII)
(其中C、L1、Rb、R1、R2、R5、Z、G1、G2、G3、G4、G5和n都如以上所定义以及X1如在本节中所定义)反应，制备式I化合物和其盐，其中至少一个R2为R5X1，R5与上述定义相同，X1为-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)。所述反应可以方便地在碱(如在方法(a)中所定义)存在下，最好在惰性溶剂或稀释液(如在方法(a)中所定义)存在下，并利于在如10-150℃范围内、适合在大约100℃下进行。
(d)所述式I的化合物和其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中X1如上所定义，R5是C1-5烷基R62，其中R62选自以下9个基团之一：
1)X10C1-3(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可以相同也可不相同，每一个是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
2)NR65R66(其中R65和R66可以相同也可不相同，每一个是氢、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或NR69-(其中R67、R68和R69可以相同也可不相同，每一个是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，X5和R22如上所定义)；
4)R28(其中R28如上所定义)；
5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、NR71SO2-或-NR72-(其中R70、R71和R72可以相同也可不相同，每一个是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；和
6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、NR74SO2-或-NRR75-(其中R73、R74和R75每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定义)；
7)R29(其中R29如上所定义)；
8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如上所定义)；和
9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如上所定义)可以通过式IX的化合物：
(其中C环、L1、X1、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s如上所定义)，与式X的化合物：
             R62-H               (X)
(其中R62如上所定义)反应，得到式I的化合物或其盐。所述反应可以方便地在碱(如在方法(a)中所定义)存在下，优选在惰性溶剂或稀释液(如在方法(a)中所定义)存在下，优选在如0-150℃范围内、适合在大约50℃下进行。
方法(a)和(b)优于方法(c)和(d)。
方法(a)优于方法(b)、(c)和(d)。
(e)通过其中取代基(R2)m是氨基的式I的化合物和烷化剂反应，优选在如上所定义的碱存在下，可以制备式I的化合物和其盐，其中一个或更多个取代基(R2)m为-NR76R77，R76和77的一个(另一个是氢)或两个是C1-3烷基。所述烷化剂是带有如上所定义可置换部分的C1-3烷基部分例如C1-3烷基卤如C1-3烷基氯、溴或碘。所述反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如在方法(a)中所定义)存在下以及在如10-100℃范围内、适合在大约室温下进行。通过还原其中在C环的相应部位的取代基是硝基的式I相应的化合物，来制备其中一个或更多个取代基R2是氨基的式I的化合物和其盐。可以通过任何已知的此类转换方法方便地进行所述硝基的还原。可以例如在如上所定义的惰性溶剂或稀释剂存在下，在有效催化氢化反应如钯或铂的金属存在下，通过硝基化合物溶液的氢化进行所述还原反应。其它还原剂是例如活化金属如活化铁(例如通过用酸如盐酸稀溶液洗涤铁粉的产物)。因此，例如可以通过在溶剂或稀释剂如水和醇(如甲醇或乙醇)混合物存在下，在例如50-150℃温度范围内，适合在大约70℃下加热硝基化合物和活化金属进行所述还原反应。
当所述还原反应在活化铁存在下进行时，适合使用铁、通常是铁粉在乙酸/水存在下并优选在大约100℃下，方便地在原处制备。通过以上所述方法以及在方法(a-d)和(i-v)中所述的方法，使用选自其中在C环上的取代基是硝基的式(I-XVII)的化合物，制备其中在C环上相应部位的取代基是硝基的式I的化合物和其盐。
(f)通过氧化其中X1是-S-或-SO-(其中需要在终产物中X1是-SO2-)的相应的化合物，制备其中X1是-SO-或-SO2的式I的化合物和其盐。适合所述反应的常规氧化条件和试剂是有技术的化学人员公知的。
中间体的合成
(i)可以例如通过卤化式XI的化合物：
Figure C0181669600771
其中C环、R2和m如上所定义，制备其中L1是卤代的式III的化合物和其盐。
合适的卤化剂包括无机酸卤化物例如亚硫酰氯、氯化磷(III)、磷(V)酰氯和氯化磷(V)。可以在惰性溶剂或稀释剂(如卤化溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳或在芳烃溶剂如二甲苯或甲苯)存在下，进行所述卤化反应，或在不存在溶剂下进行所述反应。所述反应适合在例如10-150℃、优选在40-100℃范围内进行。
优选例如通过式XII的化合物：
(其中C环、R2、s和L1如上所定义)与如上所定义的式VIII的化合物反应制备式Ⅺ的化合物和其盐。所述反应适合在碱(如在以上方法(a)中所定义)存在下并优选在惰性溶剂或稀释剂(如在以上方法(a)中所定义)存在下，优选在例如10-150℃、适合在约110℃下进行。
可以通过在杂环有机化学领域已知的任何方法制备式XI和XII的化合物或其盐。
也可以例如通过式XIII的化合物：
Figure C0181669600782
(其中C环、R2和s如上所定义，X1如本节中所定义以及L2代表可置换的保护部分)与如上所定义的式VI的化合物反应，制备式III的化合物和其盐，其中至少一个R2是R5X1并且其中X1是-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8-或NR10-(其中R7、R8和R10每一个独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，由此得到其中L1由L2代表的式III的化合物。
在式XIII的化合物中，最好L2代表氯代或苯氧基，如果需要通常带有多至5个以上、优选多至2个选自卤素、硝基和氰基的取代基。所述反应适合在如以上方法(b)中所述条件下进行。
可以例如通过式XIV的化合物：
Figure C0181669600791
(其中C环、R2、s和L2如上所定义，P1是保护基团和X1如上在本节中叙述式XIII化合物时所定义)脱保护，制备式XIII的化合物和其盐。所述保护基团P1的选择在有机化学人员标准知识范围内，例如包括标准的教科书如“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greeneand R.G.M.Wuts，第二版Wiley 1991，包括 N-磺酰基衍生物(例如，p-甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯(如叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如2-氯代乙基、苄基)和氨基缩醛衍生物(例如苄氧基甲基)。可以通过任何已知的转换方法、包括那些在以上标准科课书中所述的反应条件或通过相关的方法除去这些保护基团。可以通过文献中公知的技术进行脱保护，例如当P1代表苄基时，可以通过氢解或通过用三氟乙酸处理进行脱保护。
如果需要，可以将式III的一个化合物转化为其中L1部分不同的式III的其它化合物。因此，例如其中L1不是卤代的式III的化合物，例如任选取代的苯氧基，通过氢解式III的化合物(其中L1不是卤代)，可以转变为其中L1是卤代的式III的化合物，得到如上所定义的式XI的化合物，随后通过将卤化物引入到式XI的化合物中，由此得到如上所定义的式XI的化合物，得到其中L1代表卤素的式III的化合物。(ii)可以通过任何本领域已知的例如那些在W.J.Houlihan编辑的
“吲哚类部分I”、“吲哚类部分II”，1972 John Wiley & SonsLtd和“吲哚类部分III”，1979 John Wiley & Sons Ltd中所述的方法制备式IV的化合物。可以通过任何在以下实施例中所述的方法制备式IV的化合物。
可以通过任何在国际专刊申请公布号WO 00/47212中所述的方法制备式IV的化合物，其全部内容包括在本文中作为参考，对于所述方法的特别参考在WO 00/47212的实施例48、182、237、242、250和291中叙述。
例如根据在以下参考实施例1中所述的方法可以制备氮杂吲哚-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇。
(iii)通过例如在以上(i)中所述的方法，由式XV化合物的脱保护：
Figure C0181669600801
(其中C环、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2、P1、n和s如上所定义，X1如在本节描述式V化合物中所定义)，可以制备如上所定义的式V的化合物和其盐。
通过如上所定义的式XIV和IV的化合物在(a)中所述条件下反应，可以制备式XV的化合物和其盐，得到式XV的化合物或其盐。
(iv)通过式XVI的化合物：
(其中C环、R2、s和每一个L1如上所定义以及所述L1在4-位上，其它L1在C环的另一位置上，L1可以相同也可以不相同)，与如上所定义的式IV的化合物反应，可以制备式VII的化合物和其盐，所述反应例如通过在以上(a)中所述方法进行。
(v)通过如上所定义的式V的化合物与式XVII的化合物：
         L1-C1-5烷基-L1            (XVII)
(其中L1如上所定义)反应，可以制备如上所定义的式IX的化合物和其盐，得到式IX的化合物或其盐。所述反应可以例如通过在以上(b)中所述方法进行。
(vi)通过氧化其中X1是-S-或-SO-(其中在终产物中要求X1是-SO2-)的相应的化合物，可以制备其中X1是-SO-或-SO2-的中间体化合物。对于此反应合适的氧化条件和试剂是有技术的化学工作者公知的。
当需要式I化合物的药学上可接受的盐时，可以例如使用常规方法，通过所述化合物与例如酸反应得到，所述酸具有药学上可接受的阴离子。
本文所定义的许多中间体例如式IV、V、VII、IX和XV是新的并且是本发明所提供的另一方面。如本文中所述制备这些化合物和/或通过有机化学领域的技术人员已知的方法制备。
需要对具有与VEGF受体(如Flt和/或KDR)有关的可能抑制酪氨酸激酶活性以及抑制血管发生和/或降低血管通透性的化合物进行鉴定并且此为本发明的主题。这些性能可以用例如一种或更多种以下叙述的方法评定：
(a)体外受体酪氨酸激酶抑制作用测试
本测试确定试验化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。通过全基因分析(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通过克隆，可以得到编码VEGF、FGF或EGF受体的DNA胞质结构域。然后将它们在合适的表达系统中表达，以得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，通过在昆虫细胞内重组蛋白质的表达，得到VEGF、FGF和EGF受体胞质结构域，发现其显示内在酪氨酸激酶活性。就VEGF受体Flt(Genbank登记入册号X51602)来说，从cDNA中分离出由甲硫氨酸783开始并包括终止密码、由Shibuya等叙述(Oncogene，1990，5：519-524)的1.7kb DNA片段，该片段编码的大部分胞质结构域，并将其克隆到杆状病毒置换型载体中(例如pAcYM1(参考The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(由Invitrogen Corporation提供))。将所述重组体构建物共转染到带有病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)的昆虫细胞(例如Spodoptera frugiperda 21(Sf21))中制备重组体杆状病毒。(在标准教科书如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly等，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratorv Manual，W.H.Freeman andCo，New York中可以找到关于重组体DNA分子的装配和制备以及重组体杆状病毒用途的详细说明)。对于在测试中所使用的其它酪氨酸激酶，可以由甲硫氨酸806开始的胞质片断(KDR，Genbank登记入册号L04947)、甲硫氨酸668(EGF受体，Genbank登记入册号X00588)和甲硫氨酸399(FGF R1受体，Genbank登记入册号X51803)克隆并以相同的方式表达。
对于cFlt酪氨酸激酶活性的表达，可以用噬斑纯cFlt重组体病毒以3倍的感染复数对Sf21细胞进行感染并在48小时后收获。将收获的细胞用冰冷的磷酸盐缓冲溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后以每一千万个细胞1mlHNTG/PMSF的浓度重悬浮在冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％ v/v Triton X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇双(β氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲基磺酰氟)中；所述PMSF在使用前从新鲜配制的100mM的甲醇溶液加入)。将该悬浮液在4℃下以13,000rpm离心10分钟，将上清液(酶贮备液)弃去并在以等分试样在-70℃下贮存。在测定中用酶稀释液(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％ v/v TritonX100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释滴定每一批新的酶贮备液。对于常规一批而言，是用酶稀释液以1∶2000稀释酶贮备液并且每一个测定孔使用50μl稀释酶液。
由含有酪氨酸的无规共聚物如Poly(G1u，Ala，Tyr)6∶3∶1(SigmaP3899)制备底物溶液的贮备液，在-20℃下，将贮备液以1mg/ml贮存在PBS中并用PBS以1∶500稀释用作板涂布(plate coating)。
在测定前一天，将100μl稀释底物溶液分配到测定板(Nuncmaxisonrp 96-孔免疫板)所有孔中，将其密封并放置在4℃下过夜。
在测试日，将底物溶液弃去并将测试板孔用PBST(含有0.05％ v/vTween 20的PBS)洗涤一次并用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
将试验化合物用10％二甲基亚砜(DMSO)稀释并将25μl稀释的化合物转移到洗涤的测试板孔中。“完全”对照孔含有10％DMSO，而不含化合物。将25微升含有8μM5’-三磷酸腺苷(ATP)的40mM氯化锰(II)加入到所有试验孔中，除了“空白”对照孔外，该孔中含有氯化锰(II)而不含有ATP。将50μl新鲜稀释的酶加入到每一个孔中使反应启动并将所述板在室温下温育20分钟。然后弃去液体并将孔用PBST洗涤两次。将100微升小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗体(UpstateBiotechnology Inc.product 05-321)用含有0.5％ w/v牛血清清蛋白(BSA)的PBST以1∶6000稀释，加入到每一个孔中并将测定板在室温下温育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤各孔两次。加入含有0.5％ w/vBSA的以1∶500用PBST稀释的100微升辣根过氧化物酶(HRP)-连接的绵羊抗小鼠Ig抗体(Amersham product NXA 931)并将所述板在室温下温育1小时，然后弃去液体并用PBST洗涤两次。将使用50mg ABTS片剂(Boehringer 1204521)的50ml新鲜配制的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％高硼酸钠(用1份磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液与高硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma P4922)/每100ml蒸镏水)新鲜配制的100微升2，2’-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液加入到每一个孔中。然后将该板在室温下温育20-60分钟直至使用读板分光光度仪在405nm处测定“完全”对照孔的光密度值，为近似于1.0。使用“空白”(没有ATP)和“完全”(没有化合物)对照值确定试验化合物的稀释范围，使其具有50％酶抑制活性。
(b)体外HUVEC增殖测试
该测试确定试验化合物抑制生长因子刺激人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞并以在96孔板中1000细胞/孔的浓度接种(在第2-8代)在MCDB 131+2％v/vFCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中。最少4小时后，给予一定量的合适的生长因子(即VEGF 3ng/ml、EGF3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后将培养物在37℃、7.5％CO2环境下温育4天。在第4天，用1μCi/孔的氚标记胸苷(Amershamproduct TRA 61)脉冲培养物并温育4小时。用96-孔板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β-平板计数器测定氚的掺入量。使用以cpm表示的掺入细胞内的放射性量测定化合物对生长因子刺激细胞增殖的抑制性。
(c)体内实体瘤疾病模型
该试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过以1×106个CaLu-6细胞/小鼠皮下注射50％(v/v)Matrigel的无血清培养基溶液100μl进行CaLu-6肿瘤异种移植。细胞移植10天后，将小鼠分成8-10只的小组，以此得到具有可比性的平均体积。使用游标卡尺测定肿瘤并且计算体积：(1xw)x√(1xw)x(π/6)，其中1是最长的直径，w是垂直于所述最长长度的直径。对照组动物接受化合物稀释剂，每天一次经口给予试验化合物最少21天。每周测量肿瘤两次。用Student T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum检验，通过对比对照组与治疗组平均肿瘤体积的比值，计算生长抑制水平。当p＜0.05时，认为化合物治疗的抑制效应有显著性意义。
根据本发明的另一方面是提供药用组合物，该组合物含有与药学上可接受的赋形剂或载体结合的如上所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
所述组合物可以是适合口服给药的形式(例如为片剂或胶囊)，用于肠胃外注射(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输注，如无菌溶液、悬浮液或乳剂)，用于局部给药(如软膏或乳膏)或用于直肠给药(如栓剂)形式。通常以上所述组合物可以以常规方法使用常规赋形剂制备。
本发明组合物最好为单位剂量形式。所述化合物通常以单位剂量给予温血动物在5-5000mg/所述动物体表面积每平方米范围内，即大约为0.1-100mg/kg。预计剂量单位在例如1-100mg/kg、优选1-50mg/kg范围内，并且该剂量一般可以提供治疗有效剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊通常含有如1-250mg有效成分。
根据本发明的另一方面是提供如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗人或动物的治疗方法中的用途。
申请人发现本发明化合物可以抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性并因此具有抗血管发生作用和/或引起血管通透性降低的能力。
本发明的再一方面是作为药物的式I的化合物或其药学上可接受的盐，合适的式I的化合物或其药学上可接受的盐可以在温血动物如人体内作为产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的药物。
因此，根据本发明的其它方面是提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备在温血动物如人体内产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的药物中的用途。
根据本发明的其它方面是提供在需要此类治疗的温血动物如人体内产生抗血管发生和/或血管通透性降低作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
如以上所述，具体疾病状态所需治疗或预防治疗的剂量应根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用的日剂量在1-50mg/kg。但是所述日剂量应根据所治疗的宿主、给药的具体途径和所治疗疾病的严重程度而变化。据此，最佳的剂量应由治疗任何特殊病人的开业医生决定。
如上所定义的抗血管发生和/或血管通透性降低的治疗可以作为唯一的治疗方法使用或者可以包括(除了本发明的化合物外)一种或更多种其它药物和/或治疗方法。通过同时、连续或分别给予所述治疗的单独的化合物，可以完成所述联合治疗。在医学肿瘤学方面，使用治疗的不同形式进行联合治疗每一个癌症病人是常用的医疗实践。在医学肿瘤学中，除了如上所定义的抗血管发生和/或血管通透性降低治疗外，所述联合治疗的其它组成部分可以是：外科、放疗或化疗。所述化疗可以包括三种主要的治疗药物类型：
(i)其它的抗血管发生药物，该类药通过与以上所定义的药物的不同机制起作用(例如利诺胺、整联蛋白αVβ3功能的抑制剂、血管生长抑素、丙亚胺、沙利度胺)并包括血管靶向药物(例如考布他汀磷酸酯和在国际专利申请公布号WO 99/02166中所述的血管破坏药，所述公开文献的全部内容结合在本文中作为参考)，(例如N-acetycolchinol-O-phosphate)以及在国际专利申请公布号WO 00/40529中所述的血管破坏药，所述公开文献的全部内容结合在本文中作为参考)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、环丙孕酮)，LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)，睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那甾胺)，抗-侵入剂(例如金属蛋白抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活因子受体功能的抑制剂)以及生长因子功能的抑制剂(这些生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长抑制剂，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及
(iii)用于医学肿瘤学中的抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如抗代谢药(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、异芳芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲、塞替派)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱和taxoids如紫杉醇、泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康以及伊立替康)；以及酶(例如天冬酰胺酶)；和胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞)；以及其它类型的化疗药包括：
(iv)生物应答调节剂(例如干扰素)；和
(vi)抗体(例如依决可单抗)。
例如所述联合治疗可以通过同时、顺序或分别给予如上所定义的式I的化合物和在WO 99/02166中所述的血管靶向药物如N-acetylcochinol-O-phosphate(WO 99/02166的实施例1)的方法进行。
如上所述，使人感兴趣的是在本发明中所定义化合物的抗血管发生和/或血管通透性降低作用。认为所述本发明的化合物在包括以下疾病的大范围内有效：癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度疤痕形成和粘连、淋巴瘤(lymphoedema)、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼疾病。尤其是，认为本发明的化合物明显地减缓原发和继发性例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤之类的实体瘤的生长。更特别的是认为本发明的化合物可以抑制原发或继发性、与VEGF有关的实体瘤的生长，特别是抑制那些其生长和扩散特别依赖VEGF的例如包括一些结肠、乳腺、前列腺、肺、子宫和皮肤之类的实体瘤的生长。
除了用作治疗的药物外，本发明的式I的化合物和它们药学上可接受的盐也用作在用于实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠体内，评估VEGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂效果的体外和体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，作为对新的治疗药物的研究部分。
可以理解在本说明书中任何地方所使用的术语“醚”意指乙醚。
现在以以下非限制性实施例说明本发明，除了另外说明外：
(i)通过在真空中旋转式蒸发进行蒸发并在除去残余固体(如以过滤除去干燥剂)后进行处理操作；
(ii)在室温下(该温度在18-25℃范围内)并在惰性气体如氩气氛中进行操作。
(iii)在从E.Merck，Darmstadt，Germany处得到的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行柱层析(闪蒸步骤)和中压相体层析(MPLC)。
(iv)给出收率仅作为说明并不是可达到的最大值。
(v)熔点未经校正并使用Mettler SP62自动熔点仪、油浴仪或Koffler热板仪测定。
(vi)通过核(一般是质子)磁共振(NMR)和质谱技术验证式I终产物的结构；以δ表示测定质子磁共振化学位移值并如下显示峰裂数：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(vii)通常不对中间体进行完全鉴定并且通过薄层析(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR分析确定纯度；
(viii)在两种不同的条件下进行HPLC：
1)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用20-100％梯度的甲醇水溶液(含有1％乙酸)洗脱5分钟。流速为1.4ml/分。检测仪：U.V.在254nm处和光散射检测。
2)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用0-100％梯度的甲醇水溶液(含有1％乙酸)洗脱7分钟。流速为1.4ml/分。检测仪：U.V.在254nm处和光散射检测。
(ix)石油醚指熔点在40-60℃的馏分。
(x)使用以下缩写：
 DMF   N， N-二甲基甲酰胺
 DMSO   二甲基亚砜
 TFA   三氟乙酸
 NMP   1-甲基-2-吡咯烷酮
 THF   四氢呋喃
 HMDS   1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷
 HPLC RT   HPLC保留时间
 DEAD   偶氮二羧酸二乙酯
 DMA   二甲基乙酰胺
 DMAP   4-二甲基氨基吡啶
实施例1
Figure C0181669600891
在氮气氛下，将1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg，0.58mmol)(J.Med.Chem.2000，43，2310-2323)、4-氟代-5-羟基吲哚(106mg，0.7mmol)和碳酸铯(306mg，0.938mmol)的DMF(5.5ml)悬浮液在95℃下加热2小时。在真空下除去挥发物并经柱层析纯化残余物，用二氯甲烷、随后用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(45/50/5随后为40/50/10)洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发得到1-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(57mg，22％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)4.66(s，2H)；6.57(s，1H)；7.15(dd，1H)；7.35(m，3H)；7.5(m，1H)；8.12(m，2H)；8.3(m，1H)；8.48(d，2H)；8.5(m，1H)MS-ESI：371.6[MH]+
如下制备原料：
将2-氟代-4-硝基苯酚(15g，95.5mmol)和苄基溴(18g，105mmol)的含有碳酸钾(26.5g，190mmol)的丙酮(125ml)混合物在回流下加热2小时。除去挥发物并将残余物分配在2N盐酸和乙酸乙酯之间。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下除去挥发物。将固体用石油醚研磨得到2-氟代-4-硝基-苄氧基苯(23g，97％)。
1H NMR光谱：(CDCl3)5.3(s，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H)
向在-30℃冷却的叔-丁醇钾(1.72g，15.4mmol)的DMF(15ml)溶液中滴加入2-氟代-4-硝基-苄氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯代苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)溶液，同时保持温度低于-25℃。加入完成后，将该混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后倒在冷的1N盐酸和乙醚的混合物上。分离有机层，用1N氢氧化钠洗涤，随后用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去挥发物并将残余物经柱层析纯化，用二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脱，得到3-氰基甲基-2-氟代-4-硝基苄氧基苯和5-氰基甲基-2-氟代-4-硝基苄氧基苯的混合物(1.2g，60％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基异构体)；4.3(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.32(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.36(s，2H，3-氰基甲基异构体)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基异构体)；8.2(d，1H，5-氰基甲基异构体)
将3-氰基甲基-2-氟代-4-硝基苄氧基苯和5-氰基甲基-2-氟代-4-硝基苄氧基苯混合物(23g，80.4mmol)的含有10％披钯炭(600mg)的乙醇(220ml)和乙酸(30ml)溶液在3个大气压下氢化直至氢气停止吸收。将该混合物过滤并在真空下蒸发滤液。将残余物经Prochrom设备柱层析纯化，用二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脱，得到4-氟代-5-羟基吲哚(2.48g)和6-氟代-5-羟基吲哚(3.5g)。
4-氟代-5-羟基吲哚：
1H NMR光谱：(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(br s，1H)；11.05(br s，1H)
6-氟代-5-羟基吲哚：
1H NMR光谱：(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(br s，1H)
实施例2-8
使用与实施例1所述类似的方法，使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与合适的羟基吲哚(0.7mmol)反应，得到表I中所述的相应化合物：
Figure C0181669600911
表I
Figure C0181669600931
a)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与6-氟代-5-羟基吲哚(106mg，0.7mmol)(如在实施例1中对原料所述制备)反应，得到1-(6-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。1H NMR光谱：(DMSOd6)4.65(s，2H)；6.5(s，2H)，7.32(d，2H)；7.4(d，1H)；7.45(s，1H)；7.62(d，1H)；8.1(m，2H)；8.3(m，1H)；8.48(d，2H)；8.5(m，1H)
b)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与5-羟基-2-甲基吲哚(104mg，0.7mmol)反应，得到1-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.42(s，3H)；4.65(s，2H)，6.18(s，1H)；6.95(dd，1H)；7.32(m，4H)；8.1(m，2H)；8.25(m，1H)；8.48(m，3H)
c)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与5-羟基吲哚(94mg，0.7mmol)反应，得到1-(吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
1H NMR光谱：(DMSOd6)4.65(s，2H)；6.48(s，1H)，7.05(dd，lH)；7.32(d，2H)；7.4-7.5(m，3H)；8.07(m，2H)；8.25(m，1H)；8.4-8.5(m，3H)
d)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与6-羟基吲哚(94mg，0.7mmol)反应，得到1-(吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
1H NMR光谱：(DMSOd6)4.65(s，2H)；6.5(s，1H)，6.98(dd，1H)；7.35(d，2H)；7.37(s，1H)；7.4(m，1H)；7.6(d，1H)；8.1(m，2H)；8.28(m，1H)；8.4-8.5(m，3H)
e)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与6-羟基-2-甲基吲哚(104mg，0.7mmol)(Eur.J.Med.Chem.1975， 10，187)反应，得到1-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.41(s，3H)；4.65(s，2H)，6.18(s，1H)；6.9(dd，1H)；7.21(s，1H)；7.32(d，2H)；7.45(d，1H)；8.05-8.15(m，2H)；8.25(m，1H)；8.4-8.5(m，3H)
f)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与2，3-二甲基-5-羟基吲哚(113mg，0.7mmol)(Arch.Pharm.1972， 305，159)反应，得到1-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
1H NMR光谱：pMSOd6)2.15(s，3H)；2.35(s，3H)，4.65(s，2H)；6.93(dd，1H)；7.2-7.4(m，4H)；8.0-8.12(m，2H)；8.25(m，1H)；8.4-8.5(m，3H)
g)使1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(150mg)与1，2-二甲基-5-羟基吲哚(113mg，0.7mmol)(Tetrahedron，1994，50，13433)反应，得到1-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
1H NMR光谱：pMSOd6)2.45(s，3H)；3.72(s，3H)，4.64(s，2H)；6.25(s，1H)；7.03(dd，1H)；7.32(d，2H)；7.35(s，1H)；7.46(d，1H)；8.02-8.1(m，2H)；8.25(m，1H)；8.46(m，3H)
实施例9
Figure C0181669600941
使用与实施例1所述类似的方法，使4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg，0.88mmol)与4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚(174mg，1.05mmol)反应，得到4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(18mg，7％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.41(s，3H)；6.25(s，1H)，7.03(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.7(d，1H)；8.5(d，1H)；8.68(s，1H)
MS-ESI：300[MH]+
如下制备原料：
向在10℃冷却的氢化钠(5.42g，226mmol)(用戊烷预洗)的THF(100ml)悬浮液中加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)，同时保持在15℃以下。加入完成后，再将该混合物搅拌15分钟并冷却至5℃。加入1，2，3-三氟代-4-硝基苯(20g，113mmol)的THF(150ml)溶液，同时保持在5℃以下。然后将该混合物放置到温热到室温并搅拌24小时。在真空下除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯的2N盐酸水溶液之间。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于浓盐酸(650ml)和乙酸(600ml)中并将该混合物在回流下加热15小时。冷却后，在真空下除去挥发物并将残余物分配在碳酸氢钠水溶液(5％)和乙酸乙酯之间。将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脱，得到3-乙酰基甲基-1，2-二氟代-4-硝基苯(17.5g，72％)。
1H NMR光谱：(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)，7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)
将3-乙酰基甲基-1，2-二氟代-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)的含有蒙脱石K10(1g)和原甲酸三甲基酯(5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液在室温下搅拌24小时。将固体滤出，用二氯甲烷洗涤并蒸发滤液，得到1，2-二氟代-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。
1H NMR光谱：(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)，3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)
向苄基醇(221mg，2.05mmol)的DMA(1.5ml)溶液中加入60％氢化钠(82mg，2.05mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入1，2-二氟代-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)的DMA(1.5ml)溶液并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用1N盐酸(10ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层并将残余物溶于THF(2ml)中并加入6N盐酸(0.3ml)。将该混合物在室温下搅拌1小时并在真空下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚研磨所述固体，过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟代-4-硝基苯(350mg，56％)。
1H NMR光谱：(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)，5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)
将3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟代-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)的含有10％披钯炭(30mg)的乙醇(10ml)和乙酸(1ml)溶液在2个大气压下氢化2小时。将该混合物过滤并蒸发滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，蒸发得到4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得到4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。
MS-ESI：166[MH]+
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)，6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)
13C MNR光谱：(DMSOd6)13.5；94.0；106.0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)
另一方面，可以如下制备4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚：
向在-15℃冷却的2-氟代-4-硝基苯甲醚(9.9g，58mmol)和4-氯代苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)的DMF(50ml)溶液中加入叔-丁醇钾(14.3g，127mmol)的DMF(124ml)溶液。在-15℃下搅拌30分钟后，将该混合物倒在冷却的1N盐酸上。将该混合物用乙酸乙酯萃取。用1N氢氧化钠、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱层析纯化并用二氯甲烷洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发。将残余物溶于含有10％披钯炭(600mg)的乙醇(180ml)和乙酸(24ml)中，将该混合物在3个大气压下氢化2小时。将该混合物过滤，在真空下除去挥发物。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层并用饱和碳酸氢钠、随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-氟代-5-甲氧基吲哚和6-氟代-5-甲氧基吲哚的混合物(5.64g，59％)，比率为1/2。
1H NMR光谱：(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟代)；6.45(s，1H，4-氟代)；6.9-7.4(m，3H)
将比率为1/2的4-氟代-5-甲氧基吲哚和6-氟代-5-甲氧基吲哚(496mg，3mmol)、二碳酸二叔丁基酯(720mg，3.3mmol)的含有DMAP(18mg，0.15mmol)的乙腈(12ml)溶液在室温下搅拌24小时。在真空下除去挥发物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸、随后用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到4-氟代-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚和6-氟代-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚的混合物(702mg，88％)，比率为1/2。
1H NMR光谱：pMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟代)；6.72(d，1H，4-氟代)；7.2(t，1H，6-氟代)；7.4(d，1H，4-氟代)；7.62(d，1H，6-氟代)；7.68(d，1H，4-氟代)；7.78(s，1H，4-氟代)；7.85(s，1H，6-氟代)
向比率为1/2的、在-65℃冷却的4-氟代-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚和6-氟代-5-甲氧基-1-叔-丁氧基羰基吲哚(8.1g，30.5mmol)的THF(100ml)溶液中加入叔-丁基锂(1.7m)(23ml，35.7mmol)。在-70℃下搅拌4小时后，加入甲基碘(8.66g，61mmol)并将该混合物放置使其升温到室温。加入水并将该混合物用乙醚萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发并且直接用于下一步骤中。
将所述粗制产物溶于二氯甲烷(100ml)中并加入TFA(25ml)。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去挥发物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠、随后用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得到6-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。
6-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚：
MS-ESI：180[MH]+
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)
4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚：
MS-ESI：180[MH]+
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)
向在-30℃冷却的4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，将该混合物倒在水上并用二氯甲烷稀释。将含水层的pH调至6。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得到4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。
MS-ESI：166[MH]+
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)，6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)
13C MNR光谱：(DMSOd6)13.5；94.0；106.0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)
另一方面，可以如下制备4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚：
将甲醇钠溶液(由钠(1.71g)和甲醇(35ml)新鲜制备)加入到在5℃冷却的1，2-二氟代-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制备)的甲醇(200ml)溶液中。将该混合物放置使温度达到室温并搅拌3天。在真空下除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯和2N盐酸(1ml)之间。浓缩有机层使总体积为100ml并加入THF(100ml)和6N盐酸(25ml)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去挥发物并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，得到3-乙酰基甲基-2-氟代-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。
MS-ESI：250[MNa]+
1H NMR光谱：(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)
向3-乙酰基甲基-2-氟代-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)的丙酮(200ml)溶液中滴加4M乙酸铵(700ml)，随后滴加三氯化钛溶液(15％水溶液，340ml)。将该混合物在室温下搅拌10分钟并将该混合物用乙醚萃取。用0.5N氢氧化钠水溶液、随后用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下除去挥发物。将残余物经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。
1H NMR光谱：(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)
用三溴化硼裂解4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚，得到如上所述的4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚。
实施例10
向1-氯代-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(85mg，0.33mmol)(J.Med.Chem.2000，43，2310-2323)和5-氨基吲哚(53mg，0.39mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入5.5N HCl的异丙醇溶液(70μl)。在85℃下搅拌4小时后，滤出固体，用异丙醇、随后用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到1-(吲哚-5-基氨基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘盐酸盐(52mg，37％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)4.6(s，2H)；6.55(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.42(d，2H)；7.48(t，1H)；7.58(d，1H)；7.78(s，1H)；8.18(m，2H)；8.3(m，1H)；8.52(d，2H)；9.0(m，1)
MS-ESI：352[MH]+
实施例11
Figure C0181669601001
在氮气氛下，将1-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3--二氮杂萘(160mg，0.62mmol)(J.Med.Chem.2000，43，2310-2323)、4-氟代-5-羟基-2-甲基吲哚(124mg，0.75mmol)(如对于实施例9中原料所述制备)和碳酸铯(408mg，1.2mmol)的DMF(4ml)溶液在95℃下加热1.5小时。冷却后，将该混合物过滤并在真空下除去挥发物。将残余物经柱层析纯化，用二氯甲烷、随后用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(45/50/5)洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发。将残余物用乙醚研磨，滤出固体，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘(98mg，41％)。
1H NMR光谱：(CDCl3)2.42(s，3H)；4.61(s，2H)；6.28(s，1H)；7.02(s，1H)；7.04(d，1H)；7.24(d，2H)；7.8-8.0(m，3H)；8.3(br s，1H)；8.49(d，2H)；8.54(d，1H)
MS-ESI：385[MH]+
实施例12
以下说明用于人体中作为治疗或预防目的使用的、含有式I化合物或其药学上可接受的盐(下文称为化合物X)的代表性药物剂量形式：
(a)
  片剂I   mg/片
  化合物X   100
  乳糖Ph.Eur   182.75
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊剂)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
(b)
  片剂II   mg/片
  化合物X   50
  乳糖Ph.Eur   223.75
  交联羧甲基纤维素钠   6.0
  玉米淀粉   15.0
  聚乙烯聚吡咯烷酮(5％w/v糊剂)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
(c)
  片剂III   mg/片
  化合物X   1.0
  乳糖Ph.Eur   93.25
  交联羧甲基纤维素钠   4.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊剂)   0.75
  硬脂酸镁   1.0
(d)
  胶囊   mg/胶囊
  化合物X   10
  乳糖Ph.Eur   488.5
  硬脂酸镁   1.5
(e)
  注射剂I   50mg/ml
  化合物X   5.0％w/v
  1N氢氧化钠溶液   15.0％v/v
                                                          0.1N盐酸(调节pH至7.6)
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水至100％
(f)
  注射剂II   10mg/l
  化合物X   1.0％w/v
  磷酸钠BP   3.6％w/v
  0.1N氢氧化钠溶液   15.0％v/v
                                                    注射用水至100％
(g)
  注射剂III   (1mg/ml，缓冲至pH6)
  化合物X   0.1％w/v
  磷酸钠BP   2.26％w/v
  柠檬酸   0.38％w/v
  聚乙二醇400   3.5％w/v
                                                注射用水至100％
说明
以上制剂可以通过药学领域已知的常规方法得到。所述片剂(a)-(c)可以通过常规方法进行肠溶包衣，例如进行乙酸纤维素邻苯二甲酸酯的包衣。
参考实施例1
2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇
Figure C0181669601041
向5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(920mg，6.2mmol)(Heterocyles50，(2)1065-1080，1999)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苄基三乙基氯化铵(37mg，0.16mmol)，随后加入氢氧化钠粉(771mg，19.2mmol)。将该混合物冷却至0℃并滴加入苄基磺酰氯(991μl，7.77mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在室温下搅拌2小时。将该混合物经过硅藻土过滤并在真空下蒸发滤液。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20/80随后30/70)洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发，得到5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.69g；94％)
1H NMR光谱：(DMSOd6)3.86(s，3H)；6.78(d，1H)；7.6-7.7(m，3H)；7.72(dd，1H)；7.88(d，1H)；8.02-8.12(m，3H)
MS：289.47[M+H]+
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(900mg，3.12mmol)的THF(22.5ml)溶液滴加入到于-25℃冷却的二异丙基氨化锂(由nBu-Li(2.5M己烷溶液)制备；2.5ml)和二异丙基胺(874μl)的THF(13.5ml)溶液中并将该混合物搅拌30分钟。然后滴加入甲基碘(215μl，3.44mmol)的THF溶液(9ml)并将该混合物在-25℃下搅拌10分钟，将其放置使温热至室温并搅拌15分钟。然后将该混合物倒在冰/水上。用乙酸乙酯萃取所述混合物。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20/80随后30/70)洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发，得到5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(805mg，85％)
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.7(s，3H)；3.82(s，3H)；6.51(d，1H)；7.49(d，1H)；7.59(dd，2H)；7.7(m，1H)；8.0-8.1(m，3H)
MS：303.5[M+H]+
将5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(950mg，3.14mmol)和40％氢氧化钠水溶液(106ml)的甲醇(160ml)溶液在回流下加热30分钟。冷却后，将该混合物倒在冰冷的水上并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发，得到5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(462mg，91％)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.38(s，3H)；3.8(s，3H)；6.06(d，1H)；7.39(d，1H)；7.82(d，1H)
MS：163.3[M+H]+
将三溴化硼(64μl，0.68mmol)的二氯甲烷(200μl)溶液加入到在-30℃冷却的5-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.308mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将该混合物放置使其温热至室温并再搅拌3小时。将该混合物倒在冰上。用6N氢氧化钠水溶液、随后用2N氯化氢水溶液将pH调至6.2。将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水、随后用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发滤液。将残余物经柱层析纯化，用二氯甲烷、随后用二氯甲烷/甲醇(98/2随后为95/5)洗脱。合并含有所需产物的部分并蒸发，得到2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇(45mg，定量)。
1H NMR光谱：(DMSOd6)2.4(s，3H)；5.96(s，1H)；7.12(d，1H)；7.69(d，1H)；8.9(s，1H)；11.07(br s，1H)
MS：149.2[M+H]+

Claims (15)

1.一种式Ib的化合物或其盐：
Figure C018166960002C1
其中：
环C是连接到Zb的在环中含有至少1个氮原子和任选还含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的9或10-元双环杂芳族基，条件是环C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基；
n是0-5的一个整数；
m是0-2的一个整数；
Rb代表氢或C1-4烷基、；
R1代表氢、氧代基、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4，其中R3和R4可以相同或不相同，每一个代表氢或者C1-3烷基、或R5X1-，其中X1代表键或-CH2-，以及R5选自以下2个基团之一：
1)R29，其中R29代表吡啶酮基团、苯基、或者具有1-3个选自O、N和S的杂原子并通过碳原子或氮原子连接的5-6-元芳族杂环基团，该吡啶酮、苯基或芳族杂环基团可以带有最多可达5个选自下列的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33，其中R30、R31、R32和R33可以相同或不相同，每一个代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D，其中f是O或1，g是0或1，环D是具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基团，该环状基团可以带有一个或更多个选自C1-4烷基的取代基；和
2)C1-5烷基R29，其中R29如上所定义；以及另外其中R5X1-中的任何C1-5烷基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基；和Zb表示-O-或-NH-；
条件是如果Zb是-NH-，则至少一个R2不是选自氢、氯代、溴代、甲基、苯基(羟甲基)、二甲基氨基和甲硫基；和
X1不选自-CH2-和直接键；
以及另外的条件是当环C是
Figure C018166960003C1
其中Zb如本文所定义，但Zb不是环C的部分，示出该基团是为了清楚起见，至少一个R2不是选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基和NRcRb，其中每一个Rc和Rb独立代表氢或C1-3烷基。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中式II的任选取代的吲哚基团：
Figure C018166960003C2
其中R1、Rb和n如在权利要求1中所定义；
选自以下吲哚基：
4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基、6-氟代吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基。
3.一种根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中环C选自以下7个基团之一：
Figure C018166960004C1
其中Z是如在权利要求1中所定义的Zb，但不是环C的一部分。
4.一种根据权利要求1或2的化合物，其中环C是噻吩并嘧啶环或2，3-二氮杂萘环。
5.一种根据权利要求1或2的化合物，其中Rb代表氢或甲基。
6.一种根据权利要求1或2的化合物，其中Rb是氢。
7.一种根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表甲基、乙基或卤素。
8.一种根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表甲基或氟。
9.一种根据权利要求1或2的化合物，其中R2代表羟基、卤素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1，其中X1如在权利要求1中所定义，R5选自以下2个基团之一：
1)R29，其中R29如在权利要求1中所定义；和
2)C1-4烷基R29，其中R29如在权利要求1中所定义；以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基可以带有一个或更多个选自羟基、卤素和氨基的取代基。
10.一种根据权利要求1的化合物，它选自下列化合物或其盐：
1-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘，
1-(吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘，
1-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘，
4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶，和
1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮杂萘。
11.根据权利要求1或2的化合物，它们为药学上可接受的盐的形式。
12.一种制备如权利要求1所定义的式Ib化合物或其盐的方法，
该方法包括：
a)使式III的化合物：
Figure C018166960005C1
其中环C、R2和m如在权利要求1中所定义，L1是可置换部分，与式IV的化合物反应：
Figure C018166960005C2
其中Rb、R1、Zb和n如在权利要求1中所定义；
b)式Ib的化合物或其盐，其中至少一个R2是R5X1，其中X1如在权利要求1中所定义，R5是C1-5烷基R62，其中R62是R29，
其中R29如在权利要求1中所定义；
可以通过式IX的化合物：
Figure C018166960006C1
其中环C、X1、Rb、R1、R2、Zb和n如在权利要求1中所定义，s是0或1，L1如在本文中所定义，与式X的化合物反应制备：
                    R62-H      (X)
其中R62如上述所定义；
(c)通过其中取代基(R2)m是氨基的式Ib的化合物和烷化剂反应，得到式Ib的化合物或其盐，其中一个或更多个取代基(R2)m由-NR76R77代表，其中R76和R77都是C1-3烷基，或一个是C1-3烷基而另一个是氢；并且当需要式Ib化合物的盐时，使所得到的化合物与酸或碱反应得到所需的盐。
13.一种药用组合物，该组合物包含如在权利要求1中所定义的式Ib的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
14.权利要求1所定义的式Ib的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物体内产生抗血管发生和/或血管通透性减低作用的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述的温血动物是人类。
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