CN1993349A

CN1993349A - 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1993349A
Application number: CNA200580025966XA
Authority: CN
Inventors: R·H·布拉德伯里; J·G·克特勒; J·S·斯科特; B·C·巴拉姆
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-02
Publication date: 2007-07-04
Also published as: AR049294A1; BRPI0511741A; IL179081A0; US20070232607A1; WO2005118572A1; KR20070038500A; NO20066081L; ZA200609427B; EP1756088A1; CA2567832A1; JP2008501675A; MXPA06014125A; AU2005250224A1; UY28940A1; TW200602328A

Abstract

本发明涉及式(I)喹唑啉衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹、Q¹、m和n各自具有说明书中定义的任何含义；它们的制备方法；含它们的药用组合物以及它们在制备药物中的用途，所述药物在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤中用作抗增殖药物。

Description

作为ERBB受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因而可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗方法中的用途，例如在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗温血动物例如人的实体瘤疾病。

目前许多治疗由异常调节细胞增殖引起的疾病，例如银屑病和癌症的方案使用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对快速分裂细胞，例如肿瘤细胞的促进作用可能有益。目前正在开发这些细胞毒性抗肿瘤药物的替代方法，例如细胞信号途径选择性抑制剂。这类抑制剂很可能具有对肿瘤细胞具有高选择性作用的潜力，所以很可能减少采用有不需要副作用疗法的机率。

真核生物细胞对多种不同的使生物体中细胞之间相互联系的细胞外信号产生持续的反应。这些信号调节细胞中多种物理反应，它们包括增殖、分化、凋亡和游动性。这些细胞外信号采取很多种可溶性因子形式，它们包括生长因子和其它自分泌、旁分泌和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体将细胞外信号与细胞内信号途径联系起来，因此转导跨质膜信号，使单个细胞对其细胞外信号产生反应。许多这些信号转导过程利用参与促进这些多种细胞反应的蛋白磷酸化的可逆过程。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，磷酸酶负责调节所有由哺乳动物基因组编码蛋白的约1/3。由于磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，因此这些细胞内途径畸变导致异常细胞生长和分化，并因此促使细胞转化就在意料之中(Cohen等的综述Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。

已广泛的表明很多酪氨酸激酶突变构建活性形式，和/或过度表达时，导致多种人细胞转化。这些突变和过度表达形式的激酶存在于大部分的人肿瘤中(Kolibaba等综述，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248)。由于酪氨酸激酶在很多组织的增殖和分化中发挥重要作用，所以在开发新的抗癌疗法中，很多注意力集中在这些酶上。该酶家族分为两类-受体和非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。由包括人类基因组项目在内的很多研究结果表明，在人基因组中鉴别出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，32种为非受体型。这些可分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚型(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。

受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的致有丝分裂信号传递中具有特别的重要性。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有与其特异性配体结合的细胞外结合域(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))。与配体结合导致激活在受体细胞内部分的受体激酶酶活性。该活性在靶蛋白中使关键的酪氨酸磷酸化，产生转导跨细胞质膜的增殖信号。

已知受体酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4经常涉及驱动肿瘤细胞的增殖和生存(在Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159中综述)。可以实现该增殖和生存的一种机制是通过蛋白质水平的受体的过度表达完成，通常为基因扩增的结果。这已在许多常见的人癌症中被观察到(在Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中综述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73及在Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183中综述)，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其他肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Nal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，MolCarcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，CancerInvest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，CancerGenet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。因为测试了更多的人肿瘤组织的受体酪氨酸激酶erbB家族的表达，期望将来其广泛流行和重要性将进一步提高。

错误调节一种或多种这些受体(特别是erbB2)的结果，普遍认为：许多肿瘤在临床上变得更有侵袭力，因此与患者的更差的预后相联系(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。

除了这些临床发现外，很多临床前资料表明受体酪氨酸激酶erbB家族涉及细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并且观察到当转染到非肿瘤细胞中时，EGFR或erbB2具有转化这些细胞的能力。当过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺中自发产生肿瘤时，该肿瘤发生潜力进一步被证实。除此之外，许多临床前研究已显示出抗增殖作用可通过用小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性来诱导(在Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550中综述)。因此认为：这些受体酪氨酸激酶抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应是有价值的(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。

除该临床前数据外，已批准小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(又称为吉非替尼(gefitinib)和ZD1839)和Tarceva(又称为埃罗替尼(erlotinib)和CP-358，774)用于治疗晚期非小细胞肺癌。另外已在临床上证实，抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为erbitux(c-225/西妥昔单抗)和赫赛汀(herceptin)(曲妥单抗)(trastuzumab))治疗选择的实体瘤有效(Mendelsohn等的综述，2000，Oncogene，19，6550-6565)。

近来在某些非小细胞肺癌(NSCLCs)亚型中发现，在EGF受体的细胞内催化域的ATP结合袋中发生突变。尽管已明确化合物，例如吉非替尼和埃罗替尼不可能被EGFR突变单独介导，但受体中存在的突变似乎与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼的响应有关(Lynch等，N Engl J Med 2004；350：2129-2139；Paez等，Science 2004；304：1497-1500)。与在野生型受体中观察到的相比，已证实配体刺激导致突变受体中产生不同的磷酸化形式，据认为突变型EGF受体选择性转导NSCLCs依赖性生存信号。化合物例如吉非替尼对那些信号抑制可能对此类药物的功效有贡献(Sordella等，Science 2004；305：1163-1167)。同样，近来在某些原发性肿瘤例如NSCLC、恶性胶质瘤、胃和卵巢瘤中发现erbB2激酶域内突变(Stephens等，Nature 2004；431；525-526)。因此，在野生型和突变受体中抑制EGF和/或erbB2酪氨酸激酶是一个重要的靶，预计它可提供抗癌作用。

已监测到ErbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，因此暗示其在许多非恶性增殖性疾病中起作用，例如银屑病(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，动脉粥样硬化及再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此期望ErbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于这些疾病及其他非恶性细胞过度增殖性疾病的治疗。

国际专利申请WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO 01/21596、WO01/55141和WO 02/18372公开某些在4位具有苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。

国际专利申请WO 97/22596和WO 98/13354公开某些在7位被取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物是VEGF抑制剂或混合的VEGF/EGF受体酪氨酸激酶抑制剂。在这些申请中，苯胺基被小基团例如卤素或(1-3C)烷基取代。

国际专利申请WO 01/94341公开某些在5位被取代的喹唑啉衍生物是Src家族，例如c-Src、c-Yes和c-Fyn非受体酪氨酸激酶的抑制剂。在WO 01/94341中，未公开其中苯胺基在对位被含芳基或杂芳基的取代基取代的4-苯胺基喹唑啉。

国际专利申请WO 03/040108和WO 03/040109公开某些5-取代的喹唑啉衍生物是erbB家族酪氨酸激酶，尤其EGFR和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。在这些申请中，所有喹唑啉衍生物带有在喹唑啉环的5位含有取代基的环。

国际专利申请WO2004/096226公开某些取代的4-苯胺基-喹唑啉衍生物是erbB家族酪氨酸激酶抑制剂，尤其EGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂。该申请未公开任何其中在苯胺基的对位被含芳基或杂芳基的取代基取代的喹唑啉衍生物，或任何在喹唑啉环的5位含有与甲氧基连接的酰胺取代基的喹唑啉衍生物。

国际专利申请WO2004/106308公开某些取代的4-苯胺基-喹唑啉衍生物是erbB家族酪氨酸激酶抑制剂，尤其erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。在该申请中没有公开在喹唑啉环的5位含有取代基的喹唑啉衍生物。

国际专利申请WO2004/093880公开某些取代的4-苯胺基-喹唑啉衍生物是erbB家族酪氨酸激酶抑制剂，尤其erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。在该申请中没有公开在喹唑啉环的5位含有与甲氧基连接的酰胺取代基的喹唑啉衍生物。

所有的现有技术均未公开在5位被与甲氧基连接的酰胺基取代；和在苯胺环的对位具有含芳基或杂芳基取代基的4-苯胺基喹唑啉衍生物。

我们现发现，某些在5位被含与甲氧基连接的酰胺基的取代基取代的4-苯胺基-喹唑啉衍生物出乎意料之外地具有有效的抗肿瘤活性。没有期望本发明中公开的喹唑啉衍生物仅通过作用于单一生物过程的优点而具有药理活性，认为喹唑啉衍生物经由抑制一种或多种涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤的erbB家族受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。特别是，认为本发明喹唑啉衍生物通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用。

例如通过抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，本发明喹唑啉衍生物通常具有有效抑制erbB受体酪氨酸激酶家族的活性，同时对其它激酶的抑制活性较低。另外，本发明喹唑啉衍生物通常具有比抗EGFR酪氨酸激酶基本上更强的抗erbB2效力，因此潜在提供erbB2驱动肿瘤的有效治疗。因此，按足以抑制erbB2酪氨酸激酶，同时对EGFR(或其它)酪氨酸激酶无明显作用的剂量，给予按照本发明的喹唑啉衍生物是可行的。由本发明喹唑啉衍生物提供的选择性抑制可为由erbB2酪氨酸激酶介导的病症提供治疗，同时减少可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。本发明喹唑啉衍生物通常还具有有利的DMPK性质，例如高生物利用度和有利的物理性质例如溶解度。另外，许多本发明喹唑啉衍生物在hERG测定和/或在P450细胞色素抑制测定中无活性或仅有微弱活性。

除非另外具体说明，本文中使用的erbB受体，尤其erbB2将包括野生型和突变受体。术语“突变”包括但不限于基因扩增、核苷酸符合读框的缺失或在一个或多个编码受体例如erbB2的外显子中的替代。

按照本发明的第一方面，提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

m为0、1或2；

可相同或不同的各R¹选自羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的各R³选自卤素、氰基、(1-4C)烷基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；

X¹选自O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、OC(R¹³)₂、C(R¹³)₂O、SC(R¹³)₂、C(R¹³)₂S、CO、C(R¹³)₂N(R¹³)和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-6C)烷基；

Q¹为芳基或杂芳基，

且其中Q¹任选具有选自以下的一个或多个可相同或不同取代基：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-6C)烯酰基、(3-6C)炔酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基和下式基团：

-X²-R⁸

其中X²为直键或选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，且R⁸选自卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

且其中-X¹-Q¹中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；

可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自以下的另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基；

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基，和选自下式基团：

-X³-R¹¹

其中X³为直键或选自O、CO、SO₂和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-4C)烷基，且R¹¹选自卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基。

按照本发明的第二方面，提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

且其中R¹取代基中任何CH₂或CH₃基团在各所述CH₂或CH₃基团任选具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的各R³选自卤素、(1-4C)烷基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基；

Q¹为芳基或杂芳基，

且其中Q¹任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-6C)烯酰基、(3-6C)炔酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基和下式基团：

-X²-R⁸

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，该杂环任选含有另外的一个或多个独立选自氧和N(R¹⁰)的杂原子，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基羰基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和选自下式基团：

-X³-R¹¹

按照本发明的第三方面，提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

X¹选自S、SO、SO₂、N(R¹³)、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、OC(R¹³)₂、C(R¹³)₂O、SC(R¹³)₂、C(R¹³)₂S、CO、C(R¹³)₂N(R¹³)和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-6C)烷基；

Q¹为芳基或杂芳基，

-X²-R⁸

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有另外一个或多个独立选自以下的杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基；

-X³-R¹¹

且除杂环基或杂环中CH₂基因以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基。

按照本发明的第四方面，提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

X¹为O；

Q¹为芳基或杂芳基，

-X²-R⁸

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

-X³-R¹¹

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。但是，涉及到个别的烷基例如“丙基”，仅特指直链形式，而涉及到个别的支链烷基例如“异丙基”，则仅特指支链形式。相似的规则适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基和异丙基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基和N-异丙基-N-甲基氨基。

应理解，在以上定义的某些式I喹唑啉衍生物中，因为存在一个或多个不对称碳原子，而可能存在旋光或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何此类具有上述活性的旋光或外消旋形式。式I喹唑啉衍生物尤其在与基团R⁴和R⁵连接的碳原子上具有手性中心。本发明包括所有此类具有本文中定义活性的立体异构体，例如(2R)和(2S)异构体(尤其(2R)异构体)。还应理解，在手性化合物的命名中，(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。应理解在命名中不存在(R，S)、(R)或(S)的情况中，该命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物含有50∶50比例的R和S对映体。可通过本领域中熟知的有机化学标准技术合成旋光形式，例如通过旋光性原料合成，或通过拆分外消旋形式。同样，可用下文中的标准实验室技术评价上述活性。

以上涉及的通用基团的合适含义包括下列那些含义。

本文中任一取代基(例如Q¹)为芳基时，它的合适含义是例如苯基或萘基，优选苯基。

本文中任一取代基(例如R¹、R⁶、R⁷或R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起)为(3-7C)环烷基时，它的合适含义是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。本文中任一取代基为(3-7C)环烯基时，它的合适含义为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。

本文中任一取代基(例如Q¹)为杂芳基时，它的合适含义是例如含最多达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的5元或6元芳族单环，或9元或10元芳族双环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基或萘啶基。

杂芳基尤其包括例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基。杂芳基更尤其包括例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和吡唑基。

本文中任一取代基(例如R⁶、R⁷或由R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成的杂环)为杂环基或杂环时，它的合适含义为例如非芳族饱和(即具有最大饱和度的环系统)或部分饱和(即保留一些但非全部不饱和度的环系统)3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元单环或双环，含最多达5个选自氧、氮和硫的杂原子，除非另外具体说明，这些杂原子可与碳或氮连接。此类基团或环的实例包括例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二烷基、氧杂环庚基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基，尤其是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，4-氧杂氮杂环庚基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更尤其是氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。可氧化杂环基中的氮或硫原子，得到相应的N或S氧化物。具有1或2个氧代或硫代取代基的这种基团的合适含义是例如1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代哌嗪基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

杂环基取代基的特别实例包括例如非芳族饱和或部分饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环杂环，含1个环氮或硫杂原子和任选1或2个选自氮、氧和硫的另外杂原子。此类基团的实例包括氮杂环丁烷基、氧杂氮杂环庚基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基或硫代吗啉基。

杂环基取代基的其它特别实例包括例如4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的单环杂环，含1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二烷基、氧杂环庚基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基或四氢噻喃基。

杂环基取代基的更特别的实例包括例如4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的单环杂环，含1个氮原子和任选1个选自氮和氧的另外的杂原子，例如氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，尤其是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基。

杂环基取代基的其它实例包括例如含1或2个氧原子的非芳族饱和或部分饱和的4元、5元、6元或7元单环杂环，例如四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基或四氢吡喃基。

当本文中的取代基为杂环基-(1-6C)烷基时，它的合适含义是例如杂环基甲基、2-杂环基乙基或3-杂环基丙基。当例如除杂环基-(1-6C)烷基外，存在(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基时，本发明包括其它取代基的相应的合适含义。

本文中任何取代基，例如‘R’基团(R¹-R¹³)或Q¹或X¹基团中的各种基团的合适含义包括：

卤素：氟、氯、溴和碘；

(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；

(2-8C)烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；

(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；

(2-6C)炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；

(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；

(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

(1-6C)烷基氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；

二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；

(1-6C)烷基羰基：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；

(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；

(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基丙基、丙氧基羰基甲基、丙氧基羰基乙基、丙氧基羰基丙基、叔丁基羰基甲基、叔丁基羰基乙基和叔丁氧基羰基丙基；

N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；

N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；

(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；

(3-6C)烯酰基：丙烯酰基和丁-2-烯酰基；

(3-6C)炔酰基：丙-2-炔酰基；

(2-6C)烷酰氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；

N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；

N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；

(1-6C)烷基磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；

N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；

(3-6C)烯酰基氨基：丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；

N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基：N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；

(3-6C)炔酰基氨基：丙炔酰氨基；

N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基：N-甲基丙炔酰氨基；

氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；

N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；

N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；

卤素-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；

羟基-(1-6C)烷基：羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；

(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；

羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基和2-羧基乙基；

氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；

(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；

(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；

(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；

(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；

N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；

(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；

(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基：乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；

(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基：乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基和2-丙酰氧基乙基；

氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；

N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；

N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；

氨磺酰基(1-6C)烷基：氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；

N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N-甲基氨磺酰基甲基、N-乙基氨磺酰基甲基、N-丙基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；和

N，N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨磺酰基甲基、N，N-二乙基氨磺酰基甲基、N-甲基，N-乙基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基。

在本发明书中，当提及(1-4C)烷基时，应理解此类基团是指含最多达4个碳原子的烷基。技术人员会认识到此类基团的代表性实例是上述(1-6C)烷基下列举的那些含最多达4个碳原子的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。同样，提及(1-3C)烷基是指含最多达3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的规则适用于以上列举的其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。

按照前文定义，当在式-X¹-Q¹的基团中，X¹为例如OC(R¹³)₂连接基团时，是OC(R¹³)₂连接基团的氧原子而非碳原子与式I中的苯环连接，碳原子与Q¹基团连接。同样，当X¹为N(R¹³)C(R¹³)₂连接基团时，N(R¹³)C(R¹³)₂基团的氮原子与式I中的苯环连接，碳原子与Q¹基团连接。类似的规则适用于本文中使用的其它连接基团。

当本文中提及任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个本文中定义的取代基时，在各所述CH₂基团上适合存在1或2个此类取代基，在各所述CH₃基团适合存在1、2或3个此类取代基。

当本文中提及任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有本文中定义的取代基时，如此形成的合适的取代基包括例如羟基-取代的(1-6C)烷基(例如2-羟基乙基和2-羟基-1，1-二甲基乙基)、(1-6C)烷基磺酰基-取代的(1-6C)烷基(例如2-(甲基磺酰基)乙基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷基(例如2-(甲氧基)乙基)和二-[(1-6C)烷基]氨基-取代的(1-6C)烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基)。

当本文中提及例如R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成本文中的(3-7C)环烷基环时，如此形成的环为(3-7C)亚环烷基，例如下式亚环丙基：

其中^*表示亚环丙基的键。

当本文中提及R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自以下的另外杂原子：氧、S、SO、SO₂或N(R¹⁰)(其中R¹⁰定义同前)时，如此形成的环适合含有一个或两个另外的杂原子，更适合含一个另外的杂原子，其代表性的实例为以上列举的那些。例如，如此形成的环可选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基(尤其氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基)。由R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，定义同本文和/或任选具有1或2个氧代或硫代取代基。

应理解式I中的喹唑啉基在喹唑啉环上的2位未被取代。

应理解某些式I喹唑啉衍生物可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合物形式。应理解本发明包括表明对erbB受体酪氨酸激酶有抑制作用，例如抗增殖活性的所有此类溶剂化形式。

还应理解某些式I喹唑啉衍生物可能为多晶型物，并且本发明包括表明对erbB受体酪氨酸激酶有抑制作用，例如抗增殖活性的所有此类形式。

还应理解本发明涉及对erbB受体酪氨酸激酶有抑制作用，例如抗增殖活性的式I喹唑啉衍生物的所有互变异构体形式。

式I喹唑啉衍生物的合适的药学上可接受的盐是例如式I喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐。合适的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸或硫酸。合适的有机酸包括例如三氟乙酸、柠檬酸、富马酸或马来酸。式I喹唑啉衍生物的另一种合适的药学上可接受的盐是例如有足够酸性的式I喹唑啉衍生物的盐，例如碱或碱土金属盐，例如钙或镁盐或铵盐，或有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。

本发明尤其新的喹唑啉衍生物包括例如式I喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其中除非另外具体说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Q¹、X¹、m和n各自具有前文中定义的或在下文(a)-(eeeeee)段中的任一含义：-

(a)m为0或1，且当存在R¹时，R¹位于式I中喹唑啉环的7位；

(b)R¹选自羟基、(1-6C)烷氧基、羟基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自氟和氯的取代基；

(c)m为0或1，且当存在R¹时，R¹位于喹唑啉环的7位，且选自(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基和环己基-(1-6C)烷氧基，

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自氟、氯、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基；

(d)m为1，且R¹位于喹唑啉环的7位，且为(1-4C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，

(e)m为1，且R¹位于喹唑啉环的7位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；

(f)m为1，且R¹位于喹唑啉环的7位，且为甲氧基；

(g)m为0；

(h)R²为氢或甲基；

(i)R²为氢；

(i)n为0、1或2(尤其0或1，更尤其1)；

(k)n为1或2(尤其n为1)；

(l)n为0、1或2(尤其0或1)，且当存在时，至少一个R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(m)n为0、1或2(尤其0或1)，且当存在时，至少一个R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基(尤其卤素、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，更尤其卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基)；

(n)n为0、1或2(尤其0或1)，且当存在时，至少一个R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基(尤其卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基)；

(o)n为0、1或2(尤其0或1)，且当存在时，至少一个R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；

(p)n为0或1，且当存在时，R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自卤素(例如氟或氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；

(q)n为0或1，且当存在时，R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自氟、氯、甲基、甲氧基和氰基(尤其氟、氯、甲基和甲氧基)；

(r)n为0或1，且当存在时，R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自氟、氯、甲基、甲氧基和乙炔基；

(s)n为0或1，且当存在时，R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)，且R³选自氯和甲基；

(t)n为1，R³为氯，且R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(u)n为1，R³为甲基，且R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(v)X¹选自O、S、OC(R¹³)₂、SC(R¹³)₂、SO、SO₂、N(R¹³)、CO和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-6C)烷基；

(w)X¹选自O、S和OC(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-4C)烷基；

(x)X¹选自S和OC(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-4C)烷基；

(y)X¹选自O和OC(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-4C)烷基；

(z)X¹选自O、S和OCH₂；

(aa)X¹选自O和OCH₂；

(bb)X¹为O；

(cc)X¹为S；

(dd)X¹为OCH₂；

(ee)X¹为OCH₂，n为0或1，且当存在时，R³选自卤素(例如氯或氟)、氰基、(1-4C)烷基(例如甲基)和(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)；

(ff)X¹为OCH₂，n为0或1，且当存在时，R³选自卤素(例如氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；

(gg)X¹为OCH₂，n为0或1，且当存在时，R³为卤素(例如氯)；

(hh)X¹为OCH₂，n为0或1，且当存在时，R³为(1-4C)烷基(例如甲基)；

(ii)X¹为OCH₂，n为1，R³选自氟、氯、氰基、甲基和甲氧基，且R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(jj)X¹为OCH₂，n为1，R³选自氟、氯和甲基(尤其氯和甲基)，且R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(kk)X¹为O，n为0或1，且当存在时，R³选自卤素(例如氯或氟)、氰基、(1-4C)烷基(例如甲基)和(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)；

(ll)X¹为O，n为0或1，且当存在时，R³选自卤素(例如氯)和(1-4C)烷基(例如甲基)；

(mm)X¹为O，n为0或1，且当存在时，R³为卤素(例如氟或氯，尤其氯)；

(nn)X¹为O，n为0或1，且当存在时，R³为(1-4C)烷基(例如甲基)；

(oo)X¹为O，n为1，R³选自氟、氯、氰基、甲基和甲氧基，且R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(pp)X¹为O，n为1，R³选自氟、氯和甲基(尤其氯和甲基)，且R³在式I中苯胺基的氮的间位(3位)；

(qq)Q¹为杂芳基，

且其中Q¹任选具有一个或多个取代基(例如1、2或3)，所述取代基可相同或不同，选自：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(3-6C)烯酰基、(3-6C)炔酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基和下式基团：

-X²-R⁸

且其中-X¹-Q¹中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]；

(rr)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(qq)；

(ss)Q¹为苯基，

(tt)Q¹为5元或6元单环杂芳环，这些环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

(uu)Q¹为5元或6元单环杂芳环，这些环含有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(vv)Q¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(ww)Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，

(xx)Q¹为吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，

(yy)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个取代基(例如1、2或3)，所述取代基可相同或不同，选自：卤素、羟基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷酰基氨基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；

(zz)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(yy)；

(aaa)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(bbb)Q¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(ccc)Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，

(ddd)Q¹为吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，

(eee)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)选自以下的可相同或不同取代基：氟、氯、溴、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基甲基氨基、乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氟甲基、2-氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、羟甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基和N，N-二甲基氨基甲酰基甲基；

(fff)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(eee)；

(ggg)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(hhh)Q¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(iii)Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，

(jjj)Q¹为吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，

(kkk)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有1、2或3个选自以下的可相同或不同取代基：卤素(例如氟)、羟基、氰基、(1-4C)烷基(例如甲基)、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)、卤素-(1-4C)烷基(例如氟甲基)和羟基-(1-4C)烷基(例如羟甲基)；

(lll)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有1、2或3个选自以下的可相同或不同取代基：卤素(例如氟或氯)、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(mmm)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(kkk)或(lll)；

(nnn)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

(ooo)Q¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(ppp)Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，

(qqq)Q¹为吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，

(rrr)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有1、2或3个取代基，它们可相同或不同，选自(1-6C)烷基(例如(1-3C)烷基)；

(sss)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1或2)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(rrr)；

(ttt)Q¹为5元或6元单环杂芳环，该环含有1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(rrr)；

(uuu)Q¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

(vvv)Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，

(www)Q¹为吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，

(xxx)Q¹选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-羟基甲基吡啶-3-基、6-氟甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、吡嗪-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基和1-甲基-1H-吡唑-4-基；

(yyy)Q¹选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-氟甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基和6-羟基甲基吡啶基；

(zzz)Q¹选自2-吡啶基、3-吡啶基、6-氟甲基吡啶-3-基和6-甲基吡啶-3-基；

(aaaa)Q¹选自2-吡啶基和6-甲基吡啶-3-基；

(bbbb)Q¹为2-吡啶基；

(cccc)Q¹为6-甲基吡啶-3-基；

(dddd)Q¹为1，3-噻唑基(例如1，3-噻唑-2-基或1，3-噻唑-5-基)；

(eeee)Q¹为嘧啶基(例如嘧啶-5-基)；

(ffff)Q¹为哒嗪基(例如哒嗪-3-基)；

(gggg)Q¹为1-甲基-1H-吡唑-4-基；

(hhhh)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，所述取代基可相同或不同，选自：卤素(例如氟)、羟基、氰基、(1-4C)烷基(例如甲基)、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)、卤素-(1-4C)烷基(例如氟甲基)和羟基-(1-4C)烷基(例如羟甲基)，

X¹选自O和OCH₂，

n为0或1，且

当存在时，R³位于苯胺基的氮的间位(3位)，其中R³具有前文中定义的任何含义(例如R³选自氟、氯、氰基、(1-3C)烷基(例如甲基)或(1-3C)烷氧基(例如甲氧基))；

(iiii)Q¹选自苯基和5元或6元单环杂芳环，该环含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基，所述取代基可相同或不同，选自：卤素(例如氟或氯)、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

X¹选自O和OCH₂，

n为0或1，且

当存在时，R³位于苯胺基的氮的间位(3位)，其中R³具有前文中定义的任何含义(例如R³选自氟、氯和(1-3C)烷基(例如甲基))；

(jjjj)Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(hhhh)，

X¹选自O和OCH₂，

n为0或1，且

(kkkk)Q¹选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，

且其中Q¹任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基，它们可相同或不同，定义同前文(iiii)，

X¹选自O和OCH₂，

n为0或1，且

(llll)Q¹为任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基的吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，这些取代基可相同或不同，定义同前文(hhhh)，

X¹选自O和OCH₂，

n为0或1，且

(mmmm)Q¹为任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基的吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，这些取代基可相同或不同，定义同前文(iiii)，

X¹选自O和OCH₂，

n为0或1，和

(nnnn)Q¹为任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基的吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，这些取代基可相同或不同，定义同前文(hhhh)，

X¹为O，

n为0或1，且

(oooo)Q¹为任选具有一个或多个(例如1或2个)取代基的吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，这些取代基可相同或不同，定义同前文(hhhh)，

X¹为OCH₂，

n为0或1，且

(pppp)Q¹为任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基的2-吡啶基，这些取代基可相同或不同，定义同前文(iiii)，

X¹为OCH₂，

n为0或1，且

(qqqq)Q¹为任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基的3-吡啶基，这些取代基可相同或不同，定义同前文(iiii)，

X¹为O，

n为0或1，且

当存在时， R³位于苯胺基的氮的间位(3位)，其中R³具有前文中定义的任何含义(例如R³选自氟、氯和(1-3C)烷基(例如甲基))；

(rrrr)Q¹为任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基的吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基)，这些取代基可相同或不同，定义同前文(hhhh)或(iiii)，且

X¹选自O和OCH₂；

(ssss)Q¹为任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基的2-吡啶基，这些取代基可相同或不同，定义同前文(hhhh)或(iiii)，且

X¹为OCH₂；

(tttt)Q¹为任选具有一个或多个(例如1、2或3)取代基的3-吡啶基，这些取代基可相同或不同，定义同前文(hhhh)或(iiii)，且

X¹为O；

(uuuu)Q¹为任选具有1或2个取代基的3-吡啶基，这些取代基可相同或不同，选自(1-4C)烷基(例如甲基)，且

X¹为O；

(vvvv)可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-3C)烷基，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团具有一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；

(wwww)可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-3C)烷基，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)烷酰基(尤其羟基)；

(xxxx)R⁴和R⁵均为氢；

(yyyy)R⁴为氢，且R⁵为(1-6C)烷基(例如(1-3C)烷基)，

且其中R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；

(zzzz)R⁴为氢，且R⁵为(1-6C)烷基(例如(1-3C)烷基)，

且其中R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)烷酰基(尤其羟基)；

(aaaaa)R⁴为氢，且R⁵为任选被羟基取代的(1-3C)烷基；

(bbbbb)R⁴为氢，且R⁵为甲基；

(ccccc)R⁴为氢，且R⁵为2-羟基乙基；

(ddddd)R⁴和R⁵均为(1-6C)烷基(例如(1-3C)烷基)，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；

(eeeee)R⁴和R⁵均为(1-6C)烷基(例如(1-3C)烷基)，

(fffff)R⁴和R⁵均为甲基；

(ggggg)R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环)；

(hhhhh)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元或6元杂环，该杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和N(R¹⁰)，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

-X³-R¹¹

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基；

(iiiii)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自氧和N(R¹⁰)的另外的杂原子，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基和(1-6C)烷基羰基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，定义同前文(hhhhh)，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个定义同前文(hhhhh)的取代基：

(jjjjj)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基和杂环基-(1-6C)烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元或6元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自以下的另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和N(R¹⁰)，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基，

(kkkkk)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，其中当R⁶和/或R⁷为杂环基时，它是4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和单环杂环基，含1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元或6元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自以下的另外杂原子：氧、S、SO、SO₂或N(R¹⁰)，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

(lllll)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，其中当R⁶和/或R⁷为杂环基时，它是含1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和单环杂环基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，该杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外的杂原子：氧或N(R¹⁰)，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基和(1-6C)烷基羰基，

(mmmmm)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-5C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-4C)烷基，其中当R⁶和/或R⁷为杂环基时，它是含1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和单环杂环基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和的4元、5元或6元杂环，该杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外的杂原子：氧、S、SO、SO₂或N(R¹⁰)，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基，

(nnnnn)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-5C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-4C)烷基，其中当R⁶和/或R⁷为杂环基时，它是含1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和单环杂环基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自氧或N(R¹⁰)的另外的杂原子，其中R¹⁰选自氢和(1-6C)烷基，

(ooooo)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、丙烯基、丁烯基、丙炔基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、杂环基、杂环基-甲基、杂环基-乙基和杂环基-丙基，其中当R⁶和/或R⁷为杂环基时，它是含1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和单环杂环基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，

且其中当R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基杂环时，除NR⁶R⁷氮原子以外的任何氮原子被R¹⁰取代，其中R¹⁰选自氢、(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)，

(ppppp)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、丙烯基、丁烯基、丙炔基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、杂环基、杂环基-甲基、杂环基-乙基和杂环基-丙基，其中当R⁶和/或R⁷为杂环基时，它是含1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和单环杂环基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，

且其中当R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自吡唑烷-1-基和哌嗪-1-基的杂环时，除NR⁶R⁷氮原子外的任何氮原子被R¹⁰取代，其中R¹⁰选自氢、(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)，

(qqqqq)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、二氢吡啶基甲基、四氢吡啶基甲基、二氢嘧啶基甲基、四氢嘧啶基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢噻喃基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、2-(氮杂环丁烷基)乙基、2-(吡咯啉基)乙基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(吗啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(高哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(高哌嗪基)乙基、2-(二氢吡啶基)乙基、2-(四氢吡啶基)乙基、2-(二氢嘧啶基)乙基、2-(四氢嘧啶基)乙基、2-(四氢噻吩基)乙基、2-(四氢噻喃基)乙基、2-(硫代吗啉基)乙基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、3-(哌嗪基)丙基和3-(吡咯烷基)丙基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，选自氟、氯、溴、氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、三氟甲基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、乙酰基、丙酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、丁氧基羰基和2-乙氧基乙基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二-甲基氨基、二-乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基、甲硫基和乙基磺酰基；

(rrrrr)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、哌啶基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(吗啉基)乙基、3-(哌嗪基)丙基和3-(吡咯烷基)丙基，或

且其中当R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基的杂环时，除NR⁶R⁷氮原子外的任何氮原子被R¹⁰取代，其中R¹⁰选自氢、(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，选自氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基和丁氧基羰基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R₇取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：羟基、甲氧基、二-甲基氨基、二-乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基和甲硫基；

(sssss)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、二氢吡啶基甲基、四氢吡啶基甲基、二氢嘧啶基甲基、四氢嘧啶基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢噻喃基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、2-(氮杂环丁烷基)乙基、2-(吡咯啉基)乙基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(吗啉基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(高哌啶基)乙基、2-(哌嗪基)乙基、2-(高哌嗪基)乙基、2-(二氢吡啶基)乙基、2-(四氢吡啶基)乙基、2-(二氢嘧啶基)乙基、2-(四氢嘧啶基)乙基、2-(四氢噻吩基)乙基、2-(四氢噻喃基)乙基、2-(硫代吗啉基)乙基、2-(四氢呋喃基)乙基和2-(四氢吡喃基)乙基，或

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，选自氟、氯、溴、氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、三氟甲基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、乙酰基、丙酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二-甲基氨基、二-乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；

(ttttt)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、丙基、异丙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、2，3-二羟基丙基、异丙基、2-羟基-异丙基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基磺酰基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲硫基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、四氢噻喃基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、2-(氮杂环丁烷基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(高哌啶基)乙基、2-(四氢噻吩基)乙基、2-(四氢噻喃基)乙基、2-(硫代吗啉基)乙基、2-(四氢呋喃基)乙基、2-(四氢吡喃基)乙基、3-(哌嗪基)丙基和3-(吡咯烷基)丙基，或

且其中当R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基杂环时，除NR⁶R⁷氮原子外的任何氮原子被R¹⁰取代，其中R¹⁰选自氢、(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：氟、氯、溴、氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基；

且其中R⁶或R⁷取代基中环烷基中的任何CH₂基团任选在每个CH₂基团上具有1或2个独立选自以下的取代基：羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个氟取代基：

(uuuuu)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、丙基、异丙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-甲氧基丙基、2，3-二羟基丙基、异丙基、2-羟基-异丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-甲基磺酰基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲硫基)乙基、环丙基、环丁基、哌啶基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(哌嗪基)丙基和3-(吡咯烷基)丙基，或

且其中^R6或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，选自氟、氯、溴、氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个氟取代基；

(vvvvv)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、丙基、异丙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、异丙基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基磺酰基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、四氢噻喃基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、2-(氮杂环丁烷基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(高哌啶基)乙基、2-(四氢噻吩基)乙基、2-(四氢噻喃基)乙基、2-(硫代吗啉基)乙基、2-(四氢呋喃基)乙基和2-(四氢吡喃基)乙基，或

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：氟、氯、溴、氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，

(wwwww)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、丙基、异丙基、异丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、2-(吗啉-4-基)乙基和哌啶基，或

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：氟、氯、溴、氧代基、羟基、甲基、羟甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，

且其中R⁶或R⁷取代基中环烷基中的任何CH₂基团任选在每个CH₂基团上具有1或2个独立选自以下的取代基：羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；

(xxxxx)可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、丙基、异丙基、异丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、2-(吗啉-4-基)乙基和哌啶基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，

且其中R⁶或R⁷取代基中环烷基中的任何CH₂基团任选在每个CH₂基团上具有1或2个独立选自以下的取代基：羟基甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；

(yyyyy)R⁶和R⁷均为氢；

(zzzzz)R⁶为氢，且R⁷选自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基和杂环基-(1-6C)烷基(尤其(1-6C)烷基)，

其中R⁷取代基中的任何杂环基任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，定义同前文(hhhhh)，

且其中R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个定义同前文(hhhhh)的取代基：

(aaaaaa)R⁶为氢，且R⁷选自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基和(3-7C)环烷基(尤其(1-6C)烷基)，

且其中R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个定义同前文(iiiii)的取代基：

(bbbbbb)R⁶为(1-6C)烷基，且R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，

其中R⁷取代基中的任何杂环基任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，定义同前文(hhhhh)或(iiiii)，

且其中R⁷取代基中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基，

且除杂环基中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个定义同前文(hhhhh)或(iiiii)的取代基：

(cccccc)R⁶和R⁷选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个羟基取代基：

(dddddd)R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、3-氧代-哌嗪-1-基、4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、4-羟基甲基-哌啶-1-基、3-氧代-哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基和2-羟基甲基-吡咯烷-1-基；和

(eeeeee)R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基和2-羟基甲基-吡咯烷-1-基。

本发明的一个实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0；

R²为氢；

n为0或1；

可相同或不同的各R³选自卤素、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

X¹选自O和OC(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-3C)烷基；

Q¹为杂芳基，

且其中Q¹任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，定义同前文(例如Q¹任选具有1或2个取代基，所述取代基可相同或不同，选自：卤素、氰基、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和式-X²-R⁸基团，其中X²为直键，且R⁸选自卤素-(1-4C)烷基和羟基-(1-4C)烷基)；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；和

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和的4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自以下的另外的杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

-X³-R¹¹

本发明的另一个实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0；

R²为氢；

n为0或1；

Q¹为杂芳基，

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个羟基取代基：和

可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和的4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基，

-X³-R¹¹

m为0；

R²为氢；

n为0或1(尤其1)；

可相同或不同的各R³选自卤素(例如氯或氟)、(1-4C)烷基(例如甲基)和(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)；

X¹选自O和OC(R¹³)₂，其中每个R¹³为氢；

Q¹为吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

且其中Q¹任选具有一个选自以下的取代基：(1-4C)烷基(例如甲基)和下式基团：

-X²-R⁸

其中X²为直键，且R⁸为卤素-(1-4C)烷基(例如氟甲基)；

R⁴为氢；

R⁵为(1-4C)烷基，其中R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个羟基取代基；

可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元或6元杂环，该杂环任选含有一个另外的氧杂原子，

且其中由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个选自以下的取代基：羟基和下式基团：

-X³-R¹¹

其中X³为直键，且R¹¹为羟基-(1-4C)烷基，

且其中由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有1个氧代取代基；

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个羟基取代基。

m为0；

R²为氢；

n为1；

R³选自(1-4C)烷基(例如甲基)和(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)(尤其R³为(1-4C)烷基)；

X¹为O；

Q¹为吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

且其中Q¹具有一个选自以下的取代基：(1-4C)烷基(例如甲基)和下式基团：

-X²-R⁸

其中X²为直键，且R⁸为卤素-(1-4C)烷基(例如氟甲基)(Q¹尤其具有一个(1-4C)烷基取代基)；

R⁴为氢；

R⁵为(1-4C)烷基；

可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢和(1-4C)烷基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个羟基取代基。

m为0；

R²为氢；

n为0或1；

可相同或不同的各R³选自卤素(例如氯或氟)、氰基、(1-4C)烷基(例如甲基)和(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)；

X¹选自O和OC(R¹³)₂，其中每个R¹³为氢；

Q¹为吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

且其中Q¹任选具有一个选自氰基和(1-4C)烷基的取代基；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-4C)烷基；

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元或6元杂环，该杂环任选含有一个独立选自氧和NR¹⁰的另外的杂原子，其中R¹⁰为(1-4C)烷基；

-X³-R¹¹

其中X³为直键，且R¹¹为羟基-(1-4C)烷基，

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有1或2个独立选自以下的取代基：羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基磺酰基。

一个式I喹唑啉衍生物的特别实施方案是式Ia喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

m为0、1或2；

且其中R¹取代基的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和的4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，它们可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和选自下式基团：

-X³-R¹¹

另一个特别的实施方案是式Ia喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基，

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]；

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自氧和NR¹⁰的另外杂原子，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基和(1-6C)烷基羰基，

-X³-R¹¹

其中X³为直键或选自O、CO、SO₂和N(R¹²)，其中R¹²为氢或(1-4C)烷基，且R¹¹为卤素-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，

尤其是，在式Ia喹唑啉衍生物中，n为0、1或2(更尤其0或1，还更尤其1)，且当存在时，至少一个R³在式Ia中苯胺基的氮的间位(3位)。

在式Ia喹唑啉衍生物的一个方面，R³可选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基，例如R³可选自氯和甲基。

在式Ia喹唑啉衍生物的另一个方面，R³可选自卤素、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，例如R³可选自氯、氟、氰基、甲基和甲氧基(尤其氯和甲基)。

尤其是，在式Ia喹唑啉衍生物中，m为0或1(例如m为0)，且当存在时，R¹位于式Ia中喹唑啉环的7位。当m为1时，R¹适合在喹唑啉环的7位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基(尤其甲氧基)。

尤其是，在式Ia喹唑啉衍生物中，R²选自氢和甲基(更尤其氢)。

尤其是，在式Ia喹唑啉衍生物中，可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-3C)烷基，其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个(例如1、2或3)取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基](尤其羟基)。

更尤其是，在式Ia喹唑啉衍生物中，(i)R⁴和R⁵均为氢，(ii)R⁴为氢，且R⁵为任选被羟基取代的(1-3C)烷基，或(iii)R⁴和R⁵均为甲基。

在式Ia喹唑啉衍生物的一个方面，Q¹可选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-羟基甲基吡啶-3-基、6-氟甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、吡嗪-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基和1-甲基-1H-吡唑-4-基。

另一个式I喹唑啉衍生物的特别实施方案是式Ib喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

m为0、1或2；

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

-X³-R¹¹

另一个特别的实施方案是式Ib喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

且其中R¹取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基，

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]，

-X³-R¹¹

尤其是，在式Ib喹唑啉衍生物中，n为0、1或2(更尤其0或1，还更尤其1)，在当存在时，至少一个R³在式Ib中苯胺基的氮的间位(3位)。

在式Ib喹唑啉衍生物的一个方面，R³可选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基，例如R³可选自氯和甲基(尤其甲基)。

在式Ib喹唑啉衍生物的另一个方面，R³可选自卤素、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，例如R³可选自氯、氟、氰基、甲基和甲氧基(尤其氯和甲基)。

尤其是，在式Ib喹唑啉衍生物中，m为0或1(例如m为0)，且当存在时，R¹位于式Ib中喹唑啉环的7位。当m为1时，R¹适合位于喹唑啉环的7位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基(尤其甲氧基)。

尤其在式Ib喹唑啉衍生物中，R²选自氢和甲基(更尤其氢)。

尤其在式Ib喹唑啉衍生物中，可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-3C)烷基，其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]。

更尤其在式Ib喹唑啉衍生物中，(i)R⁴和R⁵均为氢，(ii)R⁴为氢，且R⁵为任选被羟基取代的(1-3C)烷基，或(iii)R⁴和R⁵均为甲基。

在式Ib喹唑啉衍生物的一个方面，Q¹可选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-羟基甲基吡啶-3-基、6-氟甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、吡嗪-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基和1-甲基-1H-吡唑-4-基。

另一个式I喹唑啉衍生物的特别实施方案是式Ic喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

m为0、1或2；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自以下的另外杂原子：氧、S、SO、SO₂和NR¹⁰，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

-X³-R¹¹

另一个特别的实施方案是式Ic喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]，

-X³-R¹¹

且除杂环基或杂环中CH₂基团以外，其中R⁶或R⁵取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基。

尤其在式Ic喹唑啉衍生物中，n为0、1或2(更尤其0或1，还更尤其1)，且当存在时，至少一个R³在式Ic中苯胺基的氮的间位(3位)。

在式Ic喹唑啉衍生物的一个方面，R³可选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基，例如R³可选自氯和甲基(尤其甲基)。

在式Ic喹唑啉衍生物的另一个方面，R³可选自卤素、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，例如R³可选自氯、氟、氰基、甲基和甲氧基(尤其氯和甲基)。

尤其在式Ic喹唑啉衍生物中，m为0或1(例如m为0)，且存在时，R¹位于式Ic中喹唑啉环的7位。当m为1时，R¹适合位于喹唑啉环的7位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基(尤其甲氧基)。

尤其在式Ic喹唑啉衍生物中，R²选自氢和甲基(更尤其氢)。

尤其在式Ic喹唑啉衍生物中，可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-3C)烷基，其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个(例如1、2或3)独立选自以下的取代基；卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基、氨基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基氨基]。

更尤其在式Ic喹唑啉衍生物中，(i)R⁴和R⁵均为氢，(ii)R⁴为氢，且R⁵为任选被羟基取代的(1-3C)烷基，或(iii)R⁴和R⁵均为甲基。

在式Ic喹唑啉衍生物的一个方面，Q¹可选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-羟基甲基吡啶-3-基、6-氟甲基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、吡嗪-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基和1-甲基-1H-吡唑-4-基。

本发明特别的喹唑啉衍生物是例如选自以下的任何一种或多种式I喹唑啉衍生物：

1)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；

2)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-甲磺酰基-乙基)-乙酰胺；

3)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-环丙基-乙酰胺；

4)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-环丁基-乙酰胺；

5)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；

6)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-乙基-乙酰胺；

7)N-烯丙基-2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-乙酰胺；

8)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-乙基-N-甲基-乙酰胺；

9)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺；

10)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-乙酰胺；

11)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺；

12)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；

13)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺；

14)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺；

15)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-乙酰胺；

16)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)喹唑啉-4-胺；

17)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺；

18)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

19)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

20)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-甲基丙酰胺；

21)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

22)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺；

23)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺；

24)(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇；

25)((2S)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇；

26)((2R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇；

27)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

28)(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-丙酰胺；

29)(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-甲基丙酰胺；

30)(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

31)(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺；

32)(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇；

33)(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇；

34)((2S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇；

35)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N-甲基丁酰胺；

36)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)丁酰胺；

37)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺；

38)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丁酰胺；

39)(3R)-3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-吗啉-4-基-4-氧代丁-1-醇；

40)(3R)-3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-氧代-4-吡咯烷-1-基丁-1-醇；

41)(3R)-3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁-1-醇；

42)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酰胺；

43)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，2-二甲基丙酰胺；

44)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-甲基丙酰胺；

45)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基丙酰胺；

46)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二(2-羟基乙基)-2-甲基丙酰胺；

47)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基丙酰胺；

48)(3R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酰基}吡咯烷-3-醇；

49)N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

50)N，2-二甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

51)2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺；

52)N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺；

53)N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺；

54)N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺；

55)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺；

56)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺；

57)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

58)(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

59)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

60)(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

61)2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

62)N，2-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

63)(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇；

64)(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇；

65)(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇；

66)(2R)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

67)(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

68)5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

69)2-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

70)N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

71)N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

72)(2S)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

73)(2S)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

74)(2S)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

75)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

76)(3S)-1-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-3-醇；

77)(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-3-醇；

78)(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-3-醇；

79)(2R)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

80)(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

81)(2R)-N，N-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

82)(2R)-N-异丙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

83)(2R)-N-乙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

84)(2R)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

85)(2R)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

86)(2R)-N-环丙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

87)(2R)-N-(3-羟基丙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

88)(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

89)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙酰胺；

90)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)丙酰胺；

91)(2R)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

92)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]丙酰胺；

93)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]丙酰胺；

94)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-[2-(甲硫基)乙基]丙酰胺；

95)(2R)-N-(3-甲氧基丙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

96)(2R)-N-环丁基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

97)(2R)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

98)(2R)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

99)(2R)-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

100)(2R)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

101)(2R)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

102)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

103)(2R)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

104)5-[(1R)-1-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；

105)[(2R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-2-基]甲醇；

106)[(2S)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-2-基]甲醇；

107)1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-4-醇；

108)(2R)-N，N-二(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

109)(2R)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

110)(2R)-N，N-二(2-甲氧基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

111)5-[(1R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；

112)(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-3-醇；

113)(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-3-醇；

114)4-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-2-酮；

115)[1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-4-基]甲醇；

116)4-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；

117)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺；

118)5-[(1R)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；

119)1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)氮杂环丁烷-3-醇；

120)(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

121)(2R)-N，N-二乙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

122)N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺；

123)(2R)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

124)N-[3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

125)N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧代]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

126)N-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

127)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；

128)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-喹唑啉-4-胺；

129)N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

130)N-[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

131)N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

132)N-{3-氰基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

133)N-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

134)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

135)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

136)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

137)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

138)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

139)N-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

140)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

141)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

142)5-[2-甲基-4-({5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-甲腈；

143)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

144)(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-甲基丙酰胺；

145)(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N，N-二甲基丙酰胺；

146)(2R)-N-乙基-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

147)(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

148)4-((2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-2-酮；

149)(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-甲基丙酰胺；

150)(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-3-醇；

151)N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺；

152)(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

153)(2R)-N-乙基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

154)(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

155)(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

156)4-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-2-酮；

157)(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

158)(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌啶-3-醇；

159)5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

160)5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；

161){5-[2-甲基-4-({5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}甲醇；

162)N-{4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

163)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

164)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺；

165)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

166)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)丙酰胺；

167)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺；

168)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙酰胺；

169)4-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-2-酮；

170)N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺；

171)1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌啶-3-醇；

172)N-{3-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

173)N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

174)N-(4-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-甲基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

175)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

176)(2S)-N，N-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

177)(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺；

178)(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N，N-二甲基丙酰胺；

179)N-{3-氯-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

180)N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；和

181)N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐。

可按照任何已知的可适用于制备化学相关化合物的方法，制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。合适的方法包括但不限于在国际专利申请WO 96/15118、WO 01/94341、WO 03/040108和WO03/040109中描述的那些。当用于制备式I喹唑啉衍生物时，此类方法作为本发明的又一特征提供，通过以下各种形式的代表性方法说明，除非另外具体说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹、Q¹、m和n具有前文定义的任何含义。可通过有机化学的标准方法得到必需的原料。制备此类原料的方法结合以下各种形式的代表性方法进行描述，并包括在实施例中。或者必要的起始原料可通过与所说明的那些方法的类似方法获得，这在有机化学技术人员的一般技能之内。

方法(a)使式II喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、X¹、Q¹、m和n具有前文中定义的任何含义，与式III酰胺反应：

除如有必要保护任何官能团外，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有前文中定义的任何含义，L¹为合适的可置换基团，例如卤素(例如氯或溴)、磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)或羟基；

或

方法(b)方便地在合适的碱的存在下，使式IV喹唑啉(或其合适的盐，例如其碱土金属盐或碱金属盐，例如钠或钾盐)：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X¹、Q¹、m和n具有前文中定义的任何含义，L²为合适的可置换基团，例如(C1-C3)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，或L²为可便利地与适当的偶联剂结合生成可置换基团的羟基，与式V胺偶联：

除如有必要保护任何官能团外，其中R⁶和R⁷具有前文中定义的任何含义；

或

方法(c)对于其中R⁴和R⁵中的至少一个为2-羟基乙基的式I喹唑啉衍生物，使式VI喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、X¹、Q¹、m和n具有前文中定义的任何含义，与以上定义的式V胺反应；

或

方法(d)使式VII喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X¹、Q¹、m和n具有前文中定义的任何含义，与以上定义的式V胺反应；

或

方法(e)使式VIII喹唑啉-4(3H)-酮：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和m具有前文中定义的任何含义，与合适的活化基团和式IX胺反应：

除如有必要保护任何官能团外，其中R²、R³、X¹、Q¹和n具有前文中定义的任何含义；

或

方法(f)当X¹为O、S、OC(R¹³)₂或SC(R¹³)₂时，使式X喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、n和m具有前文中定义的任何含义，X^1b为O或S，与式Q¹-[C(R¹³)₂]r-L³化合物反应，其中r为0或1，L³为合适的可置换基团，例如卤素(例如氯或氟)，且除如有必要保护任何官能团外，R¹³和Q¹具有前文中定义的任何含义。例如，当r为0时，Q¹可适当地选自2-嘧啶基、2-吡嗪基或2-吡啶基；

或

方法(g)使式XI喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中L⁴为合适的可置换基团，例如卤素(例如氟)，且R¹、R²、R³、X¹、Q¹、n和m具有前文中定义的任何含义，与式XII化合物反应：

除如有必要保护任何官能团外，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有前文中定义的任何含义；

然后，如有必要：

(i)将式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；

(ii)除去存在的任何保护基团(通过常规方法)；

(iii)形成药学上可接受的盐。

以上反应的具体条件如下：

方法(a)

当L¹为例如卤素或磺酰氧基时，在合适的碱的存在下，方便地进行方法(a)反应。合适的碱为例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。任选在碘化物源例如碘化钠或碘化钾的存在下，或在合适的碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾的存在下进行反应。

在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯例如乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；醇例如甲醇或乙醇；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行反应。该反应例如在0-120℃下便利地进行，适宜地在或接近环境温度和/或约50℃下进行。

当L¹为羟基时，在合适的Mitsunobu条件下便利地进行方法(a)反应。合适的Mitsunobu条件包括例如在合适的叔膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下，在有机溶剂例如THF或合适的二氯甲烷中，在0℃-60℃温度范围内，但适宜在环境温度下进行反应。合适的叔膦包括例如三-正丁基膦或合适的三苯膦。合适的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或合适的偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations andProcedures International，1996，Vol.28，127-164中。

方法(b)

当L²为羟基时，在合适的偶联剂存在下便利地进行方法(b)反应。合适的偶联剂是例如合适的肽偶联剂，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)，或碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。任选在合适的催化剂例如二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷-1-基吡啶、2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO)或1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下进行方法(b)反应。

当L²为羟基时，可在合适的碱的存在下便利地进行方法(b)反应。合适的碱是例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。

可在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯例如乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；醇例如甲醇或乙醇；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行方法(b)反应。该反应在例如0-120℃下便利地进行。当L²为羟基时，该反应可在或接近环境温度下便利地进行。当L²为(C1-C3)烷氧基时，该反应可在约60℃或接近约60℃便利地进行。

也可通过用适当的加热仪器例如微波加热器，将密闭容器中的反应物加热，便利地进行该反应。

方法(c)

可在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯例如乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；醇例如乙醇；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行方法(c)反应。该反应在例如0-120℃下便利地进行，适宜在或接近环境温度下进行。

方法(d)

在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如酯例如乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；醇例如乙醇；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行方法(d)反应。该反应在例如0-120℃下便利地进行，适宜在或接近环境温度下进行。

方法(e)

在方法(e)中，可便利地使式VIII喹唑啉-4(3H)-酮与合适的活化剂反应，以便用合适的可置换基团例如卤素(例如氯)置换喹唑啉-4(3H)-酮环4位上的氧代基团，形成喹唑啉(下文中称为“活化喹唑啉”)，其用于与式IX胺反应。如此形成的活化喹唑啉可便利地原位使用，无需进一步纯化。

可用常规方法，便利地使式VIII喹唑啉-4(3H)-酮与合适的活化剂反应。例如，可使式VIII喹唑啉-4(3H)-酮与合适的卤化剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反应。

可在酸的存在下，例如在催化量的酸的存在下，便利地使活化喹唑啉与式IX胺反应。合适的酸包括例如氯化氢气体(适宜溶于合适的惰性溶剂，例如乙醚或二烷)或盐酸。

或者，当活化喹唑啉在喹唑啉环的4位上含卤素基团(例如氯)时，与式IX胺的反应可在无酸或碱存在下进行。在该反应中，置换卤素离去基团导致原位形成酸(H-卤素)和自催化反应。

或者，活化喹唑啉与式IX胺可在合适碱的存在下进行反应。合适的碱是例如二异丙基胺锂(LDA)或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(NaHMDS)。

在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行以上反应。

当以上反应在或无酸存在下进行时，可便利地在例如0-250℃下进行，适宜在40-80℃下进行，或当使用溶剂时，优选在或接近溶剂的回流温度下进行。当在碱的存在下进行时，以上反应可便利地在例如-78℃至30℃下进行。

方法(f)

可用与以下论述反应流程2中步骤(i)所采用的那些类似条件，便利地实施方法(f)。

方法(g)

可在合适碱的存在下便利地实施方法(g)。合适的碱是例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醚，例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行反应。反应可便利地在例如0-120℃下进行。

用于方法(a)的原料

可通过常规方法，例如反应流程1中所述方法得到式II喹唑啉：

反应流程1

其中L⁵和L⁶为合适的可置换基团，条件是L⁶比L⁵更不稳定，且除如有必要保护任何官能团外，R¹、R²、R³、X¹、Q¹、m和n具有前文定义的任何含义。

合适的可置换基团L⁵为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，尤其氟。合适的可置换基团L⁶为例如卤素(例如氟或氯)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。优选L⁵和L⁶均为卤素，例如L⁵为氟，且L⁶为氯。

或者，如本领域技术人员认识到的那样，通过使式IIb喹唑啉与适当的4-氨基苯酚化合物反应，随后通过常规方法将该酚烷基化，可方便地制备式IId喹唑啉。

反应流程1的说明：

步骤(i)

如技术人员认识的那样，可用常规方法，例如通过使式IIa化合物与合适的活化剂反应，使式IIa喹唑酮转化为式IIb喹唑啉。例如当m为0，L⁵为氟，且L⁶为卤素(例如氯)时，可使5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮与合适的卤化剂，例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反应。

步骤(ii)

可用与以上论述方法(e)中采用的那些类似条件，便利地进行步骤(ii)反应。

步骤(iii)

可通过与适当保护的氧亲核试剂反应，随后通过常规方法除去保护基团将式IId喹唑啉转化为式II喹唑啉。例如，可在合适的碱的存在下，通过与N-乙酰基乙醇胺反应便利的进行转化。合适的碱为例如非亲核性强碱，例如碱金属氢化物(例如氢化钠)或碱金属氨基化物(例如二异丙基氨基化锂(LDA))。在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醚，例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下，便利地进行反应。反应可便利的在例如10-250℃下，优选在100-150℃下进行。

或者，可通过与合适的碱金属醇盐(例如甲醇钠)反应，随后通过常规脱甲基化反应进行转化。可使用任何合适的脱甲基化反应条件。例如，可通过50-180℃下，与盐酸吡啶反应；通过在-78-30℃下，与三溴化硼反应或通过在50-200℃下，与合适的硫醇盐例如苯硫酚钠反应进行脱甲基化步骤。

用于反应流程1的原料

式IIa化合物有市售或可用常规方法制备。例如，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮原料有市售，或可用常规方法，例如按J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述方法制备。

式IIc化合物有市售或它们在文献中已知，或它们可按本领域已知标准方法制备。例如，可按照反应流程2制备式IIc化合物，其中R²为氢，且X¹为O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、OC(R¹³)₂、SC(R¹³)₂或N(R¹³)C(R¹³)₂，其中R¹³定义同前文(尤其其中X¹为O或S)：

反应流程2

除如有必要保护任何官能团外，其中L⁷是合适的可置换基团，例如卤素(例如氟或氯)，且Q¹、X¹、R³和n定义同前文。

反应流程2的说明

步骤(i)

在合适的碱和合适的惰性稀释剂或溶剂存在下，可便利地进行步骤(i)反应。合适的碱包括例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或例如碱金属氢化物，例如氢化钠。当X¹为O或S时，特别的碱为例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钾。当X¹为O、S或OCH₂时，特别的碱为例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下便利地进行反应。该反应在例如25-100℃下，适宜在或接近环境温度下便利地进行。

式HX¹Q¹化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域中熟知的方法制备。例如可用已知方法制备式Q¹CH₂OH化合物，例如通过用合适的还原剂，例如氢化铝锂还原相应的式Q¹COOR’酯，其中R’为例如(1-6C)烷基或苄基。

步骤ii)

在步骤(ii)中，可在标准条件下，例如通过铂/碳、钯/碳或镍催化剂催化氢化，用金属例如铁、氯化钛(III)、氯化锡(II)或铟处理，或用另外的合适还原剂例如连二亚硫酸钠处理，还原硝基。

例如可按照反应流程3制备式IIc化合物，其中R²为氢，且X¹为OC(R¹³)₂、SC(R¹³)₂或N(R¹³)C(R¹³)₂(尤其OC(R¹³)₂，其中R¹³为氢)：

反应流程3

除如有必要保护任何官能团外，其中L⁸为合适的离去基团例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，X^1a为O、S或N(R¹³)，X¹为OC(R¹³)₂、SC(R¹³)₂或N(R¹³)C(R¹³)₂，且R³、R¹³、Q¹和n定义同前文。

反应流程3的说明

步骤(i)：与用于反应流程2中步骤(i)的那些条件相似。

步骤(ii)：与用于反应流程2中步骤(ii)的那些条件相似。

制备式IIc化合物的其它合适方法在例如WO 03/040108中公开，且通过本文实施例说明。

也可在合适的脱水剂存在下，在反应流程3中通过使适当的硝基苯酚原料(即其中X^1aH为OH)与式Q¹C(R¹³)₂OH化合物偶联，便利地制备其中X¹为OC(R¹³)₂的式IIc化合物。合适的脱水剂为例如碳二亚胺试剂，例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙酯或二叔丁酯和膦例如三苯膦的混合物。在合适的惰性溶剂或稀释剂例如卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳存在下，在例如0-150℃下，优选在或接近环境温度下便利地进行反应。

式III酰胺有市售或它们在文献中已知，或它们可用本领域中熟知方法制备。

用于方法(b)的原料

可通过常规方法得到式IV喹唑啉。例如可通过使以上定义的式II化合物或以上定义的式IId化合物与式IVa化合物反应，制备式IV喹唑啉化合物，其中L²为(1-3C)烷氧基：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹⁴为(1-3C)烷基，且R⁴和R⁵具有前文中定义的任何含义。

可在上述合适的Mitsunobu条件下，便利地使式II化合物与式IVa化合物反应。

可在合适的碱的存在下，便利地使式IId化合物与式IVa化合物反应。合适的碱为碱金属醇盐，例如甲醇钠或乙醇钠。

可通过使其中L²为(1-3C)烷氧基的式IV化合物与合适的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠在室温下反应，制备其中L²为羟基的式IV喹唑啉化合物(或其合适的盐)。该反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醚，例如四氢呋喃或1，4-二烷，或醇例如甲醇存在下便利地进行。

或者，可通过在本领域技术人员认识到的合适的chlorotone反应条件下，例如WO 03/077847中参考实施例27中所述条件，使式II化合物与合适的卤化(例如氯化)醇反应，制备其中L²为羟基的式IV喹唑啉化合物(或其合适的盐)。

式IVa和V化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域熟知方法制备。

用于方法(c)的原料

可用本领域中熟知的方法制备式VI化合物。例如，可通过使上述式II化合物与式VIa化合物在例如上述合适的Mitsunobu条件下反应，制备式VI化合物：

式V和VIa化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域熟知方法制备。

用于方法(d)的原料

在上文中已论述式V化合物。

可用合适的偶联剂和上述合适的碱(例如HATU和二-异丙基乙胺)，在上述方法(b)反应条件下，通过内部偶联反应，由其中L²为羟基的式IV化合物制备式VII化合物。

用于方法(e)的原料

可用本领域中熟知的方法制备式VIII化合物。可通过使适当的喹唑啉-4(3H)-酮化合物VIIIa：

除如有必要保护任何官能团外，其中L⁹为合适的可置换基团，且R¹和m具有前文中定义的任何含义，与以上定义的式III化合物反应制备式VIII化合物。合适的可置换基团L⁹为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，尤其氟。

用类似于上述反应流程1中步骤(iii)所用的条件，可便利地使式VIIIa化合物与式III化合物反应。

或者，基团L⁹可代表羟基，且式VIIIa化合物与式III化合物可便利地在上述方法(a)条件下反应。

式IX化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域熟知的方法制备。

用于方法(f)的原料

可用上述方法制备式X喹唑啉。

式Q¹-[C(R¹³)₂]r-L³化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域熟知的方法制备。

用于方法(g)的原料

可用上述方法，例如按反应流程1所述方法制备式XI喹唑啉。

式XII化合物有市售，或它们在文献中已知，或可用本领域熟知的方法制备。

可由以上方法得到游离碱形式，或者可得到盐形式例如酸加成盐的式I喹唑啉衍生物。当需要由式I喹唑啉衍生物的盐得到游离碱时，可用合适的碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理该盐，或通过用氨例如用氨的甲醇溶液，例如7N氨的甲醇溶液处理该盐。

一般而言，在以上方法中使用的保护基团可从文献中描述的或化学技术人员已知适用于保护所讨论基团的任何基团中选择，并可通过常规方法引入。可通过文献中描述的或化学技术人员已知适用于除去所讨论保护基团的任何常规方法除去保护基团，选择此类方法以便实现除去保护基团，而对分子中其它的基团影响最小。

以下给出保护基团的具体实例，为了简便，其中“低级”，例如低级烷基表示适用于优选具有1-4个碳原子的基团。应理解这些实例是非穷尽性的。当以下给出除去保护基团的具体方法实例时，这些方法实例同样也非穷尽性的。未具体提及保护基团的使用和脱保护方法理所当然在本发明范围内。

羧基保护基团可以为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的残基，或形成酯的甲硅烷醇的残基(所述醇或甲硅烷醇优选含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。尤其适合除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化裂解。

羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。

氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；低级烯基(例如烯丙基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)和亚苄基和取代的亚苄基。

适合除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解基团，例如2-硝基苄氧基羰基和烯丙基；氢化基团例如苄基；和光解基团例如2-硝基苄氧基羰基。例如可通过用三氟乙酸进行酸催化水解，从氨基上除去叔丁氧基羰基保护基团。

有关反应条件和试剂的通用指南，读者可参考J.March的Advanced Organic Chemistry，第4版，由John Wiley & Sons 1992出版，有关保护基团的通用指南，可参考T.Green等的Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，也由John Wiley & Son出版。

可认识到，可通过标准芳香取代反应引入，或在上述方法前或紧随其后通过常规官能团修饰产生本发明喹唑啉衍生物中各种环取代基中的某些，并因此包括在本发明方法方面。此类反应和修饰包括例如通过芳香取代反应、还原取代基、将取代基烷基化和氧化取代基方式引入取代基。在化学领域中熟知此类方法的试剂和反应条件。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。

当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可通过用常规方法，例如使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应得到。

如前文所述，某些本发明喹唑啉衍生物可含有一个或多个手性中心，因而可存在立体异构体(例如当R⁴为烷基，和R⁵为氢时)。可用常规技术例如层析或分级结晶分离立体异构体。例如可通过分级结晶、拆分或HPLC分离外消旋体，来分离对映体。可利用非对映体不同的物理性质分离，例如通过分级结晶、HPLC或闪层析分离非对映体。或者，可通过在不导致外消旋化或差向异构化的条件下，由手性原料手性合成，或通过用手性试剂衍生化制备特定的立体异构体。当分离具体的立体异构体时，将它分离为基本上不含其它立体异构体，例如含小于20％，尤其小于10％，更尤其小于5％(重量)其它立体异构体是合适的。

在上述有关式I喹唑啉衍生物制备的部分，表述“惰性溶剂”指不以不利影响所需产物收率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。

本领域技术人员将认识到：为了以另外的形式及在某些情况以更方便的方式获得本发明喹唑啉衍生物，上文中提及的个别方法步骤可以不同的顺序进行，和/或个别反应可在总反应路线的不同阶段进行(即化学转化可在与上文中特殊反应相关的那些中间体不同的中间体上进行)。

用于上述方法的某些中间体是新的，因而形成本发明的又一特征。因此，提供前文中定义的式IV化合物或其盐。还提供前文中定义的式VI化合物或其盐。还提供前文中定义的式VII化合物或其盐。还提供前文中定义的式VIII化合物或其盐，以及还提供前文中定义的式X化合物或其盐。

中间体可以是中间体的盐形式。此类盐无需为药学上可接受的盐。例如，如果此类盐可用于制备式I化合物，它可用于制备药学上不接受盐形式的中间体。

本发明特别化合物是例如选自以下的任何一种或多种式IV化合物：

1)[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸乙酯；

2)[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸；

3)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯；

4)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸；

5)(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯；

6)(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸；

7)2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酸；

8)2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酸；

9)4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸甲酯；

10)4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸；

11)(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯；

12)(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸；

13)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯；

14)(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸；

15)2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸；

16)(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯；

17)(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯；

18)(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸；

19)(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯；

20)(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸；

21)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯；

22)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸；

23)(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯；和

24)(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯；

或其盐。

本发明另一种特别化合物是例如选自以下的任何一种或多种式VII化合物：

1)4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮；

2)4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮；和

3)6，6-二甲基-4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮；

或其盐。

本发明另一种特别化合物是例如选自以下的式VIII化合物：

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮；

或其盐。

生物学试验

在用异种移植研究评价其体内活性之前，化合物抑制活性用基于非细胞的蛋白质酪氨酸激酶试验以及基于细胞的增殖试验评价。

a)蛋白质酪氨酸激酶磷酸化试验

该试验通过erb受体酪氨酸激酶的酶测定受试化合物抑制含酪氨酸多肽底物的磷酸化的能力。

将EGFR、erbB2和erbB4的重组细胞内片段(登记号分别为X00588、X03363和L07868)在杆状病毒/Sf21系统中克隆并表达。通过用冰冷却的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪(piperizine)-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mMMgCl₂，1mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)及蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后离心清除来制备溶胞产物。

这些重组蛋白质的构成性激酶活性通过其使合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比例形成的无规共聚物组成)磷酸化的能力确定。具体地说，用合成肽(0.2μg肽溶于100μl磷酸缓冲盐溶液(PBS)中并于4℃温育过夜)涂覆Maxisorb^TM96-孔免疫板。板用50mM HEPESpH7.4于室温洗涤，除去过量的未结合合成肽。在室温下，通过在将涂布肽的板在50mM HEPES pH7.4，相应酶Km浓度下的三磷酸腺苷(ATP)，10mM MnCl₂，0.05mM Na₃VO₄，0.1mM DL-二硫苏糖醇(DTT)，0.05％Triton X-100和待测化合物的DMSO溶液(2.5％终浓度)中温育20分钟，评价EGFR或erbB2活性。通过除去测定物中的液体成分终止反应，随后用PBS-T(含0.05％吐温20的磷酸缓冲盐溶液)漂洗这些板。

通过免疫法检测固化的磷酸化肽反应产物。首先，将板与在小鼠中产生的抗-磷酸酪氨酸初级抗体(Upstate Biotechnology的4G10)在室温下温育90分钟。充分漂洗后，于室温用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的羊抗小鼠二级抗体(NXA931，Amersham)处理板60分钟。进一步洗涤后，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸盐(6)]二铵盐结晶(ABTS^TM，Roche)作为底物，比色法测定该板各孔的HRP活性。

通过用Molecular Devices ThermoMax微量板读出器，在405nm处测定吸光率，获得定量显色反应及酶活性。特定化合物对激酶的抑制以IC₅₀值表示。它通过计算化合物在该试验中抑制50％磷酸化作用所需的浓度确定。磷酸化作用的范围从阳性(媒介物加ATP)和阴性(媒介物减ATP)对照值计算。

b)EGFR驱动KB细胞增殖测定

该测定测量待测化合物抑制人肿瘤细胞系增殖的能力，KB得自American Type Culture Collection(ATCC))。

在37℃下，在7.5％CO₂空气培养箱中，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良虎红培养基(DMEM)中培养KB细胞。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)收获储备瓶中的细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，用锥虫蓝溶液计算生存力，然后在37℃下，在7.5％CO₂中，按1.25×10³个细胞/孔密度，接种到96孔板的孔中，各孔中含有含2.5％碳吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM，放置保持4小时。

粘附到板后，用或不用EGF(终浓度1ng/ml)；用或不用系列浓度化合物的二甲亚砜(DMSO)(终浓度0.1％)溶液处理板，然后温育4天。温育结束后，通过在2小时内加入50μl溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)(储备液5mg/ml)，测定细胞数目。然后倾出MTT溶液，和缓地将板拍干，加入100μl DMSO溶解细胞。

通过用Molecular Devices ThermoMax微量板读出器，在540nm处观测溶解细胞的吸光率。增殖抑制用IC₅₀值表示。可通过计算抑制50％增殖所需要的化合物浓度测得该值。增殖范围从阳性(媒介物加EGF)和阴性(媒介物减EGF)对照值计算。

c)细胞EGFR磷酸化测定

用该测定测量待测化合物抑制KB细胞(由American Type CultureCollection(ATCC)提供的人鼻-咽(naso-pharangeal)癌细胞)中EGFR磷酸化的能力。

在37℃下，在7.5％CO₂空气培养箱中，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良虎红培养基(DMEM)中培养KB细胞。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)收获储备瓶中的细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，用锥虫蓝溶液计算生存力，然后在37℃下，在7.5％CO₂中，按2×10⁵个细胞/孔密度，接种到6孔板的孔中，各孔中含有含2.5％碳吸附的血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM，放置保持72小时。

72小时温育结束后，然后用不含血清的培养基(含2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM)替换含吸附血清的培养基，并在37℃下，在7.5％CO₂中温育72小时。该温育结束后，用或不用系列浓度化合物的二甲亚砜(DMSO)溶液(终浓度0.1％)在不含血清的DMEM中处理细胞。在37℃下，在7.5％CO₂中温育1.5小时后，用EGF(终浓度1μg/ml)处理细胞，并在37℃下，在7.5％CO₂中温育3分钟。然后除去培养基，并用冰冷磷酸缓冲盐溶液洗涤细胞两次，然后用1ml含120mMNaCl₂，25mM HEPES，pH7.6，5mM B-磷酸甘油，2.5mM MgCl₂，1mMEGTA，0.2mM EDTA，1mM Na₃VO₄，1％ Triton X-100，100mM NaF，1mM DTT，1mM PMSF，10μg/ml亮抑酶肽和10μg/ml苄脒的冰冷溶胞缓冲液溶解细胞。在微离心机(microfuge)中，在13000rpm下，将溶胞产物离心15分钟，取出上清液，然后用夹心Elisa分析。

通过在0.16μg/ml浓度，100μl 50mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，pH9.6中温育，使EGFR捕获抗体(sc-120，Santa Cruz Biotechnology，Inc.)涂布于Nunc Maxisorb F96免疫板上。将这些板在4℃下温育过夜，同时轻微振动。温育过夜后，用含0.05％吐温的PBS充分漂洗板，然后用Superblock(Pierce)封闭。然后将100μl溶胞产物加入各孔中，在4℃下温育过夜，然后用含0.05％吐温的PBS充分漂洗。

然后用稀释度1/800的抗磷酸酪氨酸HRP缀合抗体(4G10，UpstateBiotechnology Inc.)的PBS溶液探测固化EGFR，该PBS溶液含0.05％吐温和0.5％牛血清白蛋白。再次漂洗后，用Bushranger(Roche AppliedSciences)的四甲基联苯胺(TMB)的含10％DMSO的磷酸盐-柠檬酸盐-过硼酸盐缓冲液溶液作底物，比色法测量板中每个孔中的HRP活性。通过加入100ul 1M H₂SO₄，将反应在12分钟后终止，并通过在450nm处，用Molecular Devices ThermoMax微量板读出器测量吸光率来定量。

给定化合物抑制EGFR磷酸化的能力用IC₅₀值表示。通过计算在该测定中抑制50％磷酸化所需要的化合物浓度测得该值。由阳性(媒介物加EGF)和阴性(媒介物减EGF)对照值计算磷酸化的范围。

d)克隆24磷酸-erbB2细胞试验

该免疫荧光终点试验测定受试化合物对MCF7(乳腺癌)起源细胞系的erbB2磷酸化作用的抑制能力，该细胞系通过用全长erbB2基因，用标准方法使MCF7细胞传染，产生过度表达全长野生型erbB2蛋白(下文的‘克隆24’细胞)的细胞系而产生。

克隆24细胞在生长培养基(无酚红Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中，在7.5％CO₂空气培养箱、于37℃培养。细胞通过用PBS(磷酸缓冲盐溶液，pH7.4，Gibco No.10010-015)洗涤一次，从T75储瓶中收获，及用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获。再将细胞悬浮于生长培养基中。用血细胞计数器测定细胞密度，并在用生长培养基进一步稀释之前用锥虫蓝溶液计算细胞生存力，并以每孔(100μl)1×10⁴细胞的密度接种于底部透明的96孔板(Packard，No.6005182)中。

3天后，将生长培养基从孔中除去，并用100μl试验培养基(无酚红DMEM，2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418)和或无erbB抑制化合物代替。将板返回培养箱保持4小时，然后向各孔中加入20μl 20％甲醛/PBS溶液，并将该板置于室温30分钟。用多通道移液管将该定影液除去，向各孔中加入100μl PBS并用多通道移液管除去，然后向各孔中加入50μl PBS。将板密封并于4℃储存长达2周。

在室温下进行免疫染色。用洗板器，用200μl PBS/吐温20(通过将1袋PBS/吐温干粉(Sigma，No.P3563)加入1L双蒸H₂O中制得)漂洗细胞一次，然后将100μl 0.5％Triton X-100/PBS加入各孔中，透化处理细胞。10分钟后，用200μl PBS/吐温20漂洗这些板，然后将100μl阻断溶液(5％Marvel干simmed乳(Nestle)的PBS溶液)加入各孔中，将这些板温育15分钟。用洗板器除去阻断溶液后，将用阻断溶液稀释为1∶250的30μl兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)加入各孔中，温育2小时。然后用洗板器将该初级抗体溶液从各孔中除去，随后用洗板器，用200μl PBS/吐温20漂洗两次。将100μl阻断溶液加入各孔中，将这些板温育10分钟。然后，将用阻断溶液稀释为1∶750的30μl Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二级抗体(分子探针，No.A-11008)加入各孔中。从现在开始，无论任何可能情况下，板均避免暴光，在该阶段用黑色带密封。将板温育45分钟，然后从孔中除去该二级抗体溶液，接着用洗板器，200μl PBS/吐温20洗涤三次。然后向各孔中加入50μl PBS并再将板用黑色带密封，在分析前于4℃储存。在完成免疫染色6小时内分析这些板。

各孔中的荧光信号用Acumen Explorer Instrument(AcumenBioscience Ltd.)测定，可用板读出器快速定量由激光-扫描产生的图象特征。该仪器被设置用于测定在预先设置的阈值之上的荧光物体数目，并提供erbB2蛋白磷酸化状况的测定。将各化合物获得的荧光剂量反应数据输入(exported)合适的软件包(例如Origin)进行曲线拟合分析。erbB2磷酸化的抑制以IC₅₀值表示。这由计算产生50％erbB2磷酸化信号的抑制所需的化合物浓度确定。

e)体内BT-474C异种移植测定

该测定测量待测化合物抑制BT-474肿瘤细胞系特殊变种生长的能力，BT-474肿瘤细胞系在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)内作为异种移植体生长(Baselga，J.等(1998)Cancer Research，58，2825-2831)。

由Dr Baselga(在Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo VallD′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)提供BT-474肿瘤细胞系(人乳腺癌)。将该细胞系亚克隆，得到某些种群(下文称为“BT-474C”)。

雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley Park的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖并饲养。将小鼠置于12小时光照/黑暗循环的屏障设施中，并提供自由进食无菌食物和饮水。所有方法均用至少8周龄小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清50％基质胶培养基中的1×107新鲜培养细胞，在供体小鼠后胁建立BT-474C肿瘤细胞异种移植。给这些动物补充苯甲酸雌二醇酯(Mesalin，Intravet UK 0.2mg/ml)，在细胞移植的前一天按100μg/动物皮下注射，其后每周推注50μg/动物。在移植后第14天，在用化合物或媒介物对照以0.1ml/10g体重每天给药一次处理之前，将小鼠随机分组，10只一组。用双侧游标卡尺测量法每周测定肿瘤体积两次，使用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度为穿过肿瘤的最长直径，宽度为相应的垂线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均变化，计算从治疗开始时的生长抑制，并用Students t检验评价两组间的统计学意义。

f)hERG-编码的钾通道抑制测定

该试验测定受试化合物对尾电流流经人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-编码的钾通道的抑制能力。

使表达hERG-编码通道的人中肾(HEK)细胞生长于Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich目录编号M2279)中，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清补充(EggTechnologies；产品编号70916)及0.4mg/ml遗传霉素(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；目录编号G7034)。各试验前一天或两天，用Accutase(TCS Biologicals)，以标准组织培养方法从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于放在12孔板的孔上的玻璃盖玻片上，并用2ml生长培养基覆盖。

对各已记录的细胞而言，将含细胞的玻璃盖玻片于室温(～20℃)置于含浴液(bath solution)(见下)的Perspex室的底部。将该室固定于反转的相衬(phase-contrast)显微镜台上。将盖玻片置于该室之后，立即将浴液从增加重力(gravity-fed)的储器中以～2ml/min的速率灌注进该室2分钟。之后，停止灌注。

将带P-97微量移液管拔出器(Sutter Instrument Co.)的、由硼硅酸盐玻璃管制备的膜片移液管(GC120F，Harvard Apparatus)充满移液管溶液(见下文)。将移液管与膜片钳放大器顶台(Axopatch 200B，AxonInstruments)通过银/氯化银丝连接。该顶台基与地电极连接。它由植入含0.85％氯化钠的3％琼脂的银/氯化银丝组成。

细胞以膜片钳术的全细胞结构记录。在-80mV的支持电压(由放大器设置)及合适调节串联电阻和电容控制器下完成“插入(break-in)”后，用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)设置支持电压(-80mV)及传送电压方案。该方案每15秒应用一次，并由1秒间距至+40mV接着由1秒间距至-50mV组成。电流对各强加电压方案的响应由放大器以1kHz低通过滤。然后获得过滤的信号，在线用类似于数字转化器的设备将来自放大器中的该模拟信号数字化。然后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获该数字化信号。在支持电压和间距至+40mV期间，电流以1kHz采样。然后对剩余电压方案设置采样速率至5kHz。

浴液和移液管溶液的组成、pH和摩尔渗透压浓度列表如下。

盐	移液管溶液(mM)	浴液(mM)
盐	移液管溶液(mM)	浴液(mM)	NaCl	-	137

KCl	130	4
KCl	130	4	MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8	MgCl₂	1	1
CaCl₂	-	1.8	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	HEPES	10	10
葡萄糖	-	10	Na₂ATP	5	-
EGTA	5	-	Na₂ATP	5	-

参数	移液管溶液	浴液
参数	移液管溶液	浴液	pH	7.18-7.22	7.40
pH调节	1M KOH	1M NaOH	pH	7.18-7.22	7.40
pH调节	1M KOH	1M NaOH	摩尔渗透压浓度(mOsm)	275-285	285-295

用Clampex软件(Axon Instruments)在线记录在+40mV至-50mV间距之后的hERG-编码的钾通道尾电流振幅。尾电流振幅稳定之后，将含受试物质媒介物的浴液应用于细胞。条件是媒介物的应用对尾电流振幅无明显影响，那么就建立该化合物的累积浓度作用曲线。

通过以在媒介物存在下的百分率，表示给出浓度待测化合物存在下的尾电流振幅，来定量每种浓度的待测化合物作用。

通过用标准数据拟合软件包，将组成浓度-作用关系的抑制百分率值拟合到4参数Hill方程中，测定待测化合物的效力(IC₅₀)。如果在最高测试浓度测得的抑制水平未超过50％，则未得到效力值，而引用在该浓度下的抑制百分率。

尽管如期望的那样，式I喹唑啉衍生物的药理性质因结构变化而不同，但一般而言，在一个或多个以上试验(a)、(b)、(c)和(d)中，在下列浓度或剂量下，可证实式I喹唑啉衍生物具有的活性：-

试验(a)：-IC₅₀为例如0.001-5μM；

试验(b)：-IC₅₀为例如0.001-5μM；

试验(c)：-IC₅₀为例如0.001-5μM；

试验(d)：-IC₅₀为例如0.001-5μM；

试验(e)：-活性为例如1-200mg/kg/日；

在本发明测试的喹唑啉衍生物有效剂量下，在试验(e)中未观测到生理上不可接受的毒性。因此，当按下文中定义的剂量范围使用前文中定义的式I喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐时，预计不会产生麻烦的毒理作用。

作为示例，表A说明本发明代表性喹唑啉衍生物的活性。表A中第2列列出试验(a)的抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC₅₀数据；第3列列出试验(a)的抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC₅₀数据；以及第4列列出在上述试验(d)中，在MCF7衍生的细胞系中抑制erbB2磷酸化的IC₅₀数据：

表A

实施例编号	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(e)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化
实施例编号	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化	IC₅₀(μM)试验(e)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化	21	0.072	0.002	0.001
34	0.135	0.002	0.001	21	0.072	0.002	0.001
34	0.135	0.002	0.001	42	24.789	0.012	0.002
52	1.473	0.002	0.019	42	24.789	0.012	0.002

根据本发明的再一方面，提供了一种包含如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明组合物可为合适的口服使用形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用形式(例如软膏、乳膏、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)，吸入给药形式(例如微分散剂或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如微分散剂)或非肠道给药形式(例如静脉内、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液剂或肌内给药或直肠给药的栓剂)。

本发明组合物可通过使用本领域众所周知的常规药用赋形剂以常规方法获得。因此，用于口服使用的组合物可含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量将必要地随所治疗的宿主和特定的给药途径而变化。例如，将用于给人口服给药的制剂一般含例如与合适且方便量的赋形剂混合的0.5mg-0.5g活性剂(更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，赋形剂的量可在占总组合物约5％至约98％重量范围内变化。

用于治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物剂量的大小自然地将根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径、根据医学上众所周知的原则而变化。

在使用式I喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般以接受的日剂量范围在例如0.1mg/kg-75mg/kg体重，如果必要以分剂量给药。一般而言，当采用非肠道给药途径时，将给予较低剂量。因此，例如静脉内给药的剂量范围例如一般将采用0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量范围例如将采用0.05mg/kg-25mg/kg体重。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含约0.5mg-0.5g本发明喹唑啉衍生物。

我们发现：本发明喹唑啉衍生物具有抗增殖性质例如抗癌性质，该性质认为由其erbB，特别是EGFR，更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性产生。此外，根据本发明的某些喹唑啉衍生物相比抗其他酪氨酸激酶例如EGFR酪氨酸激酶，具有更强的抗erbB2受体酪氨酸激酶效力。此类喹唑啉衍生物具有足够的抗erbB2受体酪氨酸激酶效力，以致于它们可以足够量使用以抑制erbB2受体酪氨酸激酶，同时显示很小或明显较低的抗其他酪氨酸激酶例如EGFR的活性。此类喹唑啉衍生物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，并可能用于有效治疗例如erbB2驱动的肿瘤。

因此，预期本发明喹唑啉衍生物可用于治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症，即此类喹唑啉衍生物可用于在有此治疗需要的温血动物中产生erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。因此本发明喹唑啉衍生物提供以抑制erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶为特征的，治疗恶性细胞的方法。特别是本发明喹唑啉衍生物可用于产生由抑制erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前-细胞凋亡和/或抗侵袭作用。特别是，本发明喹唑啉衍生物预期可用于预防或治疗对涉及驱动肿瘤细胞的增殖和生存的信号转化步骤的erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤。因此本发明喹唑啉衍生物预期可通过提供抗增殖作用用于治疗和/或预防许多过度增殖性疾病。这些疾病包括例如银屑病、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄及特别是erb-B，更特别是erbB2受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤。此类良性或恶性肿瘤可影响任何组织，并包括非实体瘤例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体瘤例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴肿瘤。

根据本发明的这一方面，提供了用作药物的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

因此根据本发明的这一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种在有此治疗需要的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于产生抗增殖作用的药物中的用途，该抗增殖作用单独或部分通过在温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种单独或部分通过在有此治疗需要的温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，该抗增殖作用单独或部分通过在温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的药物中的用途。

根据本发明的这一方面的进一步特征，提供了一种治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶在有此治疗需要的温血动物例如人中单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的式I喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，所述erbB受体酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转化步骤。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种在有此治疗需要的温血动物例如人中预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的方法，所述erbB受体酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转化步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于预防或治疗肿瘤的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感，所述erbB受体酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转化步骤。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种对有此治疗需要的温血动物例如人提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。

根据本发明再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种对有此治疗需要的温血动物例如人提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

“选择性erbB2激酶抑制作用”表示式I喹唑啉衍生物对erbB2受体酪氨酸激酶比对其他激酶更有效。特别是某些本发明喹唑啉衍生物对erbB2受体激酶比对其他酪氨酸激酶，例如其他erb-B受体酪氨酸激酶，特别是EGFR酪氨酸激酶更有效。例如在适当测定中由相对IC₅₀值测得(例如，通过将上述给出供试化合物在上述测量细胞中erbB2磷酸化抑制的克隆24磷酸-erbB2细胞测定(测定d)中测得的IC₅₀值，与上述测量细胞中EGFR磷酸化抑制的KB细胞EGFR磷酸化测定(测定c)测得的IC₅₀对比)，本发明选择性erbB2激酶抑制剂抗erbB2受体酪氨酸激酶比抗EGFR酪氨酸激酶更有效至少5倍，优选至少10倍，更优选至少100倍。

根据本发明的再一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。

根据本发明这一方面的进一步特征，提供了一种在有此治疗需要的温血动物例如人中治疗癌症的方法，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的再一方面，提供了用于治疗癌症的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。

如上所述，治疗或预防性治疗某一疾病所需要的剂量大小需要根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病严重性而变化。

可给予前药形式的本发明喹唑啉衍生物，前药我们表示在温血动物例如人体内分解，释放本发明喹唑啉衍生物的化合物。可用前药改变本发明喹唑啉衍生物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明喹唑啉衍生物含有可与改性基团连接的合适基团或取代基时，可形成前药。

因此，本发明包括可有机合成制备得到和可在人或动物体内通过其前药分解产生的前文中定义的那些式I喹唑啉衍生物。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的那些式I喹唑啉衍生物，也包括在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的此类喹唑啉衍生物，即式I喹唑啉衍生物可以是合成制备的喹唑啉衍生物或代谢产生的喹唑啉衍生物。

合适的式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的前药是根据合理的医学判断，适合给予人或动物体而无不需要的药理活性和不利毒性的前药。

各种形式的前药已在例如以下文献中描述：-

a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；

b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”(前药设计和应用)，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；和

e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)。

上文中所定义的抗增殖治疗可作为唯一的治疗应用或可包括除本发明喹唑啉衍生物外的常规手术或放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括一种或多种下列类别的抗肿瘤药物：

(i)如用于肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如安慈拉环素类如阿霉素、争光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素及光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调剂(例如氟维司群)，抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；

(i)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如其他表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)及6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-来源的生长因子家族抑制剂及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)例如那些抑制血管内皮细胞生长因子作用的抗血管形成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如那些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的化合物)及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；

(vi)血管破坏剂例如考布他汀A4及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如直接作用于如上所列靶的那些疗法，例如抗-ras反义药物ISIS 2503；

(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及

(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗独特型抗体的方法。

该联合治疗可通过同时、序贯或分别给予治疗的单个组分实现。此类组合产品在上文中所描述的剂量范围内应用本发明喹唑啉衍生物，及在其被批准的剂量范围内应用其他活性药物。

根据本发明的这一方面，提供了包含如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，及如上文中所定义的另外抗肿瘤剂的药品，用于联合治疗癌症。

虽然式I喹唑啉衍生物的主要价值是用于温血动物(包括人)的治疗药物，但需要抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用时，它们也有用。因此，它们可用作药理学标准，用于新生物测试方法的开发及用于新药物的研究。

现在，本发明将通过下列非限定性实施例举例说明，其中除非另外说明，否则：

(i)温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下进行，即温度在18-25℃范围内；

(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温最高达80℃下，用旋转蒸发仪进行；

(iii)层析指硅胶闪式层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)一般而言，反应过程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，反应时间仅示例性给出；

(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)图谱和/或质谱数据；

(vi)收率仅示例性给出，并且未必是通过勤奋工艺开发获得的那些收率；如果需要更多的原料可重复制备；

(vii)当给出时，主要诊断质子的NMR数据为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示，除非另外说明，于300MHz，用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)为溶剂测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；

(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；

(ix)溶剂比例以体积：体积(v/v)术语给出；及

(x)质谱以70电子伏特的电子能量，用使用直接暴光探针的化学电离(CI)方式运行；其中所指出的电离法通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；以m/z值表示；一般而言，仅报告表示母体分子质量的离子；除非另外说明，否则所引用的分子离子为(MH)⁺，指质子化的分子离子；提及M⁺是指失去电子而产生的分子离子；提及M-H⁺是指失去质子而产生的分子离子；

(xi)除非另外说明，不拆分含不对称取代的碳原子和/或硫原子的化合物；

(xii)当合成被描述为类似于前面实施例所描述的方法，所用的量为与用于前述实施例的量等同的毫摩尔比率；

(xiii)所有微波反应均在CEM Discover^TM微波合成或CEM Marrs微波合成仪中进行；

(xiv)制备高效液相色谱(HPLC)在Gilson仪器上进行，使用下列条件：

柱：21mm×10cm Hichrom RPB

溶剂A：水+0.1％三氟乙酸

溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸

流速：18ml/min

运行时间：15分钟，10分钟梯度5-95％B

波长：254nm，带宽10nm

进样体积：2.0-4.0ml；

(xv)在LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass系统上，采用下列条件进行分析型HpLC(以便测量保留时间(t_R)：

Waters Symmetry柱：C18，3.5μM，4.6×50mm

检测：UV 254nM和MS

洗脱：流速2.5ml/min，线性梯度自含5％甲酸的95％水和5％甲醇，至含5％甲酸的40％水、55％乙腈和5％甲醇，保持3分钟；然后线性梯度为含5％甲酸的95％乙腈和5％甲醇，保持1分钟；

(xvi)使用下列缩写：

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲；

THF 四氢呋喃；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

DMA N，N-二甲基乙酰胺；

DCM 二氯甲烷；

DMSO 二甲基亚砜；

IPA 异丙醇；

乙醚二乙基醚；

DIPEA 二-异丙基乙胺；

TFA 三氟乙酸

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；

DTAD 偶氮二甲酸二叔丁酯；和

EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

实施例1

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺

向4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(200mg，0.52mmol)的DMA(15ml)悬浮液中加入碳酸钾(359mg，2.60mmol)和2-溴乙酰胺(80mg，0.58mmol)。将反应物在超声净化浴中超声5分钟，然后在室温下搅拌16小时。将溶剂真空除去，然后将水加入残渣，将得到的沉淀过滤，用水洗涤。使固体在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，为灰白色固体(30mg，13％)；NMR图谱：4.86(s，2H)，5.31(s，2H)，6.97(d，1H)，7.26(d，1H)，7.39(m，2H)，7.60(d，1H)，7.62(s，1H)，7.76(t，1H)，7.83(s，1H)，7.90(td，1H)，8.04(dd，1H)，8.34(d，1H)，8.57(s，1H)，8.62(d，1H)，10.96(s，1H)；质谱：MH⁺436。

如下得到4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚原料：

将DMF(0.2ml)加入5-氟-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)的亚硫酰氯(10ml)悬浮液中，将混合物在80℃下搅拌并加热6小时。将挥发物蒸发除去，将残渣与甲苯(20ml)共沸蒸馏。剧烈搅拌下，将得到的固体分批加入饱和碳酸氢钠(50ml)、碎冰(50g)和DCM(50ml)的混合物中，以便使温度保持在5℃以下。将有机相分离，干燥，浓缩，得到4-氯-5-氟喹唑啉，为固体(1.82g，99％)，使用时无需纯化；NMR图谱：(CDCl₃)7.35-7.45(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，9.0(s，1H)。

搅拌下，将4-氯-5-氟喹唑啉(6.75g)加入3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺(按WO 96/15118中实施例15中所述得到，9.27g)的IPA(200ml)溶液，将溶液搅拌，加热回流8小时。让溶液冷却至环境温度过夜，将沉淀固体滤除，用丙酮洗涤，干燥。将固体加入50％甲醇水溶液(400ml)中，将混合物在蒸汽浴中加热直至全部固体溶解。小心加入氨水(0.880)将溶液碱化，将混合物浓缩，除去甲醇。加入水(300ml)，将混合物用DCM(600ml)萃取。将萃取液用水、饱和盐水洗涤，干燥。将溶剂蒸发除去，得到固体，使它在乙酸乙酯、四氢呋喃和异己烷的混合物中重结晶，得到N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺，为浅褐色结晶(6.75g，48％)：NMR图谱：5.3(s，2H)，7.2-7.3(d，1H)，7.35-7.5(m，2H)，7.5-7.65(m，3H)，7.8-7.95(m，3H)，8.55(s，1H)，8.55-8.6(d，1H)，9.1-9.2(b s，1H)；质谱：MH⁺381.4。

将N-乙酰基乙醇胺(24.3ml，0.264mol)缓慢加入氢化钠(60％矿物油分散液，25.28g，0.632mmol)的无水DMA(400ml)悬浮液中。加入结束后，将混合物搅拌30分钟。一次性加入N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(40g，0.105mol)，将混合物在120℃下加热18小时。将饱和氯化铵(15ml)加入冷却的反应混合物中，搅拌10分钟。将DMA真空除去。将水(1000ml)加入残渣，搅拌1小时。将得到的沉淀过滤，晾干。将固体用乙醚(2×200ml)洗涤。然后将该固体在热乙酸乙酯(300ml)中搅拌，将冷却混合物过滤，得到4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚，为棕褐色固体(31.1g，78％)：NMR图谱：5.28(s，2H)，6.63-6.81(m，2H)，7.22(d，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.39-7.52(m，2H)，7.57(d，1H)，7.87(t，1H)，7.97(s，1H)，8.33(s，1H)，8.58(d，1H)；质谱：MH⁺379。

实施例2

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-甲磺酰基-乙基)-乙酰胺

将2-甲磺酰基-乙胺(48mg，0.40mmol)和DIPEA(140μl，0.80mmol)加入[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(150mg，0.34mmol)的DMF(3ml)热溶液中。加入HATU(149mg，0.4mmol)，将得到的黄色溶液在65℃下搅拌18小时。将溶剂真空除去，加入水(5ml)。将悬浮液超声，然后将固体过滤。将该固体用水充分洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(146mg，89％)：NMR图谱：3.00(s，3H)，3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，4.90(s，1.5H)，5.00(s，0.5H)，5.30(s，2H)，7.00(d，0.75H)，7.10(d，0.25H)，7.30(m，1H)，7.35(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70(m，1H)，7.90(m，2H)，8.20(m，0.25H)，8.30(m，0.75H)，8.50-8.70(m，3H)，10.80(s，1H)；质谱：MH⁺542。

如下得到用作原料的[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐：

将乙醇钠(4.5g，66.2mmol)加入N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺(按实施例1，原料制备中所述得到，5.0g，13.2mmol)的甘醇酸乙酯(75ml)悬浮液中，将反应物加热回流16小时。然后将反应物冷却，将得到的固体沉淀过滤，用甲醇洗涤，得到[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸乙酯，为白色粉末(4.92g，81％)：NMR图谱：1.27(t，3H)，4.30(q，2H)，5.07(s，2H)，5.29(s，2H)，7.10(d，1H)，7.29(d，1H)，7.36(m，2H)，7.57(d，1H)，7.72(t，1H)，7.80(dd，1H)，8.08(dt，1H)，8.24(d，1H)，8.53(s，1H)，8.59(d，1H)，10.44(bs，1H)；质谱：MH⁺ 465。

搅拌下，将3M氢氧化钠溶液(35ml，105mmol)加入[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸乙酯(4.92g，10.6mmol)的THF(125ml)和甲醇(125ml)溶液中。30分钟后，产生密集的白色固体沉淀，将其过滤，依次用水、甲醇洗涤，然后真空干燥，得到[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐，为白色固体(2.35g，51％)：NMR图谱：4.90(m，2H)，5.26(s，2H)，7.10(m，1H)，7.25(m，1H)，7.33(m，2H)，7.55(m，1H)，7.70(m，1H)，7.83(m，1H)，7.94(m，1H)，8.25(m，1H)，8.57(m，2H)，10.82(bs，1H)；质谱：MH⁺437。

实施例3

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-环丙基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和环丙胺(92mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(3mg，2％)：质谱：MH⁺477。

实施例4

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-环丁基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和环丁胺(114mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(10mg，6％)：NMR图谱：1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.20(m，2H)，4.25(m，1H)，4.80(s，2H)，5.20(s，2H)，6.90(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.15(d，1H)，8.20(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.50(d，1H)，10.50(s，1H)；质谱：MH⁺491。

实施例5

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和2-甲氧基-乙胺(121mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(19mg，12％)：NMR图谱：3.40(s，3H)，3.50(m，2H)，3.60(m，2H)，5.00(s，2H)，5.40(s，2H)，7.10(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(m，1H)，7.55(d，1H)，7.70(d，1H)，7.85(t，1H)，7.90-8.05(m，2H)，8.20(bs，1H)，8.35(m，1H)，8.65(s，1H)，8.70(d，1H)，10.75(s，1H)；质谱：MH⁺495。

实施例6

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-乙基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和乙胺(72mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(6mg，4％)：质谱：MH⁺465。

实施例7

N-烯丙基-2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和烯丙胺(92mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(7mg，5％)：NMR图谱：3.80(m，2H)，4.80(s，2H)，5.00-5.15(m，2H)，5.20(s，2H)，5.80(m，1H)，6.90(d，1H)，7.10-7.20(d，2H)，7.25(m，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，7.60(t，1H)，7.75-8.00(m，2H)，8.20(m，1H)，8.45(s，1H)，8.55(d，1H)，10.50(s，1H)；质谱：MH⁺477。

实施例8

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-乙基-N-甲基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和乙基-甲基-胺(93mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(11mg，7％)：NMR图谱：1.00(t，3H)，2.90(s，3H)，3.40(m，2H)，5.00(s，2H)，5.15(s，2H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.45(d，1H)，7.60(t，1H)，7.75(t，1H)，7.90(m，1H)，8.20(s，1H)，8.40(s，1H)，8.50(d，1H)，10.90(s，1H)；质谱：MH⁺479。

实施例9

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺

将4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，245mg，0.65mmol)、2-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(147mg，0.71mmol)、碳酸钾(268mg，1.94mmol)和碘化钾(107mg，0.65mmol)在DMA(2.5ml)中的混合物在室温下搅拌36小时，然后在50℃下搅拌6小时。将溶剂真空蒸发后，将残渣在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)上纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)。用硅胶层析进一步纯化，用5％-7％7N氨的甲醇溶液/DCM洗脱，得到标题化合物，为浅白色固体(98mg，27％)：NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)3.16(m，2H)，3.30(m，2H)，3.68-3.53(m，6H)，3.98(m，2H)，5.06(s，2H)，5.56(s，2H)，7.32(d，1H)，7.43(d，1H)，7.49(d，1H)，7.82(m，2H)，7.98(d，1H)，8.08(m，2H)，8.39(m，1H)，8.88(d，1H)，8.99(s，1H)；质谱：MH⁺549。

如下制备用作原料的2-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺：

将氯乙酰氯(5.7ml，71.8mmol)滴加到冰冷却的4-(2-氨基乙基)吗啉(8.5g，65.3mmol)和三乙胺(10ml，71.8mmol)的DCM(120ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌90分钟，用水洗涤，经MgSO₄干燥。将溶剂真空蒸发后，将残渣经硅胶层析纯化，用3％MeOH/DCM洗脱，得到2-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺，为固体(4.4g，33％)：质谱：MH⁺207。

实施例10

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和甲基-丙-2-炔基-胺(109mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(54mg，35％)：NMR图谱：2.60(m，1H)，3.00(s，3H)，4.20(s，2H)，5.10(s，2H)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(t，1H)，7.80(t，1H)，7.90(d，1H)，8.25(d，1H)，8.45(s，1H)，8.50(d，1H)，10.80(s，1H)；质谱：MH⁺489。

实施例11

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺

将HATU(0.2g，0.53mmol)加入[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，0.15g，0.33mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(0.039g，0.52mmol)和DIPEA(0.18ml，1.03mmol)的DMF(10ml)溶液中，搅拌溶液过夜。将反应物真空浓缩，将残渣用水研磨，得到白色固体。将固体过滤分离，用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(0.11g，65％)：MR图谱：3.29(s，3H)，3.46(m，2H)，3.60(m，2H)，4.71和4.95(1H，宽峰t，分裂)，5.12和5.20(s，2H，分裂)，5.29(s，2H)，7.18(m，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，2H)，7.58(d，1H)，7.73(t，1H)，7.87(t，1H)，7.98(dt，1H)，8.38(s，1H)，8.54(s，1H)，8.58(d，1H)，11.14(bs，1H)；质谱：MH⁺494。

实施例12

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-甲磺酰基-乙基)-N-甲基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，150mg，0.34mmol)、HATU(462mg，1.22mmol)、DIPEA(180μl，1.03mmol)和(2-甲磺酰基-乙基)-甲胺(54mg，0.40mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(149mg，84％)：NMR图谱：2.90-3.10(m，6H)，3.40-3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，5.20(s，1.3H)，5.30(s，2.7H)，7.20-7.40(m，4H)，7.60(d，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.30(m，1H)，8.60(d，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺556。

实施例13

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(206mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(22mg，13％)：NMR图谱：1.50(m，2H)，1.75(m，2H)，2.00(m，2H)，2.10(s，3H)，3.70(m，2H)，3.80-3.90(m，4H)，5.00(s，2H)，5.15(s，2H)，7.10(m，2H)，7.25(m，2H)，7.45(d，1H)，7.60(t，1H)，7.75(t，1H)，7.85(m，1H)，8.20(s，1H)，8.40(s，1H)，8.50(d，1H)，11.00(s，1H)；质谱：MH⁺546。

实施例14

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和异丙基-甲基-胺(116mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(15mg，16％)：NMR图谱：1.20(d，6H)，2.80(s，3H)，2.90(m，1H)，5.10(s，2H)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H)，7.20(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50(d，1H)，7.65(t，1H)，7.75(t，1H)，7.90(m，1H)，8.25(m，1H)，8.45(s，1H)，8.55(d，1H)，10.75(s，1H)；质谱：MH⁺493。

实施例15

2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-乙酰胺

用[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，100mg，0.23mmol)、HATU(308mg，0.81mmol)、DIPEA(120μl，0.69mmol)和N，N，N′-三甲基-乙-1，2-二胺(164mg，1.61mmol)，重复实施例2中所述方法，得到标题化合物，为固体(14mg，8％)：质谱：MH⁺522。

实施例16

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)喹唑啉-4-胺

将[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸钠盐(按实施例2，原料制备中所述方法得到，197mg，0.43mmol)、二-异丙基乙胺(0.22ml，1.3mmol)、吗啉(56μl，0.64mmol)和HATU(195mg，0.51mmol)在DMA(2ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂真空蒸发后，残渣经硅胶层析纯化，用3％-5％7N氨-甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物，为白色固体(46mg，22％)：NMR图谱：(400MHz)3.67-3.51(m，8H)，5.18(s，2H)，5.29(s，2H)，7.22(d，1H)，7.28(d，1H)，7.37(m，2H)，7.59(d，1H)，7.76(m，1H)，7.88(m，1H)，7.99(m，1H)，8.40(s，1H)，8.56(s，1H)，8.60(d，1H)；质谱：MH⁺506。

实施例17

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，245mg，0.65mmol)和4-(氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(按Shuttleworth S.J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，2501中所述方法制备，204mg，0.78mmol)，重复实施例9中所述方法，不同的是在反应结束时，将溶剂真空蒸发后，将残渣与TFA(5ml)一起搅拌1小时。将溶剂蒸发后，将残渣溶于7N氨-甲醇，将溶剂真空除去。将残渣经硅胶纯化，用10％7N氨-甲醇/DCM洗脱，得到标题化合物，为白色固体(223mg，68％)：NMR图谱：(400MHz)2.71(m，2H)，2.75(m，2H)，3.40(m，2H)，3.51(m，2H)，5.14(s，2H)，5.29(s，2H)，7.22(d，1H)，7.28(d，1H)，7.36(m，2H)，7.59(d，1H)，7.76(m，1H)，7.88(m，1H)，7.99(m，1H)，8.41(s，1H)，8.55(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：MH⁺505。

实施例18

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

在180℃下，将N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺(按实施例17中所述得到，230mg，0.45mmol)，37％甲醛水溶液(40μl，0.45mmol)和甲酸(17μl，0.45mmol)在DMSO(1.2ml)中的混合物在Personal Chemistry EMRYS^TM OptimizerEXP微波合成仪中照射3分钟。冷却后，将得到的固体过滤，依次用极少量的DMSO、水(×2)洗涤，在高真空下，经P₂O₅干燥，得到标题化合物，为白色固体(133mg，56％)：NMR图谱：(400MHz)2.21(s，3H)，2.34(m，2H)，2.39(m，2H)，3.49(m，2H)，3.59(m，2H)，5.15(s，2H)，5.29(s，2H)，7.22(d，1H)，7.28(d，1H)，7.36(m，2H)，7.59(d，1H)，7.74(m，1H)，7.88(m，1H)，7.99(m，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：MH⁺519。

实施例19

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

将(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg，0.432mmol)溶于880氨水(0.6ml)的乙醇(2ml)混合物中，在150℃下，将溶液在微波合成仪(CEM)中加热15分钟。将溶液加入水(5ml)中，萃取至二氯甲烷(2×10ml)中。通过相分离柱将合并的萃取液干燥，然后装到预制硅胶柱(20g)上，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将有关的组分合并，得到标题化合物，为固体(35mg，19％)：NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，5.10-5.15(q，1H)，5.25(s，2H)，7.08-7.13(d，1H)，7.23-7.28(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.65(d，1H)，10.85-11.0(bs，1H)；质谱：MH⁺ 450。

如下得到用作原料的(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯：

将4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，1.5g，3.97mmol)、(2S)-2-羟基丙酸甲酯(0.57ml，5.96mmol)和三苯膦(1.56g，5.96mmol)悬浮于DCM(30ml)。一次性加入DTAD(1.37g，5.96mmol)，将混合物剧烈搅拌3小时。将混合物过滤，除去细沉淀，将滤液浓缩至约15ml。将该浓缩液装到硅胶柱上，用0-10％MeOH/乙酸乙酯洗脱。将需要的组分合并，浓缩，得到玻璃态固体。将该固体用Et₂O研磨，得到(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯，为灰白色固体(1.26g，69％)：NMR图谱：1.69(d，3H)，3.79(s，3H)，5.29(s，2H)，5.51(q，1H)，7.17(d，1H)，7.28(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.57(d，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.88(t，1H)，8.22(d，1H)，8.54(s，1H)，8.59(dd，1H)，10.42(s，1H)；质谱：MH⁺465。

实施例20

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-甲基丙酰胺

将(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，100mg，0.216mmol)溶于无水THF(2ml)，向其中加入2M甲胺的THF溶液(1ml)。将混合物在微波合成仪(CEM)中加热至120℃，保持10分钟。再加入2M甲胺的THF溶液(1ml)，在120℃下加热20分钟。再加入2M甲胺的THF溶液(0.5ml)，在120℃下加热40分钟。再加入2M甲胺的THF溶液(0.5ml)，在120℃下加热20分钟(这样做使反应在不聚集压力下进行)。将反应混合物浓缩，将得到的残渣在Et₂O(15ml)中搅拌2小时。将沉淀过滤，得到标题化合物，为黄色固体(70mg，70％)：NMR图谱：1.62(d，3H)，2.68(d，3H)，5.15(q，1H)，5.29(s，2H)，7.00(d，1H)，7.28(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.81(m，2H)，7.83-7.91(m，1H)，8.27-8.38(m，2H)，8.54(s，1H)，8.59(d，1H)，10.63(s，1H)；质谱：MH⁺464。

实施例21

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

向(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(112mg，0.25mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)和HATU(115mg，0.30mmol)，将溶液在70℃下加热搅拌90分钟。再加入HATU(50mg)，将溶液在70℃下再加热60分钟。加入2M二甲胺的1，4-二烷溶液(2ml，4mmol)，在140℃下，将溶液在微波合成仪(CEM)中加热40分钟。将溶液加入水(10ml)中，萃取至二氯甲烷(2×10ml)中。通过相分离柱将合并的萃取液干燥，然后装到预制硅胶柱(20g)上，用1％880NH₃的10％甲醇溶液/二氯甲烷洗脱。将有关的组分合并，得到标题化合物，为固体(110mg，92％)：NMR图谱：(373K)1.60(d，3H)，2.80-3.25(bs，6H)，5.25(s，2H)，5.75-5.85(q，1H)，7.20-7.45(m，4H)，7.55-7.60(d，1H)，7.75-7.90(m，3H)，8.20(d，1H)，8.60(d，1H)，8.65(s，1H)，11.40-11.50(s，1H)；质谱：MH⁺ 478。

如下得到用作原料的(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸：

向(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，0.7g，1.5mmol)的THF(10ml)和甲醇(10ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2ml)。将反应物在环境温度下搅拌3小时。将溶液真空蒸发，将固体悬浮于水(30ml)中，通过加入冰乙酸酸化至pH＝4，剧列搅拌1小时。将固体过滤，用水、丙酮和乙醚洗涤，得到(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸，为黄色固体(0.62g，95％)：NMR图谱：1.60-1.75(d，3H)，5.20-5.30(s，2H)，5.30-5.40(q，1H)，7.10-7.20(d，1H)，7.20-7.30(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50-7.60(d，1H)，7.70-7.80(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.2(d，1H)，8.50(s，1H)，8.50-8.60(d，1H)，10.66-10.76(s，1H)；质谱：MH⁺451。

实施例22

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺

用(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，200mg，0.432mmol)和N-甲基乙醇胺(2ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为胶状物(75mg，34％)：NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，2.90-3.20(m，4H)，3.50-3.70(bs，3H)，4.20-4.70(bs，1H)，5.25(s，2H)，5.70-5.85(bs，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.28(d，1H)，8.60(s，1H)，8.65-8.70(d，1H)，10.85-10.95(s，1H)；质谱：MH⁺508。

实施例23

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺

用(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，200mg，0.432mmol)和吡咯烷(2ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为胶状物(80mg，37％)：NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，1.70-2.15(m，4H)，3.40-3.55(m，3H)，3.60-3.80(bs，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(q，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.28(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.60(d，1H)，10.85(s，1H)；质谱：MH⁺504。

实施例24

(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇

将(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，200mg，0.432mmol)溶于(R)-(+)-3-吡咯烷醇(2ml)，在150℃下，将溶液在微波合成仪(CEM)中加热15分钟。将溶液冷却，加入水，将沉淀固体滤出，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为固体(54mg，24％)：NMR图谱：(373K)1.62(d，3H)，1.80-2.05(m，2H)，3.30-3.80(m，4H)，4.25-4.60(m，2H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(q，1H)，7.16-7.20(d，1H)，7.20-7.25(d，1H)7.30-7.35(m，1H)，7.35-7.40(d，1H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.72(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.23(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.60(d，1H)，10.70-10.80(s，1H)；质谱：MH⁺520。

实施例25

((2S)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇

用(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，200mg，0.432mmol)和(S)-(-)-2-(羟基甲基)-吡咯烷(1.0ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为固体(110mg，47％)：NMR图谱：(373K)1.62(d，3H)，1.80-2.10(m，4H)，3.45-3.80(m，4H)，4.05-4.25(bs，1H)，4.25-4.60(bs，1H)，5.25(s，2H)，5.40-5.65(bs，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.60-7.65(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.25(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.60(d，1H)，10.65-10.82(bs，1H)；质谱：MH⁺534。

实施例26

((2R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇

用(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例19，原料制备中所述方法得到，200mg，0.432mmol)和(R)-(-)-2-(羟基甲基)-吡咯烷(1.0ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为固体(43mg，19％)：NMR图谱：(373K)1.62(d，3H)，1.80-2.10(m，4H)，3.40-3.75(m，4H)，4.00-4.25(bs，1H)，4.25-4.40(bs，1H)，5.30(s，2H)，5.45-5.65(bs，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.70-7.75(t，1H)，7.85-7.90(m，2H)，8.25(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60-8.65(d，1H)，10.65-10.82(bs，1H)；质谱：MH⁺534。

实施例27

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

向(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(按实施例21，原料制备中所述方法得到，112mg，0.25mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)和HATU(115mg，0.30mmol)，将溶液在70℃下加热搅拌90分钟。再加入HATU(50mg)，将溶液在70℃下再加热60分钟。加入吗啉(0.8ml)，在140℃下，将溶液在微波合成仪(CEM)中加热40分钟。将溶液加入水(10ml)中，萃取到二氯甲烷(2×10ml)中。通过相分离柱将合并的萃取液干燥，然后装到预制硅胶柱(20g)上，用1％880NH₃的10％甲醇溶液/二氯甲烷洗脱。将有关组分合并，得到标题化合物，为固体(11mg，9％)：NMR图谱：(373K)1.60(d，3H)，3.55-3.70(m，8H)，5.25(s，2H)，5.75-5.85(q，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.92(m，2H)，8.25(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.90(s，1H)；质谱：MH⁺ 520。

实施例28

(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-丙酰胺

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(224mg，0.50mmol)和氨(0.5M的四氢呋喃溶液，4ml，2mmol)，重复实施例21中所述方法，得到标题化合物，为固体(20mg，9％)：NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，5.10-5.15(q，1H)，5.25(s，2H)，7.08-7.13(d，1H)，7.23-7.28(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.65(d，1H)，10.85-11.0(bs，1H)；质谱：MH⁺450。

如下得到用作原料的(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸：

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，1.5g，3.97mmol)和(2R)-2-羟基丙酸甲酯(624mg，6.0mmol)，重复实施例19中所述方法，得到(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯，为固体(2.4g，70％)：NMR图谱：1.69(d，3H)，3.79(s，3H)，5.29(s，2H)，5.51(q，1H)，7.17(d，1H)，7.28(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.57(d，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.88(t，1H)，8.22(d，1H)，8.54(s，1H)，8.59(dd，1H)，10.42(s，1H)；质谱：MH⁺465。

重复实施例21，原料制备中所述方法，但用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(2.1g，4.5mmol)为原料，得到标题化合物，为黄色固体(1.96g，95％)：NMR图谱：1.60-1.75(d，3H)，5.20-5.30(s，2H)，5.30-5.40(q，1H)，7.10-7.20(d，1H)，7.20-7.30(d，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50-7.60(d，1H)，7.70-7.80(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.2(d，1H)，8.50(s，1H)，8.50-8.60(d，1H)，10.66-10.76(s，1H)；质谱：MH⁺ 451。

实施例29

(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-甲基丙酰胺

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(按实施例28，原料制备中所述方法得到，224mg，0.50mmol)和2.0M甲胺的四氢呋喃溶液(2ml，4mmol)，重复实施例21中所述方法，得到标题化合物，为固体(144mg，62％)：NMR图谱：1.62(d，3H)，2.68(d，3H)，5.15(q，1H)，5.29(s，2H)，7.00(d，1H)，7.28(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.81(m，2H)，7.83-7.91(m，1H)，8.27-8.38(m，2H)，8.54(s，1H)，8.59(d，1H)，10.63(s，1H)；质谱：MH⁺464。

实施例30

(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(按实施例28，原料制备中所述方法得到，224mg，0.25mmol)和2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(2ml，4mmol)，重复实施例21中所述方法，得到标题化合物，为固体(71mg，30％)：NMR图谱：(373K)1.60(d，3H)，2.80-3.25(bs，6H)，5.25(s，2H)，5.75-5.85(q，1H)，7.20-7.45(m，4H)，7.55-7.60(d，1H)，7.75-7.90(m，3H)，8.20(d，1H)，8.60(d，1H)，8.65(s，1H)，11.40-11.50(s，1H)；质谱：MH⁺478。

实施例31

(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例28，原料制备中所述方法得到)和N-甲基乙醇胺(2ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为胶状物(140mg，64％)：NMR图谱：(373K)；1.65(d，3H)，2.90-3.20(m，4H)，3.50-3.70(bs，3H)，4.20-4.70(bs，1H)，5.25(s，2H)，5.70-5.85(bs，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.28(d，1H)，8.60(s，1H)，8.65-8.70(d，1H)，10.85-10.95(s，1H)；质谱：MH⁺508。

实施例32

(3R)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(按实施例28，原料制备中所述方法得到，224mg，0.25mmol)和(R)-(+)-3-吡咯烷醇(1.0ml)的四氢呋喃(1.0ml)溶液，重复实施例21中所述方法，得到标题化合物，为固体(55mg，21％)：NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，1.70-2.15(bm，2H)，3.30-3.90(bm，4H)，4.40-4.90(bm，2H)，5.30(s，2H)，5.20-5.70(bq，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70-7.80(t，1H)，7.80-7.95(m，2H)，8.30(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60(s，1H)，10.85-10.95(d，1H)；质谱：MH⁺520。

实施例33

(3S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例28，原料制备中所述方法得到)和(S)-(-)-3-吡咯烷醇(1ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为胶状物(60mg，26％)：NMR图谱：(373K)1.62(d，3H)，1.80-2.05(m，2H)，3.30-3.80(m，4H)，4.25-4.60(m，2H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(q，1H)，7.16-7.20(d，1H)，7.20-7.25(d，1H)7.30-7.35(m，1H)，7.35-7.40(d，1H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.72(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.23(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.60(d，1H)，10.70-10.80(s，1H)；质谱：MH⁺ 520。

实施例34

((2S)-1-{(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-2-基)甲醇

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例28，原料制备中所述方法得到)和(S)-(-)-2-(羟基甲基)-吡咯烷(1ml)，重复实施例19中所述方法，得到标题化合物，为胶状物(60mg，26％)：NMR图谱：(373K)1.62(d，3H)，1.80-2.10(m，4H)，3.40-3.75(m，4H)，4.00-4.25(bs，1H)，4.25-4.40(bs，1H)，5.30(s，2H)，5.45-5.65(bs，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55-7.60(d，1H)，7.70-7.75(t，1H)，7.85-7.90(m，2H)，8.25(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60-8.65(d，1H)，10.65-10.82(bs，1H)；质谱：MH⁺534。

实施例35

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N-甲基丁酰胺

将4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和三苯膦(157mg，0.60mmol)在DCM(10ml)中搅拌，向其中加入DTAD(138mg，0.60mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入三苯膦(157mg，0.60mmol)和DTAD(138mg，0.60mmol)，将反应物再搅拌1小时。加入2M甲胺的THF溶液(2ml)，将反应物在环境温度下搅拌64小时。将反应混合物浓缩，使残渣在水(10ml)和DCM(15ml)之间分离。将该DCM液装到硅胶柱上，用2.5-5％(20∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱。将需要的组分合并，得到标题化合物，为固体(40mg，20％)：NMR图谱：2.06-2.22(m，2H)，2.64(d，3H)，3.55-3.67(m，2H)，4.83(t，1H)，5.06-5.15(m，1H)，5.29(s，2H)，6.99(d，1H)，7.27(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.58(d，1H)，7.63-7.76(m，2H)，7.82-7.92(m，1H)，8.21(d，1H)，8.36(d，1H)，8.52(s，1H)，8.59(d，1H)，10.45(s，1H)；质谱：MH⁺494。

实施例36

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)丁酰胺

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(192μl，2.0mmol)，重复实施例35中所述方法，得到标题化合物，为固体(135mg，61％)：NMR图谱：(140℃)1.27(s，6H)，2.20(q，2H)，3.38-3.47(m，2H)，3.65-3.73(m，2H)，4.23(bs，2H)，5.20(t，1H)，5.27(s，2H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.37(d，1H)，7.58(d，1H)，7.67(t，1H)，7.75(d，1H)，7.83(t，1H)，8.13(d，1H)，8.50(s，1H)，8.57(d，1H)，10.42(s，1H)；质谱：MH⁺552。

实施例37

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N，N-二甲基丁酰胺

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和2M二甲胺的THF溶液(1.0ml，2.0mmol)，重复实施例35中所述方法，得到标题化合物，为固体(111mg，52％)：NMR图谱：(140℃)；2.16-2.30(m，2H)，3.07(s，6H)，3.72(t，2H)，4.28(bs，1H)，5.28(s，2H)，5.80(t，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.77-7.87(m，2H)，8.20(s，1H)，8.53(s，1H)，8.60(d，1H)，10.70(s，1H)；质谱：MH⁺508。

实施例38

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丁酰胺

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和N-甲基乙醇胺(162μl，2.0mmol)，重复实施例35中所述方法，得到标题化合物，为固体(90mg，42％)；NMR图谱：(140℃)2.13-2.28(m，2H)，3.10(s，3H)，3.37-3.48(m，1H)，3.63(s，3H)，3.70(t，2H)，4.25(bs，2H)，5.28(s，2H)，5.83(t，1H)，7.25(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.62(d，1H)，7.68(t，1H)，7.69-7.88(m，2H)，8.20(d，1H)，8.52(s，1H)，8.60(d，1H)，10.73(s，1H)；质谱：MH⁺538。

实施例39

(3R)-3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-吗啉-4-基-4-氧代丁-1-醇

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和吗啉(175μl，2.0mmol)，重复实施例35中所述方法，得到标题化合物，为固体(165mg，75％)；NMR图谱：(CDCl₃)2.13-2.23(m，2H)，3.52-3.73(m，8H)，3.75-3.92(m，2H)，5.22(s，2H)，5.67(t，1H)，6.95(d，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.54(d，1H)，7.57-7.72(m，4H)，8.01(d，1H)，8.48(s，1H)，8.52(d，1H)，11.27(bs，1H)；质谱：MH⁺550。

实施例40

(3R)-3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-氧代-4-吡咯烷-1-基丁-1-醇

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和吡咯烷(164μl，2.0mmol)，重复实施例35中所述方法，得到标题化合物，为固体(140mg，66％)；NMR图谱：(CDCl₃)1.75-1.90(m，2H)，1.91-2.05(m，2H)，2.12-2.29(m，2H)，3.36-3.63(m，4H)，3.74-3.93(m，2H)，5.22(s，2H)，5.44(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.99-7.06(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.56-7.74(m，3H)，8.06(d，1H)，8.46-8.57(m，2H)，11.04(bs，1H)；质谱：MH⁺534。

实施例41

(3R)-3-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁-1-醇

用4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯(47μl，0.60mmol)和1-甲基哌嗪(192μl，0.20mmol)，重复实施例35中所述方法，得到标题化合物，为固体(201mg，90％)；NMR图谱：(CDCl₃)2.13-2.24(m，2H)，2.28(s，3H)，2.35-2.52(m，4H)，3.56-3.73(m，4H)，3.77-3.90(m，2H)，5.22(s，2H)，5.57-5.64(m，1H)，6.91-7.00(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.42(d，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.57-7.73(m，3H)，8.06(d，1H)，8.52(s，2H)，10.83(bs，1H)；质谱：MH⁺563。

实施例42

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酰胺

向4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，150mg，0.40mmol)的1，4-二烷(25ml)悬浮液中加入碳酸铯(430mg，1.32mmol)和氢化钠(60％矿物油分散液，53mg，1.32mmol)。在氮气氛下，将混合物在50℃下搅拌30分钟。加入2-溴-2，2-二甲基乙酰胺(219mg，1.32mmol)，在氮气氛下，将混合物加热至100℃，保持16小时。将混合物冷却至环境温度，加入饱和氯化铵溶液(5ml)。将混合物真空浓缩，将残渣与饱和碳酸氢钠溶液的混合物一起振动。将得到的沉淀过滤除去，将水层用DCM(×6)萃取。将沉淀和DCM萃取液合并，并层析，用0-4％(10∶1的MeOH/浓NH_{3(水溶液)})/DCM洗脱，得到固体，将其用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为白色固体(70mg，38％)；NMR图谱：1.75(s，6H)，5.32(s，2H)，6.89(d，1H)，7.28(d，1H)，7.37(m，2H)，7.48(s，1H)，7.59(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.88(td，1H)，7.93(s，1H)，8.17(d，1H)，8.52(s，1H)，8.60(d，1H)，10.42(s，1H)；质谱：MH⁺464。

实施例43

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，2-二甲基丙酰胺

向4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(70mg，0.157mmol)的THF(2ml)溶液中加入2M甲胺的THF溶液(2.0ml，2.0mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后将溶剂和过量的胺真空除去，得到固体，使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，为白色固体(40mg，53％)；NMR图谱：1.72(s，6H)，2.66(s，3H)，5.31(s，2H)，6.74(d，1H)，7.32(d，1H)，7.37(m，2H)，7.61(m，2H)，7.70(t，1H)，7.87(td，1H)，8.24(d，1H)，8.42(m，1H)，8.56(s，1H)，8.61(d，1H)，10.27(s，1H)；质谱：MH⁺478。

用如下WO 03/077847中参考实施例27中所述通用方法，得到用作原料的4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮：

将4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例1，原料制备中所述方法得到，1.50g，3.96mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇(1.66g，10mmol)悬浮于丙酮(100ml)，分次加入氢氧化钠粉末(1.44g，36.0mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，此时形成乳白色沉淀。将该沉淀过滤收集，用丙酮洗涤。然后将固体溶于水，通过加入饱和氯化铵溶液将溶液pH调至pH＝5，由此导致溶液产生浅棕色固体沉淀。将反应物搅拌2小时，然后将固体过滤收集，用水洗涤，干燥，得到2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酸，为浅棕色固体(1.25g，68％)；NMR图谱：1.77(s，6H)，5.30(s，2H)，7.07(d，1H)，7.25(d，1H)，7.47(m，2H)，7.59(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.89(td，1H)，8.10(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.55(s，1H)；质谱：MH⁺ 465。

将2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酸(1.24g，2.67mmol)溶于DMA(30ml)，然后加入二-异丙基乙胺(512μl，2.94mmol)和HATU(1.12g，2.94mmol)。将混合物在室温下搅拌直至TLC分析表明原料完全消耗。将溶剂真空除去，使残渣在DCM和水中分配。将DCM层装到硅胶柱上，用2-4％(10∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱。将合适的组分蒸发，得到4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(H)-酮(1.11g，93％收率)，其静置得到结晶；NMR图谱：1.55(s，6H)，5.34(s，2H)，7.19(dd，1H)，7.30(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，7.92(td，1H)，7.96(t，1H)，8.63(d，1H)，8.80(s，1H)；质谱：MH⁺447。

实施例44

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-甲基丙酰胺

用4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例43，原料制备中所述方法得到，70mg，0.157mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(500mg，5.62mmol)，重复实施例43中所述方法，并将反应物回流16小时，然后层析，用2-5％(10∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱，得到标题化合物，为固体(35mg，42％)；NMR图谱：1.23(s，6H)，1.71(s，6H)，3.41(d，2H)，4.79(t，1H)，5.30(s，2H)，6.86(d，1H)，7.30(d，1H)，7.38(m，3H)，7.59(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.88(td，1H)，8.23(d，1H)，8.55(s，1H)，8.60(d，1H)，10.36(s，1H)；质谱：MH⁺536。

实施例45

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基丙酰胺

用4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例43，原料制备中所述方法得到，70mg，0.157mmol)和乙醇胺(500mg，8.20mmol)，重复实施例43中所述方法，并将反应物回流16小时。将得到的固体用异丙醇和THF洗涤，然后使其在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，为白色固体(30mg，38％)；NMR图谱：1.72(s，6H)，3.20(q，2H)，3.38(q，2H)，4.61(t，1H)，5.29(s，2H)，6.78(d，1H)，7.31(d，1H)，7.37(m，2H)，7.61(m，2H)，7.68(t，1H)，7.89(td，1H)，8.23(d，1H)，8.42(t，1H)，8.56(s，1H)，8.61(d，1H)，10.29(s，1H)；质谱：MH⁺508。

实施例46

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二(2-羟基乙基)-2-甲基丙酰胺

用4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例43，原料制备中所述方法得到，70mg，0.157mmol)和二乙醇胺(500mg，4.76mmol)，重复实施例43中所述方法，并将反应物回流16小时，然后层析，用4-7％(10∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱，得到标题化合物，为固体(24mg，28％)；NMR图谱：1.81(s，6H)，3.37(m，2H)，3.45(m，2H)，3.54(m，2H)，3.72(m，2H)，4.68(t，1H)，4.73(t，1H)，5.32(s，2H)，6.85(d，1H)，7.29(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.59(m，2H)，7.60(t，1H)，7.88(td，1H)，8.19(d，1H)，8.56(s，1H)，8.61(d，1H)，9.99(s，1H)；质谱：MH⁺552。

实施例47

2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基丙酰胺

用4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例43，原料制备中所述方法得到，70mg，0.157mmol)和N-甲基乙醇胺(500mg，8.20mmol)，重复实施例43中所述方法，并将反应物在室温下搅拌16小时。将得到的固体在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，为白色固体(39mg，48％)；NMR图谱：1.82(s，6H)，3.13(s，3H)，3.54(s，4H)，4.34(m，1H)，5.28(s，2H)，6.86(d，1H)，7.27(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，7.66(t，1H)，7.85(td，1H)，8.09(d，1H)，8.52(s，1H)，8.57(d，1H)，9.92(s，1H)；质谱：MH⁺522。

实施例48

(3R)-1-{2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酰基}吡咯烷-3-醇

用4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例43，原料制备中所述方法得到，70mg，0.157mmol)和(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(500mg，4.76mmol)，重复实施例43中所述方法，并将反应物回流16小时，然后层析，用3-6％(10∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱，得到标题化合物，为固体(7mg，8％)；NMR图谱：1.60(m，1H)，1.85(s，6H)，1.88(m，1H)，2.66(m，3H)，2.92(dd，1H)，5.27，(m，1H)，5.31(s，2H)，6.93(d，1H)，7.27(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.57(m，2H)，7.69(t，1H)，7.87(td，1H)，8.14(d，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，1H)，10.18(s，1H)；质谱：MH⁺534。

实施例49

N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

用4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(30mg，0.070mmol)和乙醇胺(500μl，8.30mmol)，重复实施例43中所述方法，并将反应物回流16小时，然后层析，用4-7％(10∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱，得到标题化合物，为白色固体(21mg，62％)；NMR图谱：1.72(s，6H)，2.32(s，3H)，3.21(q，2H)，3.39(q，2H)，4.60(t，1H)，5.23(s，2H)，6.76(d，1H)，7.06(d，1H)，7.36(m，2H)，7.57，(d，1H)，7.67(m，3H)，7.87(td，1H)，8.43(t，1H)，8.48(s，1H)，8.60(d，1H)，10.16(s，1H)；质谱：MH⁺488。

如下得到用作原料的4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮：

将4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1，原料制备中所述方法得到，6.76g，37.0mmol)溶于异丙醇(200ml)，加入4-氨基-2-甲基苯酚(5.00g，40.7mmol)。将混合物加热回流2小时，产生黄色固体沉淀。将混合物冷却至环境温度；将固体过滤收集。将固体溶于沸腾的甲醇(500ml)和水(100ml)的混合物，得到棕色溶液。剧列搅拌下，用氨水溶液(0.880，10ml)将溶液碱化，产生浅棕色固体沉淀。将混合物真空浓缩至除去所有甲醇后的体积，剩下产物悬浮于水溶液中。将悬浮液冷却；将固体过滤收集，用乙酸乙酯研磨，在真空干燥箱中经P₂O₅干燥，得到2-甲基-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，为浅棕色固体(8.18g，82％)；NMR图谱：3.30(s，3H)，6.78(d，1H)，7.28(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.78(m，1H)，8.43(s，1H)，8.88(d，1H)，9.22(s，1H)；质谱：MH⁺270。

向2-甲基-4-[(5-氟喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(2.0g，7.43mmol)的DMF(75ml)悬浮液中加入碳酸钾(5.13g，37.15mmol)和吡啶甲基氯盐酸盐(1.34g，8.18mmol)。将反应物在超声净化浴中超声5分钟，然后在室温下搅拌3天。将溶剂真空除去，然后将水加入残渣，然后用DCM萃取(×3)。将有机层蒸发，将残渣层析，用0-4％(10∶1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱，得到5-氟-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺，为白色固体(1.50g，56％)；NMR图谱：2.27(s，3H)，5.22(s，2H)，7.02(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.58(m，2H)，7.85(m，2H)，8.51(s，1H)，8.61(d，1H)，8.98(s，1H)；质谱：MH⁺360。

在氮气氛下，将N-乙酰基乙醇胺(230μl，2.50mmol)滴加到60％氢化钠在无水DMA(20ml)的分散液(100mg，2.50mmol)中。在氮气氛下，将混合物搅拌20分钟直至冒泡停止。加入5-氟-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(360mg，1.00mmol)，在氮气氛下，将混合物在130℃下加热6小时。将混合物冷却至环境温度，加入饱和氯化铵溶液(5ml)。将混合物真空浓缩，将残渣与饱和碳酸氢钠溶液(100ml)的混合物一起振动。将得到沉淀过滤收集，用热乙酸乙酯研磨固体，得到4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚，为黄色固体(125mg，35％)；NMR图谱：2.28(s，3H)，5.21(s，2H)，6.65(m，2H)，7.02(d，1H)，7.36(dd，2H)，7.52(m，3H)，7.56(d，1H)，7.87(td，1H)，8.36(s，1H)，8.59(d，1H)；质谱：MH⁺359。

将4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(120mg，0.34mmol)悬浮于丙酮(25ml)，依次加入1，1，1，-三氯-2-甲基-2-丙醇(166mg，1.00mmol)、氢氧化钠粉末(120mg，3mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，此时形成乳白色沉淀。将该沉淀过滤收集，用丙酮洗涤。然后将固体溶于水，通过加入饱和氯化铵溶液将溶液的pH调至pH＝5，产生凝胶状沉淀。将反应物搅拌2小时，然后将固体过滤收集，用水洗涤，干燥，得到2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酸，为深绿色固体(41mg，27％)；NMR图谱：1.79(s，6H)，2.30(s，3H)，5.22(s，2H)，7.03(d，2H)，7.37(m，2H)，7.56(m，3H)，7.71(t，1H)，7.87(td，1H)，8.47(s，1H)，8.58(d，1H)，10.44(s，1H)；质谱：MH⁺445。

将2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-2-甲基丙酸(38mg，0.086mmol)溶于DMF(5ml)，然后加入二-异丙基乙胺(16μl，0.094mmol)和HATU(36mg，0.094mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂真空除去，使残渣在DCM和水之间分配。将DCM层装到硅胶柱上；将柱用0-2％(10∶1的MeOH/浓NH_{3(水溶液)})/DCM洗脱。将合适的组分蒸发，得到4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮，为无色胶状物(32mg，88％收率)；NMR图谱：1.55(s，6H)，2.26(s，3H)，5.25(s，2H)，6.98(dd，1H)，7.07(m，2H)，7.33(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.75(d，1H)，7.90(td，1H)，7.96(t，1H)，8.61(d，1H)，8.77(s，1H)；质谱：MH⁺427。

实施例50

N，2-二甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

用4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-6，6-二甲基-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例49，原料制备中所述方法得到，30mg，0.07mmol)和2M甲胺的THF溶液(5.0ml，5.0mmol)，重复实施例43中所述方法。将反应物在室温下搅拌16小时，然后将溶剂和过量的胺真空除去，得到固体，将其在乙酸乙酯/异己烷中结晶，得到标题化合物，为白色固体(31mg，97％)；NMR图谱：1.72(s，6H)，2.31(s，3H)，2.67(d，3H)，5.22(s，2H)，6.72(d，1H)，7.06(d，1H)，7.36(m，2H)，7.56，(d，1H)，7.66(m，3H)，7.87(td，1H)，8.43(q，1H)，8.49(s，1H)，8.60(d，1H)，10.14(s，1H)；质谱：MH⁺458。

实施例51

2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺

将{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸(120mg，0.27mmol)、二异丙基乙胺(72μl，0.4mmol)和HATU(155mg，0.41mmol)的混合物在50℃下搅拌18小时。冷却后，将氨气鼓泡通入混合物15分钟。将溶剂真空蒸发后，将残渣用水研磨。通过加入5％碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调至8。将得到的浅褐色沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，在高真空下经P₂O₅干燥。将沉淀在乙酸乙酯中搅拌1小时，过滤，在高真空下，在50℃下干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(140mg，78％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)2.29(s，3H)，2.71(s，3H)，5.01(s，2H)，7.24(d，1H)，7.30(d，1H)，7.48(d，1H)，7.86(m，1H)，7.93(m，2H)，8.09(m，2H)，8.74(s，1H)，8.96(s，1H)；质谱：MH⁺416。

如下得到用作原料的{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸：

将氢化钠(25.6g，60％油分散液，0.64mol)分次加到5-羟基-2-甲基吡啶(70g，0.64mol)的DMA(700ml)溶液中，同时保持温度低于40℃。加入结束后，将混合物在室温下搅拌1小时，缓慢加入2-氟-5-硝基甲苯(91.3g，0.59mol)的DMA(100ml)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时，然后冷却。将溶剂真空除去，使残渣在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。将溶剂蒸发后，使残渣经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶，为油状物(141g，98％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.43(s，3H)，2.59(s，3H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)。

在氢气氛(1.2巴)下，将2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，0.58mol)和10％披钯碳(13g)在乙酸乙酯(200ml)和乙醇(700ml)中的混合物搅拌5小时。然后用氮气吹扫混合物，将催化剂滤除。将滤液蒸发至干，得到3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺，为白色固体(120.6g，98％)；质谱：MH⁺215。

将3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(6.42g，30mmol)和4N氯化氢的二烷溶液(7.55ml，30mmol)加入4-氯-5-氟喹唑啉(按实施例1，原料制备中所述方法得到，5g，27.5mmol)的乙腈(100ml)悬浮液中。将混合物在80℃下搅拌2小时。冷却后，将沉淀用乙腈洗涤。使该沉淀在DCM和5％碳酸氢钠水溶液之间分配，将pH调至8。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥。将溶剂蒸发，得到5-氟-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺，为深色胶状物(9.3g，94％)，静置结晶；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，6.93(d，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.22(m，1H)，7.56(d，1H)，7.63(s，1H)，7.71(m，2H)，8.27(s，1H)，8.37(d，1H)，8.71(s，1H)。

将5-氟-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(10.8g，30mmol)和甲醇钠(4.86g，90mmol)在甲醇(250ml)中的混合物加热回流16小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残渣溶于二氯甲烷。将该溶液用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。将溶剂蒸发，得到5-甲氧基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺，为白色固体(10.7g，96％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，4.12(s，3H)，6.92(m，2H)，7.12(m，2H)，7.48(d，1H)，7.55(d，1H)，7.63(m，2H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H)，9.78(bs，1H)。

将5-甲氧基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(10.04g，27mmol)和盐酸吡啶(12.42g，108mmol)在吡啶(100ml)中的混合物加热回流2小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残渣用5％碳酸氢钠水溶液研磨，将得到的混合物搅拌30分钟。将微黄色沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，在高真空下经P₂O₅干燥，得到5-羟基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(9.3g，96％)；NMR图谱：(400MHz)2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，6.71(m，2H)，6.96(d，1H)，7.23(m，2H)，7.47(m，1H)，7.60(m，2H)，8.18(s，1H)，8.36(s，1H)。

将DEAD(0.7ml，4.47mmol)滴加到5-羟基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(800mg，2.23mmol)、甘醇酸甲酯(0.258ml，3.35mmol)和三苯膦(1.17g，4.47mmol)的DCM(30ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发后，使残渣经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸甲酯，为白色固体(710mg，74％)；质谱：MH⁺431。

将{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸甲酯(700mg，1.63mmol)和2N氢氧化钠水溶液(1.6ml，3.2mmol)在乙醇(10ml)和THF(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂真空蒸发后，将残渣用水稀释，用稀乙酸将pH调至4。将白色沉淀过滤，用水洗涤，在高真空下经P₂O₅干燥，得到{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸，为浅棕色固体(640mg，94％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)2.29(s，3H)，2.69(s，3H)，5.16(s，2H)，7.24(d，1H)，7.44(d，1H)，7.48(d，1H)，7.85(m，3H)，8.06(m，2H)，8.71(s，1H)，8.98(s，1H)。

实施例52

N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺

用{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸(按实施例51，原料制备中所述方法得到，140mg，0.32mmol)和乙醇胺(78μl，1.28mmol)，重复实施例51中所述方法，并将混合物搅拌18小时，得到标题化合物，为浅褐色固体(115mg，75％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)2.30(s，3H)，2.71(s，3H)，3.28(t，2H)，3.49(t，2H)，5.03(s，2H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，7.48(d，1H)，7.83(m，1H)，7.95(m，2H)，8.14-8.05(m，2H)，8.76(s，1H)，8.97(s，1H)；质谱：MH⁺460。

实施例53

N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺

用{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸(按实施例51，原料制备中所述方法得到，140mg，0.32mmol)和甲胺，重复实施例51中所述方法，得到标题化合物(140mg，75％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，2.73(s，3H)，5.02(s，2H)，7.25(d，1H)，7.30(d，1H)，7.48(d，1H)，7.86(m，1H)，7.94(m，2H)，8.13-8.05(m，2H)，8.75(s，1H)，8.97(s，1H)；质谱：MH⁺430。

实施例54

N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酰胺

用{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸(按实施例51，原料制备中所述方法得到，140mg，0.32mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(105μl，1.28mmol)，重复实施例51中所述方法，将混合物搅拌3天，经硅胶层析纯化，用0-6％甲醇/DCM洗脱后，得到标题化合物，为白色固体(74mg，47％)；NMR图谱：(400MHz；100℃)(2种旋转异构体)2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，2.97和3.08(s，3H)，3.45(m，2H)，3.60(m，2H)，4.77和5.01(m，1H)，5.15和5.23(s，2H)，6.98(m，1H)，7.23(m，3H)，7.38(d，1H)，7.76(m，1H)，7.97(m，1H)，8.10(m，1H)，8.19(m，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺474。

实施例55

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺

用{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}乙酸(按实施例51，原料制备中所述方法得到，140mg，0.32mmol)和吡咯烷(108μl，1.28mmol)，重复实施例51中所述方法，不同的是将混合物在65℃下搅拌4小时，经硅胶层析纯化，用0-6％甲醇/DCM洗脱后，得到标题化合物，为浅褐色固体(74mg，47％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)1.84(t，2H)，1.97(t，2H)，2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，3.44(t，2H)，3.50(t，2H)，5.23(s，2H)，7.24(d，1H)，7.47(d，1H)，7.51(d，1H)，7.85(m，1H)，7.91(d，1H)，8.00(d，1H)，8.09(m，2H)，8.75(s，1H)，8.96(s，1H)；质谱：MH⁺470。

实施例56

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺

用5-羟基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(按实施例51，原料制备中所述方法得到，400mg，1.1mmol)和4-(氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(按Shuttleworth S.J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，2501中所述方法制备，306mg，1.2mmol)，重复实施例9中所述方法，不同的是在反应结束时，将溶剂真空蒸发后，使残渣经硅胶层析纯化，用0-4.5％甲醇/DCM洗脱，得到固体(510mg)。将溶剂除去后，将部分该固体(220mg)与TFA(5ml)一起搅拌18小时。将溶剂真空蒸发后，将残渣用水稀释。加入2N氢氧化钠水溶液，将溶液pH调至11。将得到的沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，在高真空下经P₂O₅干燥，得到标题化合物(166mg，71％)；NMR图谱：(400MHz)2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，2.70(m，2H)，2.75(m，2H)，3.41(m，2H)，3.50(m，2H)，5.16(s，2H)，6.97(d，1H)，7.23(m，3H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.96(d，1H)，8.11(s，1H)，8.19(s，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺485。

实施例57

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉-4-胺(按实施例56中所述方法得到，225mg，0.46mmol)，重复实施例18中所述方法。将反应混合物用水稀释，将沉淀过滤收集，然后经硅胶层析纯化，用0-8％甲醇/DCM洗脱，将残渣在乙醚中研磨，得到标题化合物，为浅白色固体(112mg，48％)；NMR图谱：(400MHz)2.21(s，6H)，2.33(m，2H)，2.39(m，2H)，2.44(s，3H)，3.49(m，2H)，3.58(m，2H)，5.17(s，2H)，6.97(d，1H)，7.23(m，3H)，7.37(d，1H)，7.75(t，1H)，7.96(d，1H)，8.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.54(s，1H)，11.12(s，1H)；质谱：MH⁺499。

实施例58

(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(150mg，0.34mmol)和氨，重复实施例51中所述方法，得到标题化合物，为浅褐色固体(115mg，55％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)1.70(d，3H)，2.29(s，3H)，2.70(s，3H)，5.34(q，1H)，7.25(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(d，1H)，7.83(m，1H)，7.93(m，2H)，8.12-8.03(m，2H)，8.74(s，1H)，8.96(s，1H)；质谱：MH⁺430。

如下得到用作原料的(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸：

用5-羟基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(按实施例51，原料制备中所述方法得到，250mg，0.70mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.1ml，1.05mmol)，重复实施例51原料制备中所述方法，得到(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯(319mg，86％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.81(d，3H)，2.30(s，3H)，2.53(s，3H)，3.87(s，3H)，5.15(q，1H)，6.79(d，1H)，6.93(d，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.70-7.40(m，3H)，7.84(s，1H)，8.28(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺445。

然后按实施例51原料制备中所述方法，用2N氢氧化钠水溶液处理该化合物，得到(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸，为固体(237mg，78％)；NMR图谱：(400MHz)1.69(d，3H)，2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，5.37(q，1H)，6.99(d，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.36(d，1H)，7.73(t，1H)，7.87(m，2H)，8.18(s，1H)，8.54(s，1H)。

实施例59

(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和氨，重复实施例51中所述方法，得到标题化合物，为浅褐色固体(155mg，77％)；NMR图谱：(400MHz；DMSO-d6+CF₃CO₂D)1.70(d，3H)，2.29(s，3H)，2.70(s，3H)，5.34(q，1H)，7.25(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(d，1H)，7.83(m，1H)，7.93(m，2H)，8.12-8.03(m，2H)，8.74(s，1H)，8.96(s，1H)；质谱：MH⁺430。

如下得到用作原料的(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸：

用5-羟基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(按实施例51，原料制备中所述方法得到，600mg，1.68mmol)和(S)-乳酸甲酯(0.1ml，1.05mmol)，重复实施例51原料制备中所述方法，得到(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯(623mg，84％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.81(d，3H)，2.30(s，3H)，2.53(s，3H)，3.87(s，3H)，5.15(q，1H)，6.79(d，1H)，6.93(d，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.70-7.40(m，3H)，7.84(s，1H)，8.28(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺445。

然后按实施例51原料制备中所述方法，用2N氢氧化钠水溶液处理该化合物，得到(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸，为固体(412mg，83％)；NMR图谱：(400MHz)1.68(d，3H)，2.20(s，3H)，2.43(s，3H)，5.34(q，1H)，6.98(d，1H)，7.18-7.24(m，3H)，7.36(d，1H)，7.72(t，1H)，7.87(m，2H)，8.18(s，1H)，8.53(s，1H)。

实施例60

(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(按实施例59，原料制备中所述方法得到，200mg，0.46mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(244μl，3.04mmol)，重复实施例51中所述方法，不同的是加入2-(甲基氨基)乙醇后，将混合物在65℃下搅拌18小时。经硅胶层析纯化，用0-6％甲醇/DCM洗脱，随后在制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)上进一步纯化，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)，将残渣在乙醚中研磨，得到标题化合物，为浅褐色固体(22mg，10％)；NMR图谱：(400MHz)1.60(m，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，2.92和3.18(s，3H)，3.7-3.3(m，4H)，4.73和5.00(m，1H)，5.81和5.90(m，1H)，6.98(m，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.71(m，1H)，7.90(m，1H)，8.02(m，1H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)，11.02(s，1H)；质谱：MH⁺488。

实施例61

2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

将氨鼓泡通入6，6-二甲基-4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(200mg，0.46mmol)的DMF(3ml)溶液中15分钟。然后将容器密封，将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂真空蒸发后，将残渣用水研磨。将浅褐色沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，在高真空下经P₂O₅干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(135mg，65％)；NMR图谱：(400MHz)1.73(s，6H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，6.85(d，1H)，7.00(d，1H)，7.23(m，2H)，7.36(d，1H)，7.48(s，1H)，7.71(m，2H)，7.83(s，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.52(s，1H)，10.39(s，1H)；质谱：MH⁺444。

如下得到用作原料的6，6-二甲基-4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮：

将氢氧化钠(1.34g，33.5mmol)分次加入冰冷却的5-羟基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(按实施例51，原料制备中所述方法得到，1.5g，4.19mmol)和2-甲基-1，1，1-三氯-2-丙醇(1.56g，8.38mmol)在丙酮(30ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌18小时。将得到的沉淀过滤，用丙酮洗涤。将得到的固体溶于水。通过依次加入饱和氯化铵溶液、稀乙酸溶液将溶液pH调至4。将得到的沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，然后在50℃下，经P₂O₅干燥，得到2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸，为浅褐色固体(1.23g，66％)；NMR图谱：(400MHz)1.81(s，6H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，6.97(d，1H)，7.02(d，1H)，7.23(m，2H)，7.38(d，1H)，7.70(m，2H)，7.77(s，1H)，8.18(s，1H)，8.50(s，1H)；质谱：MH⁺445。

将2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(700mg，1.6mmol)、二异丙基乙胺(279μl，1.6mmol)和HATU(730mg，1.92mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用DCM稀释，用稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到6，6-二甲基-4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮，为泡沫状物(618mg，92％)；质谱：MH⁺427。

实施例62

N，2-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用6，6-二甲基-4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-4H-[1，4]氧杂氮杂并[5，6，7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(按实施例61，原料制备中所述方法得到，200mg，0.46mmol)和甲胺重复实施例61中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(180mg，84％)；NMR图谱：(400MHz)1.72(s，6H)，2.23(s，3H)，2.44(s，3H)，2.64(d，3H)，6.72(d，1H)，7.01(d，1H)，7.22(m，2H)，7.36(d，1H)，7.69(t，1H)，7.74(d，1H)，7.84(s，1H)，8.17(s，1H)，8.43(m，1H)，8.54(s，1H)，10.27(s，1H)；质谱：MH⁺458。

实施例63

将(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg，0.432mmol，参见实施例28原料)溶于(S)-3-羟基吡咯烷(1ml)，在140℃下，将溶液在微波合成仪(CEM)中加热20分钟。将溶液加入水(5ml)中，萃取到二氯甲烷(2×10ml)中。通过相分离柱将合并的萃取液干燥，然后装到预制硅胶柱(20g)上，用1％880NH3的10％甲醇溶液/DCM洗脱。将有关组分合并，得到标题化合物，为固体(67mg，30％)；NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，1.7-1.95(bs，1H)，1.95-2.05(bs，1H)，3.4-3.7(bs，2H)，4.35-4.45(bs，1H)，4.50-4.60(bs，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.18-7.20(d，1H)，7.23-7.28(d，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.35-7.40(d，1H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.65(d，1H)，10.75-10.85(bs，1H)；质谱：MH⁺520。

实施例64

用(2S)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(200mg，0.44mmol，参见实施例28原料)和(R)-3-羟基吡咯烷(1g)的THF(1ml)溶液重复实施例21中所述方法，得到标题化合物，为固体(55mg，26％)；NMR图谱：(373K)1.65(d，3H)，1.7-1.95(bs，1H)，1.95-2.05(bs，1H)，3.4-3.7(bs，2H)，4.35-4.45(bs，1H)，4.50-4.60(bs，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.18-7.20(d，1H)，7.23-7.28(d，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.35-7.40(d，1H)，7.55-7.60(d，1H)，7.65-7.75(t，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，8.55-8.65(d，1H)，10.75-10.85(bs，1H)；质谱：MH⁺520。

实施例65

(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}吡咯烷-3-醇

将(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(100mg，0.225mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷(500μl，6.03mmol)的THF(4ml)溶液加热回流16小时。将混合物蒸发，使残渣在DCM和水之间分配。将有机层真空浓缩，使残渣在乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，为白色结晶固体(78mg，69％)；NMR图谱：1.63(d，3H)，1.75-2.10(m，2H)，2.30(s，1H)，3.35-3.65(m，3H)，3.70(m，1H)，4.35(m，1H)，4.75(m，1H)，5.20(s，1H)，5.51(m，1H)，7.02(d，1H)，7.16(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.55(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.83(ddd，1H)，8.46(s，1H)，8.58(d，1H)，10.53(s，1H)；质谱：MH⁺500。

如下得到用作原料的(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯：

向4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例49，原料制备中所述方法得到，1253mg，3.50mmol)的DCM(125ml)悬浮液中依次加入S-乳酸甲酯(501μl，5.25mmol)、三苯膦(1376mg，5.25mmol)和DTAD(1208mg，5.25mmol)。将混合物搅拌3小时；将得到的溶液装到硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱。将合适的组分合并，得到(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯，为黄色泡沫状物(1360mg，88％)；NMR图谱：1.71(d，3H)，2.30(s，3H)，3.79(s，3H)，5.22(s，2H)，5.50(q，1H)，7.04(d，1H)，7.14(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.57(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.86(ddd，1H)，8.49(s，1H)，8.60(dd，1H)，10.28(s，1H)。

实施例66

(2R)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

将(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例65，原料制备中所述方法得到，100mg，0.225mmol)用甲胺(2M的乙醇溶液，4ml，8mmol)处理；在120℃下，将混合物在CEM Explorer聚焦微波合成仪中照射20分钟。将得到的结晶过滤收集，用冷乙醇洗涤，得到标题化合物，为白色结晶固体(76mg，76％)；NMR图谱：1.64(d，3H)，2.30(s，3H)，2.68(d，3H)，5.13(q，1H)，5.22(s，2H)，6.97(d，1H)，7.04(d，1H)，7.34(d，2H)，7.36(dd，2H)，7.57(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.87(ddd，1H)，8.34(d，1H)，8.49(s，1H)，8.60(d，1H)，10.43(s，1H)；质谱：MH⁺444。

实施例67

(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

将(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例65，原料制备中所述方法得到，100mg，0.225mmol)的N-甲基乙醇胺(2ml)溶液在75℃下加热30分钟。将混合物蒸发，使残渣在DCM和水之间分配。将有机层装到硅胶柱上，用0-4％(10∶1MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱。将合适的组分蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(61mg，56％)；NMR图谱：1.63(d，3H)，2.30(s，3H)，2.94(s，3H)，3.40-3.65(m，4H)，5.20(s，2H)，5.78(m，1H)，7.02(d，1H)，7.18(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.55(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.83(ddd，1H)，8.45(s，1H)，8.58(d，1H)，10.69(s，1H)；质谱：MH⁺488。

实施例68

5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

在140℃，将(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(按实施例65，原料制备中所述方法得到，100mg，0.225mmol)的吡咯烷(3ml)溶液在CEM Explorer聚焦微波合成仪中照射30分钟。将混合物蒸发，残渣经闪柱层析纯化，用0-3.5％(10：1的MeOH/浓NH_3(水溶液))/DCM洗脱。将合适的组分蒸发，使残渣在乙酸乙酯/异己烷中结晶，得到标题化合物，为白色结晶固体(38mg，35％)；NMR图谱：1.59(d，3H)，1.83(m，2H)，1.94(m，2H)，2.30(s，3H)，3.34-3.49(m，3H)，3.76(m，1H)，5.22(s，2H)，5.59(q，1H)，7.03(d，1H)，7.22(d，1H)，7.33(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.87(ddd，1H)，8.47(s，1H)，8.59(dd，1H)，10.82(s，1H)；质谱：MH⁺484。

实施例69

2-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

向4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚(按实施例49，原料制备中所述方法得到，143mg，0.40mmol)的1，4-二烷(25ml)悬浮液中依次加入碳酸铯(430mg，1.32mmol)和氢化钠(53mg，1.32mmol)。在氮气氛下，将混合物在50℃下搅拌30分钟。将2-溴-2-甲基丙酰胺(219mg，1.32mmol)加入得到的溶液中；将温度升至100℃，在氮气氛下，将混合物再搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，加入饱和氯化铵水溶液(4ml)。将混合物蒸发，将残渣与DCM(50ml)和饱和碳酸钠水溶液的混合物一起振动。将得到的沉淀过滤收集，与有机层合并，真空浓缩。使残渣在乙酸乙酯中结晶两次，得到标题化合物，为白色结晶固体(39mg，22％)；NMR图谱：1.72(s，6H)，2.42(s，3H)，5.22(s，2H)，6.84(d，1H)，7.04(d，1H)，7.33(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.44(s，1H)，7.56(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.87(ddd，1H)，8.25(s，1H)，8.47(s，1H)，8.60(dd，1H)，10.23(s，1H).质谱：MH⁺444。

实施例70

N-(2-羟基乙基)-2-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用乙醇胺(4当量)代替氨，重复实施例61中所述方法，不同的是将混合物在室温下搅拌1周。将溶剂蒸发后，使残渣经硅胶层析(洗脱液：0-6％甲醇/DCM)纯化。将溶剂蒸发后，将固体在乙醚中研磨，真空干燥，得到标题化合物(165mg，72％)；NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.82(s，6H)，2.31(s，3H)，2.71(s，3H)，3.23(m，2H)，3.41(m，2H)，7.21(d，1H)，7.25(d，1H)，7.46(d，1H)，7.72(m，1H)，7.83(m，1H)，7.93(d，1H)，7.98(t，1H)，8.11(d，1H)，8.74(s，1H)，8.94(s，1H)；质谱：MH⁺488。

实施例71

N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用2-(甲基氨基)乙醇(4当量)代替氨，重复实施例61中所述方法，不同的是将混合物在室温下搅拌1周。将溶剂蒸发后，使残渣经硅胶层析(洗脱液：0-6％甲醇/DCM)纯化。将溶剂蒸发后，将固体在乙醚中研磨，真空干燥，得到标题化合物(55mg，23％)；HPLC t_R：2.85min质谱：MH⁺502。

实施例72

(2S)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(150mg，0.34mmol)和甲胺重复实施例51中所述方法。将溶剂蒸发后，使残渣经硅胶层析(洗脱液：0-6％甲醇/DCM)纯化。将溶剂蒸发后，将固体在乙醚中研磨，真空干燥，得到标题化合物，为固体(155mg，72％)；NMR图谱：(400MHz)1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，2.67(d，3H)，5.15(q，1H)，7.00(d，2H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.83(d，1H)，7.94(s，1H)，8.18(s，1H)，8.38(s，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺444。

实施例73

(2S)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(150mg，0.34mmol)和乙醇胺(4当量)，重复实施例51中所述方法，不同的是在4分子筛的存在下，将混合物在室温下搅拌18小时。过滤后，将溶剂蒸发，将得到的固体在DCM中研磨，得到标题化合物(155mg，67％)；NMR图谱：(400MHz)1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.21(m，2H)，3.43(m，2H)，4.76(m，1H)，5.22(q，1H)，7.01(m，2H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.95(s，1H)，8.18(s，1H)，8.49(m，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺474。

实施例74

(2S)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(150mg，0.34mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(4当量)，重复实施例51中所述方法，不同的是在4分子筛的存在下，将混合物在室温下搅拌18小时。过滤后，将溶剂蒸发，使残渣经硅胶层析(洗脱液：0-6％甲醇/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体(130mg，55％)；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.60(m，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，2.92和3.18(s，3H)，3.7-3.3(m，4H)，4.73和5.00(m，1H)，5.81和5.90(m，1H)，6.98(m，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.71(m，1H)，7.90(m，1H)，8.02(m，1H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)；质谱：MH⁺488。

实施例75

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

将1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)、EDCI(32mg，0.17mmol)依次加入到(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(60mg，0.14mmol)和吗啉(18μl，0.21mmol)在DMF(0.8ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂真空蒸发后，将残渣在水中研磨。通过加入5％碳酸氢钠水溶液，将溶液pH调至8。将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：0-5％甲醇/DCM)纯化，在乙醚-戊烷中研磨，得到标题化合物，为白色固体(31mg，43％)；NMR图谱：(400MHz)1.57(d，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.8-3.4(m，8H)，5.87(q，1H)，6.98(d，2H)，7.21(m，2H)，7.29(d，1H)，7.35(d，1H)，7.74(t，1H)，7.90(d，1H)，8.03(s，1H)，8.18(s，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺500。

实施例76

(3S)-1-((2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-3-醇

用(2S)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和(S)-3-吡咯烷醇重复实施例75中所述方法，不同的是将混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)。将溶剂蒸发后，将混合物在乙醚中研磨，得到标题化合物，为白色泡沫状物(81mg，70％)；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.60(m，3H)，2.1-1.7(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.6-3.3(m，3H)，3.78(m，1H)，4.29和4.38(m，1H)，4.98和5.13(s br，1H)，5.56和5.62(m，1H)，6.99(d，1H)，7.29-7.19(m，3H)，7.36(m，1H)，7.72(m，1H)，7.89(m，1H)，8.03(s，1H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)，10.96(s，1H)；质谱：MH⁺500。

实施例77

(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-3-醇

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和(S)-3-吡咯烷醇重复实施例75中所述方法，不同的是将混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)。将溶剂蒸发后，将混合物在乙醚中研磨，得到标题化合物，为白色泡沫状物(170mg，73％)；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.59(m，3H)，2.0-1.7(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.9-3.3(m，4H)，4.29和4.38(m，1H)，5.01和5.08(s br，1H)，5.62和5.67(m，1H)，6.99(d，1H)，7.29-7.19(m，3H)，7.36(m，1H)，7.73(m，1H)，7.88(m，1H)，8.03(s，1H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)，11.00(s，1H)；质谱：MH⁺500。

实施例78

(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-3-醇

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和(R)-3-吡咯烷醇重复实施例75中所述方法，不同的是将混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)。将溶剂蒸发后，将混合物在乙醚中研磨，得到标题化合物，为白色固体(177mg，76％)；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.60(m，3H)，2.1-1.7(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.6-3.3(m，3H)，3.78(m，1H)，4.29和4.38(m，1H)，4.98和5.13(s br，1H)，5.56和5.62(m，1H)，6.99(d，1H)，7.29-7.19(m，3H)，7.36(m，1H)，7.72(m，1H)，7.89(m，1H)，8.03(s，1H)，8.19(s，1H)，8.53(s，1H)，10.96(s，1H)；质谱：MH⁺500。

实施例79

(2R)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和甲胺(向反应混合物中过量鼓泡通入)，重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(180mg，87％)；NMR图谱：(400MHz)1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，2.67(d，3H)，5.15(q，1H)，7.00(d，2H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.83(d，1H)，7.94(s，1H)，8.18(s，1H)，8.38(s，1H)，8.54(s，1H)，10.61(s，1H)；质谱：MH⁺444。

实施例80

(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和乙醇胺重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(188mg，85％)；NMR图谱：(400MHz)1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.21(m，2H)，3.43(m，2H)，4.76(m，1H)，5.22(q，1H)，7.01(m，2H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.95(s，1H)，8.18(s，1H)，8.49(m，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺474。

实施例81

(2R)-N，N-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸和二甲胺(2N的甲醇溶液)，重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(100mg，47％)；NMR图谱：(400MHz)1.58(d，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，2.93(s，3H)，3.14(s，3H)，5.85(q，1H)，6.98(d，1H)，7.21(m，2H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.73(t，1H)，7.90(d，1H)，8.02(s，1H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)；质谱：MH⁺458。

实施例82-116

方法：

将1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)、EDCI(58mg，0.30mmol)依次加入(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(107mg，0.25mmol)和相应的胺(0.37mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，20mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)。将溶剂蒸发后，将残渣溶于10％甲醇/DCM(0.5ml)，用乙醚/戊烷的混合物研磨，得到需要的化合物。

实施例82

(2R)-N-异丙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：异丙胺。

反应在密闭容器中进行，在100℃下，在Personal ChemistryEMRYS^TM Optimizer EXP微波合成仪中照射10分钟。

收率：50mg，42％。

NMR图谱：(400MHz)1.08(d，6H)，1.63(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.91(m，1H)，5.14(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.96(d，1H)，8.18(s，1H)，8.30(d，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.95min；质谱：MH⁺472。

实施例83

(2R)-N-乙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：乙胺(70％水溶液)。

收率：59mg，51％。

NMR图谱：(400MHz)1.04(t，3H)，1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.16(m，2H)，5.15(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.18(d，1H)，8.44(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.70min；质谱：MH⁺458。

实施例84

(2R)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：N，N-二乙基乙二胺。

收率：104mg，79％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.20(m，6H)，1.71(d，3H)，2.30(s，3H)，2.72(s，3H)，3.20(m，6H)，3.55(m，2H)，5.41(q，1H)，7.25(d，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.85(m，1H)，7.94(m，2H)，8.06(t，1H)，8.11(m，1H)，8.75(d，1H)，8.98(s，1H)；HPLC t_R：1.87min；质谱：MH⁺529。

实施例85

(2R)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：N，N-二甲基乙二胺。

收率：102mg，81％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.71(d，3H)，2.30(s，3H)，2.71(s，3H)，2.84(s，6H)，3.22(m，2H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，5.39(q，1H)，7.25(d，1H)，7.42(d，1H)，7.50(d，1H)，7.85(m，1H)，7.94(m，2H)，8.06(t，1H)，8.11(m，1H)，8.75(d，1H)，8.98(s，1H)；HPLC t_R：1.81min；质谱：MH⁺501。

实施例86

(2R)-N-环丙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：环丙胺。

收率：67mg，57％。

NMR图谱：(400MHz)0.44(m，2H)，0.65(m，2H)，1.62(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，2.72(m，1H)，5.10(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，1H)，8.50(bd，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.69min；质谱：MH⁺470。

实施例87

(2R)-N-(3-羟基丙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：3-氨基-1-丙醇。

收率：93mg，76％。

NMR图谱：(400MHz)1.59(m，2H)，1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.19(m，2H)，3.39(m，2H)，4.44(t，1H)，5.17(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，1H)，8.42(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.40min；质谱：MH⁺488。

实施例88

(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：2-甲氧基乙胺。

收率：61mg，50％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.68(d，3H)，2.31(s，3H)，2.72(s，3H)，3.26(s，3H)，3.36(m，2H)，3.41(m，2H)，5.41(q，1H)，7.26(d，1H)，7.37(d，1H)，7.48(d，1H)，7.85(m，1H)，7.96(m，2H)，8.06(t，1H)，8.15(m，1H)，8.77(d，1H)，8.98(s，1H)；HPLC t_R：2.57min；质谱：MH⁺488。

实施例89

(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)丙酰胺

原料胺：4-(2-氨基乙基)吗啉。

收率：116mg，86％。

NMR图谱：(400MHz)1.65(d，3H)，2.22(s，3H)，2.35(m，6H)，2.44(s，3H)，3.28(m，2H)，3.49(m，4H)，5.19(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，1H)，8.42(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.09min；质谱：MH⁺543。

实施例90

(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)丙酰胺

原料胺：1-(2-氨基乙基)吡咯烷。

收率：84mg，64％。

NMR图谱：(400MHz)1.63(m，7H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，2.6-2.3(m，6H)，3.25(m，2H)，5.20(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，1H)，8.40(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：1.90min；质谱：MH⁺527。

实施例91

(2R)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：N-乙酰基乙二胺。

收率：44mg，34％。

NMR图谱：(400MHz)1.65(d，3H)，1.75(s，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.12(m，2H)，3.18(m，2H)，5.15(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(d，1H)，7.88(bt，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.48(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.37min；质谱：MH⁺515。

实施例92

(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]丙酰胺

原料胺：1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪。

收率：115mg，81％。

NMR图谱：(400MHz)1.55(m，2H)，1.65(d，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，2.4-2.2(m，10H)，2.44(s，3H)，3.16(m，2H)，5.15(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.18(d，1H)，8.41(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：1.88min；质谱：MH⁺570。

实施例93

(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]丙酰胺

原料胺：1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮。

收率：94mg，68％。

NMR图谱：(400MHz)1.60(m，2H)，1.65(d，3H)，1.88(m，2H)，2.17(m，2H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.12(m，4H)，3.16(m，2H)，5.17(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.18(d，1H)，8.44(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.66min；质谱：MH⁺553。

实施例94

(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-[2-(甲硫基)乙基]丙酰胺

原料胺：2-(甲硫基)乙胺。

收率：103mg，82％。

NMR图谱：(400MHz)1.65(d，3H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，2.56(m，2H)，3.36(m，2H)，5.17(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.54(s，1H)，8.58(bt，1H)；HPLC t_R：2.92min；质谱：MH⁺504。

实施例95

(2R)-N-(3-甲氧基丙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：3-甲氧基丙胺。

收率：99mg，79％。

NMR图谱：(400MHz)1.63(m，2H)，1.65(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.16(s，3H)，3.18(m，2H)，3.28(t，2H)，5.16(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.43(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.75min；质谱：MH⁺502。

实施例96

(2R)-N-环丁基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：环丁胺。

收率：74mg，61％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.68(m，5H)，1.99(m，2H)，2.21(m，2H)，2.31(s，3H)，2.72(s，3H)，4.28(m，1H)，5.33(q，1H)，7.26(d，1H)，7.37(d，1H)，7.48(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.96(m，2H)，8.06(t，1H)，8.15(dd，1H)，8.77(d，1H)，8.98(s，1H)；HPLC t_R：3.04min；质谱：MH⁺484。

实施例97

(2R)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：(R)-1-氨基-2-丙醇。

收率：43mg，35％。

NMR图谱：(400MHz)0.98(d，3H)，1.65(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.10(t，2H)，3.68(m，1H)，4.76(bd，1H)，5.24(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.44(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.45min；质谱：MH⁺488。

实施例98

(2R)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：(S)-1-氨基-2-丙醇。

收率：62mg，51％。

NMR图谱：(400MHz)1.00(d，3H)，1.65(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.10(m，2H)，3.66(m，1H)，4.75(bd，1H)，5.27(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.41(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.40min；质谱：MH⁺488。

实施例99

(2R)-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：(S)-3-氨基-1，2-丙二醇。

收率：95mg，76％。

NMR图谱：(400MHz)1.64(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.09(m，1H)，3.28(m，3H)，3.52(m，1H)，4.55(bt，1H)，4.84(bd，1H)，5.26(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.42(bt，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.33min；质谱：MH⁺504。

实施例100

(2R)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：(R)-2-氨基-1-丙醇。

收率：83mg，68％。

NMR图谱：(D400MHz)1.04(d，3H)，1.63(d，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.30(m，2H)，3.85(m，1H)，4.79(bt，1H)，5.22(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.96(s，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bd，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.41min；质谱：MH⁺488。

实施例101

(2R)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：(S)-2-氨基-1-丙醇。

收率：15mg，12％。

NMR图谱：(400MHz)1.06(d，3H)，1.63(d，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.30(m，2H)，3.85(m，1H)，4.76(bt，1H)，5.19(q，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.19(d，1H)，8.25(bd，1H)，8.54(s，1H)；HPLC t_R：2.44min；质谱：MH⁺488。

实施例102

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料胺：吗啉。

收率：36mg，29％。

NMR图谱：(400MHz)1.57(d，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.8-3.3(m，8H)，5.88(q，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，2H)，7.29(d，1H)，7.36(d，1H)，7.74(t，1H)，7.90(dd，1H)，8.03(s，1H)，8.19(d，1H)，8.53(s，1H)；HPLC t_R：2.63min；质谱：MH⁺500。

实施例103

(2R)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：N，N，N’-三甲基乙二胺。

收率：38mg，30％。

HPLC t_R：1.80min；质谱：MH⁺513。

实施例104

5-[(1R)-1-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺

原料胺：N-甲基哌嗪。

收率：85mg，66％。

NMR图谱：(400MHz)1.56(d，3H)，2.20(s，3H)，2.21(s，3H)，2.4-2.2(m，4H)，2.44(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，5.88(q，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，2H)，7.29(d，1H)，7.36(d，1H)，7.74(t，1H)，7.89(dd，1H)，8.02(s，1H)，8.18(d，1H)，8.52(s，1H)；HPLC t_R：1.88min；质谱：MH⁺513。

实施例105

[(2R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-2-基]甲醇

原料胺：(R)-2-吡咯烷甲醇。

收率：94mg，73％。

HPLC t_R：2.56min；质谱：MH⁺514。

实施例106

[(2S)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)吡咯烷-2-基]甲醇

原料胺：(S)-2-吡咯烷甲醇。

收率：74mg，58％。

HPLC t_R：2.58min；质谱：MH⁺514。

实施例107

1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-4-醇

原料胺：4-羟基哌啶。

收率：81mg，63％。

NMR图谱：(400MHz)1.5-1.2(m，2H)，1.56(d，3H)，1.9-1.7(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.3-3.1(m，2H)，4.0-3.7(m，3H)，4.81(m，1H)，5.88(m，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，2H)，7.73(m，1H)，7.89(d，1H)，8.03(s，1H)，8.19(d，1H)，8.52(s，1H)；HPLC t_R：2.44min；质谱：MH⁺514。

实施例108

(2R)-N，N-二(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：二乙醇胺。

收率：34mg，26％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.66(d，3H)，2.31(s，3H)，2.72(s，3H)，3.8-3.2(m，8H)，6.06(q，1H)，7.26(d，1H)，7.48(d，1H)，7.65(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.04(m，2H)，8.17(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.97(s，1H)；HPLC t_R：2.15min；质谱：MH⁺516。

实施例109

(2R)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：2-乙基氨基乙醇。

收率：45mg，36％。

HPLC t_R：2.47min；质谱：MH⁺502。

实施例110

(2R)-N，N-二(2-甲氧基乙基)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

原料胺：二(2-甲氧基乙基)胺。

收率：27mg，20％。

HPLC t_R：2.97min；质谱：MH⁺546。

实施例111

5-[(1R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺

原料胺：N-乙基哌嗪。

收率：75mg，57％。

NMR图谱：(400MHz)1.01(t，3H)，1.57(d，3H)，2.21(s，3H)，2.4-2.2(m，6H)，2.44(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，5.88(q，1H)，6.98(d，1H)，7.20(m，2H)，7.29(d，1H)，7.35(d，1H)，7.74(t，1H)，7.89(dd，1H)，8.02(s，1H)，8.18(d，1H)，8.52(s，1H)；HPLC t_R：1.80min；质谱：MH⁺527。

实施例112

(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-3-醇

原料胺：(R)-3-羟基哌啶。

收率：72mg，56％。

HPLC t_R：2.47min；质谱：MH⁺514。

实施例113

(3S)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-3-醇

原料胺：(S)-3-羟基哌啶。

收率：47mg，37％。

HPLC t_R：2.45min；质谱：MH⁺514。

实施例114

4-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-2-酮

原料胺：哌嗪-2-酮。

收率：91mg，71％。

HPLC t_R：2.07min；质谱：MH⁺513。

实施例115

[1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-4-基]甲醇

原料胺：4-(羟基甲基)哌啶。

收率：26mg，19％。

HPLC t_R：2.36min；质谱：MH⁺528。

实施例116

4-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

原料胺：1-叔丁氧基羰基哌嗪。

收率：107mg，71％。

HPLC t_R：3.38min；质谱：MH⁺599。

实施例117

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺

将氯化氢(4N的二烷溶液，1ml)加入4-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85mg)。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发后，将得到的固体在高真空下干燥，得到标题化合物，为盐酸盐(80mg，93％)；NMR图谱：(400MHz)1.56(d，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，2.9-2.7(m，4H)，3.7-3.3(m，4H)，5.86(q，1H)，6.97(d，1H)，7.20(m，2H)，7.29(d，1H)，7.35(d，1H)，7.74(t，1H)，7.90(dd，1H)，8.03(s，1H)，8.18(d，1H)，8.52(s，1H)；HPLC t_R：1.51min；质谱：MH⁺499。

实施例118

5-[(1R)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(200mg，0.47mmol)和氮杂环丁烷重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(160mg，73％)；NMR图谱：(400MHz)1.59(d，3H)，2.22(s，3H)，2.27(m，2H)，2.44(s，3H)，3.98(m，2H)，4.24(m，1H)，4.42(m，1H)，5.40(q，1H)，6.99(d，2H)，7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.18(d，1H)，8.38(s，1H)，8.53(s，1H)；质谱：MH⁺470。

实施例119

1-((2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)氮杂环丁烷-3-醇

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(200mg，0.47mmol)和盐酸3-羟基氮杂环丁烷[在室温下，用TFA(21ml)的DCM(30ml)溶液处理1-叔丁氧基羰基-4-羟基氮杂环丁烷(2.5g，14.4mmol，Falgueyret，J.P.，J.Med.Chem，2001，44，94)制备。将溶剂蒸发后，将混合物用水稀释；用2N氢氧化钠将pH调至11；用乙醚萃取，浓缩至干，在4N HCl的二烷溶液中研磨，得到粗盐酸3-羟基氮杂环丁烷]，重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(40mg，18％)，不同的是反应24小时后，加入1-羟基苯并三唑(1.2当量)和EDCI(1.2当量)。再将混合物搅拌18小时，注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)；HPLC t_R：2.19min；质谱：MH⁺486。

实施例120

(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(200mg，0.47mmol)和(2-甲氧基乙基)甲胺重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(155mg，67％)；NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)(2种旋转异构体)1.62(m，3H)，2.38(2单峰，3H)，2.71(s，3H)，3.17和2.94(s，3H)，3.25(2单峰，3H)，3.8-3.45(m，4H)，6.02和5.98(q，1H)，7.24(m，1H)，7.46(d，1H)，7.64(d，1H)，7.85(m，1H)，7.93(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.05(m，1H)，8.13(dd，1H)，8.76(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：MH⁺502。

实施例121

(2R)-N，N-二乙基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(200mg，0.47mmol)和二乙胺重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(125mg，55％)，不同的是将混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)；NMR图谱：(400MHz)1.09(t，3H)，1.20(t，3H)，1.61(d，3H)，2.30(s，3H)，2.71(s，3H)，3.30(m，1H)，3.50(m，3H)，5.93(q，1H)，7.24(d，1H)，7.45(d，1H)，7.69(d，1H)，7.85(m，1H)，7.93(d，1H)，7.98(d，1H)，8.04(t，1H)，8.13(dd，1H)，8.76(d，1H)，8.96(s，1H)；质谱：MH⁺486。

实施例122

N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(200mg，0.47mmol)和吡咯烷重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(140mg，62％)，不同的是将混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)；NMR图谱：(400MHz)1.60(d，3H)，1.82(m，2H)，1.94(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.6-3.3(m，3H)，3.76(m，1H)，5.62(q，1H)，6.99(d，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.35(d，1H)，7.73(t，1H)，7.88(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.18(d，1H)，8.53(s，1H)；质谱：MH⁺484。

实施例123

(2R)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(200mg，0.47mmol)和(3-羟基丙基)甲胺(S.Koepke，J.Org.Chem.1979，44，2718)，重复实施例75中所述方法，得到标题化合物，为白色固体(115mg，50％)，不同的是将混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.59(m，3H)，1.75(m，2H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.13和2.90(s，3H)，3.6-3.3(m，4H)，4.70和4.45(m，1H)，5.87和5.81(q，1H)，6.99(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.35(d，1H)，7.73(t，1H)，7.90(m，1H)，8.03和7.99(d，1H)，8.19(d，1H)，8.52(s，1H)，11.04和11.02(s，1H)；质谱：MH⁺502。

实施例124-137

方法：

将5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，0.4mmol)、磷酰氯(0.04ml，0.48mmol)和二异丙基乙胺(0.18ml，1.0mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却。加入适当的苯胺(0.42mmol)，将溶剂真空蒸发。将残渣用乙腈(2ml)稀释。将混合物在80℃下搅拌1小时。将溶剂真空蒸发。将残渣用含2滴30％氨水的DMF-水(3.5ml：0.5ml)混合物稀释，注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)，得到需要的化合物。

实施例124

N-[3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

收率：191mg；59％，以0.66mmol规模计，不同的是将粗混合物蒸发后，将残渣用10％7N氨的甲醇溶液/DCM稀释，且将溶剂蒸发后，经硅胶层析(洗脱液：5％7N氨的甲醇溶液/DCM)纯化。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，3.56(m，2H)，3.76(m，6H)，5.42(q，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H)，7.25(m，2H)，7.53(d，1H)，7.64(t，1H)，7.84(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.34(m，1H)，8.45(d，1H)，8.69(s，1H)；质谱：MH⁺490。

按照实施例51原料制备的方法，由1，2-二氟-4-硝基苯和3-羟基吡啶制备3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

3-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：13.2g，89％；质谱：MH⁺235。

3-氟-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺：收率：11.5g，100％，不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中氢化：质谱：MH⁺205。

如下制备用作原料的5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮：

将氢化钠(1.24g，60％的油分散液，31mmol)分次加入5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5g，28.4mmol，国际专利申请WO96/09294第28-29页)的无水DMF(50ml)溶液，同时保持温度在25℃。将混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下3小时内加入新戊酸氯甲酯(4.45ml，31mmol)。再加入氢化钠(0.12g，3mmol)和新戊酸氯甲酯(0.67ml，4.5mmol)，将混合物再搅拌1小时。在高真空下，将溶剂蒸发，然后将混合物用水稀释，用DCM萃取。经硫酸镁干燥后，将溶剂蒸发，残渣经硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯-石油醚，6∶4-8∶2)纯化，得到新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯，为白色固体(7.4g，90％)；HPLC t_R：2.69min；质谱：MH⁺291。

将溴化镁(7g，38mmol)加入新戊酸(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯(7.4g，25.5mmol)的吡啶(25ml)溶液。将混合物在120℃下搅拌1小时。冷却后，在高真空下，将溶剂蒸发。加入稀乙酸(15ml乙酸/100ml水)。将沉淀固体过滤，用水洗涤，在P₂O₅存在下在高真空下干燥，得到新戊酸(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯，为白色固体(6.33g，90％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.23(s，9H)，5.93(s，2H)，6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.68(t，1H)，8.21(s，1H)；质谱：MH⁺277。

将三苯膦(8.92g，34mmol)、4-((S)-2-羟基丙酰基)吗啉(3.98g，25mmol；Tasaka A.，Chem.Pharm.Bull.1993，41，1035)和DTAD(7.83g，34mmol)依次加入新戊酸(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基酯(5.8g，21mmol)的DCM(60ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌45分钟。将溶剂真空蒸发后，将残渣用7N氨的甲醇溶液(200ml)稀释。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：5-15％7N氨的甲醇溶液/DCM)纯化，得到5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧化乙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，为浅褐色固体(4.77g，75％)；HPLC t_R：1.53min；质谱：MH⁺304。

实施例125

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

收率：61mg；30％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.70(d，3H)，2.51(s，3H)，3.54(m，2H)，3.72(m，6H)，5.37(q，1H)，6.81(d，1H)，7.02(d，1H)，7.07(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.59(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.37(d，1H)，8.60(s，1H)；质谱：MH⁺520。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氯-1-氟-4-硝基苯和2-羟基-5-甲基吡啶制备用作原料的3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶：收率：13.3g，91％；质谱：MH⁺265。

3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺：收率：11.7g，100％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.51(s，3H)，3.70(m，2H)，6.56(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.88(d，1H)，7.05(s，2H)，8.20(s，1H)。

实施例126

N-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

收率：230mg；46％，按0.99mmol规模计，不同的是将粗混合物蒸发后，将残渣用10％7N氨的甲醇溶液/DCM稀释，且将溶剂蒸发后，经硅胶层析纯化(洗脱液：5％7N氨的甲醇溶液/DCM)。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，3.56(m，2H)，3.75(m，6H)，5.41(q，1H)，6.83(d，1H)，7.10(d，1H)，7.25(m，2H)，7.51(d，1H)，7.63(t，1H)，7.99(dd，1H)，8.34(m，1H)，8.43(m，2H)，8.69(s，1H)；质谱：MH⁺506。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氯-1-氟-4-硝基苯和3-羟基吡啶制备用作原料的3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

3-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：12.7g，96％；质谱：MH⁺251。

3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺：收率：11.2g，100％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)3.50(m，2H)，6.58(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.92(d，1H)，7.13(m，1H)，7.20(m，1H)，8.29(d，1H)，8.32(s，1H)。

实施例127

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺

原料苯胺：4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

收率：41mg；21％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.72(d，3H)，2.53(s，3H)，3.55(m，2H)，3.72(m，6H)，5.38(q，1H)，6.80(d，1H)，7.03(m，2H)，7.10(d，1H)，7.24(m，1H)，7.48(d，1H)，7.58(t，1H)，7.96(d，2H)，8.32(d，1H)，8.62(s，1H)；质谱：MH⁺486。

按照实施例51原料制备的方法，由1-氟-4-硝基苯和2-羟基-5-甲基吡啶制备用作原料的4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺：

2-甲基-5-(4-硝基苯氧基)吡啶：收率：15.8g，95％；质谱：MH⁺231。

4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺：收率：13.6g，100％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺201。

实施例128

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-喹唑啉-4-胺

原料苯胺：4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

收率：26mg；14％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.72(d，3H)，3.56(m，2H)，3.73(m，6H)，5.39(q，1H)，6.80(d，1H)，7.07(d，2H)，7.24(m，1H)，7.32(m，1H)，7.49(d，1H)，7.61(t，1H)，8.01(m，2H)，8.34(m，1H)，8.43(m，1H)，8.69(s，1H)；质谱：MH⁺472。

按照实施例51原料制备的方法，由1-氟-4-硝基苯和3-羟基吡啶制备用作原料的4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

3-(4-硝基苯氧基)吡啶：收率：10.3g，75％；质谱：MH⁺217。

4-(吡啶-3-基氧基)苯胺：收率：8.7g，98％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺187。

实施例129

N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

收率：42mg；21％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.51(s，3H)，3.56(m，2H)，3.72(m，6H)，3.89(s，3H)，5.40(q，1H)，6.81(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.60(m，2H)，7.97(d，1H)，8.27(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱：MH⁺516。

按照实施例51原料制备的方法，由2-溴-5-硝基茴香醚和2-羟基-5-甲基吡啶制备用作原料的3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

5-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶：收率：14.4g，83％，不同的是在DMF中，在110℃下反应16小时；质谱：MH⁺261。

3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺：收率：12.2g，100％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺231。

实施例130

N-[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

收率：21mg；11％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，3.56(m，2H)，3.73(m，6H)，3.89(s，3H)，5.40(q，1H)，6.81(d，1H)，7.05(d，1H)，7.20(m，2H)，7.49(d，1H)，7.61(t，1H)，7.66(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.27(m，1H)，8.38(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱：MH⁺502。

按照实施例51原料制备的方法，由2-溴-5-硝基茴香醚和3-羟基吡啶制备用作原料的3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)吡啶收率：6.65g，65％，不同的是在DMF中，在110℃下反应16小时；质谱：MH⁺247。

3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺：收率：5.74g，100％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺217。

实施例131

N-{3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

收率：31mg；16％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.71(d，3H)，2.52(s，3H)，3.55(m，2H)，3.74(m，6H)，5.39(q，1H)，6.81(d，1H)，7.08(m，2H)，7.17(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.55(t，1H)，7.78(m，1H)，8.23(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.61(s，1H)；质谱：MH⁺504。

按照实施例51原料制备的方法，由1，2-二氟-4-硝基苯和2-羟基-5-甲基吡啶制备用作原料的3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶：收率：17.3g，96％；质谱：MH⁺249。

3-氟-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺：收率：14.7g，96％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺219。

实施例132

N-{3-氰基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-氰基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺.

收率：64mg；32％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.69(d，3H)，2.56(s，3H)，3.54(m，2H)，3.73(m，6H)，5.40(q，1H)，6.82(d，1H)，6.89(d，1H)，7.17(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.61(t，1H)，8.24(dd，1H)，8.34(d，1H)，8.59(d，1H)，8.63(s，1H)；质谱：MH⁺511。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氟-5-硝基苄腈和2-羟基-5-甲基吡啶制备用作原料的3-氰基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺。

5-(2-氰基-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶：收率：13.7g，81％；质谱：MH⁺256。

3-氰基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺：收率：11.8g，98％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺226，

实施例133

N-[3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

收率：32mg；16％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.72(d，3H)，3.56(m，2H)，3.76(m，6H)，5.41(q，1H)，6.84(d，1H)，6.98(d，1H)，7.34(m，1H)，7.41(m，1H)，7.53(d，1H)，7.65(t，1H)，8.33(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.49(d，1H)，8.62(d，1H)，8.68(s，1H)；质谱：MH⁺497。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氟-5-硝基苄腈和3-羟基吡啶制备用作原料的3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

3-(2-氰基-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：12.0g，95％；质谱：MH⁺242。

3-氰基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺：收率：10.2g，87％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；质谱：MH⁺212。

实施例134

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺。

收率：17mg；9％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.22(s，3H)，3.57(m，2H)，3.71(m，6H)，5.37(q，1H)，6.79(d，1H)，6.85(d，1H)，6.95(m，1H)，7.09(d，1H)，7.48(d，1H)，7.59(t，1H)，7.65(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.18(m，1H)，8.63(s，1H)；质谱：MH⁺486。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺：

将2-氟吡啶(16.9g，174mmol)加入2-甲基-4-硝基苯酚(25g，158mmol)和碳酸钾(65.7g，475mmol)在DMA(125ml)中的混合物中。将混合物在200℃下加热18小时。冷却后，将固体滤除，冲洗。将得到的滤液在高真空下蒸发。将残渣用水稀释，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：DCM)纯化，得到2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶，为微黄色固体(14.7g，40％)；质谱：MH⁺231。

用类似于实施例51原料制备的方法，通过在乙醇中用氧化铂氢化，将2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(14.7，63.8mmol)转化为3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺。

3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺：收率：11.6g，91％(白色固体)；质谱：MH⁺201。

实施例135

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

收率：59mg；31％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.26(s，3H)，3.56(m，2H)，3.72(m，6H)，5.38(q，1H)，6.79(d，1H)，6.98(d，1H)，7.19(m，2H)，7.48(d，1H)，7.60(t，1H)，7.80(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.28(m，1H)，8.38(d，1H)，8.64(s，1H)；质谱：MH⁺486。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氟-5-硝基甲苯和3-羟基吡啶制备用作原料的3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。

3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：13.5g，93％；质谱：MH⁺231。

3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺：收率：11.5g，98％，不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中进行氢化；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.10(s，3H)，3.5(m，2H)，6.53(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.79(d，1H)，7.08(m，1H)，7.17(m，1H)，8.24(d，1H)，8.30(s，1H)。

实施例136

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺。

收率：60mg；13％，以0.99mmol规模计，不同的是将粗混合物蒸发后，将残渣用10％7N氨的甲醇溶液/DCM稀释，且将溶剂蒸发后，经硅胶层析(洗脱液：5％7N氨的甲醇溶液/DCM)纯化。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.19(s，3H)，3.56(m，2H)，3.73(m，6H)，5.39(q，1H)，6.80(m，3H)，7.03(d，1H)，7.47(d，1H)，7.60(t，1H)，7.87(dd，1H)，7.99(d，1H)，8.42(d，2H)，8.68(s，1H)，10.82(s，1H)；质谱：MH⁺486。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺：

将4-氨基-2-甲基苯酚(5.5g，45mmol)、盐酸4-氯吡啶(7.4g，49.5mmol)和叔丁醇钾(15g，135mmol)在DMF(17ml)-DMPU(70ml)中的混合物在100℃下加热20小时。冷却后，将混合物用水稀释，用乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到3-甲基-4-(吡啶-4-基氧基)苯胺，为浅棕色固体(4.3g，48％)；质谱：MH⁺201。

实施例137

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺.

收率：140mg；29％，按0.99mmol规模计，不同的是将粗混合物蒸发后，将残渣用10％7N氨的甲醇溶液/DCM稀释，且将溶剂蒸发后，经硅胶层析(洗脱液：5％7N氨的甲醇溶液/DCM)纯化。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.74(d，3H)，2.23(s，3H)，3.57(m，2H)，3.73(m，6H)，5.38(q，1H)，6.81(d，1H)，7.10(d，1H)，7.49(d，1H)，7.61(t，1H)，7.86(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.10(m，1H)，8.25(d，1H)，8.43(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺487。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺：

在200℃下，将2-甲基-4-硝基苯酚(1.4g，9.2mmol)、2-氯吡嗪(1.16g，10.1mmol)、碳酸铯(6g，18.4mmol)和碘化铜(I)(175mg，0.92mmol)在DMA(7ml)中的混合物在Personal Chemistry EMRYS^TM OptimizerEXP微波合成仪中照射15分钟。冷却后，将固体过滤，冲洗。将得到的滤液在高真空下蒸发。将残渣用DCM稀释，经硅胶层析(洗脱液：DCM)纯化，得到2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡嗪，为微黄色固体(2.4g，38％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.31(s，3H)，7.22(d，1H)，8.10(s，1H)，8.14(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.35(s，1H)，8.55(s，1H)。

用类似于实施例51原料制备的方法，通过在乙醇中用氧化铂氢化，将2-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡嗪(2.38g)转化为3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺；3-甲基-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺(1.35g，65％)；质谱：MH⁺202。

实施例138-143

将5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，0.4mmol)、三苯膦(312mg，1.19mmol)和四氯化碳(1.1ml，12mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物在45℃下搅拌2小时。将混合物冷却。加入相应的苯胺(0.42mmol)，将溶剂真空蒸发。将残渣用乙腈(2ml)稀释，加入4N卤化氢的二烷溶液(2滴)。将混合物在75℃下搅拌4小时。将溶剂真空蒸发。将残渣在DCM中稀释，用饱和碳酸氢盐水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，经硅胶层析(洗脱液：5％甲醇/DCM)纯化，得到需要的化合物。

实施例138

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯胺。

收率：97mg；50％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.70(d，3H)，2.30(s，3H)，3.54(m，2H)，3.70(m，6H)，5.36(q，1H)，6.75(m，2H)，7.20(m，2H)，7.44(d，1H)，7.56(t，1H)，7.86(dd，lH)，7.98(s，lH)，8.63(s，1H)；质谱：MH⁺492。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯胺：

将2-氯噻唑(4.71g，39.4mmol；Boga C.，J.Organomet.Chem，1999，588，155)缓慢加入在60℃预热的4-氨基-2-甲基苯酚(5g，39.4mmol)和氢氧化钾(2.21g，39.4mmol)在DMA(50ml)中的混合物中。将混合物在135℃下加热24小时。冷却后，将溶剂在高真空下蒸发。将残渣用水(pH＞9)稀释，用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-甲基-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯胺，为棕色油状物(4.5g，55％)；质谱：MH⁺207。

实施例139

N-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺。

收率：70mg；29％，按0.46mmol规模计。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.33(s，3H)，3.56(m，2H)，3.73(m，6H)，3.92(s，3H)，5.38(q，1H)，6.71(d，1H)，6.79(d，1H)，6.84(d，1H)，7.25(m，1H)，7.48(d，1H)，7.60(t，1H)，7.66(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.91(d，1H)，8.63(s，1H)；质谱：MH⁺516。

按实施例51原料制备的方法，由2-氟-5-硝基甲苯和5-羟基-2-甲氧基吡啶(Adams G.，J.Am.Chem.Soc.，1947，69，1806)制备用作原料的4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺。

2-甲氧基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：0.98g，54％；质谱：MH⁺261。

4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺：收率：0.85g，98％，不同的是在乙醇中，用氧化铂作为催化剂进行氢化；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)2.14(s，3H)，3.53(m，2H)，3.89(s，3H)，6.49(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.66(d，1H)，6.71(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.79(d，1H)。

实施例140

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯胺。

收率：4.5mg；5％，按0.2mmol规模计。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.37(s，3H)，3.56(m，2H)，3.73(m，6H)，5.40(q，1H)，6.81(d，1H)，7.04(d，1H)，7.39(s，1H)，7.51(d，1H)，7.61(t，1H)，7.77(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.35(s，1H)，8.63(s，1H)；质谱：MH⁺492。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯胺：

在室温下，将5-氯噻唑(190mg，1.58mmol；Reynaud P.，Bull.Soc.Chem.Fr.，1962，1735)缓慢加入4-氨基-2-甲基苯酚(200mg，1.58mmol)和氢氧化钾(90mg，1.58mmol)在DMA(5ml)中的混合物中。在160℃下，将混合物在Personal Chemistry EMRYS^TM Optimizer EXP微波合成仪中照射1小时。冷却后，将溶剂在高真空下蒸发。将残渣用水(pH＞9)稀释，用乙醚萃取。将有机层用盐水稀释，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，将残渣直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)中，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)，得到3-甲基-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯胺，为棕色油状物(30mg，9％)；质谱：MH⁺207。

实施例141

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺.

收率：66mg；41％，按0.33mmol规模计。

NMR图谱：(400MHz)1.57(d，3H)，2.24(s，3H)，3.8-3.3(m，8H)，5.88(q，1H)，7.13(d，1H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，7.75(t，1H)，7.97(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.53(s，2H)，8.55(s，1H)，8.95(s，1H)，11.09(s，1H)；质谱：MH⁺487。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺：

在150℃下，将4-氨基-2-甲基苯酚(1.77g，14.4mmol)、5-溴嘧啶(2.29g，14.4mmol)、碳酸钾(2.98g，21.6mmol)在DMSO(10ml)中的混合物在Personal Chemistry EMRYS^TM Optimizer EXP微波合成仪中照射2.5小时。加入碘化铜(I)(1.37g，7.2mmol)，在150℃下，将混合物在微波下再照射40分钟。冷却后，使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将不溶物过滤后，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：30％-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-甲基-4-(嘧啶-5-基氧基)苯胺，为棕色固体(315mg，11％)；质谱：MH⁺202。

实施例142

5-[2-甲基-4-({5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-甲腈

原料苯胺：5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲腈。

收率：243mg；58％，按0.82mmol规模计。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.74(d，3H)，2.23(s，3H)，3.57(m，2H)，3.75(m，6H)，5.42(q，1H)，6.83(d，1H)，7.03(d，1H)，7.19(m，1H)，7.69-7.46(m，3H)，7.91(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.47(d，1H)，8.67(s，1H)；质谱：MH⁺511。

如下制备用作原料的5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲腈：

将4-氨基-2-甲基苯酚(3g，23.6mmol)、5-氯吡啶-2-甲腈(3.6g，26mmol；PCT Int.Appl.WO2001012627，实施例1第21页)和氢化钠(992mg，24.8mmol，60％油分散液)在DMF(30ml)中的混合物在80℃下加热1小时。冷却后，将混合物用水稀释，用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：40％-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲腈，为浅棕色油状物(5.25g，98％)，放置后结晶；质谱：MH⁺226。

实施例143

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

原料苯胺：3-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯胺。

收率：89mg；56％，按0.33mmol规模计。

NMR图谱：(400MHz)1.58(d，3H)，2.13(s，3H)，3.8-3.3(m，8H)，5.88(q，1H)，7.17(d，1H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，7.47(d，1H)，7.75(m，2H)，7.90(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.53(s，1H)，8.99(m，1H)，11.09(s，1H)；质谱：MH⁺487。

如下制备用作原料的3-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯胺：

在180℃，将4-氨基-2-甲基苯酚(550mg，4.47mmol)、3-氯哒嗪(510mg，4.47mmol；Libermann等，Bull.Soc.Chem.Fr，1962，1735)、碳酸钾(926mg，6.71mmol)在DMA(10ml)中的混合物在Personal ChemistryEMRYS^TM Optimizer EXP微波合成仪中照射50分钟。冷却后，使混合物在水和二氯甲烷之间分配。将不溶物过滤后，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到3-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯胺，为棕色固体(638mg，71％)；质谱：MH⁺202。

实施例144

(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-甲基丙酰胺

将(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯(184mg，0.40mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(0.19ml，1.2mmol)和4分子筛在甲醇(5ml)中的混合物在65℃下搅拌4小时。过滤后，将混合物真空蒸发，用乙醚研磨。残渣经硅胶层析(洗脱液：5％甲醇/DCM)纯化，得到标题化合物(90mg，45％)；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.60(m，3H)，2.42(s，3H)，3.18和2.94(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，3.82和3.80(s，3H)，4.99和4.75(t，3H)，5.95和5.85(m，1H)，7.19-7.13(m，3H)，7.4-7.3(m，2H)，7.75(m，1H)，7.91(m，1H)，8.06和8.02(m，1H)，8.13(d，1H)，8.57(s，1H)，11.21和11.17(bs，1H)；质谱：MH⁺504。

按实施例51原料制备的方法，由4-氯-5-氟喹唑啉、3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基氧基]苯胺和(S)-乳酸甲酯制备用作原料的(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯。

5-氟-N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺：收率：4.4g，77％；质谱：MH⁺377。

5-甲氧基-N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺：收率：2.5g，93％；质谱：MH⁺389。

5-羟基-N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺：收率：2.3g，95％；质谱：MH⁺375。

(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯：收率：2.05g，72％；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.80(d，3H)，2.53(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，5.17(q，1H)，6.82(d，1H)，7.02(d，1H)，7.07(d，1H)，7.16(m，1H)，7.46(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.64(t，1H)，7.94(d，1H)，8.29(d，1H)，8.68(s，1H)；质谱：MH⁺461。

实施例145

(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N，N-二甲基丙酰胺

用二甲胺的饱和甲醇溶液(2ml)代替2-(甲基氨基)乙醇，重复实施例144中所述方法，得到标题化合物(140mg，74％)，不同的是反应在室温下进行；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.72(d，3H)，3.07(s，3H)，3.15(s，3H)，3.91(s，3H)，5.44(q，1H)，6.82(d，1H)，7.06-7.01(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.61(t，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.30(d，1H)，8.66(s，1H)；质谱：MH⁺474。

实施例146

(2R)-N-乙基-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用70％甲胺水溶液代替2-(甲基氨基)乙醇，重复实施例144中所述方法，得到标题化合物(77mg，50％)，不同的是反应在室温下进行；NMR图谱：(400MHz)1.05(t，3H)，1.64(d，3H)，2.42(s，3H)，3.18(m，2H)，3.80(s，3H)，5.18(q，1H)，7.04(d，1H)，7.19-7.13(m，3H)，7.39(d，1H)，7.75(m，2H)，7.98(s，1H)，8.13(d，1H)，8.46(m，1H)，8.58(s，1H)；质谱：MH⁺474。

实施例147

(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

用乙醇胺代替2-(甲基氨基)乙醇，重复实施例144中所述方法，得到标题化合物(140mg，88％)；MR图谱：(400MHz)1.63(d，3H)，2.42(s，3H)，3.24(m，2H)，3.44(m，2H)，3.80(s，3H)，4.79(m，1H)，5.26(q，1H)，7.05(d，1H)，7.19-7.11(m，3H)，7.38(d，1H)，7.75(m，2H)，7.98(s，1H)，8.13(d，1H)，8.53(m，1H)，8.58(s，1H)；质谱：MH⁺490。

实施例148-150

方法：

将EDCI(69mg，0.36mmol)加入(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸(132mg，0.30mmol)、合适的胺(0.44mmol)和2-羟基吡啶-N-氧化物(40mg，0.36mmol)的DMF(1ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，20mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)，得到需要的化合物。

实施例148

4-((2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-2-酮

原料胺：哌嗪-2-酮。

收率：110mg，70％。

HPLC t_R：1.95min；质谱：MH⁺529。

实施例149

(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-甲基丙酰胺

原料胺：(2-甲氧基乙基)甲基胺。

收率：105mg，69％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)(2种旋转异构体)1.72(m，3H)，2.52(s，3H)，3.21和3.05(s，3H)，3.33(s，3H)，3.8-3.4(m，4H)，3.92和3.90(s，3H)，5.72和5.45(q，1H)，6.95和6.84(d，1H)，7.01(m，1H)，7.06(d，1H)，7.15(m，1H)，7.53(m，1H)，7.65(m，2H)，7.98(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.66(d，1H)；质谱：MH⁺518。

实施例150

(3R)-1-((2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌啶-3-醇

原料胺：(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(不同的是加入1当量三乙胺)。

收率：105mg，67％。

HPLC t_R：2.10min；质谱：MH⁺530。

按实施例51原料制备的方法，由(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯制备用作原料的(2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸。

收率：1.6g，83％；NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.76(d，3H)，2.72(s，3H)，3.85(s，3H)，5.56(q，1H)，7.43(d，1H)，7.54(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.70(d，1H)，9.03(s，1H)；质谱：MH⁺447。

实施例151

N-{3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺

将4-((2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在5N HCl的丙醇溶液(1ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醚，将沉淀收集，得到标题化合物，为盐酸盐(82mg，80％)；NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.63(d，3H)，2.71(s，3H)，3.13(m，1H)，3.25(m，3H)，3.62(m，1H)，3.80(m，1H)，3.84(s，3H)，3.98(m，2H)，6.05(q，1H)，7.43(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(m，1H)，7.90(d，1H)，7.98(m，1H)，8.12-8.05(m，2H)，8.68(d，1H)，9.03(s，1H)；质谱：MH⁺515。

按实施例148的方法，用1-叔丁氧基哌嗪作为胺，制备用作原料的4-((2R)-2-{[4-({3-甲氧基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；收率：120mg，66％；质谱：MH⁺615。

实施例152-155

用(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯和合适的胺，重复实施例144中所述方法，得到需要的化合物。

实施例152

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

原料胺：二甲胺的饱和甲醇溶液，不同的是反应在室温下进行。

收率：140mg，79％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.74(d，3H)，2.23(s，3H)，3.06(s，3H)，3.15(s，3H)，5.41(q，1H)，6.82(d，1H)，6.86(d，1H)，6.96(m，1H)，7.10(d，1H)，7.51(d，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.82(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.19(m，1H)，8.64(s，1H)；质谱：MH⁺444。

实施例153

(2R)-N-乙基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

原料胺：饱和乙胺的甲醇溶液，不同的是反应在室温下进行。

收率：135mg，78％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.13(t，3H)，1.85(d，3H)，2.23(s，3H)，3.37(m，2H)，4.91(q，1H)，6.30(m，1H)，6.81(d，1H)，6.91(d，1H)，6.97(m，1H)，7.11(d，1H)，7.50(d，1H)，7.72-7.59(m，4H)，8.17(m，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺444。

实施例154

(2R)-N-(2-羟基乙基)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

原料胺：乙醇胺。

收率：105mg，66％。

NMR图谱：(400MHz)1.64(d，3H)，2.11(s，3H)，3.22(m，2H)，3.43(m，2H)，4.76(m，1H)，5.22(q，1H)，7.03(d，2H)，7.09(m，2H)，7.37(d，1H)，7.74(t，1H)，7.88-7.76(d，3H)，8.12(m，1H)，8.48(bt，1H)，8.53(s，1H)；质谱：MH⁺460。

实施例155

(2R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

原料胺：2-(甲基氨基)乙醇。

收率：100mg，61％。

HPLC t_R：2.16min；质谱：MH⁺474。

按实施例51原料制备的方法，由4-氯-5-氟喹唑啉、3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺和(S)-乳酸甲酯制备用作原料的(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯。

5-氟-N-{3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基}喹唑啉-4-胺：收率：5.95g，78％；质谱：MH⁺347。

5-甲氧基-N-{3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基}喹唑啉-4-胺：收率：3.4g，97％；质谱：MH⁺359。

5-羟基-N-{3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基}喹唑啉-4-胺：收率：2.97g，97％；质谱：MH⁺345。

(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯：收率：2.5g，71％；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.80(d，3H)，2.24(s，3H)，3.86(s，3H)，5.14(q，1H)，6.78(d，1H)，6.88(d，1H)，6.97(m，1H)，7.11(d，1H)，7.49(d，1H)，7.74-7.59(m，3H)，7.83(d，1H)，8.19(m，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺431。

实施例156-158

用(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸和合适的胺，重复实施例148-150中所述方法，得到需要的化合物。

实施例156

4-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-2-酮

原料胺：哌嗪-2-酮。

收率：90mg，50％。

HPLC t_R：2.11min；质谱：MH⁺499。

实施例157

(2R)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

原料胺：(2-甲氧基乙基)甲胺。

收率：95mg，56％。

NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)(2种旋转异构体)1.73(m，3H)，2.23(s，3H)，3.21和3.04(s，3H)，3.34和3.32(s，3H)，3.8-3.4(m，4H)，5.70和5.41(q，1H)，6.97-6.81(m，3H)，7.10(d，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.82和7.80(d，1H)，7.92(d，1H)，8.20(m，1H)，8.64(m，1H)；质谱：MH⁺488。

实施例158

(3R)-1-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌啶-3-醇

原料胺：(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(不同的是加入1当量三乙胺)。

收率：110mg，63％。

HPLC t_R：2.28min；质谱：MH⁺500。

用实施例51原料制备的方法，由(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备用作原料的(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸。

收率：1.2g，89％；NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.74(d，3H)，2.15(s，3H)，5.54(q，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.22(d，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.73(m，2H)，7.88(m，1H)，8.04(t，1H)，8.14(m，1H)，8.97(s，1H)；质谱：MH⁺417。

实施例159

5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

用4-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，重复实施例151的方法，得到标题化合物，为盐酸盐(80mg，78％)；NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.63(d，3H)，2.16(s，3H)，3.12(m，1H)，3.25(m，3H)，3.61(m，1H)，3.78(m，1H)，3.96(m，2H)，6.03(q，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.22(d，1H)，7.47(d，1H)，7.59(d，1H)，7.71(m，1H)，7.81(d，1H)，7.88(m，1H)，8.07(m，1H)，8.14(m，1H)，8.95(s，1H)；质谱：MH⁺485。

按实施例156的方法，用1-叔丁氧基羰基哌嗪作为胺，制备用作原料的4-{(2R)-2-[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯；收率：115mg，56％；质谱：MH⁺585。

实施例160

{5-[2-甲基-4-({5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯氧基]吡啶-2-基}甲醇

用[5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]甲醇重复实施例138-143中所述方法，得到标题化合物(86mg；20％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.74(d，3H)，2.29(s，3H)，3.42(m，1H)，3.57(m，2H)，3.74(m，6H)，4.74(s，2H)，5.42(q，1H)，6.84(d，1H)，6.96(d，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.57(m，1H)，7.79(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.32(d，1H)，8.64(s，1H)；质谱：MH⁺516。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氟-5-硝基甲苯和3-羟基-6-羟基甲基吡啶(Deady L.，Australian J.Chem.，1983，2565)制备用作原料的[5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]甲醇：

[5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]甲醇：收率：6.75g，85％；质谱：MH⁺261。

[5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]甲醇：收率：0.44g，100％(不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中进行氢化)；质谱：MH⁺231。

实施例161

N-{4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺重复实施例138中所述方法，得到标题化合物(135mg；29％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.74(d，3H)，2.29(s，3H)，3.57(m，2H)，3.74(m，6H)，5.40(q，1H)，6.81(d，1H)，6.87(m，1H)，6.93(d，1H)，7.35(m，1H)，7.50(d，1H)，7.62(t，1H)，7.80(dd，1H)，7.91(m，1H)，7.95(d，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺504。

按照实施例51原料制备的方法，由2-氟-5-硝基甲苯和3-羟基-6-氟吡啶(Ding Y.S.Nuclear Medecine and Biology，2000，27，381)制备用作原料的4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺：

2-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：2.01g，96％。

4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺：收率：1.67g，95％(不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中氢化)；质谱：MH⁺219。

实施例162

N-(4-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-甲基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用4-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-甲基苯胺重复实施例138方法，得到标题化合物(225mg；47％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.74(d，3H)，2.27(s，3H)，3.56(m，2H)，3.74(m，6H)，4.74(s，2H)，5.40(m，1H)，5.45(d，2H)，6.81(d，1H)，6.98(d，1H)，7.23(m，1H)，7.37(d，1H)，7.51(d，1H)，7.62(m，1H)，7.82(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.37(d，1H)，8.65(s，1H)；质谱：MH⁺518。

如下制备用作原料的4-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-甲基苯胺：

将(二乙基氨基)三氟化硫((Diethylamino)sulfur trifluoride)(1.56ml，11.8mmol)加入[5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]甲醇(2.56g，9.8mmol，参见实施例160)的DCM(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌90分钟。加入饱和氯化铵水溶液。将混合物用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：20％-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(氟甲基)-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶，为浅白色固体(2.11g，82％)；质谱：MH⁺263。

按照实施例51原料制备的方法，将2-(氟甲基)-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶转化为4-{[6-(氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-3-甲基苯胺，不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中氢化；收率：760mg，41％；质谱：MH⁺233。

实施例163

N-{3-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用3-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯胺重复实施例138方法，得到标题化合物(338mg；84％)；NMR图谱：(400MHz；)1.56(d，3H)，2.28(s，3H)，3.43-3.71(m，8H)，3.79(s，3H)，5.86(m，1H)，6.91(d，1H)，7.26(d，1H)，7.31(s，1H)，7.33(d，1H)，7.62(s，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.90(d，1H)，8.48(s，1H)；质谱：MH⁺489。

如下制备用作原料的3-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯胺：

在室温下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(1M的己烷溶液，16.6ml)滴加到4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡唑(3.0g，15.1mmol，见Crowell，T.A.等，PCT Int.Appl.，1999，WO 9929672，制备3第30页所述)的THF(65ml)溶液中。45分钟后，加入碘代甲烷(1.13ml，18.2mmol)，将反应混合物在40℃下加热3小时。然后将混合物冷却，用饱和氯化铵中和，用乙酸乙酯萃取。蒸发后，将残渣溶于THF，然后加入氟化四丁铵(1M的THF溶液，18.9ml)和乙酸(2.16ml)，将溶液搅拌1小时。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取混合物。将溶剂蒸发，残渣经硅胶纯化(2-5％甲醇/1∶1的乙酸乙酯和DCM混合物)，得到1-甲基-4-羟基-1H-吡唑(1.28g，86％)；质谱：MH⁺99。

将氢化钠(60％，428mg，10.7mmol)分次加到1-甲基-4-羟基-1H-吡唑(996mg，10.1mmol)的DMA(10ml)溶液中。15分钟后，加入2-氟-5-硝基甲苯(1.58g，10.2mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机相干燥，蒸发，残渣经硅胶纯化(40-70％乙酸乙酯/石油醚)，得到1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑，为固体(2.11g，89％)；质谱：MH⁺234。

按实施例51原料制备中所述方法，将1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑(2.23g)转化为3-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯胺，不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中进行氢化；收率：1.62g，91％；NMR图谱：(400MHz)2.08(s，3H)，3.72(s，3H)，4.78(s，2H)，6.35(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.66(d，1H)，7.12(s，1H)，7.36(s，1H)。

实施例164

N-{3-氯-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用3-氯-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯胺重复实施例138的方法，得到标题化合物(150mg；52％)；NMR图谱：(400MHz)1.56(d，3H)，3.45-3.71(m，8H)，3.81(s，3H)，5.87(m，1H)，7.11(d，1H)，7.31(d，1H)，7.37(d，1H)，7.38(s，1H)，7.62(m，1H)，7.74(s，1H)，7.77(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.54(s，1H)；质谱：MH⁺509。

如下制备用作原料的3-氯-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯胺：

将氢化钠(60％，50mg，1.26mmol)分批加入1-甲基-4-羟基-1H-吡唑(118mg，1.2mmol，见实施例104中所述)的DMA(1ml)溶液中。15分钟后，加入3-氯-4-氟-硝基苯(211mg，1.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机相干燥，蒸发，残渣经硅胶纯化(40-70％乙酸乙酯/石油醚)，得到1-甲基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑，为固体(248mg，81％)；质谱：MH⁺254。

按实施例51原料制备中所述方法，将1-甲基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑转化为3-氯-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯胺，不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中氢化；收率：129mg，63％；质谱：MH⁺224。

实施例165

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺

用3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(AstraZeneca，PCT Int.Appl.WO2003040108，实施例4.4)，重复实施例138的方法，得到标题化合物(100mg；30％)；NMR图谱：(400MHz)1.56(d，3H)，2.29(s，3H)，3.8-3.3(m，8H)，5.21(s，2H)，5.84(q，1H)，7.01(d，1H)，7.25(d，1H)，7.33(m，2H)，7.56(d，1H)，7.73(m，2H)，7.81(d，1H)，7.86(m，1H)，8.46(s，1H)，8.59(d，1H)，10.88(s，1H)；质谱：MH⁺500。

实施例166-169

用(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯和合适的胺，重复实施例144的方法，得到需要的化合物。

实施例166

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

原料胺：二甲胺的饱和甲醇溶液(反应在室温下进行)。

收率：131mg，64％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.61(d，3H)，2.96(s，3H)，3.14(s，3H)，5.99(q，1H)，7.17(m，2H)，7.47(m，2H)，7.66(d，1H)，7.91(m，2H)，8.07(t，1H)，8.14(m，1H)，8.21(m，1H)，9.02(s，1H)；质谱：MH⁺464。

实施例167

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺

原料胺：2-(甲基氨基)乙醇。

收率：180mg，81％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)(2种旋转异构体)1.63(m，3H)，3.17和2.94(s，3H)，3.70-3.40(m，4H)，6.05和5.96(q，1H)，7.17(m，2H)，7.51-7.45(m，2H)，7.64(m，1H)，7.91(m，2H)，8.06(m，1H)，8.25-8.15(m，2H)，9.01(m，1H)；质谱：MH⁺494。

实施例168

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)丙酰胺

原料胺：乙醇胺。

收率：137mg，65％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.69(d，3H)，3.25(m，2H)，3.47(m，2H)，5.40(q，1H)，7.17(m，2H)，7.39(d，1H)，7.49(m，2H)，7.86(m，1H)，7.90(m，1H)，8.07(t，1H)，8.15(m，1H)，8.20(m，1H)，9.02(s，1H)；质谱：MH⁺480。

实施例169

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺

原料胺：2-(乙基氨基)乙醇。

收率：115mg，50％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)(2种旋转异构体)1.20和1.10(t，3H)，1.63(m，3H)，3.70-3.20(m，6H)，6.03和5.94(q，1H)，7.17(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.71和7.64(d，1H)，7.91(m，2H)，8.06(m，1H)，8.25-8.15(m，2H)，9.01(m，1H)；质谱：MH⁺508。

如下制备(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯：

将氢化钠(0.46g，60％油分散液，11.4mmol)分批加入2-羟基吡啶(1.08g，11.4mmol)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(2g，11.4mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用水稀释，用乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：0％-12％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶，为固体(1.23g，43％)。NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)7.10(m，2H)，7.37(d，1H)，7.80(m，1H)，8.20-8.14(m，2H)，8.40(s，1H)。

按实施例51原料制备的方法，将2-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶转化为3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺，不同的是以氧化铂为催化剂，在乙醇中氢化；收率：375mg，85％；质谱：MH⁺221。

用3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯胺、4-氯-5-氟喹唑啉和(S)-乳酸甲酯重复实施例51原料制备的方法，得到：

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-氟喹唑啉-4-胺，为浅褐色固体(4.1g，96％)；质谱：MH⁺367。

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-甲氧基喹唑啉-4-胺，为浅褐色固体(4.67g，100％)；质谱：MH⁺379。

4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-酚，为浅黄色固体(4.73，95％)；质谱：MH⁺365。

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(4.65g，80％)(不同的是用DTAD代替DEAD)；质谱：MH⁺451。

实施例170-173

用(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸和合适的胺重复实施例148-150中所述方法，得到需要的化合物。

实施例170

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

原料胺：吗啉。

收率：150mg，52％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.62(d，3H)，3.70-3.45(m，8H)，6.02(q，1H)，7.17(m，2H)，7.47(m，2H)，7.63(d，1H)，7.90(m，2H)，8.08(t，1H)，8.13(m，1H)，8.20(m，1H)，9.03(s，1H)；质谱：MH⁺506。

实施例171

1-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌啶-3-醇

原料胺：3-羟基哌啶。

收率：85mg，35％。

HPLC t_R：2.94min；质谱：MH⁺520。

实施例172

4-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-2-酮

原料胺：哌嗪-2-酮。

收率：150mg，63％。

HPLC t_R：2.71min；质谱：MH⁺519。

实施例173

(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基丙酰胺

原料胺：(2-甲氧基乙基)甲胺。

收率：140mg，61％。

NMR图谱：(400MHz；DMSOd₆和CF₃CO₂D)2种旋转异构体；1.56(m，3H)，3.10和2.88(s，3H)，3.18(s，3H)，3.72-3.45(m，4H)，5.97-5.88(m，1H)，7.11(m，2H)，7.42(m，2H)，7.58(d，1H)，7.83(m，2H)，7.99(m，1H)，8.16-8.05(m，2H)，8.95(m，1H)；质谱：MH⁺508。

用实施例51原料制备的方法，由(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸；收率：2.25g，79％(固体)；质谱：MH⁺437。

实施例174

N-[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙氧基]喹唑啉-4-胺

用4-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯重复实施例151的方法，得到标题化合物，为盐酸盐(130mg，71％)；NMR图谱：(DMSOd₆和CF₃CO₂D)1.62(d，3H)，3.11(m，1H)，3.26(m，3H)，3.61(m，1H)，3.78(m，1H)，3.95(m，2H)，6.03(q，1H)，7.17(m，2H)，7.50(m，2H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.19-8.08(m，3H)，9.03(s，1H)；质谱：MH⁺505。

按实施例170的方法，用1-叔丁氧基羰基哌嗪作为胺，制备用作原料的4-{(2R)-2-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯；收率：180mg，65％；质谱：MH⁺605。

实施例175

N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用3-氯-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯胺重复实施例138-143中所述方法，得到标题化合物(135mg mg；40％)；NMR图谱：(400MHz)1.57(d，3H)，3.80-3.50(m，8H)，5.89(q，1H)，7.25(m，2H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H)，7.58(d，1H)，7.79(t，1H)，8.12(dd，1H)，8.55(d，1H)，8.62(s，1H)，11.32(s，1H)；质谱：MH⁺512。

按实施例138原料制备的方法，由2-氯噻唑和4-氨基-2-氯苯酚制备用作原料的3-氯-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)苯胺；收率：0.52g，33％(棕色油状物)；质谱：MH⁺227。

实施例176

(2S)-N，N-二甲基-2-{[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

将氢化钠(66mg，1.66mmol，60％油分散液)分批加入5-氟-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(300mg，0.83mmol，见实施例51原料的制备中所述)和(2S)-2-羟基-N，N-二甲基丙酰胺(188mg，2.5mmol，Larcheveque等，Synthesis，1986，60)在THF(3ml)中的混合物中。将混合物在70℃下搅拌4小时。冷却后，将混合物蒸发至干，用水和DCM的混合物萃取。有机层经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，将残渣直接注入制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长)，用含2g/l碳酸铵的水和乙腈混合物洗脱(梯度)。将溶剂蒸发后，将混合物溶于二氯甲烷，真空蒸发，得到标题化合物(220mg，58％)，为白色泡沫状物；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，2.28(s，3H)，2.52(s，3H)，3.07(s，3H)，3.15(s，3H)，5.42(q，1H)，6.80(d，1H)，6.93(d，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.46(d，1H)，7.60(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.94(d，1H)，8.29(d，1H)，8.64(s，1H)；质谱：MH⁺458。

实施例177

(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯和2-(甲基氨基)乙醇重复实施例144中所述方法，得到标题化合物(160mg，73％)，不同的是将混合物加热18小时，且不使用分子筛；NMR图谱：(400MHz)(2种旋转异构体)1.60(m，3H)，2.45(s，3H)，3.18和2.94(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，4.98和4.74(t，1H)，5.92和5.82(m，1H)，7.26-7.23(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.75(m，1H)，8.04(m，1H)，8.23(s，1H)，8.54(m，1H)，8.60(s，1H)，11.24(br s，1H)；质谱：MH⁺508。

按实施例51原料制备的方法，由4-氯-5-氟喹唑啉、3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(参见实施例125原料的制备)和(S)-乳酸甲酯制备用作原料的(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯。

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟喹唑啉-4-胺：收率：3.48g，83％；质谱：MH⁺381。

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-甲氧基喹唑啉-4-胺：收率：2.92g，98％；质谱：MH⁺393。

N-{3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-羟基喹唑啉-4-胺：收率：2.6g，93％；质谱：MH⁺379。

(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯：收率：2.65g，86％；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.80(d，3H)，2.54(s，3H)，3.89(s，3H)，5.17(q，1H)，6.81(d，1H)，7.05(d，1H)，7.10(d，1H)，7.16(m，1H)，7.51(d，1H)，7.64(t，1H)，7.83(m，1H)，8.30(m，2H)，8.69(s，1H)，10.5(br s，1H)；质谱：MH⁺465。

实施例178

(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N，N-二甲基丙酰胺

用(2R)-2-{[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酸甲酯和二甲胺的饱和甲醇溶液(2ml)重复实施例144中所述方法，得到标题化合物(110mg，52％)，不同的是，反应在室温下进行；NMR图谱：(400MHz)1.57(d，3H)，2.45(s，3H)，2.94(s，3H)，3.14(s，3H)，5.86(q，1H)，7.25(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.77(t，1H)，8.05(dd，1H)，8.23(s，1H)，8.54(d，1H)，8.60(s，1H)，11.27(br s，1H)质谱：MH⁺478。

实施例179

N-{3-氯-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用3-氯-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯胺重复实施例138中所述方法，得到标题化合物(350mg；72％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.73(d，3H)，3.56(m，2H)，3.74(m，6H)，5.41(q，1H)，6.83(d，1H)，6.89(m，1H)，7.07(d，1H)，7.38(m，1H)，7.50(d，1H)，7.63(t，1H)，7.94(m，1H)，7.99(m，1H)，8.43(d，1H)，8.69(s，1H)；质谱：MH⁺524。

按实施例51原料制备的方法，由3-氯-4-氟-硝基苯和3-羟基-6-氟吡啶(Ding Y.S.Nuclear Medecine and Biology，2000，27，381)制备用作原料的3-氯-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯胺：

2-氟-5-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶：收率：2.31g，92％。

3-氯-4-[(6-氟吡啶-3-基)氧基]苯胺：收率：1.95g，90％(不同的是用氧化铂作催化剂，在乙醇中氢化)；质谱：MH⁺239。

实施例180

N-[3-氯-4-(吡嗪-2-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用3-氯-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺重复实施例138中所述方法，得到标题化合物(86mg；28％)；NMR图谱：(400MHz)1.57(d，3H)，3.8-3.3(m，8H)，5.89(q，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H)，7.44(d，1H)，7.79(t，1H)，8.06(dd，1H)，8.21(m，1H)，8.41(d，1H)，8.47(d，1H)，8.60(s，1H)，8.67(d，1H)，11.29(br s，1H)；质谱：MH⁺507。

如下制备用作原料的3-氯-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺：

将氢氧化钾(479mg，8.5mmol)加入4-氨基-2-氯苯酚(1.22d，8.5mmol)的DMA溶液(10ml)中。将混合物在60℃下加热30分钟。加入2-氯吡嗪(0.76ml，8.5mmol)，将混合物在135℃下加热18小时。冷却后，将溶剂蒸发，将残渣在乙醚中研磨。将不溶物滤除。将滤液收集，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-氯-4-(吡嗪-2-基氧基)苯胺(1.35g，52％)，为浅褐色油状物。质谱：MH⁺222。

实施例181

N-[3-氯-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯基]-5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]喹唑啉-4-胺

用3-氯-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯胺重复实施例138中所述方法，得到标题化合物(220mg；43％)；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)1.72(d，3H)，3.56(m，2H)，3.74(m，6H)，5.40(q，1H)，6.82(d，1H)，7.14(d，1H)，7.46(s，1H)，7.50(d，1H)，7.62(t，1H)，7.95(dd，1H)，8.40(m，2H)，8.68(s，1H)；质谱：MH⁺512。

如下制备用作原料的3-氯-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯胺：

将氢化钠(20.4g，511mmol，60％油分散液)分次加入2-氯苯酚(64.7g，503mmol)的THF(600ml)溶液，同时冷却。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在70℃下加热，加入2-氨基-5-溴噻唑(30g，168mmol，游离碱)。将混合物在80℃下加热2小时。冷却后，将溶剂蒸发。使残渣在乙酸乙酯和水的混合物中分配。有机层经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚梯度)纯化，得到5-(2-氯苯氧基)-1，3-噻唑-2-胺(11.89g，31％)，为浅褐色固体。NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)4.92(m，2H)，6.79(s，1H)，7.03(m，1H)，7.11(d，1H)，7.20(m，1H)，7.40(dd，1H)。

在45分钟内，将亚硝酸钠(5.6g，78.7mmol)的水(32ml)溶液滴加到在-10℃冷却的5-(2-氯苯氧基)-1，3-噻唑-2-胺(11.89g，52.5mmol)的84％磷酸(107ml)和69％硝酸(16.8ml)悬浮液中。将混合物在-10℃下搅拌1小时。在-10℃下，滴加入次磷酸(32.6ml，50％水溶液，247mmol)。将混合物在-10℃下搅拌2小时，在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至-50℃，滴加浓氢氧化钠水溶液直至pH7，同时保持混合物温度低于0℃。将混合物用水稀释，用DCM萃取。有机层经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：20-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-(2-氯苯氧基)-1，3-噻唑(4.17g，38％)，为橙色油状物；NMR图谱：(400MHz；CDCl₃)7.14-7.08(m，2H)，7.23(m，1H)，7.45(m，2H)，8.44(s，1H)。

在0℃下，将90％硝酸(10.57ml，151mmol)滴加到5-(2-氯苯氧基)-1，3-噻唑(4g，18.90mmol)的DCM(5ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌17小时。加入冰，通过加入碳酸钠将溶液pH调至7。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，残渣经硅胶层析(洗脱液：30-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1，3-噻唑，为浅白色固体(4.11g，85％)；质谱：MH⁺257。

按实施例51原料制备的方法，通过氢化将5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-1，3-噻唑转化为3-氯-4-(1，3-噻唑-5-基氧基)苯胺，不同的是用氧化铂作催化剂，在甲醇中进行反应；收率：0.86g，90％；质谱：MH⁺227。

实施例182

药用组合物

以下举例说明本文中定义的本发明代表性药物剂型(活性成分称为“化合物X”)，该剂型可制备用于人的治疗或预防用途。

(a)片剂I mg/片

化合物X 100

乳糖Ph.Eur 182.75

交联羧甲基纤维素钠 12.0

玉米淀粉浆(5％w/v浆) 2.25

硬脂酸镁 3.0

(b)注射液I (50mg/ml)

化合物X 5.0％w/v

1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v

0.1M盐酸(将pH调至7.6)

聚乙二醇400 4.5％w/v

加注射用水至100％。

可通过药学领域熟知的常规方法制备以上组合物。例如，可通过将各种组分混合在一起，将混合物压制成片剂制备片剂I。

Claims

1.一种式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

m为0、1或2；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

X¹选自O、S、SO、SO₂、N(R¹³)、CH(OR¹³)、CON(R¹³)、N(R¹³)CO、SO₂N(R¹³)、N(R¹³)SO₂、OC(R¹3)₂、C(R¹³)₂O、SC(R¹³)₂、C(R¹³)₂S、CO、C(R¹³)₂N(R¹³)和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-6C)烷基；

Q¹为芳基或杂芳基，

-X²-R⁸

其中X²为直键或选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，且R⁸选自卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

和其中-X¹-Q¹中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基氨基]；

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述一个或多个取代基可相同或不同，选自以下基团：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基，和选自下式基团：

-X³-R¹¹

且除杂环基或杂环中的CH₂基团外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基。

2.权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

m为0、1或2；

且其中R¹取代基中任何CH₂或CH₃基团在各所述CH₂或CH₃基团上任选具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-6C)烷基、羟基和(1-6C)烷氧基；

R²为氢或(1-4C)烷基；

n为0、1、2、3或4；

Q¹为芳基或杂芳基，

-X²-R⁸

其中X²为直键或选自O、CO和N(R⁹)，其中R⁹为氢或(1-6C)烷基，且R⁸选自卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，

可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-6C)烷基，或

R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和5元或6元杂环，该杂环任选含有一个或多个独立选自氧和NR¹⁰的另外杂原子，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基和(1-6C)烷基羰基；

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述一个或多个取代基可相同或不同，选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基，和选自下式基团：

-X³-R¹¹

3.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中m为0或1。

4.权利要求3的喹唑啉衍生物，其中m为0。

5.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中R²为氢或甲基。

6.权利要求5的喹唑啉衍生物，其中R²为氢。

7.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中n为0或1。

8.权利要求7的喹唑啉衍生物，其中n为1。

9.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中X¹选自O、S、OC(R¹³)₂、SC(R¹³)₂、SO、SO₂、N(R¹³)、CO和N(R¹³)C(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-6C)烷基。

10.权利要求9的喹唑啉衍生物，其中X¹选自O和OC(R¹³)₂，其中可相同或不同的各R¹³为氢或(1-4C)烷基。

11.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中Q¹为苯基或5元或6元单环杂芳环，所述单环杂芳环含有独立选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子，且其中Q¹任选具有定义同权利要求1的一个或多个可相同或不同的取代基。

12.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-吡唑基和哒嗪基，且其中Q¹任选具有定义同权利要求1的一个或多个可相同或不同的取代基。

13.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中Q¹为吡啶基，且其中Q¹任选具有定义同权利要求1的一个或多个可相同或不同的取代基。

14.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中可相同或不同的R⁴和R⁵选自氢和(1-3C)烷基，且其中任一R⁴和R⁵中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、羟基、氰基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)烷酰基。

15.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中R⁴为氢，且R⁵为甲基。

16.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、杂环基和杂环基-(1-6C)烷基，或

R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成饱和的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选含有独立选自以下的一个或多个另外的杂原子：氧、S、SO、SO₂和N(R¹⁰)，其中R¹⁰选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基羰基和(1-6C)烷氧基羰基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有定义同权利要求1的一个或多个可相同或不同的取代基，

且除杂环基或杂环中的CH₂基团外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个定义同权利要求1的取代基。

17.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中可相同或不同的R⁶和R⁷选自：

1)氢，

2)甲基，

3)乙基，

4)丙基，

5)异丙基，

6)丁基，

7)异丁基，

8)叔丁基，

9)乙烯基，

10)异丙烯基，

11)烯丙基，

12)丁-2-烯基，

13)乙炔基，

14)2-丙炔基，

15)丁炔基，

16)环丙基，

17)环丁基，

18)环戊基，

19)环己基，

20)氮杂环丁烷基，

21)吡咯啉基，

22)吡咯烷基，

23)哌啶基，

24)高哌啶基，

25)高哌嗪基，

26)二氢吡啶基，

27)四氢吡啶基，

28)二氢嘧啶基，

29)四氢嘧啶基，

30)四氢噻吩基，

31)四氢噻喃基，

32)四氢呋喃基，

33)四氢吡喃基，

34)环丙基甲基，

35)环丁基甲基，

36)环戊基甲基，

37)环己基甲基，

38)2-环丙基乙基，

39)2-环丁基乙基，

40)2-环戊基乙基，

41)2-环己基乙基，

42)氮杂环丁烷基甲基，

43)吡咯啉基甲基，

44)吡咯烷基甲基，

45)吗啉基甲基，

46)哌啶基甲基，

47)高哌啶基甲基，

48)哌嗪基甲基，

49)高哌嗪基甲基，

50)二氢吡啶基甲基，

51)四氢吡啶基甲基，

52)二氢嘧啶基甲基，

53)四氢嘧啶基甲基，

54)四氢噻吩基甲基，

55)四氢噻喃基甲基，

56)硫代吗啉基甲基，

57)四氢呋喃基甲基，

58)四氢吡喃基甲基，

59)2-(氮杂环丁烷基)乙基，

60)2-(吡咯啉基)乙基，

61)2-(吡咯烷基)乙基，

62)2-(吗啉基)乙基，

63)2-(哌啶基)乙基，

64)2-(高哌啶基)乙基，

65)2-(哌嗪基)乙基，

66)2-(高哌嗪基)乙基，

67)2-(二氢吡啶基)乙基，

68)2-(四氢吡啶基)乙基，

69)2-(二氢嘧啶基)乙基，

70)2-(四氢嘧啶基)乙基，

71)2-(四氢噻吩基)乙基，

72)2-(四氢噻喃基)乙基，

73)2-(硫代吗啉基)乙基，

74)2-(四氢呋喃基)乙基，

75)2-(四氢吡喃基)乙基，

76)3-(哌嗪基)丙基和

77)3-(吡咯烷基)丙基，或

且其中当R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自吡唑烷-1-基和哌嗪-1-基的杂环时，除NR⁶R⁷的氮原子以外的任何氮原子被R¹⁰取代，其中R¹⁰选自氢、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基羰基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述一个或多个取代基可相同或不同，选自以下基团：氟、氯、溴、氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、三氟甲基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、乙酰基、丙酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、丁氧基羰基和2-乙氧基乙基，

且除杂环基或杂环中的CH₂基团外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二-甲基氨基、二-乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基、甲硫基和乙基磺酰基。

18.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中可相同或不同的R⁶和R⁷选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、哌啶基、2-(吡咯烷基)乙基、2-(吗啉基)乙基、3-(哌嗪基)丙基和3-(吡咯烷基)丙基，或

且其中当R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基杂环时，除NR⁶R⁷的氮原子以外的任何氮原子被R¹⁰取代，其中R¹⁰选自氢、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基羰基，

且其中R⁶或R⁷取代基中的任何杂环基，或由R⁶、R⁷与它们连接的氮原子形成的任何杂环任选具有一个或多个取代基，所述一个或多个取代基可相同或不同，选自以下基团：氧代基、羟基、羟甲基、甲基、乙基和丁氧基羰基，

且除杂环基或杂环中的CH₂基团外，其中R⁶或R⁷取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：羟基、甲氧基、二-甲基氨基、二-乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基和甲硫基。

19.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物，其中R⁶和R⁷选自(1-4C)烷基，且其中R⁶或R⁷(1-4C)烷基取代基中的任何CH₂或CH₃基团任选在各所述CH₂或CH₃基团上具有一个或多个羟基取代基。

20.一种喹唑啉衍生物，所述喹唑啉衍生物选自一种或多种以下衍生物：

8)2-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-5-基氧基}-N-乙基-N甲基-乙酰胺；

22)(2R)-2-[(4-{[-3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基丙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

21.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-20中任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。

22.权利要求1-20中任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐用作药物。

23.权利要求1-20中任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐用于产生抗增殖作用，所述抗增殖作用单独或部分通过在温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

24.权利要求1-20中任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

25.权利要求1-20中任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生选择性erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。

26.一种制备权利要求1定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

方法(a)使式II喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、X¹、Q¹、m和n具有权利要求1中定义的任何含义，

与式III酰胺反应：

除如有必要保护任何官能团外，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有权利要求1中定义的任何含义，且L¹为合适的可置换基团；或

方法(b)使式IV喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X¹、Q¹、m和n具有权利要求1中定义的任何含义，且L²为合适的可置换基团，或L²为适宜与合适的偶联剂结合生成可置换基团的羟基，

与式V胺偶联：

除如有必要保护任何官能团外，其中R⁶和R⁷具有权利要求1中定义的任何含义；或

方法(c)对于其中R⁴和R⁵中至少一个为2-羟基乙基的式I喹唑啉衍生物，使式VI喹唑啉：

与上述定义的式V胺反应；或

方法(d)使式VII喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X¹、Q¹、m和n具有权利要求1中定义的任何含义，

与上述定义的式V胺反应；或

方法(e)使式VIII喹唑酮：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和m具有权利要求1中定义的任何含义，

与合适的活化基团和式IX胺反应：

除如有必要保护任何官能团外，其中R²、R³、X¹、Q¹和n具有权利要求1中定义的任何含义；或

方法(f)当X¹为O、S、OC(R¹³)₂或SC(R¹³)₂时，使式X喹唑啉：

除如有必要保护任何官能团外，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、n和m具有权利要求1中定义的任何含义，且X^1b为O或S，

与式Q¹-[C(R¹³)²]r-L³化合物反应，其中r为0或1，L³为合适的可置换基团，且除如有必要保护任何官能团外，R¹³和Q¹具有权利要求1中定义的任何含义；或

方法(g)使式XI喹唑啉：

其中L⁴为合适的可置换基团，且除如有必要保护任何官能团外，R¹、R²、R³、X¹、Q¹、n和m具有权利要求1中定义的任何含义，

与式XII化合物反应：

除如有必要保护任何官能团外，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有权利要求1中定义的任何含义；

然后，如有必要：

(i)将一种式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；

(ii)除去任何保护基团；

(iii)形成药学上可接受的盐。