HU229512B1 - Method for producing powdery formulations - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgya új eljárás inhalációs porok előállítására. A találmány szerint a port úgy állítják elő, hogy egy nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyag (segédanyag) N+m körülbelül azonos nagyságú adagjait és egy kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag (hatóanyag) N azonos nagyságú adagjait felváltva, rétegenként, egy megfelelő keverőtartályba viszik, és a teljes beadagolás után a két komponens 2N+m rétegeit egy megfelelő keverővei összekeverik, ahol először a nagyobb szemcsenagyságú anyag egy adagját viszik be, ahol N értéke egy 5-nél nagyobb egész szám és m értéke 0 vagy 1.

76.320/LZS

Eljárás porfőrsre iáéi ők előállítására

A találmány tárgya új eljárás poralakú készítmények előállítására inhaláláshoz.

Számos betegség kezelésénél, elsősorban a légúti megbetegedések kezelésénél, kínálkozik hatóanyagok inhalációs alkalmazása. Gyógyhatású vegyületeknek adagoló aeroszolok és oldatok alakjában történő- ínhaiácíős alkalmazása mellett kiváltképpen jelentősége van a .hatóanyagtartalmú inhalációs porok alkalmazásának.

Azoknál a hatóanyagoknál, amelyek kiváltképpen nagy hatásúak, a terápiásán megkívánt hatás eléréséhez az egyszeri dózisokhoz a hatóanyagnak csak csekély mennyisége szükséges, ilyen esetekben az inhalációs por előállításához a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal hígítani kell. A segédanyag nagy részaránya miatt az inhalációs por tulajdonéágait a segédanyag megválasztása mértékadóan befolyásolja.

A porkeverési technológiában általában olyan keverési eljárásokat alkalmaznak, amelyek hígitási módszeren alapszanak. Ilyenkor az összes hatóanyagot előkészítik, és a segédanyaggal, például 1:1, 1:2 vagy 1:4 arányban elegyítik és összekeverik (lásd DE-A-4425255). Az így kapott keverékekhez ezután újra adnak segédanyagot hasonló arányokban. Ezt az eljárást általában addig ismétlik, amíg az egész segédanyaghányadot bekeverik, Sgy ilyen eljárásmódnál azonban problémásak a körülmények között ebből adódó homogenitásé problémák. Ezek elsősorban olyan keverékeknél lépnek fel, amelyeknél az anyagok igen eltérő szemcsenagyság -spektrummal rendelkeznek. kiváltképpen észrevehető ez még olyan p-orkeverékeknél, amelyeknél a kisebb szemcsenagyságeloszlású anyag a hatóanyag, csak igen csekély mennyiségi arányban van jelen, az összes por mennyiségére.

A találmány feladata tehát eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi olyan. inhalációs porok előállítását, amelyeket a tartalom egyenletessége szempontjából nagymértékű homogenitás jellemez.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a bevezetésben említett feladat megoldható egy eljárással, amelyben a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyagot rétegkeverési. eljárással felhordjuk a nagyobb .szemcsenagyság-elosslású anyagra.

A találmány szerinti eljárás inhalációs porok előállítására abból áll, hogy a nagyobb szemesenagyság-eloszlásű anyagnak N+m körülbelül azonos nagyságú adagjait és a kisebb szenes©nagyságeloszlású anyagnak N azonos nagyságú adagjait felváltva rétegenként egy megfelelő keveröedénybe visszük, és a teljes beadagolás után a két komponens 2N+m rétegeit egy megfelelő keverővei összekeverjük, ahol először a nagyobb szemcsenagyságú anyag egy részét visszük be, és ahol K értéke egy 5-nél nagyobb egész szám és m értéke 0 vagy 1,

Az egyes frakciók rétegenként! beadagolását előnyösen egy megfelelő szit&berendezéssel végezzük. Adott esetben a teljes porkeverék a. keverési folyamat befejezése után még egy vagy több további szitálási műveletnek alávethető, A találmány szerinti eljárásban M természetszerűen többek között függ az előállítani kívánt porkeverék, összes mennyiségétől. Kisebb tételek előállításánál már kisebb M értékkel is elérhető a nagy homogenitás kívánt hatása, a tartalom egyneműsége értelmében. Elvileg előnyös a találmány szerint ha N legalább 18, vagy ennél több, előnyösen 20 vagy ennél több, továbbá előnyösen 30 vagy ennél több. Minél nagyobb az N érték, ás ezzel kapósciánosán minél nagyobb a porfrakciók képződött rétegeinek összes száma, annál homogénebb lesz a porkeverék a tartalom egyneműsége értelmében.

Az m szám jelentése a találmány szerinti eljárás 'keretén belül 8 vagy 1 lehet. Ha m értéke 0, akkor az utolsó frakció, amit rétegesve a megfelelő keverőkészülékbe beviszünk, előnyösen beszitálunk, a kisebb szemcsenagyság-eloselású anyag utolsó adagja. Ha m értéke 1, akkor az utolsó frakció, amit rétegezve a megfelelő keverőkészülékbe beviszünk, előnyösen bessitálunk, a nagyobb szemcsenagyság-elosziású anyag utolsó adagja. Ez előnyösnek bizonyulhat akkor, ha m~I esetében a segédanyag utolsó adagjával adott esetben a finomabb szemcsenagyság-eloszlású anyag utolsó frakciójárnak még a szitaegységben található maradéka is a keverőegységbe továbbítható.

A találmány keretén belül a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag, amely igen finomra van Őrölve, és igen csekély tömegarányban van jelen a kapott porkészítményben - ha másképpen nem definiáljuk - a hatóanyagot jelenti.

A találmány keretén belül a nagyobb szemcsexiagyság··· eloszlású anyag, amely durvára van őrölve és nagy tömegarányban van jelen a kapott porkészítményben - amennyiben másképpen nem definiáljuk a segédanyagot jelenti.

A találmány elsősorban eljárásra vonatkozik ínhalációs porok előállítására, amelyek kevesebb mint 5 %, előnyösen kevesebb mint 2 %, kiváltképpen előnyösen kevesebb mint 1 % hatóanyagot tartalmaznak keverékben egy fiziológiásán elviselhető segédanyaggal . A találmány szerint előnyös az eljárás olyan inhalációs porok előállítására, ameivek ö, ö4-0,. δ, ki váltképpen e 1 őny ösen 0,08-0,64 %·, és főképpen, előnyösen 0,16-0-,4 % hatóanyagot tartalmaznak keverékben. egy fiziológiásán ártalmatlan- segédanyaggal.

Az alkalmazott hatóanyag a találmány szerint 0,5-10 ym, előnyösen 1-6 gm, kiváltképpen előnyösen 2-5 ,um közepes szemcsenagysággal rendelkezik. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott segédanyag közepes szemcsenagysága előnyösen 10-100 üm, előnyösebben 15-80 μη, kiváltképpen előnyösen 17-50 pm< A találmány szerint kiváltképpen előnyösek azok az eljárások inhalációs porok előállítására, amelyeknél a. segédanyag közepes szemcsenagysága 20-30 pm. A két komponens bevitelét előnyösen 0,1-2 e, kiváltképpen. 0,3-1 mm, és a legelőnyösebben 0-,3--0-,6 mm csonötávolságú szitagranuiátorrai végezzük.

Előnyösen a segédanyag N+m adagjainak első részét bekészítjük, majd a keverőtartályba visszük a hatóanyag ,N adagjainak első részét. A találmány szerinti eljárás keretén beiül az egyes komponenseket általában körülbelül egyforma nagyságú adagokban visszük be, adott esetben azonban előnyös lehet, ha a segédanyag első N'+m adagja, amit a keverökéstülökbe beviszünk, nagyobb térfogattal rendelkezik, mint a következő segédanyag adagok. A két komponens beadagolását egy szitaegységen át előnyösen, felváltva és rétegenként végezzük, több mint 20, előnyösen több mint 25, és kiváltképpen előnyösen több mint 30 rétegben.

Egy 30-35 kg-os összes kívánt pormennyiségnél például, amely például. 0,3-0,5 % hatóanyagot tartalmaz, valamint a szokásos segédanyagokat alkalmazva, a két komponens· beszitálása körülbelül 30-60 rétegben {£3-3-0-60) történhet. A 60 réteg felső határ fenti megadása csupán eljárásgazdasági szempontból történik. Ez semmiképpen sem fogható fel úgy, mint a lehetséges számú rétegek találmány szerinti 'korlátozásé. Az eljárás elvégzése N>60 réteggel - ahogy az a szakember részére nyilvánvaló ~ ugyancsak lehetséges a porkeverék lehetőleg nagy homoger.itásű kívánt hatásának eléréséhez.

Adott esetben a segédanyag állhat 15-80 közepes szemcsenagyságú durvább segédanyag és 1-9 μη közepes szemcsenagyságú finomabb segédanyag keverékéből is, amelyben a finomabb segédanyag részaránya az összes· segédanyag mennyiségére 1-20 % lehet. Ha a találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porok durvább és finomabb segédanyag-frakciókból álló keveréket tartalmaznak, akkor előnyös a találmány szerint olyan inhalációs porokat előállítani, amelyekben a durvább segédanyag közepes szemes enagysága 17-50 un, kiváltképpen előnyösen .2-0-3 0 pm, és a finomabb segédanyag közepes szemes enagys ága 2-8 jtm, kiváltképpen előnyösen 3-7 μη. A közepes szemcsenagyság alatt az itt használt értelemben az 50 %-os értéket értjük, a térfogateloszlásból lézerdif fraktométerrel. a száraz diszperziós módszerrel, mérve. Durvább és finomabb segédanyag részarányokból álló segédanyagkeverék esetében a találmány szerint előnyösek azok az eljárások, amelyekkel olyan inhalációs porok állíthatók elő, amelyeknél a finomabb segédanyag részaránya az összes segédanyag menynyi ségére 3-15 %, kiváltképpen előnyösen 5-10 %.

A találmány keretében megnevezett százalékos adatok mindig tömsgszazalékot jelentenek.

Ha segédanyagként' egy durvább segédanyag és egy finomabb segédanyag fent említett keverékét alkalmazzuk, akkor a találmány szerint lehetséges a segédarr/agkeveréket ugyancsak a találmány szerinti eljárással a finomabb segédanyag-frakció N körülbelül azonos nagyságú adagjaiból a durvább segédanyag-frakció bún körülbelül azonos nagyságú adagjaival előállítani. Ilyen esetben tanácsos először a fent említett segédanyagkeveréket az említett segédanyag-frakciókból előállítani, és azután, ebből a találmány szerinti eljárással a teljes keveréket a hatóanyaggal elkészíteni,

A segédanyagkeverék a találmány szerinti eljárás alkalmazásával például a következőképpen állítható elő, A két komponens bevitelét előnyösen egy olyan szítagranulátoron át végezzük, amelynek csomótávolsága {lyukbósége} 0,1-2 im, kiváltképpen előnyösen 0,3-1 m, a legelőnyösebben 0,3--0,6 mm. Előnyösen bekészítjük a durvább segédanyag Nem adagjainak első frakcióját, majd a keverőtartályba bevisszük a finomabb segédanyaghányad N adagjainak első részét. A két komponens beadagolását felváltva végezzük, a két komponenst rétegenként heszitálva»

A segédanyagkeverék elkészítése után ebből és a kívánt hatóanyagból előállítjuk az inhaláoiós port a találmány szerinti eljárás alkalmazásával. A két komponens beadagolását előnyösen olyan szitagrannlátoron át végezzük, amelynek csomótávolsága 0,1--2 w, kiváltképpen előnyösen 0,3-1 mm, a legelőnyösebben 0,3-0,6 mm.

Előnyősén bekészítjük a segédanyagkeverék N+m adagjainak első adagját, majd a keverőtartályba bevisszük a hatóanyag N adagjainak első adagját. A két komponens beadagolását előnyösen, egy ssitaegységen át, felváltva és rétegenként végezzük, több mint 20. előnyösen több mint 25, kiváltképpen előnyösen több mint 3 0 rétegben..

Egy 30-35 kg kívánt összes pormennyiségnél, amely például 0,3-0,5 % hatóanyagot tartalmaz, valamint a szokásos segédanyagokat használva a komponensek beszitálását körülbelül 30-60 rétegben (h-30-60; végezzük. Az eljárás elvégzése M>60 rétegben is lehetséges - ami a szakember részére nyilvánvaló ~ a porkeverék lehetőleg nagy homogenitásának kívánt hatását elérni,

A találmány szerinti előállítási eljárással kapott ínhalációs porok általában valamennyi hatóanyagot tartalmazhatjak, amelyek alkalmazása terápiás szempontból inhaláeiős úton értelmesnek tűnik. Erre a célra előnyösen olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyeket például a bétamimetikumok, antikolinerg szerek, kortikoszteroidok és dopaminagonísták csoportjából választunk .

Bétamimetíkumokként előnyösen azok a vegyüietek kerülnek alkalmazásra, amelyeket a. következő csoportba tartozó vegyüietek közül választunk: bambutsrol, bitolterői, karbaterol, kierbutetői, íenoterol, £ormoterői, hexopronaiin, ibuterol. pírbuterol, profcaterol, repróiéról, szalma torol, szül fontéról, terbuta.lin, tolübuterol,· mabuterol, 4 -hídroxi ~7- (2- {i2 - {(3 - (2 -zeniI~ etoxi ? -propi 1 ] --szül főni 1.} ~ éti 1 ] -amino > -etil j - 2 (3H) -beoztiazolon, 1 - (2-fluor-4-hidroxí-f enii) -2~ (4- {1-benzimidazolí1? -2 ~metil~2-bntil-aminoj -etanol, 1 — [3- (ó-metoxí-benzii-amino} -4-hi.droxi-fenii.] -2- [4- (1-benzimidazoll 1) -2~metíi-2-butil -amino] -etanol, 1- [2H--5-hidroxi8 ~3 --oxc—4H-l,4 --benzoxaoin-8-il J -2-(3- (4-b,N-dimetil-amino-f enil í -2-niet.il.-2-prop i.1 .-amino] -etanol, 1- :(2K-5-hidroxi-3-oxo~4H-l, 4-- ben z ox.a z ín-8-i12- (3 - (4 -raetoxi - f eni 1) - 2 -me t i 1 - 2 - p r op 1 1 - amino í -stanob 1- (2H-5-h.idroxi-3-oxo-4.K-l, 4-benzoxazín-S-il} -2- Í3~ (4-butoxí-feni!) “2-Kíetíi~2~propii-amino3-etanol, 1- ElH-S-hidroxi -3-oxo-4H-1,4~benzoxazin---8-il] -2-{4~ [3- <4-metexi~fen.il) -1, 2,4-triazol-3-111 -2-metil-2-butil-amino}-etanol, S-hidroxí-B-íl-hidroxi-2-isopropll-aisino-butil} ~.2H~1, 4-benzoxazi.n-3·- (4H) -o.n, 1- [4-amino-3~klor~5- (trif luor-metil) -fen.il] -2- (tere-bút il-amixío) -etanol és

1- (4-etoxi-karbon.il-ami.no-3-ciano-5~f luor-fenil) -2- íte-rc-butil-amino) -etanol, adott esetben racemátjaik, enantiomereik, diasztereom-ereik, valamint adott esetben fo-rmakológiailag ártalmatlan savaddícxós sóik és hidrátjaik alakjában. Bét amimet í kúra-okként kiváltképpen előnyösen alkalmazhatók ások a hatóanyagok, amelyeket a következő csoportba tartozó vegyületek körül választunk: fenő terei, formoterol, szalmeterol, mábuterol, 1-(3-(4-mefcoxi-benzil-amino)-4-hÍdroxi--f enil )-2- (.4- {l-bensimidazolil)-2-metí1-2-buti1-amino]-etanol, 1-í 2H-5-hidroxi-3-oxo-4K-1,4-bennöxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetil-amino- f enil) -2-metil-2-propil-amino] -etanol, 1- [2H-5-hidroxí-3-oxo-4.H-l, 4-benzoxazin-8-il.] -2-- [3- í4.-metoxi-fenil) -2-metil-2-propi1-amino]-etanol, I-C2.H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzexazin-8-11j-2-i3~{4-butoxi-íenil.)-2-metil-2-propi1-amino]-etanol, 1-I2H-5-hidroxi-3-oxo~4H-l, 4-benzoxazin.~8-ii3 -2-<4- [3- (4-metoxi-fenÍl)-1,2,4-triszol-3-i 11 -2-metil-.2-but il~amíno|-etanol, adott esetben raó'emát jaik, enantiomereik, diasztereomereik, valamint adott esetben farmakológiaila-g ártalmatlan savaddxciós sóik és hidrát jaik alakjában. Ά. fentiekben megnevezett bétamimetikernek közül kiváltképpen jelentőségteljesek a formoterői és szalmeterol vegyületek, adott esetben racemátjaik. enanizomereik, diasztereomereík, valamint adott esetben farmakológiailag ártalmatlan savaddieiés: sóik és hidrátjaík alakjában,

A. találmány szerint a bétamimétikomok savaddíciós sói közül előnyösek a következő csoportba tartozék; hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, fumarátok, metánszulfonátok és xínafoátok. Szóiméiról esetében kiváltképpen -előnyős sok a hídrokloridok, szulfátok és xínafoátok, ezek közül is elsősorban előnyösek a szulfátok és xínafoátok, A találmány szerint kiemelkedő jelentőségű a szalmeterol x 1/2 H2SO4 és a szalmeterol-xinafőét. Formoterol esetében kiváltképpen előnyös sók a hidrokiorídók, szulfátok és fumarátok, ezek közül is elsősorban előnyösek a hídrokloridok és fumarátok. A találmány szerint kiemelkedő jelentőségű a formoterol~fumarát.

Antíkolínerg anyagokként a találmány szerinti eljárásban előnyösen azok a sok kerülnek alkalmazásra. amelyek a tíotropiumsök, oxitrópiumsók és ipratróplumsök csoportjába tartoznak, kiváltképpen előnyösek emellett a tíotrőpium- és ipratrőpíumsők. A fent említett sokban a tiotrópíum-, oxítrőpíum- és ipratrőpíum-kátIonok képezik a farmakológiailag hatásos elemet, A találmány keretén belül alkalmazható sók alatt azokat a vegyületeket kell érteni, amelyek a tiotrópiam, oxítrőpíum vagy ípratrőpíum mellett mint elleniont (aniont) kioridot, bromídot, joáldot, szulfátot, metánszulfonátot vagy para-toluolszulfonátot tartalmaznak. A találmány keretén belül a fent említett antíkolínerg •anyagok valamennyi sója közül előnyösek a metanszulforát, a klórrá, bromid vagy jodid, emellett különleges jelentőségű a metánszulfonát vagy a. bromid. A találmány szerint kiemelkedő jelentőségűek azok az antikolinerg anyagok, amelyek a tiotrőpiumbromid, oxifcrőpíumbromid és ipratrópiumbromid csoportjába tartoznak., Kiváltképpen előnyős a tiotrőpiumbromlá, A fent említett antikolinerg anyagok adott esetben lehetnek szolvátjaik vagy hidrátjaík formajábáan, Tíotrőpiumbromid esetében a találmány szerint különleges jelentőségű például a tiotrópiumbromid-monohi-drát.

A találmány keretében kortikoszteroidok alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyek, a flunisolid, beklometazon. triamcinolon, budezonid, flutikazon, aometazon, ciklezonid, roflepouid,

ÖW 215864, KSR 592, S'T-126 és dexamstazon csoportba tartoznak. A találmány keretében előnyösek azok a kortikoszteroidok, amelyek a flunisolid, beklometazon, tríamkinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid. és dexametazon csoportba tartoznak, kiváltképpen jelentős a budezonid, a flutikazon,. mometazon és ciklezonid. elsősorban a budezonid és a flutikazon, Adott esetben a bejelentésben a kortikoszférőid megnevezés helyett csak a szteroid megnevezést alkalmazzuk, A szteroidokra való hivatkozás a találmány keretében magába foglalja a hivatkozást a sókra vagy származékokra is, amelyek a szteroidokbol képezhetők. Lehetséges sokként vagy származékokként megnevezhetek például: a nátriumsok, szulfobenzoátok, foszfátok, izonikotinátok,. acetátok, propionátok, dihidrogén-f ősz fátok, palmítátok, pivalstok vagy farostok. A kortikoszteroidok adott esetben hidrátjaik alakjában is jelen lehetnek

A találmány keretén belül a doparaín- agónia ták alatt olyan vegyületeket értünk, melyek a broraokríptin, kabergolín, a~díhiároergokríptín, lizurid, pergolád, pramipexól, roxindol, ropiniroi, talípexol, tergurid és víozan csoportjába tartozik. A találmány keretében előnyösen alkalmazhatók azok a dopamin-agonlsták, amelyek. a pramipexol, tal.ipexo-1 és viozan csoportjába tartoznak, emellett különleges jelentőséggel bír a. pramip-exol. A hivatkozás a fent említett dópamin-agonistákra a találmány keretén. belül magába foglalja a hivatkozást ezek adott esetben létező, farmakolögiaílag elviselhető savaddiciős sóira és adott esetben hidrátjaira is. A fiziológiásán elviselhető savaddiciős sók alatt, amelyek a fent említett dopamin-agonistákból képezhetők, például azokat a -gyógyszerészetilég elviselhető sókat értjük, amelyek a sósav, hidrogén-bromíd, kénsav, foszforsav, metánszulfon-sav, ecetsav, fumársav, borostyánkősav, tej.sav., citromsav, borkosav és maieínsav sói.

A találmány szerinti eljárás porkeverékek előállítására inhaláláshoz olyan inhaláciős porok előállításához alkalmazható, amelyek egy vagy több fent említett hatóanyagot tartalmaznak. Ha. például olyan ínhaiáciős porokat állítunk elő, amelyek gyógyszerészetileg hatásos komponense két különböző: hatóanyagból áll, ügy ezeket a találmány szerinti eljárással például oly módon állíthatjuk elő, hogy K*m körülbelül azonos nagyságú segédanyag vagy segédanyagkeverék adagokat az egyik hafőanyagkomponens körülbelül azonos nagyságú 0 adagjaival és a másik hatóanyagkomponens körülbelül azonos nagyságú P adagjaival rétegenként, felváltva beszitál jak a keverőkészülékbe. Ilyenkor a P és 0 frakciók S2áma például úgy választható· meg, hogy P+0 - N jelentésű legyen. Ha a. találmány szerinti eljárás olyan inhaláoiős porok előállítására szolgái, amelyek például két hatóanyagot tartalmaznak, akkor jelen esetben mint lehetséges hatóanyag-kombinációk például előnyösnek tarthatók egy fent említett antikulinerg anyag egy fent említett ko.r ti kosz tere iddal, vagy egy fent említett antikolinerg anyag egy fent említett bé t amimé ti kunmai.

A fiziológiásán ártalmatlan segédanyagok, amelyek a találmány szerinti előállítási eljárás keretén belül alkalmazhatók, például a mo.nossachari.dok (például a glükóz vagy arabínóz) , diszacharídok (például laktó-z, szacharóz, maltőz) , -oligo- és polisza-charído'k (például dextrán), polialkoholok (például szőréit. mannát, xilít), sók (például nátrium-klorid, kal-cium-karbonát), vagy ezeknek a segédanyagoknak a keverékei egymással . Előnyösen alkalmazhatók a mono- vagy dí.szacharidok, így a laktőz vagy glükóz, elsősorban - de nem kizárólag - hidrátjuk formájában előnyösen alkalmazhatók, A találmány szerint kiváltképpen előnyösen alkalmazható- a laktőz mint segédanyag, a legelőnyösebben mint laktőz-monohidrát.

•A találmány szerinti előállítási eljárással előállítható inhalácíős porok rendkívül nagymértékű homogenitásukkal tűnnek ki. a tartalom egyenletességét tekintve.» Ez <8 előnyösen <6 %, kiváltképpen előnyösen <4 % tartományú., A találmány szerinti eljárással előállítható inhalációe porok az egyszeri dózisok pontosságát tekintve adott esetben akár <1 %, adott esetben <2 % homogenitásokkal rendelkeznek.. így a találmány egy további szempontból inhaláció-s porokra vonatkozik mint olyanokra., amelyek a falálmány szerinti előállítási eljárással állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porok alkalmazhatók, például inhalátorokkal, amelyek egy egyszeri dózist egy készletből egy mérőkamrával (például az OS 4 570 630 A szerintivel) 'vagy más készülék! berendezéseken (például a DE 36 25 685 A szerintieken) keresztül kiadagolnak. A találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porokat előnyösen kapszulákba (úgynevezett inhalettekbe) töltjük le, amelyek inhalátorokban, például a WO 94/28958 számú közzétételi iratban ismertetett készülékben alkalmazhatók. Ha a találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porokat a fent említett előnyös alkalmazás értelmében kapszulákba (inhalettekbe) töltjük le, akkor a töltési mennyiség 3-10 mg, előnyösen 4-6 mg inhalációs por/kapszula, ahol ezek a töltési mennyiségek nagymértékben függhetnek az alkalmazott hatóanyag megválasztásától. Tiotrópium-bromid hatóanyag esetében a kapszulák a fent említett töltési mennyiségeknél 1,2-80 $xg tiotrőpium-kationt tartalmaznak. A tíotrópium-bromidhoz előnyös 4-6 mg inhalációs por/kapszula töltési mennyiségnél a tiotrőpium mennyisége kapszulákként 1,6-48 μ.σ, előnyösen 3,2-3 8,4 u.g, és kiváltképpen előnyösen 6,4-24 }ig. Például 18 pg tíotrépium tartalom körülbelül 21,7 pg tioéröpium-bromídnak felei meg.

így tehát a 3-10 mg inhalációs- por töltési mennyiségű kapszulák a találmány szerint 1,4--96,3 tg tiotrőpium-bromídot tartalmaznak. Az előnyös 4-6 mg inhalációs por/kapszula töltési mennyiségnél a kapszula tio-trópium-bromid tartalma 1,9-57,8 ug, előnyösen 3,9-46,2 iig, kiváltképpen előnyösen 7,7-28,9 ug. 21,7 ág tíofcrópium-hromid tartalom, például megfelel körülbelül 22,3 μρ ti o t rőpium-bromid-monohidrá fcnak.

Így tehát a kapszulák. 3-10 mg inhaláciő-s por töltési mennyiséggel előnyösen 1,5 és 10-0 pg közötti tiotrópíum-bromid-monöhídrátot tartalmaznak. Az előnyös 4-6 mg luhalációs por/kapszula töltési menny is égnél a kapszula 2-60 fig, előnyösen 4-48 jig, kiváltképpen. előnyösen 8-30 gg tiotrőpium-bromíd-monohiörátot tart e r ma z.

A kővetkező példákban egy lehetséges eljárásmódot ismertetünk a találmány szerinti eljárás elvégzésére, tiotrópium-brom.d-monobiörátot tartalmazó porksverék példáján. Ennek a példaképpen szemléltetett eljárásnak az átvihetösége olyan inlialáoiős porok előállítására, amelyek egy vagy több fent említett más hatóanyagot tartalmaznak, a szakember részére nyilvánvaló. Ennek megfelelően a következő példák csupán a találmány további msgvilágositására szolgálnak, anélkül, hogy a találmány körét a példaképpen ismertetett kiviteli alakokra korlátoznák.

Kiindulási anyagok

Az alábbi példákban durvább segédanyagként iaktóz-monohidrátok {200 M> alkalmazunk. Ez lehet például a DMV International. 5460 Veghel/dL: cég gyártmánya, a Phsrmatose 200 M termékmegjelöléssel .

Az alábbi példákban finomabb segédanyagként iaktéz-momohidrátok (5 μ.) alkalmazunk. Ez a szokásos eljárásokkal (mikronizálás) laktóz-monohidrát zOOM-ből előállítható, A lakkoz-monöhidrát .20014 beszerezhető például a DMV International, 5460 Veghel/EL cégtől, a Pharmatose 20GM termékmegjelöléssel.

Megfelelő reaktorba 25,7 kg vízben bekészítünk 15,0 kg tiotrőpium-bromídot, amely az E? 418 716 A1 közzétételi iratban ismertetett módon lett előállítva. A keveréket 80-90 °C-ra felmelegítjük, és ugyanezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat képződik, víztől nedves 0,8 kg aktívszenet 4,4 kg vízben feliszapolunk, ezt a keveréket a tiotrópium-broBid-tartalmú oldathoz adjuk, és 4,3 kg vízzel ut&nöblítjük. Az így kapott keveréket legalább 15 percig 80-90 hg-on keverjük, majd egy 70°C köpenyhőmérsékletre előmelegített készülékben, fűtött szűrön keresztül megszűrjük. A szűrőt 8,6 kg vízzel utánöblítjük. A készülék tartalmát 20 percenként 3-5 °C-kal hűtve, 20-25 ^:C-ra lehűtjük. Hideg vizes hűtéssel a készüléket tovább .hűtjük 10-15 °C-ra, és a kristályosodást legalább 1 órás utókeveréssel teljessé tesszük, A kristályos terméket szívótölcséren elkülönítjük, az elkülönített kristálykását 9 liter hideg (1015¾} vízzel és hideg (10-15¾) acetomal mossuk. Az így kapott kristályokat 25 ^QC-on 2 órán át nitrogénáramban szárítjuk. A kitermelés 13,4 kg tíotrópíum-bromid-monohidrát (86 %1.

Az így -előállított kristályos tiötrópium~bromid~monohídrátot ismert eljárásokkal mikron!táljuk, hogy a hatóanyagot a közepes szemcsenagyságű formában elkészítsük, ami a találmány szerinti előírásnak megfelel.

A találmány értelmében a közepes szemcsenagyság alatt azt az értéket értjük jim-ben, amelyben a részecskék 50 %~a a tér fogat eloszlásból kisebb vagy azonos ssemesenagysággal rendelkezik mint a megadott érték, A szemes«nagyság-eloszlás összegszerű méghatarotásához mér ömőds serként lézerdíf.frakciős/s'sáraz díszpergálási eljárást alkalmazunk.

Az alábbiakban ismertetjük, hogy határozzak mag a találmány szerinti készítmény különböző komponenseinek a közepes· szemcsenagyságát .

A) Finomszemcsés laktóz szemesenagyaágának meghatározása

Mérőműszer és beállítások

A készülék használatát az előállító kezelési utasítása szerint végezzük.

Mérőműszer:	HEbOS baser-Sengungs-Spekfcrometer, (SympaTec}
Diszpergáló egység:	RóDOS Trockendispergierer mit Saugtrichter, (SympaTecj
Minta mennyisége	100 mg-tói
A termék bevitele:	Scbwingrinne Vibri, Fa. Sympatee

A vibrációs csatorna frekvenciája: 40-100 %, növekvő

A minta bevételének

időtartama:	1-15 mg (1ÖÖ mg esetében)
Gyú j tótávolság:	100 mm. (mérési tartomány: 0,9-175 pm)
Mérési idő:	kb 15 s (100 mg esetében/
Ciklusidő:	20 ms
Start/stop:	1 %-nál, a 28. csatornán
Diszpergáló gáz:	sűrített levegő
Nyomás:	3 bar
Szavas:	Maximális
Kiértékelési mód:	KRI.-D

Legalább 100 mg vizsgálati. anyagot, kartonlapon bemérünk. Sgy másik kartonlappa.1 valamennyi nagyobb agglomerátumot széttörjük. A port ezután egy rázócsatorna első telére (kfo 1 cm-re az elülső: peremétől} finoman eloszlatva felszórjuk. A mérés megkezdése után a zárócsatorna frekvenciáját körülbelül 40 %-től 100 %-íg (a mérés végefelé} változtatjuk. Az idő, ami alatt az összes port hevísszük, 10-15 s.

B) A mikronizált tiotrőpium-bromid-raonohídrát srémesenagyMérőnnazer és beállítások;

A készülék kezelését az előállító kezelési utasítása szerint végezzük.

Mérőműszer

Laser-Beugungs-Spektrometér, ( HELOS ), :sympsTec

Diszpergáló egység: Trockendíspergierer HODOS mit

Saugtríchter, (SympaTec)

Minta .mennyisége; 50 mg - 400 mg

Termékbevitele: Schwingrínne Vihrí, Fa. Sympatec

A rázócsatorna frekvenciája :

A minta bevitelének időtartama:

Gyújtótávolság:

Mérési idő:

Cm us .2. d o:

Start/stop:

, növekvő

15-25 s <200 mg esetében}

100 mm ;mérési tartomány: 0,9kb· 15 s (200 mg esetében}

0 ms %-nál, a 28-as csatornán /5 un

Diszpergálő gáz; Nyomás:

S z zvas;

Kiértékelési mód;

sűrített levegő bér

Maximális

HKLD

Kínt aelőkeszítés/termákbevitel

Körülbelül 200 mg vizsgálati anyagot kartonlapon bemérünk. Egy másik karton!appal valamennyi nagyobb agglomerátumot szétdörzsöljük. Ezután a port egy rázócsatorna első felére (kb 1 cmre az elülső peremétől? finoman eloszlatva felszőrjuk.

A mérés megkezdése után a rázócsatorna frekvenciáját körülbelül 40 %-tól löO %-ig (a mérés vége felé) változtatjuk, A minta bevitele lehetőleg folyamatos legyen. A termék mennyiségének azonban nem szabad túl nagynak sem. lennie, hogy kielégítő diszpergálast érjünk el. Az idő, amely alatt az összes port beviszszűk, 200 mg-hoz körülbelül 15-25 s,

C) Pabtőz 20ÖM szemcsenagyságának meghatározása

Mérősmsrer és beállítások;

A készülék kezelését őállítö kezelési utasításai szerint végezzük.

Mérőműszer:

Diszpergálő egység;

A minta, mennyisége;

Termékbevitel:

A rázócsatorna fr

Laser-Seugungs-Spektromefer (HELOS), íSympaTec)

Trockendispergierer KÖDÖS mit Saugtri ehtér, SympaTec

50 mg

Víbratíonsrinne Typ VIBRI., Sympatec véne ia

18-100- %, növekvő

Start /stop ·:

rxvomas:

200 raa (mérési tartomány: 1,8.-350 μη) Gyújtó távolság· (2): 500 s® (mérési tartomány; 4,5-875

Mérési idő/várakozási iöő: 10 s ns %-nái, a 19. csatornán bar

S z ivás: maximá1is ?

Claims (1)

1. Kiértékelési mód: HRLD.

   Mintáéi ó'kéecltás/f ezrsékbevi tel

   Körülbelül .500 mg vizsgálati anyagot kartonlapon bemérünk. Egy másik, kartonlappal a nagyobb agglomerátumokat mind. szétdörzsöljük. A .port átvisszük a rázócsatorna tölcsérébe. A rázőcsatorna és a tölcsér kozott 1,2-1,4 .mm távolságot állítunk be. A mérés megkezdése után a rázócsatorna amplitúdó-beállítását 0-röl 40 %-ra növeljük, amíg folyamatos termékáramlás áll be. Ezután az amplitúdót körülbelül IS %-ra csökkentjük. A mérés vége felé az amplitúdót 100 %-ra növeljük.

   Felszerelés

   A találmány szerinti inhalációs por előállításához például a kővetkező gépek és készülékek alkalmazhatók:

   Keverőfcajrfcály, illetve porkevaróú Rhönradmischer 200 L; Typ: DFW80N-4, előállító: Firma Sngeismann, D-67059, budwígshafen.

   Fzitagrasulátorv Quadro Comil; Typ: 137-3; előállító: Firma vOistea & Kettenbavm, D-tüzS Sorozseb- Gi.ao.bacn.

   a segedanyagkeverét. ezőálntasara a kovetkezok.nen .lezrt 1.x művelet elvégzése a hatóanyag megválasztása szerint el is maradhat. Ha olyan porkeveréket akarunk előállítani, amely a hatóanyag -mellett csak egy egységesen durvább szemcsenagyságeloszlású segédanyagot tartalmaz, akkor az eljárást közvetlenül az 1.2 művelettel kezdhetjük.

   1.1, Segédanyagkeverék

   Durvább segédanyag-komponensként 31,82 kg, inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrátot (20ΌΜ) alkalmazunk. Finomabb segédanyag-komponensként 1,68 kg iaktóz-monohídrátot (S um: alkalmazunk. Az így kapott 33,5 kg segédanyagkeverékben a finomabb segédanyag-komponens részaránya 5 %.

   0,5 mm csomötávolságű szítával felszerelt megfelelő szítagranulatoron át megfelelő keverőtartályba körülbelül 0,8 - 1,2 kg inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrátot (20QM) bekészitünk. Ezután felváltva, rétegenként beszi.tálunk iaktóz-monöhidrátot (5 ym) körülbelül 0,05 - 0,07 kg adagokban és inhalációs célra szolgáló 1aktőz-monohidrátot (20QM) 0,8-1,2 kg adagokban. Az inhalációs célra szolgáló laktőz-monohidrátot <20014} és a laktóz-ffionohldrátot {5 ym) 31, illetve 30 rétegben (megengedett eltérés: ± 6 réteg! szitáljuk be,

   A beszitált komponenseket ezután egy szabadesésű keverőben összekeverjük (keverési 300 fordulat).

   1.2, Hatóanyagáértalmú porkeverék

   A végső keverék előállítása céljából 32,87 kg segédanyagkeveréket (1,1) és 0,13 kg míkronlzált tiotrópíum-bromid-monohidrátet viszünk be. Az így kapott 33,0 kg inhalációs porban a hatóanyag hányada 0,4 %.

   0,5 mm csomótávolságú szitával felszerelt megfelelő szitagranulátoron át egy megfelelő keverő tartályba körülbelül 1,1-1/? kg segédanyagkeveréket (1/1) békésvizünk. Ezután felváltva, rétegenként heszitálunk tiozrópium-bromid-monohidrátot körülbelül 0,003 kg-os adagokban és segédanyagkeveréket (1.1) 0,6-0,8 kg~os adagokban. A segédanyagkeverék és a hatóanyag bevitelét 46, illetve 45 rétegben végezzük (megengedett eltérés:: ± 9 réteg) .

   A beszitáit komponenseket ezután egy szabadesés·⁵! keverőben összekeverjük (keverés: 900 fordulat). A végső keveréket még kétszer szitagranulátorra visszük, és ezután összekeverjük (keverés: 900 fordulat).

   2. példa;

   Az 1. példa szerint előállított keverékkel a következő őszszesételü ínhalációs kapszulákat (ínhaletbeket) kapjuk:

   Tio trópi um-bromid-monohi drá t:: 0,0225 mg Laktóz-monohidrát {20035): 5,2025 mg baktöz-monohidrát (5 pm) : Q,2750 mg Kemény zseiatínkapszuia: 49,0 mg

   Q:ss zesen 3 * példa: 54,5 mg Az alábbi összetételű Ínhalációs kapszulák: T i ot rőpium-br omi d-monoh1 dr á t: 0,0225 mg Laktóz-monohídrát (200h); 4,9275 mg Laktóz-monohidrát (5 pm) : 0,5500 mg Kemény zselatinkapszula:: 43,0 mg összesen 54,5 mg

   A kapszulák előállításához szükséges inhalációs port az 1példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

   4, példa?

   Az alábbi Összetételű inhalációs kapszulák:

   Tiotrópium-br-omid-mon-ohidrát: 0,0225 mg Laktőz-monohidrát (20OK; - 5,202 5 mg Lak t óz-mono-hidrát (5 pm; ^: : 0,2750 mg Polietilén kapszula:_ _ 100,0 mg összesen 105,50 mg

   A kapszulák előállításához szükséges inhalációs- port az 1.

   példában leírtak szerint állítjuk elő.

   SZABADALMI XGEMYPOMTOK

   Ί Ϊ.· .’ ί ~ <.· * -1-.,1 járás inhalációs porok előállítására, azzal jellemez- ve, hogy ego ^r nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyagnak, amely a s egeoanyagot jelenti, N+m körülbelül azonos nagyságú adagjait és egy kisebb s $.zeracsenagy.ság-eloszlásű anyagnak, amely a hatóanya- got jelenti, K azonos nagyságú adagjait felváltva, rétegenként egy megfelel· o keverőedénybe visszük, és a teljes beadagolás után

   téke 0 vagy ; i . 2 . Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve.

   tekerendőzésen át végezzük.

   3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jello- mezve, hogy i n értéke 1. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan inhalációs port állítunk elő, amely keve- sebb mint 5% , előnyösen kevesebb mint 2% hatóanyagot tartalmaz. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal j 6í Λ3ΓΠ33 VG _z hogy olyan hatóanyagot alkalmazunk, amelynek szóm- C S 311 «.(JVS 3 33 on 5-10 pm, előnyösen l-δ p.m. 6. Az 1-5.. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jel 1 eme zve. hogy olyan segédanyagot alkalmazunk, amelynek köze-

   7, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal

   jellemezve, hogy a segédanyagot 15-80 pm közepes szemcsenagyságú durvább segédanyag és 1-9 μη közepes szemesenagyságü finomabb segédanyag keverékéből állítjuk össze, amelyben a finomabb segédanyag részaránya a teljes segédanyag mennyiségére vonatkoztatva

   1-2 0 %.

   8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több vegyületet választunk ki a bétamimetíkumok, antikolínerg anyagok, kor tikoszterei dók és dopamin-agonísták csoportiából.

   A meghatalmazott:

   S?&x;>S<Í£íí:í„ :·ί§|,·νί·<·ί>

   SBOk évéé m s.soi ·>,!.¥:íí>\5;,, íVcnr.v,· a ur nam-. ,ssuusu- ο>·; -ν.οηη;

   ; sgí5§ .ív