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KR20160038767A - 복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말 - Google Patents

복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말 Download PDF

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KR20160038767A
KR20160038767A KR1020150133883A KR20150133883A KR20160038767A KR 20160038767 A KR20160038767 A KR 20160038767A KR 1020150133883 A KR1020150133883 A KR 1020150133883A KR 20150133883 A KR20150133883 A KR 20150133883A KR 20160038767 A KR20160038767 A KR 20160038767A
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KR
South Korea
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diluent
dry powder
active ingredients
salmeterol
inhalation
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Application number
KR1020150133883A
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English (en)
Inventor
조혁준
윤영민
김경수
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (fluticasone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고,
상기 희석제는 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 이고, 상기 미분의 함량이 전체 희석제의 50 중량%를 초과할 경우에 비해 상기 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 것인, 흡입 제형용 건조분말 및 그 건조분말을 포함하는 흡입 제형을 제공한다.

Description

복합 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말{Dry powder for inhalation formulation with improved stability of combined active ingredients}
본 발명은 살메테롤 (salmeterol), 티오트로피움 (tiotropium), 플루티카손 (fluticasone), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분을 포함하는 흡입 제형용 건조분말에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 흡입 제형용 건조분말에서 미분화 되어 사용되는 활성성분이 복합으로 사용될 경우 저하될 수 있는 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말 및 그 흡입 제형용 건조분말을 포함하는 흡입 제형에 관한 것이다.
호흡기 질환, 예를 들어 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)의 치료를 위해 여러 가지 다양한 약물에 대한 흡입제가 시장에 출시되어 있다. 특히, 천식 또는 COPD 등 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위해 SABA (Short acting beta agonist), LABA (Long acting beta agonist), ICS (Inhaled corticosteroid), 또는 LAMA (Long acting muscarinic antagonist) 등의 약물이 널리 이용된다. 상기 SABA, LABA, 및 LAMA는 각각의 약물기전에 의한 기관지 확장 효과에 의해, 상기 ICS는 천식의 요소인 염증의 경감을 통해, FEV1 (1초 동안의 강제 호기량, Forced expiratory volume in 1 second)을 개선하고 호흡곤란 증상 및 COPD 격화 (exacerbation) 증상을 감소시킨다. 일반적으로 자주 사용되는 약물로는 SABA로서 살부타몰 (Salbutamol), 터부탈린 (Terbutaline), LABA로서 살메테롤 (Salmeterol), 포모테롤 (Formoterol), 인다카테롤 (Indacaterol), ICS로서 플루티카손 (Fluticasone), 부데소니드 (Budesonide), LAMA로서 티오트로피움 (Tiotropium), 글리코피로니움 (Glycopyrronium) 등이 있다.
세계 COPD기구 (Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD))의 COPD 치료 가이드라인은 상이하거나 상호보완적인 작용기전을 가지는 약물을 동시에 흡입할 수 있는 복합제의 사용을 포함한다. 예를 들어 FEV1이 80% 미만인 환자들에게는 LABA 계열의 약물이 주로 사용되며, FEV1이 50% 미만이거나 급성 악화가 잦은 중증환자의 경우 ICS가 추가로 사용된다. 뿐만 아니라 상보적인 작용기전을 가지는 약물을 동시에 흡입함으로써 기대되는 향상된 치료효과는 이미 많은 연구 결과를 통해 증명되었다 (비특허문헌 1 및 2).
앞서 언급한 두 가지 약물을 포함하는 복합제는 이미 임상적으로 널리 사용되고 있다. 대표적인 예로는 살메테롤 및 플루티카손을 포함하는 세레타이드®가 있다. 세레타이드는 LABA와 ICS를 동시에 흡입함으로써 기도확장과 염증치료를 동시에 제공하여 효과적인 치료효과를 가진다. 하지만 살메테롤은 LABA계열의 약물이나 약 5.5시간의 반감기를 가지므로 충분한 시간 동안 기도확장 효과를 제공하지 못하는 단점이 있다.
LABA, ICS, LAMA 3 가지 약물을 동시 투여 시 보다 향상된 치료 효과를 갖는다는 연구 결과가 발표되고 이를 바탕으로 3 중 복합제에 대한 연구가 진행되었다 (비특허문헌 3). 그 예로서, 특허문헌 1은 살메테롤 지나포산염 (LABA), 플루티카손 프로피오네이트 (ICS), 및 티오트로피움 브로마이드 (LAMA) 를 포함하는 호흡기 질환 치료용 흡입 제형을 개시하고 있다. 특허문헌 1은 상기 세가지 활성성분이 목표 부위에 충분히 전달되고, 함량 균일성이 우수할 뿐만 아니라, 유속 변화에 따른 동적입자분포의 변화가 적도록 하기 위해, 입자의 평균 입도가 30-120 ㎛ 인 흡입 제형용 건조분말을 개시하고 있다. 그러나, 특허문헌 1은 복합된 활성성분의 안정성을 증가시키기 위한 제제의 개발에 대해서는 언급하고 있지 않다.
흡입 제형은 제형의 특성상 일반적으로 활성성분의 입자크기가 약 5 ㎛ 이하로 매우 미분화 되어 있다. 따라서, 흡입 제형에 함유되는 활성성분은 입자는 미분화로 인해 넓은 표면적을 가지는 가지기 때문에, 함께 포함되는 희석제 및/또는 외부환경의 영향에 대한 활성성분의 안정성을 보장하기 어렵다. 또한, 흡입 제형에 함유되는 활성성분의 단위 투여량은 매우 낮기 때문에, 활성성분의 안정성이 의약품 품질관리에 매우 중요하다. 더욱이, 앞서 언급한 바와 같은 두 가지 이상의 복합 활성성분을 포함하는 흡입 제형의 경우, 넓은 표면적을 갖는 활성성분간의 상호작용으로 인해 유연물질(impurity)의 생성이 가속화 될 수 있어, 활성성분의 안정성이 더욱 문제가 된다. 따라서, 두 가지 이상의 복합적인 활성성분을 함유하는 호흡기 질환의 흡입 제형은 각각의 활성성분의 안정성을 확보하기 위한 약제학적 연구가 특히 중요하다.
1. 한국출원공개 2013-0140358
1. Aaron, Shawn D., et al., Annals of internal medicine 146.8 (2007): 545-555; 2. 손지연, et al., Tuberculosis and Respiratory Diseases 67.6 (2009): 536-544; Hanania, Nicola A., et al., CHEST Journal 124.3 (2003): 834-843]. 3. Singh, Dave, et al., Thorax 63.7 (2008): 592-598
본 발명의 목적은 두 가지 이상의 복합적인 호흡기 질환 활성성분을 함유하면서, 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말을 제공하는 것이다.
본원발명의 다른 목적은 상기 흡입 제형용 건조분말을 포함하는 흡입제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말을 제조하기 위한 약제학적 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (fluticasone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고,
상기 희석제는 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 이고, 상기 미분의 함량이 전체 희석제의 50 중량%를 초과할 경우에 비해 상기 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 것인, 흡입 제형용 건조분말을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (fluticasone) 로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고, 상기 복합 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말을 제조하기 위해,
평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 가 되도록 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말을 포함하는 흡입제형을 제공한다.
본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말 및 그 건조분말을 포함하는 흡입제형은 복합 활성성분과 함께 포함하는 전체 희석제 중에서, 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 약 0.1 내지 50 중량%로 존재하는 것으로 인해, 활성성분의 안정성이 현저히 우수하다. 따라서, 본 발명에 따르면 시간이 경과하여도 활성성분의 유연물질의 생성량이 매우 적은 안정성이 우수한, 복합성분의 건조분말 흡입제형을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입 제형을 40℃ 및 RH 75%의 조건에서 0, 1, 3, 및 6 개월간 보관 후, 플루티카손 프로피오네이트의 미지유연물질의 총합을 측정한 결과를 비교예의 해당 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 2 내지 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입 제형을 40℃ 및 RH 75%의 조건에서 0, 1, 3, 및 6 개월간 보관 후, 살메테롤의 유연물질인 GR97980X를 측정한 결과를 비교예의 해당 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
도 5 내지 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 흡입 제형을 40℃ 및 75% 상대습도의 조건에서 0, 1, 3, 및 6 개월간 보관 후, 티오트로피움의 유연물질인 BⅡH27SE를 측정한 결과를 비교예의 해당 결과와 함께 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (fluticasone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고,
상기 희석제는 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 이고, 상기 미분의 함량이 전체 희석제의 50 중량%를 초과할 경우에 비해 상기 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 것인, 흡입 제형용 건조분말을 제공한다. 상기 활성성분 중 적어도 하나의 안정성의 개선은 활성성분 중 적어도 하나의 유연물질 발생량의 감소를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "평균 입자경(X50)"은 누적입자분포그래프에서 50%에 해당하는 입자크기를 의미하는 것으로서, 전체 입자 중 50%의 입자는 X50보다 작고 나머지 50%의 입자는 X50보다 큰 입자크기를 의미한다.
일반적으로, 흡입제형용 건조분말에서는, 폐에 효과적으로 활성성분을 전달하기 위해서, 활성성분의 입자크기가 약 5 ㎛ 이하로 매우 미분화 되어 있다. 그런데, 이러한 미분화된 입자는 체적비에 대해 표면적이 크기 때문에 열역학적으로 불안정하며, 과다한 표면 에너지가 발생하여 입자가 괴상화 상태로 진행되기 쉽다. 이와 같이, 입자가 괴상화되면 캡슐 또는 흡입 장치의 내벽에 부착되어 흡입 시에 분말의 배출이 잘 이루어지지 않는 문제가 발생한다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 활성성분을 적합한 담체, 즉 희석제 입자와 혼합하여 투여한다. 상기 희석제의 입자 크기는 약 30 내지 120 ㎛ 일 수 있다. 또한, 상기 희석제 입자에 약 30 ㎛ 이하의 미분화된 희석제를 혼합하여 사용할 수 있고, 이 경우 희석제 입자에 대한 활성성분 입자의 부착을 균일하게 하고, 기도 내에서 희석제 입자로부터 활성성분 입자의 방출을 용이하게 할 수 있는 장점이 있는 것으로 알려져 있다. 이는 일반적으로 불규칙한 희석제 입자 표면에 소량의 미분화된 희석제 입자를 일차적으로 부착함으로써, 표면 에너지가 높은 부위에 상기 미분화된 희석제 입자가 우선적으로 부착되어 표면 에너지를 낮추게 되고, 결국 희석제의 전체적인 표면 에너지를 낮추고 아울러 균질한 표면 에너지를 가지게 하기 때문이다. 이와 같이, 흡입제형용 건조분말의 제조 시, 활성성분의 효과적인 전달의 위해 희석제 및 미분화된 희석제를 조합하여 제조하는 것이 종래에 알려져 있기는 하지만, 미분화된 희석제의 비율의 조절에 의해 활성성분의 안정성을 개선하고자 하는 시도는 전혀 없었다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말은 복합 활성성분과 함께 포함하는 전체 희석제 중에서, 평균 입자경(X50)이 약 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 약 0.1 내지 50 중량%를 가지며, 전체 희석제의 약 50 중량%를 초과할 경우에 비해 활성성분의 안정성이 현저히 개선된다.
살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및 플루티카손 (fluticasone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 제제화시 함께 포함되는 희석제 및/또는 외부환경의 영향에 의해 시간의 경과에 따라 유연물질이 생성되는 것으로 알려져 있다.. 시험 결과, 상기 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말은 상기 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 약 50 중량%를 초과할 경우에 비해, 상기 유연물질의 생성이 현저히 낮아지는 것으로 확인되었다.
구체적으로는, 본 발명자들은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트 및 희석제를 포함하고, 평균 입자경이 약 30 ㎛ 이하의 미분인 희석제를 전체 희석제의 약 50 중량% 이하의 범위에서 다양한 비율로 조정하여 건조분말 흡입제용 캡슐을 제조한 다음, 약 40℃, 75% 상대습도의 가속조건 하에서 안정성 시험을 수행하였다. 그 결과, 평균입자경이 약 30 ㎛ 이하의 미분인 희석제를 전체 희석제의 약 50 중량% 이하의 함량으로 포함하는 건조분말 흡입제용 캡슐이 약 50 중량% 초과하는 경우에 비해 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났고, 평균입자경이 약 30 ㎛ 이하의 미분의 희석제 함량이 더 낮을수록 유연물질의 생성량이 더 낮아지는 경향을 나타내었다. 뿐만 아니라, 현재 시판되고 있는 세레타이드® 및 스피리바®에 비해서도 유연물질의 생성이 현저히 낮은 것으로 확인되었다 (시험예 2 참조).
본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말에서, 상기 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분은 구체적으로는 전체 희석제의 약 10 내지 35 중량% 이고, 더 구체적으로는 전체 희석제의 약 10 내지 20 중량%이고, 더욱 더 구체적으로는 약 13 내지 18 중량% 이다.
상기 희석제는 호흡기 질환 치료를 위한 흡입 제형용 건조분말의 제조에 사용되는 것으로 공지되어 있는 임의의 희석제가 사용될 수 있다. 상기 희석제는, 예를 들어 글루코오스 또는 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스와 같은 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란과 같은 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨과 같은 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 희석제는 단당류 또는 이당류가 사용되며, 다른 일 구체예서는 락토오스가 사용될 수 있다. 상기 희석제는 흡입 제형에서의 활성성분의 전달을 위해 평균 입자경은 약 30 내지 120 ㎛일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 활성성분이며, 다른 일 구체예에서 상기 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트의 세 가지 성분을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
살메테롤 (Salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
티오트로피움 (Tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
플루티카손 (Fluticasone) 로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
희석제를 포함하고, 상기 복합 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말을 제조하기 위해,
평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 가 되도록 사용하는 방법을 제공한다.
상기 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 사용하는 방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 흡입 제형용 건조 분말에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 본 발명의 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 사용하는 방법의 일 구체예에서, 상기 희석제의 미분은 전체 희석제의 10 내지 35 중량%가 되도록 사용될 수 있으며, 다른 일 구체예에서는 전체 희석제의 약 10 내지 20 중량%가 되도록 사용될 수 있으며, 또 다른 일 구체예에서는 약 13 내지 18 중량% 가 되도록 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 사용하는 방법의 일 구체예에서, 상기 희석제는 글루코오스 또는 아라비노오스와 같은 단당류; 락토오스, 말토오스, 또는 수크로오스와 같은 이당류; 전분, 덱스트린, 또는 덱스트란과 같은 다당류; 솔비톨, 만니톨, 또는 자일리톨과 같은 폴리알코올류; 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 희석제는 단당류 또는 이당류가 사용되며, 다른 일 구체예서는 락토오스가 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
상기 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말을 포함하는 흡입 제형을 제공한다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형의 일 구체예는 상기 희석제를 단위 투여량을 기준으로 약 5 내지 25 mg을 포함하고, 다른 일 구체예는 약 15 내지 25 mg을 포함할 수 있다. 희석제의 양이 너무 많이 사용될 경우는 흡입시 과도한 이물감이 느껴져 환자가 복약 시 불편할 수 있을 뿐만 아니라, 외부물질인 희석제로 인해 천식이 유발될 수도 있다. 한편, 너무 적은 양의 희석제가 사용되면, 희석제와 활성성분 간의 균일성이 확보되기 힘들고, 1 회 흡입할 양을 캡슐이나 블리스터 포낭에 충전하기가 매우 어려워지는 문제가 발생될 수 있다. 상기 범위의 희석제의 양은 일반적인 생산방식에 따라 캡슐이나 블리스터에 충전이 가능하기 때문에 흡입제 생산을 위한 특별한 기기의 설치가 필요하지 않고, 일반적인 캡슐제혹은 블리스터제를 생산할 수 있는 제약 생산공장에서 제조가 가능한 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형용 건조분말을 포함하는 흡입 제형은 종래 공지된 흡입 제형을 제조하는 통상의 제조방법을 이용하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 상기 활성성분, 희석제, 미분의 희석제를 소정의 용량을 칭량하고, 체과 후 혼합기에 넣고 혼합하는 단계; 얻어진 혼합물을 안정화 하는 단계; 및 안정화된 혼합물을 캡슐 등에 제형에 충전하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 얻어진 화합물을 안정화 하는 단계는 예를 들어, 혼합물물을 실온에서 약 10 내지 20 시간 동안 방치함으로써 수행될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형은 예를 들어 캡슐, 카트리지, 또는 블리스터 내에 상기 흡입 제형용 건조분말이 함유된 형태의 제형일 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입 제형용 건조분말은 건조분말 흡입 장치(DPI)에 사용되는 젤라틴 또는 히프로멜로오스와 같은 캡슐 또는 카트리지, 또는 층상 알루미늄 박막과 같은 블리스터(blister) 내에 함유되어, 제조될 수 있다.
상기 본 발명의 흡입 제형의 바람직한 일 구체예는 캡슐 형태일 수 있다. 상기 캡슐의 크기는 예를 들어 1호 내지 4호 캡슐이 사용될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 3호 캡슐이 사용될 수 있다. 본 발명의 흡입 제형이 캡슐 형태로 제공될 경우, 특별한 충전장치가 없어도 흡입 제형 제조가 가능하다는 장점이 있다. 또한 본 발명의 조성물이 충전되는 캡슐은 투명한 것일 수 있다. 투명한 캡슐을 사용하게 되면 환자들이 본 발명의 흡입 제형용 건조분말을 흡입 후에 자신이 당해 분말을 흡입하였는지의 여부를 직접 눈으로 확인이 가능하다. 또한, 건조된 분말들의 응집, 변색 등과 같은 안정성의 저하나 제품 불량을 환자들이 직접 흡입하기 전에 육안으로 확인이 가능하다는 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형은 종래 공지된 임의의 건조분말 흡입 장치(DPI)를 이용하여 환자가 투여할 수 있다. 건조분말 흡입 장치는 계량된 캡슐 형태 내의 건조분말을 환자의 폐로 운반하기 위해 캡슐을 파열시키거나, 캡슐에 구멍을 뚫거나, 기타 방식으로 캡슐을 개방시키는 수단을 포함한다. 또한, 건조분말 흡입 장치는 공기의 흐름을 형성시키기 위하여 공기가 들어가는 흡입구, 환자가 입을 대고 흡입을 하여 활성성분이 배출되는 배출구, 및 이물질을 걸러주는 체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는, 시판중인 GSK의 ROTAHALER®, 베링거 잉겔하임의 HANDIHALER®, 및 PLASTIAPE의 AEROLIZER®를 들 수 있으며, 바람직하게는 AEROLIZER®가 사용될 수 있다. 상기 AEROLIZER® 장치는 흡입 장치 캡에 캡슐이 들어가는 홈이 있으며 버튼을 누르면 홈 양쪽 끝에서 핀이 나오게 되어 캡슐에 구멍을 뚫는 방식으로 작동되며, 크기가 크지 않아 휴대가 편리한 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형의 단위제형 당 활성성분의 함량은 치료가 필요한 환자의 인종, 성별, 나이, 체중, 호흡기 질환의 중증 정도에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일 구체예는 단위제형 당 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트를 단위 투여량 당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 25~100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 흡입 제형은 상기 복합 활성성분 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 호흡기 질환의 치료 또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 구체적으로는, 상기 흡입 제형은 기관지수축, 염증, 및 기도 점액성 분비물이 제어될 수 있어, 호흡기 질환에 널리 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 흡입 제형의 일 구체예는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환의 치료에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 : 미분 유당의 비율이 약 10 중량%인 희석제 함유 건조분말 흡입 제형의 제조
하기 표 1에 제시된 조성에 따라 살메테롤 지나포산염, 플루티카손 프로피오네이트, 티오트로피움 브로마이드, 유당, 및 X50이 약 17 ㎛인 미분 유당 (Respitose® ML006, DMV사)을 칭량, 체과 후 혼합기에 넣고 약 30 분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 약 12시간 이상 안정화시킨 다음 캡슐 충전기를 사용하여 투명한 3호 캡슐에 충전하였다.
성분
(단위: mg ) 		실시예 1 실시예 2 실시예 3
플루티카손
프로피오네이트		 0.2500 0.2500 0.2500
살메테롤
지나포산염		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)
티오트로피움
브로마이드		 0.0217
(티오트로피움으로서
0.018)		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)
유당 18.0000 11.2500 4.7300
미분 유당 2.000 1.250 0.5250
총 중량 20.3442 12.5222 5.5992
실시예 4 내지 6 : 미분 유당 비율이 약 30중량%인 희석제 함유 건조분말 흡입 제형의 제조
하기 표 2 에 제시된 조성에 따라, 상기 실시예 1 내지 3의 제조과정과 동일한 방식으로 건조분말 흡입 제형을 제조하였다.
(단위: mg ) 실시예 4 실시예 5 실시예 6
플루티카손
프로피오네이트		 0.2500 0.2500 0.2500
살메테롤
지나포산염		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)
티오트로피움
브로마이드		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)
유당 13.3410 8.2560 3.5320
미분 유당 6.3370 3.9220 1.6460
총 중량 20.0222 12.5222 5.5222
비교예 1 내지 3 : 미분 유당 비율이 약 50중량%인 희석제 함유 건조 분말 흡입 제형의 제조
하기 표 3 에 제시된 조성에 따라, 상기 실시예1 내지 3의 제조과정과 동일한 방식으로 건조분말 흡입 제형을 제조하였다.
(단위: mg ) 비교예 1 비교예 2 비교예 3
플루티카손
프로피오네이트		 0.2500 0.2500 0.2500
살메테롤
지나포산염		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)		 0.0725
(살메테롤로서 0.05)
티오트로피움
브로마이드		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)		 0.0217
(티오트로피움으로서 0.018)
유당 9.8390 6.0890 2.5890
미분 유당 9.8390 6.0890 2.5890
총 중량 20.0222 12.5222 5.5222
비교예 4
활성성분으로서 살메테롤 지나포산염 및 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는, 현재 시판제품인 세레타이드 디스커스® 를 이용하였다.
비교예 5
활성성분으로서 티오트로피움 브로마이드를 포함하는, 현재 시판제품인 스피리바 핸디할러® 을 이용하였다.
시험예 1 : 입도시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3의 조성에서 활성성분을 제외한 유당 및 미분유당의 혼합물에 대해 입도분포를 입도측정기(HELOS, Sympatec)를 이용하여 아래의 측정 조건에서 30 ㎛ 이하의 미분의 비율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 5에 나타내었다.
- 측정조건 -
렌즈: R5
분산 압력: 2.5 bar
투입 속도: 65 %
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
희석제 중 30 ㎛ 이하
미분의 비율 (%)		 14.7 16.3 16.3 32.6 32.7 30.1
비교예 1 비교예 2 비교예 3
희석제중 30 ㎛ 이하
미분의 비율 (%)		 54.5 56.1 54.2
시험예 2 : 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 흡입제형을 각각 30 개씩 이용하여 하기 조건에서 안정성 시험을 실시하여 각 성분의 유연물질의 양을 측정하였다. 비교예 4의 세레타이드 디스커스®는 20개, 비교예 5의 스피리바 핸디할러®는 10 개를 이용하여 측정하였다. 각각 3회 반복 시험하여 평균을 측정하였다.
- 보관조건 : 40℃, 75% 상대습도에서 Al-Al 블리스터 포장상태
- 시험시점 : 초기, 1개월, 3개월, 6개월
- 분석대상 : 플루티카손 프로피오네이트에서 기인한 미지의 유연물질
살메테롤에서 기인한 GR97980X
티오트로피움에서 기인한 BⅡH27SE
- 미지의 유연물질 및 GR97980X 분석 방법
검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 228 nm)
칼 럼: Inertsil ODS-2 (250 mm × 4.6 mm, 3.5 ㎛)
이동상 A: 10% (v/v) 인산으로 pH를 2.9로 조절한 0.05M 인산이수소 암모늄 수용액
이동상 B: 아세토니트릴
유 량: 약 1.0 mL/분
주입량: 50 μL
칼럼온도 : 35 ℃
Figure pat00001
- BⅡH27SE 분석 방법
검출기: 자외부흡광도광도계 (측정파장 : 240 nm)
칼 럼: Propylsiyl silica gel for chromatography R
(150 mm × 3.0 mm, 3.5 ㎛)
이동상 A: 메탄설폰산나트륨 1.0 g과 인산이수소칼륨 5.0 g을 정제수 980 mL에 녹인 후, 묽은 인산으로 pH 3.0이 되도록 조정하고 1000 mL 로 맞춘다.
이동상 B: 메탄올:아세토니트릴:이동상 A
= 10:40:50 (v/v/v)
유 량: 1.2 mL/분
주입량: 15 μL
칼럼온도 : 50 ℃
Figure pat00002
시험 결과를 도 1 내지 7에 나타내었다.
도 1은 플루티카손 프로피오네이트의 미지유연물질의 총합을 측정한 결과를 나타낸 그래프로서, 도 1에서 알 수 있는 바와 같이 비교예 1및 2의 경우 시간의 경과에 따라 유연물질이 현저히 증가하는 경향을 보인 반면 실시예 1 내지 6은 유연물질의 유의적인 증가가 없는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 제제가 플루티카손 프로피오네이트의 안정성에서 있어 현저히 우수함을 알 수 있다.
도 2 내지 4는 살메테롤의 유연물질인 GR97980X를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2 내지 4의 결과에 따르면, 실시예 1 내지 6은 비교예 1-3에 비해 시GN간의 경과에 따른 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 또한, 시판 제제인 비교예 4에 비해서도, 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다.
도 5 내지 7은 티오트로피움의 유연물질인 BⅡH27SE를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 5 내지 7의 결과에 따르면, 실시예 1 내지 6은 비교예 1-3에 비해 시간의 경과에 따른 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다. 또한, 시판 제제인 비교예 5에 비해서도, 유연물질의 생성량이 현저히 낮은 것으로 나타났다.
상기 도 1 내지 7의 결과에 비추어 볼 때, 본원발명의 흡입 제형은 30 μm 이하의 미분 희석제의 함량이 전체 희석제에 비해 50 중량% 이하의 적은 함량으로 함유할 경우, 시간의 경과에 따른 활성성분의 안정성이 현저히 개선되며, 시판 제제에 비해서 안정성이 현저히 개선된 것으로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 살메테롤 (salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
    티오트로피움 (tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
    플루티카손 (fluticasone) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
    희석제를 포함하고,
    상기 희석제는 평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 미분이 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 이고, 상기 미분의 함량이 전체 희석제의 50 중량%를 초과할 경우에 비해 상기 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 것인, 흡입 제형용 건조분말.
  2. 제1항에 있어서, 상기 미분은 전체 희석제의 10 내지 35 중량%인 것인, 흡입 제형용 건조분말.
  3. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 흡입 제형용 건조분말.
  4. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것인 흡입 제형용 건조분말.
  5. 제1항에 있어서, 상기 두 가지 이상의 복합 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 흡입 제형용 건조분말.
  6. 살메테롤 (Salmeterol) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염;
    티오트로피움 (Tiotropium) 또는 이의 약제학적 허용가능한 염; 및
    플루티카손 (Fluticasone) 로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 복합 활성성분, 및
    희석제를 포함하고, 상기 복합 활성성분 중 적어도 하나의 안정성이 개선된 흡입 제형용 건조분말을 제조하기 위해,
    평균 입자경(X50)이 30 ㎛ 이하인 희석제의 미분을 전체 희석제의 0.1 내지 50 중량% 가 되도록 사용하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 희석제의 미분은 전체 희석제의 10 내지 35 중량%가 되도록 사용하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 희석제는 단당류, 이당류, 다당류, 폴리알코올류, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법
  9. 제8항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 두 가지 이상의 복합 활성성분은 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트로 구성된 군에서 선택된 두 가지 이상의 활성성분인 것인 방법.
  11. 상기 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 건조분말을 포함하는 흡입 제형.
  12. 제11항에 있어서, 단위 투여량을 기준으로 희석제를 5 내지 25 mg을 포함하는 것인 흡입 제형.
  13. 제11항에 있어서, 살메테롤 지나포산염, 티오트로피움 브로마이드, 및 플루티카손 프로피오네이트를 단위 투여량 당 유리염기의 함량을 기준으로 각각 25~100 ㎍, 5~50 ㎍, 및 25~500 ㎍의 함량으로 포함하는 것인 흡입 제형.
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