RU2823554C1 - Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции - Google Patents
Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2823554C1 RU2823554C1 RU2022110942A RU2022110942A RU2823554C1 RU 2823554 C1 RU2823554 C1 RU 2823554C1 RU 2022110942 A RU2022110942 A RU 2022110942A RU 2022110942 A RU2022110942 A RU 2022110942A RU 2823554 C1 RU2823554 C1 RU 2823554C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- fraction
- dry powder
- micrometers
- spheronized
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 173
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 57
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 24
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 18
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 18
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 14
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 11
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 9
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 8
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 7
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 5
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N olodaterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 COUYJEVMBVSIHV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- BKLAJZNVMHLXAP-VKGMXUHCSA-N 3-[(1r,5s)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2,2-diphenylpropanenitrile Chemical class C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C)C2CC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKLAJZNVMHLXAP-VKGMXUHCSA-N 0.000 description 1
- VXEBMQZDPONDFB-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)-n-[4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 VXEBMQZDPONDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102000002255 Secretory Proteinase Inhibitory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000303 Secretory Proteinase Inhibitory Proteins Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLNRVYIRDVHLY-UHFFFAOYSA-N Tulobuterol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC=CC=C1Cl RSLNRVYIRDVHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229950000192 abediterol Drugs 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950002999 andolast Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 FVTWTVQXNAJTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical class C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N filaminast Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950006884 filaminast Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- QQPHRRSYJMOQOC-DKIIUIKKSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 QQPHRRSYJMOQOC-DKIIUIKKSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004286 olodaterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001733 olodaterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000014366 other mixer Nutrition 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical class C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940035289 tobi Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical class C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- 229960004846 tulobuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к частицам носителя для сухих порошковых составов для ингаляции и к способу их получения. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к частицам носителя для сухих порошковых составов дли ингаляции и к способу их получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Медикаментозная терапия посредством ингаляции сухих порошков (DPI) используется на протяжении многих лет для лечения респираторных состояний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и аллергический ринит.
По сравнению с пероральным приемом лекарственных средств, для эффективной терапии необходимы только относительно небольшие дозы, поскольку значительно снижается метаболизм первого прохождения. Такие небольшие дозы снижают экспозицию лекарственного средства в организме и минимизируют побочные эффекты. Системные неблагоприятные эффекты также снижаются, поскольку местная доставка в легкие доставляет лекарственное средство непосредственно в область действия. Режимы более низкого дозирования также могут обеспечивать значительную экономию, в частности, когда речь идет о дорогостоящих терапевтических средствах.
Сухие порошковые формы, как правило, составляют путем смешения лекарственного средства в микронизированной форме с грубыми частицами носителя, обеспечивая упорядоченную смесь, где происходит сцепление микронизированных частиц активного вещества с поверхностью частиц носителя в устройстве для ингаляции.
Носитель делает микронизированный порошок менее когезивным и повышает его текучесть, обеспечивая упрощенную обработку порошка в ходе процесса производства (пересыпание, заполнение и т.д.).
В ходе ингаляции частицы лекарственного средства отделяются от поверхности частиц носителя и проникают в нижние отделы легких, в то время как более крупные частицы носителя в основном депонируются в полости ротоглотки.
Редиспергирование частиц лекарственного средства с поверхности носителя считается наиболее критическим фактором, который определяет доступность лекарственного средства в легких. Это зависит от механической стабильности порошковой смеси и от влияния адгезионных характеристик лекарственного средства и носителя, и от внешних сил, требуемых для разрушения нековалентных связей, образованных между сцепляющимися частицами. Действительно, слишком сильные связи между сцепляющимися частицами могут препятствовать отделению микронизированных частиц лекарственного средства от поверхности частиц носителя.
В данной области были предложены различные подходы, нацеленные на модулирование адгезии, для способствования освобождению частиц лекарственного средства от частиц носителя и, таким образом, для повышения вдыхаемой фракции.
Например, было предложено добавить тонкие частицы эксципиента и/или третичные средства со смазывающими веществами или антиадгезивными свойствами.
Примеры указанных подходов описаны в EP 663815 WO 96/02231, WO 96/23485, WO 00/33789, WO 01/78693 и US 2015/017248.
Альтернативным способом составления сухих порошков для ингаляции с улучшенной текучестью является агломерация, контролируемым образом, микронизированных частиц с формированием сфер с относительно высокой плотностью и степенью уплотнения. Этот процесс называется сферонизацией, и когда перед сферонизацией активный ингредиент смешивают с множеством тонких частиц одного или нескольких эксципиентов, полученный продукт также называют мягкими гранулами.
Примеры описаны в WO 95/24889, WO 98/31350, WO 98/31351 и WO 01/89491 и WO 01/89492.
В WO 01/89491 и WO 01/89492, главным образом, предусматривается возможность добавления грубого носителя, имеющего средний размер частиц более 25 микрометров.
Однако мягкие гранулы могут достигать настолько высокого внутреннего сцепления, что нарушается их распад на мелкие частицы в ходе ингаляции; такой недостаток может считаться ключевым, когда используются ингаляторы сухого порошка, имеющие средне-высокое или высокое сопротивление.
Действительно, при использовании указанных ингаляторов доступно меньше энергии для разрушения гранул на мелкие первичные частицы активного ингредиента.
С другой стороны, третичные средства ингалируются пациентами и, таким образом, добавляют бремя регулирования, когда стремятся получить одобрение продукта.
Таким образом, было бы преимущественным предоставить платформенную технологию для введения активных ингредиентов в форме порошка посредством ингаляции с улучшенными характеристиками аэрозоля без использования третичных средств.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к сухому порошковому составу для введения посредством ингалятора сухого порошка (DPI), содержащему:
a) фракцию сферонизированных частиц, имеющих диаметр от 100 до 800 микрометров, содержащую микронизированные частицы одного или нескольких активных ингредиентов и микронизированные частицы физиологически приемлемого эксципиента в подходящем соотношении по массе;
b) фракцию грубых частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент, имеющих массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 микрометров,
где соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет от 5:95 до 50:50 процентов по массе.
Во втором аспекте изобретение относится к способу получения заявленного состава, причем указанный способ включает стадии:
i) получение фракции микронизированных частиц активного ингредиента и физиологически приемлемого эксципиента;
ii) необязательно кондиционирование полученной смеси;
iii) проведение агломерации и сферонизации смеси с получением сферонизированных частиц;
iv) необязательно просеивание для выделения фракции, имеющей желаемый диаметр;
v) добавление фракции грубых частиц b);
vi) перемешивание полученной смеси.
В одном варианте осуществления фракцию i) получают путем смешения микронизированных частиц активного ингредиента и микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента.
В альтернативном варианте осуществления фракцию стадии i) получают путем совместной микронизации частиц активного ингредиента и частиц физиологически приемлемого эксципиента вместе, а затем смешения.
Четвертый аспект относится к сухому порошковому составу для введения посредством ингалятора сухого порошка (DPI), содержащему:
a) фракцию сферонизированных частиц, имеющих массовый диаметр от 100 до 800 микрометров, содержащую микронизированные частицы одного или нескольких активных ингредиентов и микронизированные частицы физиологически приемлемого эксципиента в подходящем соотношении по массе;
b) фракцию грубых частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент, имеющих массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 микрометров, где соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет от 5:95 до 50:50 процентов по массе, причем указанный состав получают посредством способа, включающего стадии:
i) получение фракции микронизированных частиц активного ингредиента и физиологически приемлемого эксципиента;
ii) необязательно кондиционирование полученной смеси;
iii) проведение агломерации и сферонизации смеси с получением сферонизированных частиц;
iv) необязательно просеивание для выделения фракции, имеющей желаемый диаметр;
v) добавление фракции грубых частиц b) и
vi) перемешивание полученной смеси.
Пятый аспект относится к сухому порошковому составу для введения посредством ингалятора сухого порошка (DPI), содержащему:
a) фракцию сферонизированных частиц, имеющих массовый диаметр от 100 до 800 микрометров, содержащую микронизированные частицы одного или нескольких активных ингредиентов и микронизированные частицы физиологически приемлемого эксципиента в подходящем соотношении по массе;
b) фракцию грубых частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент имеющих массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 микрометров, где соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет от 5:95 и 50:50 процентов по массе, причем указанный состав получают путем способа, включающего стадии:
i) получение фракции микронизированных частиц активного ингредиента и физиологически приемлемого эксципиента;
ii) необязательно кондиционирование полученной смеси;
iii) проведение агломерации и сферонизации смеси с получением сферонизированных частиц;
iv) необязательно просеивание для выделения фракции, имеющей желаемый диаметр;
v) добавление фракции грубых частиц b); и
vi) перемешивание полученной смеси.
В шестом аспекте изобретение относится к ингалятору сухого порошка, причем ингалятор сухого порошка заполнен заявленным фармацевтическим сухим порошковым составом.
В седьмом аспекте изобретение относится к упаковке, содержащей фармацевтический сухой порошковый состав согласно изобретению и ингалятор сухого порошка.
В следующем аспекте изобретение относится к составу, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для предупреждения и/или лечения респираторного заболевания, более предпочтительно выбранного из астмы и COPD.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины "микрон" и "микрометры" используют в качестве синонимов.
Под термином "физиологически приемлемый" подразумевают безопасное фармакологически инертное вещество.
Под "суточной терапевтически эффективной дозой" подразумевают количество активного ингредиента, вводимое путем ингаляции при приведении ингалятора в действие.
Указанная суточная доза может быть доставлена посредством одного или нескольких приведений в действие (нажатий или впрысков) ингалятора.
Под термином "тонкие частицы" подразумевают частицы, имеющие размер вплоть до нескольких десятых микрометра.
Под термином "микронизированный" подразумевают вещество, имеющее размер несколько микрометров, как правило, составляющий от 1 до 15 микрометров.
Под термином "грубый" подразумевают частицы, имеющие размер более 30 микрометров, как правило, одну или несколько сотен микрометров.
Обычно размер частиц количественно определяют путем измерения характеристического диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр, с использованием лазерной дифракции.
Размер частиц также можно количественно определять путем измерения массового диаметра с использованием известного устройства, например, такого как ситовой анализатор.
Объемный диаметр (VD) связан с массовым диаметром (MD) через плотность частиц (предполагая независимую от размера плотность частиц).
В рамках настоящей заявке размер частиц активных ингредиентов выражают в значениях объемного диаметра, в то время как размер частиц эксципиента выражают в значениях массового диаметра.
Частицы имеют нормальное (гауссово) распределение, которое определяется в значениях объемного или массового срединного диаметра (VMD или MMD), который соответствует объемному или массовому диаметру 50 процентов по массе частиц, и необязательно в значениях объемного или массового диаметра 10% и 90% частиц, соответственно.
Другим распространенным подходом для определения распределения размера частиц является использование трех величин: i) объемный срединный диаметр d(v,0,5), который представляет собой объемный диаметр, при котором 50% распределения имеет больший диаметр и 50% имеет меньший; ii) d(v,0,9), где 90% объемного распределения имеют меньший диаметр, чем эта величина; iii) d(v,0,1), где 10% объемного распределения имеют меньший диаметр, чем эта величина. Разброс представляет собой ширину распределения на основе 10%, 50% и 90% квантиля, и его вычисляют по формуле.
При аэрозолизации размер частиц выражают как массовый аэродинамический диаметр (MAD) и распределение размера частиц выражают как массовый срединный аэродинамический диаметр (MMAD). MAD указывает на способность частиц транспортироваться взвешенными в воздушном потоке. MMAD соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов по массе частиц.
Как используют в рамках изобретения, термин "сферонизированный" относится к термину, используемого в данной области для указания на мягкие гранулы, как описано, например, в WO 98/31351.
Термин "сферонизация" относится к процессу получения сферонизированных частиц, и он включает различные процессы, такие как смешение и вибрирование.
Его проводят до добавления грубых частиц эксципиента. В противоположность этому, в WO 01/78693 и WO 2013/110632, указанный термин использовали для указания на процесс скругления грубых частиц эксципиента в конце получения конечного состава. Сферонизированные частицы не образуются в ходе этого процесса, когда количество тонких частиц составляет менее 20% по массе конечного состава.
Термин "вместимость" относится к способности грубых частиц эксципиента вмещать на их поверхности определенное количество тонких частиц либо эксципиента и/либо активного ингредиента. В контексте настоящего изобретения, он относится к способности грубых частиц эксципиента к вмещению без отделения от порошка количества сферонизированных частиц, превышающей 20%, но составляющей менее 60%, предпочтительно приблизительно 30-40%.
Термин "хорошая текучесть" относится к составу, который без труда поддается переработке в ходе процесса производства и может обеспечивать точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.
Характеристики текучести можно оценивать посредством различных тестов, таких как угол откоса, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость прохождения через отверстие.
В контексте настоящей заявке свойства текучести тестировали путем измерения скорости потока через отверстие в соответствии со способом, описанным в Фармакопее Европы (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition, или по углу откоса в соответствии с Фармакопее США, 1174.
Выражение "хорошая гомогенность" относится к составу, где при смешении однородность распределения активного ингредиента, выраженная как коэффициент вариации (CV), также известный как относительное стандартное отклонение (RSD), составляет менее 2,5%, предпочтительно ровно или менее 1,5%.
Выражение "физически стабильный в устройстве перед применением" относится к составу, где активные частицы по существу не сегрегируют и/или не отделяются от поверхности частиц носителя как в ходе производства сухого порошка, так и в устройстве для доставки перед применением. Тенденцию к сегрегации можно оценивать в соответствии с Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982, и она считается приемлемой, если распределение активного ингредиента в составе порошка после теста, выраженное в качестве относительного стандартного отклонения (RSD), не изменяется значительно относительно его распределения в составе до теста.
Выражение "вдыхаемая фракция" относится к показателю процента активных частиц, которые достигают глубоких отделов легких пациента.
Вдыхаемую фракцию, также называемую фракцией тонких частиц (FPF), оценивают с использованием походящего устройства in vitro, такого как каскадный импактор Андерсена (ACI), многоуровневый жидкостный импринджер (MLSI) или импактор последнего поколения (NGI), предпочтительно с использованием ACI, по методикам, описанным в распространенных фармакопеях, в частности, в Фармакопее Европы (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition.
Ее вычисляют как процентное отношение между массой тонких частиц (ранее дозой тонких частиц) и доставляемой дозой.
Доставляемую дозу вычисляют из совокупного накопления в устройстве, в то время как массу тонких частиц вычисляют из накопления частиц, имеющих диаметр < 5,0 микрометров.
Термин "предупреждение" означает подход для снижения риска возникновения заболевания.
Термин "лечение" означает подход для получения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваться ими, ослабление или смягчение одного или нескольких симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевание, предупреждение распространения заболевания, отсрочивание или замедление прогрессирования заболевания, смягчение или облегчение болезненного состояния и ремиссию (как частичную, так и полную), как поддающиеся обнаружению, так и не поддающиеся обнаружению. Термин также может означать продление выживания по сравнению с ожидаемой выживаемостью без проведения лечения.
Термин "терапевтическое количество" означает количество активного ингредиента, который при доставке в легкие посредством сухого порошкового состава, как описано в настоящем описании, обеспечивает желаемый биологический эффект.
Термин "поверхностное покрытие" относится к покрытию поверхности частиц эксципиента путем формирования тонкой пленки третичного средства вокруг указанных частиц.
Термин "ингалятор сухого порошка (DPI)" относится к устройству, которое доставляет лекарственное средство в легкие в форме сухого порошка. DPI могут быть подразделены на два основных типа:
i) ингаляторы однократной дозы для введения предварительно разделенных однократных доз активного соединения;
ii) многодозовые ингаляторы сухого порошка (MDPI), либо с предварительно разделенными однократными дозами, либо предварительно заполненные количествами активного ингредиента, достаточными для множества доз; причем каждая доза обеспечивается отмеряющим элементом в ингаляторе.
Исходя из требуемой скорости инспираторного потока (л/мин), которая в свою очередь строго зависит от конструкции и механических признаков DPI, их также подразделяют следующим образом:
i) устройства низкого сопротивления (> 90 л/мин);
ii) устройства среднего сопротивления (приблизительно 60-90 л/мин);
iii) устройства средне-высокого сопротивления (приблизительно 50-60 л/мин);
iv) устройства высокого сопротивления (менее 30 л/мин).
Описанная классификация создана на основе скорости потока, требуемой для обеспечения снижения давления 4 кПа (килоПаскаль) в соответствии с Фармакопеей Европы (Eur Ph).
Под "высокой однократной дозой" понимают дозу, равную или превышающую 1 мг.
Изобретение относится к сухому порошковому составу для применения в ингаляторе сухого порошка (DPI), содержащему:
a) фракцию сферонизированных частиц, имеющих диаметр от 100 до 800 микрометров, содержащую микронизированные частицы одного или нескольких активных ингредиентов и микронизированные частицы физиологически приемлемого эксципиента в подходящем соотношении по массе;
b) фракцию грубых частиц, состоящих из физиологически приемлемого эксципиента, имеющего массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 микрометров, где соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет от 5:95 до 50:50 процентов по массе.
В действительности, было обнаружено, что, если тонкие частицы эксципиента предварительно сферонизируют вместе с частицами активных ингредиентов, а затем комбинируют с грубыми частицами эксципиентов, является возможным достижение высокой вдыхаемой фракции при введении посредством ингаляции, избегая использования третичных средств.
Сферонизированные частицы, имеющие выбранный диаметр, позволяют достигнуть хорошей однородности распределения активного ингредиента(ов), а также малого варьирования дозировки лекарственного средства или, иными словами, достаточной точности доставляемых доз. Скругленная форма сферонизированных частиц также повышает текучесть порошкового состава, как подробно определено в настоящем описании.
В действительности, составы, содержащие предварительно сферонизированные частицы согласно изобретению, демонстрируют лучшие свойства текучести, чем соответствующие составы, содержащие не сферонизированные частицы.
Разбавление указанных сферонизированных частиц грубым носителем, полученным из частиц, которые являются устойчивыми к напряжению сдвига и уплотнению, позволяет распределение их в капсулы или устройства DPI с использованием, например, технологии заполнения, обычно пригодной для порошкового состава на основе носителя и неудобной для чистых мягких гранул.
Также оказалось, что указанные частицы являются особенно пригодными для размера емкости резервуарных многодозовых ингаляторов. Было обнаружено, что преимущественно можно по сути избегать разрыхления указанных частиц порошка в ходе загрузки в отмеряющую камеру.
Желаемый размер частиц может быть достигнут путем просеивания известными способами.
Более того, другим преимуществом изобретения является то, что присутствие грубых частиц эксципиента, имеющих выбранный строго определенный размер частиц, способствует распаду сферонизированных частиц на небольшие частицы в ходе ингалирования, что делает технологию по изобретению особенно пригодной для введения активных ингредиентов с использованием ингаляторов сухого порошка средне-высокого сопротивления или высокого сопротивления.
С использованием платформенной технологии по изобретению, т.е. путем комбинирования сферонизированных частиц и грубых частиц в заявленных соотношениях, также является возможным достижение хорошей текучести порошка и достаточной физической стабильности в устройстве до применения.
Преимущественно микронизирвоанные и грубые частицы эксципиента могут состоять из любого физиологически приемлемого материала или их комбинации, пригодного для ингаляционного применения, так что получение состава по настоящему изобретению обеспечивает удобный и универсальный процесс.
Например, указанные частицы могут состоять из одного или нескольких материалов, выбранных из полиолов, например, сорбита, маннита и ксилита, и кристаллических сахаров, включая моносахариды и дисахариды; неорганических солей, таких как хлорид натрия и карбонат кальция; органических солей, таких как лактат натрия; и других органических соединений, таких как мочевина, полисахариды, например, крахмал и его производные, олигосахариды, например, циклодекстрины и декстрины.
Предпочтительно, указанные частицы состоят из кристаллического сахара, еще более предпочтительно выбраны из: моносахарида, такого как глюкоза или арабиноза, или дисахарида, такого как мальтоза, сахароза, декстроза или лактоза.
Предпочтительно, указанные частицы состоят из лактозы, более предпочтительно из моногидрата альфа-лактозы, поскольку указанный эксципиент является химически и физически стабильным при хранении и легко поддается обработке.
Преимущественно, сферонизированные частицы имеют массовый диаметр, составляющий от 100 до 800 микрометров. Более преимущественно, их диаметр составляет от 200 до 800 микрометров, предпочтительно от 300 до 700 микрометров. В действительности, было обнаружено, что частицы, имеющие начальный диаметр 200 микрометров, оказались наделенными особенно удобными свойствами текучести. В конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения сферонизированные частицы имеют массовый диаметр, составляющий от 200 до 350 микрометров.
В одном варианте осуществления микронизированные частицы как эксципиента, так и активного ингредиента, имеют массовый срединный диаметр, равный или меньший 15 микрометров, предпочтительно, равный или меньший 10 микрометров, более предпочтительно от 1 до 6 микрометров.
Последний из размеров является особенно пригодным для активных ингредиентов, пригодных для предупреждения и лечения респираторного заболевания.
В конкретном варианте осуществления по меньшей мере 90% частиц как эксципиента, так и активного ингредиента, имеют диаметр менее 6, еще более предпочтительно менее 5 микрометров. Более предпочтительно, они могут иметь средний срединный диаметр 2-4 микрометра.
В соответствии с настоящим изобретением, один или несколько активных ингредиентов присутствуют в сферонизированных частицах в общем проценте, составляющем от 0,5 до 100% по массе, причем остальная часть представляет собой тонкие частицы эксципиента и необязательно дополнительные частицы. В некоторых вариантах осуществления процент одного или нескольких активных ингредиентов составляет от 1,0 до 99,5%, предпочтительно от 2,0 до 95%, в то время как в других вариантах осуществления процент составляет от 10 до 90% по массе или составляет от 20 до 30% по массе.
В одном варианте осуществления сферонизированные частицы состоят из одного или нескольких активных ингредиентов и тонких частиц только из физиологически приемлемого эксципиента.
В одном варианте осуществления изобретения грубые частицы носителя фракции b) имеют массовый диаметр (MD), составляющий от 150 до 400 микрометров, с массовым срединным диаметром (MMD), предпочтительно превышающим 175 микрометров, предпочтительно MD от 200 до 380 микрометров, и более предпочтительно MD может составлять от 210 до 355 микрометров.
Желаемый размер частиц может быть достигнут путем просеивания известными способами.
Когда MD грубых частиц носителя составляет от 210 до 355 микрометров, они могут иметь относительно растрескавшуюся поверхность, т.е. на которой присутствуют щели и желобки и другие углубленные области, в совокупности упоминаемые в настоящем описании как трещины.
Как объяснено далее, когда используют проценты активного ингредиента, превышающие 20%, присутствие указанных трещин позволяет спонтанное формирование сферонизированных частиц в ходе перемешивания.
Более того, хотя сферонизированные частицы имеют лучшие свойства текучести, чем тонкие частицы, когда используют проценты активного ингредиента, превышающие 20%, присутствие указанных трещин на поверхности грубых частиц эксципиента все еще позволяет улучшать текучесть конечного состава.
"Относительно растрескавшиеся" грубые частицы могут быть определены в значениях индекса растрескивания или коэффициента шероховатости, как описано, например, в WO 01/78695 и WO 01/78693, включенных в настоящее описание в качестве ссылок, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с описанием, приведенным в указанных документах.
Указанные грубые частицы носителя также могут быть охарактеризованы с точки зрения насыпной плотности или общей пористости, измеренной, например, как описано в WO 01/78695.
Насыпная плотность грубых частиц носителя преимущественно составляет менее 0,8 г/см3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см3.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, чтобы избежать сегрегации сферонизированных частиц и грубых частиц носителя в порошке, они должны иметь по существу сходный массовый диаметр. Например, если используют грубые частицы носителя, имеющие массовый диаметр 210-355 микрометров, сферонизированные частицы предпочтительно должны иметь массовый диаметр, составляющий от 200 до 350 микрометров.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, фракция a) состоит только из микронизированных частиц одного или нескольких активных ингредиентов и микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента.
В дополнительном варианте осуществления состав по изобретению может дополнительно содержать третичное вещество.
Когда оно присутствует, третичное вещество предпочтительно включено в сферонизированные частицы.
Указанное третичное вещество может представлять собой аминокислоту, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина и фенилаланина.
Альтернативно третичное вещество может включать или состоять из одного или нескольких растворимых в воде поверхностно-активных материалов, например, лецитина.
В определенных вариантах осуществления третичное вещество может включать или состоять из одного или нескольких смазывающих веществ, выбранных выбранный из группы, состоящей из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариловый спирт, монопальмитат сахарозы.
Преимущественно, частицы третичного вещества имеют массовый срединный диаметр, равный или меньший 15 микрометров, равный или меньший 10 микрометров, более предпочтительно от 1 до 6 микрометров.
Оптимальное количество дополнительного материала зависит от химического состава и других свойств добавочного материала.
Как правило, количество добавки составляет не более 10% по массе в расчете на общую массу состава.
Однако полагают, что для большинства третичных веществ их количество не должно превышать 5%, предпочтительно не должно превышать 2% в расчете на общую массу состава.
Когда в качестве третичного средства используют стеарат магния, его количество, как правило, составляет от 0,01 до 2%, преимущественно от 0,02 до 1%, более преимущественно от 0,1% до 0,5% по массе в расчете на общую массу состава.
В зависимости, например, от количества и времени смешения, стеарат магния может покрывать тонкие частицы эксципиента таким образом, чтобы степень молекулярного покрытия поверхности составляла по меньшей мере 5%, предпочтительно более 10%, более предпочтительно более 15%, еще более предпочтительно ровно или более 25%.
Когда используют активные ингредиенты с относительно низкой дозировкой, такие как агонисты бета-2, антимускариновые лекарственные средства и кортикостероиды, предпочтительным является количество стеарата магния, составляющее от 0,1% до 0,5% по массе, со степенью молекулярного покрытия поверхности более 15%.
Степень молекулярного покрытия поверхности, которая указывает на процент общей поверхности частиц эксципиента, покрытый стеаратом магния, можно определять путем измерения краевого угла смачивания, как описано в литературе, например, в WO 2011/120779.
В одном варианте осуществления соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет от 5:99 до 50:50 процентов по массе, более предпочтительно от 10:90 до 30:70% по массе. В еще более предпочтительном варианте осуществления соотношение составляет от 10:90 до 15:85% по массе. В конкретном варианте осуществления указанное соотношение составляет 10:90 по массе.
Соотношение между фракцией a) и фракцией b) предпочтительно составляет 10:90, когда используют активные ингредиенты с относительно низкой дозировкой, такие как бета-2-агонисты, антимускариновые лекарственные средства и кортикостероиды.
В другом аспекте изобретение также относится к способу получения состава по изобретению, причем указанный способ включает стадии:
i) получение фракции микронизированных частиц активного ингредиента и физиологически приемлемого эксципиента;
ii) необязательно кондиционирование полученной смеси;
iii) проведение агломерации и сферонизации смеси с получением сферонизированных частиц;
iv) необязательно просеивание для выделения фракции, имеющей диаметр, составляющий от 100 до 800 микрометров;
v) добавление фракции грубых частиц, содержащей физиологически приемлемый эксципиент имеющих массовый диаметр, составляющий от 150 до 400 микрометров; и
vi) перемешивание полученной смеси.
В одном варианте осуществления фракцию стадии i) получают путем смешения микронизированных частиц активного ингредиента и микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента.
Указанное смешение можно проводить в любом подходящем смесителе, таком как смеситель TurbulaTM, в течение подходящего периода времени до тех пор, пока не будет достигнуто однородное распределение. Как правило, когда используют смеситель TurbulaTM, время смешения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости, например, от количества активного ингредиента и эксципиента, и экспериментальных условий.
В альтернативном варианте осуществления фракцию стадии i) получают путем совместной микронизации частиц активного ингредиента и частиц физиологически приемлемого эксципиента вместе, предпочтительно, посредством помола, а затем смешения.
Это может позволить избежать обычной проблемы, которая встречается в ходе смешения тонких порошков, т.е. неспособности смесителей разрушать порошковые агломераты, что требует дополнительной стадии повторной микронизации, как описано, например, в WO 98/31350.
Помол можно проводить способами, известными в данной области, например, с использованием шаровой мельницы или струйной мельницы, в течение периода времени, достаточного для достижения требуемого размера частиц.
На стадии ii) фракцию частиц a) необязательно можно подвергать стадии кондиционирования в условиях, известных в данной области, как описано, например, в WO 2011/131663.
Сферонизацию стадии iii) можно проводить способами, описанными в данной области, например, в WO 98/31351 или WO 95/24889, или альтернативными способами на основе смешения и вибрирования.
Как правило, можно использовать вибрационное устройство для просеивания, которое является коммерчески доступным, такое как вибрационное сито AS 200, доступное от Retsch GmbH, Германия. Специалист в данной области может выбрать способ и скорректировать время обработки и другие параметры для получения желаемых сферонизированных частиц. В действительности, время и амплитуда вибрирования влияют на общее качество указанных частиц, и они могут быть отрегулированы для коррекции размера частиц, сферичности и для ограничения неровностей формы.
Как правило, время достижения сферонизации составляет менее 5 минут или даже менее.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения сферонизацию стадии iii) проводят в вибрационном устройстве для просеивания, действующем с частотой вибрирования: 50 Гц, амплитудой вибрации 0,2-1,2 мм и временем вибрации 60-200 с.
С использованием указанных параметров можно получить сферонизированные частицы с диаметром, составляющим от 200 до 350 микрометров.
Наличие и полное формирование сферонизированных частиц может быть обнаружено посредством микроскопического анализа, например, посредством сканирующей электронной микроскопии (SEM), в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Можно использовать любой микроскоп, доступный в продаже, например, устройство JSM-F100 (Jeol Ltd, Токио, Япония).
При необходимости полученные сферонизированные частицы просеивают способами, известными специалисту в данной области, для лучшего достижения желаемого размера частиц.
Стадию vi) смешения грубых частиц эксципиента b) и тонких частиц a), как правило, проводят в подходящем смесителе, например, барабанных смесителях, таких как TurbulaTM (Willy A. Bachofen AG Switzerland), или других смесителях в течение по меньшей мере 30 минут, предпочтительно в течение не более чем четырех часов, более предпочтительно, в течение трех часов.
В общем, специалист в данной области способен скорректировать время смешения и скорость вращения смесителя для получения однородной смеси, но предотвращения разрушения сферонизированных частиц.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию vi) смешения проводят в смесителе TurbulaTM, действующем при скорости вращения 72 об/мин. Действительно, было обнаружено, что, если являются желательными сферонизированные частицы строго определенного размера частиц, в результате работы при более низкой скорости их размер имеет тенденцию к увеличению с увеличением времени смешения.
В альтернативном процессе сферонизированные частицы формируются in situ в ходе смешения всех компонентов в течение по меньшей мере 3 часов, предпочтительно четырех часов.
В действительности было обнаружено, что, когда процент активного ингредиента превышает 20%, предпочтительно равен или превышает 25%, более предпочтительно превышает 30% по массе состава и используют грубые частицы с трещинами, сферонизированные частицы формируются самопроизвольно в ходе смешения. Таким образом, в таком случае порошок по изобретению может быть преимущественно получен путем смешения вместе грубых частиц эксципиента, тонких частиц эксципиента и активного ингредиента(ов). Это приведет к экономии времени и, возможно, повышению промышленной осуществимости производства настоящего состава.
В частности, фактически, указанный подход является менее времязатратным, чем подход, предусматривающий предварительное получение сферонизированных частиц. Более того, формирование сферонизированных частиц посредством прямого смешения с грубым носителем, как описано в настоящем описании, способствует контролю и постоянству их размера, таким образом, повышая воспроизводимость и надежность способа их получения.
Как упоминалось выше, полученную смесь необязательно можно просеивать. Просеивание может быть пригодным при использовании выбранного заданного размера частиц.
Активный ингредиент может представлять собой любое фармацевтически активное соединение, которое можно вводить путем ингаляции в сухих порошках.
В качестве примера, они могут быть выбраны из бета-2-агонистов кратковременного действия и длительного действия, таких как тербуталин, репротерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол, кармотерол, милветерол, абедитерол, индакатерол, олодатерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, броксатерол, изопреналин или гексопреналин или их стереоизомеры, соли и/или формы сольватов; антимускариновые антагонисты кратковременного действия и длительного действия, такие как тиотропий, ипратропий, окситропий, оксибутинин, аклидиний, троспий, гликопирроний, в форме солей и/или их форм сольватов; кортикостероидов кратковременного действия и длительного действия, таких как бутиксокарт, рофлепонид, флунизолид будезонид, циклезонид, мометазон и его сложный эфир, т.е. фуроат, флукатизон и его сложный эфир, т.е. пропионат и фуроат, беклометазон и его сложный эфир, т.е. пропионат, лотепреднол или триамцинолон ацетонид и его формы сольватов; антагонисты лейкотриенов, такие как андоласт, иралукаст, пранлукаст, имитродаст, сератродаст, зилеутон, зафирлукаст или монтелукаст; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как филаминаст, пикламиласт или рофлумиласт; ингибиторы эластазы нейтрофилов (HNE), такие как ингибиторы эластазы нейтрофилов, описанные в WO 2013/037809 и WO 2014/095700; и ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы, такие как ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы, описанные в WO 2015/091685.
Поскольку любые из этих соединений имеют хиральные центры, соединения могут использоваться в оптически чистой форме или могут быть представлены в качестве смесей диастереомеров или рацемических смесей.
Составы, содержащие бета-2-агонист длительного действия, антимускариновый антагонист и/или кортикостероид для ингаляции, отдельно или в любой их комбинации, составляют конкретные варианты осуществления изобретения.
Преимущественно, антагонист мускариновых рецепторов представляет собой соль аклидиния, предпочтительно бромид, дарифенацин, предпочтительно, в качестве гидробромида, соль даротропия, предпочтительно в качестве бромида, соль фесотеродина, предпочтительно в качестве фумарата, соль гликопиррония, предпочтительно в качестве бромида, соль окситропия, предпочтительно в качестве бромида, оксибутинин, предпочтительно, в качестве гидрохлорида или гидробромида, соль солифенацина, предпочтительно в качестве сукцината, соль тиотропия, предпочтительно в качестве бромида, соль толтеродина, предпочтительно в качестве тартрата, соль троспия, предпочтительно в качестве хлорида, и соль умеклидиния, предпочтительно в качестве бромида. Более предпочтительными являются бромид гликопиррония в форме (3R,2R’)-энантиомера или рацемической смеси (3S,2R’) и (3R,2S’), и бромид тиотропия, еще более предпочтительной является рацемическая смесь (3S,2R’) и (3R,2S’) бромида гликопиррония (далее бромид rac-гликопиррония).
Бета-2-агонист длительного действия, который может присутствовать в форме конкретной соли и/или сольвата, предпочтительно представляет собой формотерола фумарата дигидрат, сальметерола ксинафоат, милветерола гидрохлорид, олодатерола гидрохлорид, тулобутерола гидрохлорид и вилантерола трифенетат. Более предпочтительным является формотерола фумарата дигидрат.
Кортикостероиды для ингаляции, которые могут присутствовать в конкретной форме сложного эфира и/или форме его сольвата, представляют собой, например, беклометаозна дипропионат или его форму моногидрата, флукатизона пропионат, флукатизона фуроат, циклесонид, флунизолид или его форму гемигидрата, мометазона фуроат и триамцинолона ацетонид. Более предпочтительными являются будезонид и еще более предпочтительным является беклометазона дипропионат.
В определенном варианте осуществления предпочтительными являются составы, содержащие дигидратную форму формотерола фумарата и его комбинаций с кортикостероидами для ингаляции и/или мускариновые антагонисты, в частности, с бекламетазона дипропионатом и/или бромидом rac-гликопиррония.
В другом варианте осуществления изобретения сухой порошковый состав по изобретению является пригодным для введения активных ингредиентов, подлежащих доставке в однократных дозах на приведение в действие ингалятора, составляющих 1 мг или выше, т.е. 2 мг, 5 мг или более, далее в настоящем описании упоминаемых как активные ингредиенты с высокой дозировкой.
Известно, что в настоящее время имеются в продаже порошковые составы, содержащие активные ингредиенты с высокой дозировкой, такие как антибиотики, например Tobi PodiHalerTM.
Таким образом, примерами активных ингредиентов с высокой дозировкой являются антибиотики, такие как ципрофлоксацин, левофлоксацин и колистин, тобрамицин, амикацин и гентамицин; белки, такие как инсулин и α1-антитрипсин; противовирусные средства, такие как занамивир и рибавирин; противогрибковые средства, такие как итраконазол, и ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE)-5, такие как силденафил и тадалафил.
Концентрация активного ингредиента в порошковом составе зависит от нескольких аспектов, например, таких как масса впрыска состава, доставляемая при срабатывании ингалятора.
Например, рассматривая ожидаемую однократную дозу 1 мг, если масса впрыска состава, доставляемая при срабатывании ингалятора, составляет 10 мг, это может соответствовать концентрации активного ингредиента 10% масс./масс. Аналогично, для массы впрыска 5 мг, концентрация активного ингредиента может составлять 20% масс./масс., в то время как для массы впрыска 20 мг концентрация активного ингредиента может составлять 5% масс./масс.
Таким образом, состав по изобретению, в частности, может быть пригодным для введения активных ингредиентов, присутствующих в высокой концентрации, например, от 4 до 30%, предпочтительно от 10 до 25% масс./масс.
Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к составу, как подробно описано в настоящем описании, для применения в качестве лекарственного средства, еще более предпочтительно для лечения респираторных заболеваний. В предпочтительных вариантах осуществления указанные респираторные заболевания выбраны из астмы и COPD.
Состав по настоящему изобретению также является пригодным для получения лекарственного средства для применения для лечения респираторных заболеваний, предпочтительно астмы и COPD.
Сухой порошковый состав для ингаляции по изобретению может использоваться с любым ингалятором сухого порошка, в настоящее время известным специалисту в данной области.
В этом отношении, ингаляторы сухого порошка в общем могут быть подразделены на: i) однодозовые ингаляторы (единичной дозы) для введения единичных разделенных доз активного соединения; ii) многодозовые ингаляторы предварительно отмеренной дозы или резервуарные ингаляторы, предварительно заполненные количествами активных веществ, достаточными для более длительных курсов лечения.
Сухие порошковые ставы могут присутствовать в единичной дозированной форме.
Композиции сухих порошков для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут, например, присутствовать в капсулах и кассетах, например, из желатина, или блистерных упаковках, например, из многослойной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или инсуффляторе.
Сухой порошковый состав для ингаляции согласно изобретению является особенно пригодным для многодозовых ингаляторов сухого порошка, содержащих резервуар, из которого индивидуальные терапевтические дозировки могут быть извлечены при необходимости посредством приведения устройства в действие.
Предпочтительным многодозовым устройством является ингалятор, описанный в WO 2004/012801 и в WO 2016/000983.
Другие многодозовые устройства, которые могут использоваться, представляют собой, например, DISKUSTM от GlaxoSmithKline, TURBOHALERTM от AstraZeneca, TWISTHALERTM от Schering EASYHALERTM от Orion, SPIROMAXTM и AIRMAXTM от Teva и CLICKHALERTM от Innovata.
В качестве выпускаемых в продажу однодозовых устройств могут быть упомянуты ROTOHALERTM от GlaxoSmithKline, и HANDIHALERTM от Boehringer Ingelheim, и RS01 от Plastiape.
Следующие примеры подробно иллюстрируют изобретение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получали порошковый состав, имеющий единичную композицию, т.е. композицию на срабатывание ингалятора, описанную в таблице 1.
Приблизительно 300 г микронизированного бекламетозона дипропионата (BDP) и 100 г микронизированного моногидрата лактозы смешивали в течение 2 минут в вибрационном ситовом устройстве с частотой 50 Гц и амплитудой колебаний 0,2 мм.
Порошковую смесь собирали из нижней емкости после прохождения каскада 100 мкм. Собранные сферонизированные гранулы осторожно просеивали через сито размером ячеек 800 мкм.
Полученные сферонизированные частицы смешивали приблизительно с 600 г имеющих трещины грубых частиц моногидрата альфа-лактозы, имеющих массовый диаметр, составляющий от 212-355 микрометров, получая соотношение 40:60 процентов по массе.
Смешение проводили в смесителе TurbulaTM в течение 2 часов при 23 об/мин.
Таблица 1
| Компоненты | Количества | ||
| На срабатывание ингалятора | Однократная доза | ||
| мг | % | мкг | |
| Сферонизированные частицы | 4 | 40 | |
| беклометазона дипропионат | 3 | 3000 | |
| моногидрат альфа-лактозы | 1 | ||
| моногидрат альфа-лактозы 212-355 мкм | 6 | 60 | |
| Общая масса | 10 | 100 | |
Составом заполняли многодозовый ингалятор сухого порошка (DPI), описанный в WO 2016/000983.
Оценку характеристик аэрозоля проводили с использованием импактора последнего поколения (NGI) в условиях, описанных в Фармакопее Европы 8.5th Ed 2015, par 2.9.18, стр.309-320. После распыления 3 доз из ингалятора устройство NGI разбирали и лекарственное средство, накопившееся на ступенях, выделяли путем промывания смесью вода:ацетонитрил 50:50 об./об., а затем количественно определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Вычисляли следующие параметры: i) доставляемая доза, которая представляет собой количество лекарственного средства, доставляемое из устройства, извлеченное из всех частей импактора; ii) масса тонких частиц (FPM), которая представляет собой количество в доставляемой дозе, имеющее размер частиц ровно или менее 5,0 микрометров; iii) фракция тонких частиц (FPF), которая представляет собой соотношение между массой тонких частиц и доставляемой дозой; iv) MMAD.
Результаты (среднее значение ± S.D) представлены в таблице 2.
Таблица 2
| BDP (активный ингредиент) | |
| Доставляемая доза [мкг] | 2,16 |
| Масса тонких частиц [мкг] | 0,87 |
| Фракция тонких частиц [%] | 38,5 |
| MMAD [мкм] | 2,26 |
Как может быть понятно, была достигнута FPF почти 40%.
На основе дополнительных данных, полученных заявителем, было обнаружено, что сходные результаты достигаются, если общая масса на срабатывание ингалятора составляет 20 мг.
Исходя из уровня техники, например WO 01/78693, порошковые составы, содержащие носитель, состоящий только из грубых частиц эксципиента и тонких частиц эксципиента не в форме мягких гранул, описанные в примере 5, обеспечивают худшие характеристики аэрозоля с FPF редко выше 20%. В противоположность этому, состав, полученный в соответствии с идеями настоящего изобретению, неожиданно обеспечивает хорошую эффективность аэрозоля, и, в частности, достигалась FPF почти 40%.
Пример 2
Может быть получен порошковый состав, имеющий единичную композицию, т.е. композицию на срабатывание ингалятора, описанную в таблице 3.
Подходящие количества микронизированного формотерола фумарата дигидрата (приблизительно 0,3 г), микронизированного беклометазона дипропионата (приблизительно 5 г) и микронизированного моногидрата лактозы (приблизительно 144,7 г) смешивают в смесителе TurbulaTM, обеспечивая соотношение в сферонизированных частицах, описанное в таблице 3.
Смесь подвергают кондиционированию при температуре 22±1°C и при относительной влажности 75% в течение одного часа, затем сферонизируют до агломератов при комнатной температуре при контролируемой относительной влажности менее 50%.
Полученные сферонизированные частицы просеивают для выделения фракции, имеющей массовый диаметр, составляющий от 200 до 800 микрометров, затем смешивают с приблизительно 350 г имеющих трещины грубых частиц моногидрата альфа-лактозы, имеющих массовый диаметр, составляющий 212-355 микрометров, в соотношении 30:70 процентов по массе.
Таблица 3
| Компоненты | Количества | ||
| На срабатывание ингалятора | Однократная доза | ||
| Мг | % | мкг | |
| Сферонизированные частицы | 3 | 30 | |
| Формотерола фумарата дигидрат | 0,006 | 6 | |
| Беклометазона дипропионат | 0,100 | 100 | |
| Моногидрат альфа-лактозы | 2,894 | ||
| Моногидрат альфа-лактозы 212-355 мкм | 7 | 70 | |
| Общая масса | 10 | 100 | |
Составом заполняют многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2016/000983.
Пример 3
Аналогично примеру 2, может быть получен другой порошковый состав, имеющий единичную композицию, т.е. композицию на срабатывание ингалятора, описанную в таблице 4.
Подходящие количества микронизированного формотерола фумарата дигидрата (приблизительно 0,1 г), микронизированного беклометазона дипропионата (приблизительно 1,67 г), микронизированного бромида гликопиррония (0,21 г) и микронизированного моногидрата лактозы (приблизительно 48,02 г) смешивают в смесителе TurbulaTM, обеспечивая соотношение в сферонизированных частицах, описанных в таблице 3.
Смесь подвергают кондиционированию при температуре 22±1°C и при относительной влажности 75% в течение одного часа, затем сферонизируют до агломератов при комнатной температуре при контролируемой относительной влажности менее 50%.
Полученные сферонизированные частицы просеивают для выделения фракции, имеющей диаметр, составляющий от 200 до 800 микрометров, затем смешивают с приблизительно 450 г имеющих трещины грубых частиц моногидрата альфа-лактозы, имеющих массовый диаметр, составляющий 212-355 микрометров, в соотношении 10:90 процентов по массе.
Таблица 4
| Компоненты | Количества | ||
| На срабатывание ингалятора | Однократная доза | ||
| мг | % | мкг | |
| Сферонизированные частицы | 3 | 30 | |
| формотерола фумарата дигидрат | 0,006 | 6 | |
| беклометазона дипропионат | 0,100 | 100 | |
| Гликопиррония бромид | 0,0125 | 12,5 | |
| Моногидрат альфа-лактозы | 2,8815 | ||
| Моногидрат альфа-лактозы 212-355 мкм | 7 | 70 | |
| Общая масса | 10 | 100 | |
Составами заполняют многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2016/000983.
Пример 4
Другой порошковый состав получали с использованием ингибитора эластазы нейтрофилов человека (HNE), описанного в WO 2014/095700, в качестве активного ингредиента и упоминаемого далее как CHF 6333.
Приблизительно 800 г микронизированного CHF 6333 добавляли приблизительно к 3,2 кг носителя, полученного согласно WO 01/78693. Смесь перемешивали в течение 3 часов в смесителе TurbulaTM и просеивали через 600-мкм сито.
Полученная смесь содержит состав согласно изобретению, содержащий единичную композицию, описанную в таблице 5.
Наличие и полное формирование сферонизированных частиц определяли посредством сканирующей электронной микроскопии.
Таблица 5
| Компоненты | Количества | ||
| На срабатывание ингалятора | Однократная доза | ||
| мг | % | мкг | |
| Сферонизированные частицы | 5,6 | 28 | |
| Микронизированный CHF 6333 | 4 | 2000 | |
| Стеарат магния | 0,032 | ||
| Микронизированный моногидрат альфа-лактозы | 1,568 | ||
| Моногидрат альфа-лактозы 212-355 мкм | 14,4 | 72 | |
| Общая масса | 20 | 100 | |
Составом заполняли многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2016/000983, или однодозовый ингалятор сухого порошка RS01 от Plastiape SpA (Италия).
Оценку характеристик аэрозоля проводили, как описано в примере 1. Результаты (среднее значение ± S.D) представлены в таблице 6.
Таблица 6
| CHF 6333 | Многодозовый DPI | Однодозовый DPI |
| Доставляемая доза [мкг] | 1,92 | 1,53 |
| Масса тонких частиц [мкг] | 0,80 | 1,18 |
| Фракция тонких частиц [%] | 41,7 | 77,1 |
| MMAD [мкм] | 2,09 | 1,88 |
Как может быть понятно, достигают хорошей эффективности с точки зрения FPF, в частности в случае однодозового DPI.
На основе дополнительных данных, полученных заявителем, было обнаружено, что сходные результаты получают, если общая масса на срабатывание ингалятора составляет 20 мг.
Пример 5
Получали два аналогичных состава, содержавших CHF 6333 в качестве активного ингредиента, как описано в примере 4, но для доставки однократных доз 1 мг и 4 мг.
Составами заполняли однодозовый ингалятор сухого порошка RS01 от Plastiape SpA (Италия).
Оценку характеристик аэрозоля проводили, как описано в примере 1. Результаты (среднее значение ± S.D) представлены в таблице 7.
Таблица 7
| CHF 6333 | 1 мг | 4 мг |
| Доставляемая доза [мкг] | 0,81 | 2,88 |
| Масса тонких частиц [мкг] | 0,58 | 2,13 |
| Фракция тонких частиц [%] | 71,6 | 73,9 |
| MMAD [мкм] | 2,15 | 1,85 |
Пример 6
Получали другой порошковый состав, имеющий единичную композицию, описанную в таблице 1, но со сферонизированными частицами, имеющими массовый диаметр, составляющий 200 и 350 микрометров.
Приблизительно 300 г микронизированного беклометазона дипропионата (BDP) и 100 г микронизированного моногидрата лактозы предварительно перемешивали в течение 2 минут.
Смесь пересыпали в вибрационное ситовое устройство AS 200 от Retsch GmbH, Германия.
Подготавливали систему из двух сит и емкостью для сбора на вибрирующем столике.
Предполагается, что верхнее сито (размер > 350 мкм) разрушает любой крупный агломерат или крупномасштабную неоднородность, первоначально присутствующую в образце порошка.
Нижнее сито (350 мкм > размер > 250 мкм) определяет характеристики желаемых сферонизированных частиц. Нижняя чаша для сбора содержит сферонизированный материал.
Микронизированный порошок пересыпали в верхнюю емкость и активировали вибрационные системы, действующие при частоте вибрации 50 гц, амплитуде вибраций 0,2-1,2 мм и времени вибраций 60-200 с.
Полученные сферонизированные частицы смешивали приблизительно с 600 г имеющих трещины грубых частиц моногидрата альфа-лактозы, имеющих массовый диаметр, составляющий 212-355 микрометров до соотношения 40:60 процентов по массе.
Смешение проводили в смесителе TurbulaTM в течение 3 часов при 75 об/мин.
Составом заполняли многодозовый ингалятор сухого порошка (DPI), описанный в WO 2016/000983.
Claims (17)
1. Сухой порошковый состав для введения посредством ингалятора сухого порошка (DPI), содержащий:
a) фракцию сферонизированных частиц, имеющих массовый диаметр, составляющий от 100 до 800 микрометров, состоящую только из микронизированных частиц одного или нескольких активных ингредиентов и микронизированных частиц моногидрата альфа-лактозы в соотношении от 1 до 30%;
b) фракцию грубых частиц, содержащих физиологически приемлемый эксципиент, имеющих массовый диаметр, составляющий от 210 до 355 микрометров;
где соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет от 40:60 до 15:85 процентов по массе и где
один или несколько активных ингредиентов выбраны из группы, состоящей из формотерола фумарата дигидрата, беклометазона дипропионата и бромида гликопиррония.
2. Сухой порошковый состав по п. 1, где сферонизированные частицы фракции а) имеют массовый диаметр, составляющий от 200 до 800 микрометров.
3. Сухой порошковый состав по п. 1 или 2, где соотношение между фракцией a) и фракцией b) составляет 30:70 процентов по массе.
4. Сухой порошковый состав по любому из предшествующих пунктов, где массовый диаметр сферонизированных частиц фракции a) составляет от 200 до 350 микрометров.
5. Способ получения порошкового состава по п. 1, причем указанный способ включает стадии:
i) получение фракции микронизированных частиц активного ингредиента и физиологически приемлемого эксципиента;
ii) необязательно кондиционирование полученной смеси;
iii) проведение агломерации и сферонизации указанной смеси с получением сферонизированных частиц;
iv) необязательно просеивание для выделения фракции, имеющей желаемый диаметр;
v) добавление фракции грубых частиц b);
vi) перемешивание полученной смеси.
6. Способ по п. 5, где фракцию стадии i) получают путем смешения микронизированных частиц активного ингредиента и микронизированных частиц физиологически приемлемого эксципиента.
7. Способ по п. 5, где фракцию стадии i) получают путем сомикронизации частиц активного ингредиента и частиц физиологически приемлемого эксципиента, а затем перемешивания.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19199337.7 | 2019-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2823554C1 true RU2823554C1 (ru) | 2024-07-24 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001078693A2 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
| WO2008000482A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Compositions of glycopyrronium salt for inhalation |
| WO2015004243A1 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
| EA021901B1 (ru) * | 2005-12-12 | 2015-09-30 | Яготек Аг | Порошковые композиции для ингаляций |
| WO2018206619A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001078693A2 (en) * | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets |
| EA021901B1 (ru) * | 2005-12-12 | 2015-09-30 | Яготек Аг | Порошковые композиции для ингаляций |
| WO2008000482A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Compositions of glycopyrronium salt for inhalation |
| WO2015004243A1 (en) * | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
| WO2018206619A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Vidgren, M. et al. Effect of powder inhaler design on drug deposition in the respiratory tract. International Journal of Pharmaceutics, 1988, 42(1-3), 211-216. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI565481B (zh) | 包含沙美特羅羥萘甲酸鹽、弗提卡松丙酸鹽及托溴銨溴化物之吸入型調配物的乾粉末以及其製備方法 | |
| EA031566B1 (ru) | Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой | |
| CN108289962A (zh) | 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法 | |
| RU2697867C2 (ru) | Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств | |
| RU2470639C2 (ru) | Композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид | |
| CN107205936A (zh) | 包含至少一种通过喷雾干燥得到的增加制剂稳定性的干粉的组合物 | |
| RU2823554C1 (ru) | Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции | |
| US10709666B2 (en) | Carrier particles for dry powder formulations for inhalation | |
| EA036315B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для ингаляционного применения, содержащая будесонид и формотерол, ее применение и содержащий ее набор | |
| US10786450B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| US10350164B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| CN114514020A (zh) | 用于吸入用干粉制剂的新型载体颗粒 | |
| RU2795231C2 (ru) | Новые частицы носителя для сухих порошковых составов для ингаляции | |
| TW202440105A (zh) | 泛-jak抑制劑之調配物 | |
| KR102449403B1 (ko) | 부데소니드 및 포르모테롤을 함유하는 약학 조성물 | |
| US20120097160A1 (en) | Agglomerate formulations including active pharmaceutical agents with targeted particle sizes | |
| WO2019060595A1 (en) | INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM |