RU2697867C2 - Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств - Google Patents
Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697867C2 RU2697867C2 RU2016147888A RU2016147888A RU2697867C2 RU 2697867 C2 RU2697867 C2 RU 2697867C2 RU 2016147888 A RU2016147888 A RU 2016147888A RU 2016147888 A RU2016147888 A RU 2016147888A RU 2697867 C2 RU2697867 C2 RU 2697867C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microparticles
- composition
- active components
- ratio
- particles
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 77
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 title description 4
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 title 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 36
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 5
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 claims abstract 4
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001941 electron spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims description 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 19
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 18
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 8
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 5
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 glycopyrronium salt Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124225 Adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
- A61M15/0021—Mouthpieces therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
- A61M15/0068—Indicating or counting the number of dispensed doses or of remaining doses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
- A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Каждая микрочастица содержит комбинацию беклометазона дипропионата, формотерола фумарата и гликопиррониума бромида в качестве активных ингредиентов в соотношении, составляющем от 35:10:55 до 94:1:5 по массе. Способ получения указанных микрочастиц включает приготовление раствора трех указанных активных компонентов в растворителе, состоящем из смеси этанола и воды в соотношении от 85:15 до 95:5 по объему, образование аэрозоля из полученного раствора и сушку распыленных капель с образованием микрочастиц. Полученные микрочастицы характеризуются коэффициентом формы от 0,95 до 1,05. Также описаны фармацевтическая аэрозольная композиция для дозирующих ингаляторов под давлением, содержащая указанные микрочастицы в суспензии в сжиженном газе–пропелленте, и композиция в виде сухого порошка, содержащая указанные микрочастицы и носитель, представляющий собой моногидрат альфа-лактозы в сочетании со стеаратом магния. Также описаны дозирующий ингалятор под давлением и ингалятор сухого порошка, содержащие указанную фармацевтическую композицию. Микрочастицы по изобретению характеризуются однородной морфологией и являются стабильными в течение длительного периода времени. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к частицам, содержащим три активных компонента, для введения путем ингаляции.
В частности, изобретение относится к частицам, содержащим комбинацию антихолинергического средства, агониста бета2-адренорецепторов и ингалируемого кортикостероида, способу их получения и их применения для профилактики и/или лечения заболеваний органов дыхания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Заболевания органов дыхания являются распространенной и важной причиной заболеваемости и смертности по всему миру. В действительности, многие люди подвержены воздействию воспалительных и/или обструктивных болезней легких, той категории, которая характеризуется воспаленными и легко сужаемыми дыхательными путями, затруднением для прохождения потока воздуха, проблемами при выдохе и частыми визитами в медучреждения и госпитализациями. Типы воспалительных и/или обструктивных болезней легких включают астму, бронхоэктатическую болезнь, бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
В частности, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой многокомпонентное заболевание, характеризующееся ограничением потока воздуха и воспалением дыхательных путей. Обострения ХОБЛ имеют существенное влияние на качество жизни, повседневную активность и общее самочувствие пациентов и представляют собой существенное бремя для системы здравоохранения. Таким образом, цели лечения ХОБЛ включают не только облегчение симптомов и предотвращение развития болезни, но также профилактику и лечение обострений.
Хотя доступные методы лечения улучшают клинические симптомы и уменьшают воспаление дыхательных путей, они определенно не замедляют развитие болезни в долгосрочной перспективе или не направлены против всех составляющих болезни. В связи с продолжающимся увеличением тяжести ХОБЛ продолжаются исследования новых и усовершенствованных стратегий оптимизации фармакотерапии и, в частности, комбинирующей терапии, с точки зрения режимов комплементарного воздействия комбинирующей терапии, которые позволяют воздействовать на несколько составляющих заболевания. Данные клинических испытаний показывают, что в случае пациентов, страдающих более тяжелыми формами ХОБЛ, тройная терапия, объединяющая антихолинергическое средство с ингалируемым кортикостероидом и агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, может обеспечить клинические улучшения в дополнение к тем улучшения, которые связаны с каждым средством по отдельности.
На данный момент существует несколько рекомендованных типов лечения ХОБЛ, из которых бронхолитические средства, такие как β2-агонисты и антихолинергические средства являются основополагающими элементами симптоматического лечения в случае легкой и средней стадий заболевания, которые прописывают в виде приема по необходимости в случае легкой стадии ХОБЛ и в качестве поддерживающей терапии в случае средней стадии ХОБЛ.
Указанные бронхолитические средства эффективно применяют путем ингаляции, тем самым увеличивая широту терапевтического действия и снижая побочное воздействие активного материала.
Для лечения более тяжелых стадий ХОБЛ руководства рекомендуют добавление ингалируемых кортикостероидов (ICS) к лечению бронхолитическими средствами длительного действия. Комбинацию терапий исследовали с точки зрения режимов их комплементарного воздействия, позволяющего воздействовать на несколько составляющих заболевания. Данные последних клинических испытаний показывают, что в случае пациентов, страдающих от средней до тяжелой стадий ХОБЛ, тройная терапия, объединяющая антихолинергическое средство с ICS и β2-агонистом длительного действия (LABA), может обеспечить клинические улучшения в дополнение к улучшениям, связанным с каждым средством по отдельности.
Кроме того, есть данные, предполагающие синергидное действие LABA и ICS, если оба активных компонента присутствуют в одной и той же области воздействия, например, в малых периферических дыхательных путях респираторного дерева. Не ограничиваясь какой-либо теорией, это может произойти и в том случае, когда в указанную область воздействия доставляют анти-мускариновое лекарственное средство.
Представляющая интерес тройная комбинация, в настоящее время находящаяся в стадии исследования, включает:
i) формотерол, в частности, его соль в виде фумарата дигидрата (здесь и далее обозначен FF), агонист бета-2 адренергических рецепторов длительного действия, в настоящее врем используемый в клинической практике при лечении бронхиальной астмы, ХОБЛ и обусловленных заболеваний;
ii) rac-гликопиррониума бромид (здесь и далее обозначен GB), антимускариновое лекарственное средство, в настоящее время одобренное для поддерживающего лечения ХОБЛ;
iii) беклометазона дипропионат (здесь и далее обозначен BDP) - мощный противовоспалительный кортикостероид, доступный под широким рядом наименований для профилактики и/или лечения астмы и других респираторных заболеваний.
С другой стороны, имеющиеся в уровне техники комбинированные продукты для ингаляции могут быть подвержены сильным колебаниям в доставке дозы каждого активного компонента, что, в свою очередь, можно рассматривать как функцию от условий хранения продукта.
Следовательно, было бы предпочтительно предложить способ, позволяющий получать комбинированные частицы для ингаляции, что позволит доставить все три активных компонента без существенного изменения доз.
Кроме того, все еще существует необходимость усовершенствованного терапевтического контроля пациентов, обнаруживающих респираторные заболевания, затрагивающие малые периферические дыхательные пути.
Следовательно, в высшей степени предпочтительно предложить способ, позволяющий получать комбинированные частицы, в которых все три активных компонента могут одновременно достигать нижних отделов респираторного дерева и, следовательно, улучшать результаты лечения малых дыхательных путей и сопутствующий контроль.
В уровне техники предложены различные подходы получения частиц, включающих комбинацию двух или более активных компонентов. Например, в WO 02/28377, WO 2010/097188 и WO 2013/021199 описаны частицы, включающие, inter alia, LABA и ICS.
Однако ни одна из указанных ссылок не раскрывает частицы, содержащие комбинацию солей формотерола, беклометазона дипропионата и солей гликопиррониума. Кроме того, в них не содержится указаний на проблему доставки в нижние отделы респираторного дерева.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для ингаляции, где каждая микрочастица включает комбинацию беклометазона дипропионата, фармацевтически приемлемой соли формотерола и фармацевтически приемлемой соли гликопиррониума в соотношении, составляющем от 35:10:55 до 94:1:5 по массе, при этом указанные микрочастицы отличаются коэффициентом формы, составляющим от 0,8 до 1,15, предпочтительно от 0,9 до 1,10, более предпочтительно от 0,95 до 1,05.
Преимущественно, по меньшей мере 90% всех указанных выше микрочастиц имеют объемный диаметр, который равен или меньше 4,5 микрон, предпочтительно равен или меньше 4,0 микрон, а объемный медианный диаметр указанных микрочастиц составляет от 1,0 до 3,0 микрон, предпочтительно от 1,2 до 2,5 микрон, более предпочтительно от 1,5 до 2,2 микрон.
Во втором аспекте изобретения предложены фармацевтические аэрозольные композиции для дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI), содержащие указанные выше микрочастицы в суспензии в сжиженном газе-пропелленте.
В третьем аспекте изобретения предложен дозирующий ингалятор под давлением (pMDI), включающий баллончик, наполненный указанной выше фармацевтической аэрозольной композицией, и дозирующий клапан для доставки ежедневной терапевтически эффективной дозы активного компонента.
В четвертом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции в виде сухого порошка, включающей указанные выше микрочастицы и, при необходимости, носитель.
В пятом аспекте изобретение относится к ингалятору сухого порошка, наполненному указанной выше композицией в виде сухого порошка.
В шестом аспекте изобретение относится к способу получения заявленных микрочастиц, включающему следующие стадии:
a) получение раствора из трех активных компонентов в заранее заданном соотношении в подходящем растворителе;
b) генерация аэрозоля из раствора указанных трех активных компонентов;
c) сушка распыленных капель с получением микрочастиц и
d) выделение полученных микрочастиц.
В седьмом аспекте изобретение относится к заявленным микрочастицам для применения в профилактике и/или лечении воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
В восьмом аспекте изобретение относится к способу профилактики и/или лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), который включает введение путем ингаляции эффективного количества микрочастиц по настоящему изобретению.
В девятом аспекте изобретение относится к применению заявленных микрочастиц в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
В десятом аспекте изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для ингаляции, включающим комбинацию беклометазона дипропионата, фармацевтически приемлемой соли формотерола и фармацевтически приемлемой соли гликопиррониума в соотношении, составляющем от 35:10:55 до 94:1:5 по массе, при этом указанные микрочастицы отличаются коэффициентом формы, составляющим от 0,95 до 1,05, и получаются согласно способу, включающему следующие стадии:
a) получение раствора из трех активных компонентов в заранее заданном соотношении в подходящем растворителе;
b) генерация аэрозоля из раствора из указанных трех активных компонентов и
с) сушка распыленных капель с получением микрочастиц.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины "антагонисты мускариновых рецепторов", "антимускариновые лекарственные препараты" и "антихолинергические лекарственные препараты" могут использоваться как синонимы.
Термин "фармацевтически приемлемая соль гликопиррониума" относится к соли соединения 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиний.
Термин "фармацевтически приемлемая соль формотерола" относится к соли соединения 2'-гидрокси-5'-[(RS)-1-гидрокси-2-{[(RS)-п-метокси-α-метилфенетил]амино}этил]форманилид.
Термин "беклометазона дипропионат" относится к соединению (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-хлоро-11-гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-илпропионат.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает неорганические и органические соли. Примеры органических солей могут включать формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензолсульфонат, ксинафоат, памоат и бензоат. Примеры неорганических солей могут включать фторид, хлорид, бромид, иодид, фосфат, нитрат и сульфат.
Термин "растворитель" используют для обозначения среды, в которой растворяют активные компоненты, а термин "анти-растворитель" используют для обозначения среды, в которой происходит кристаллизация.
Термин "многокомпонентная частица" относится к самой мелкой отдельной частице, содержащей комбинацию трех активных компонентов. Указанная отдельная частица создана в сферической форме.
Термин "микронизированный" относится к веществу, имеющему размер в нескольких микрон.
Термин "крупнодисперсный" относится к веществу, имеющему размер в одну или несколько сотен микрон.
Вкратце, размер частиц определяют количественно путем измерения методом лазерной дифракции характеристики, эквивалентной диаметру сферы, которая известна как объемный диаметр.
Размер частиц можно также измерить количественно путем измерения массового диаметра с помощью подходящего известного прибора, такого как, например, ситового анализатора.
Объемный диаметр (VD) соотносится с массовым диаметром (MD) через плотность частиц (при условии, что размер частиц не зависит от плотности).
В настоящей заявке размер частиц активных компонентов и фракции тонкодисперсных частиц выражают через объемный диаметр, а размер крупнодисперсных частиц - через массовый диаметр.
Частицы имеют нормальное (Гауссово) распределение, которое определяют через объемный или массовый медианный диаметр (VMD или MMD), который соответствует объемному или массовому диаметру 50 массовых процентов частиц, и, при необходимости, через объемный или массовый диаметр, соответственно, 10% и 90% частиц.
Другой общий подход к определению распределения по размеру частиц состоит в приведении трех величин: i) медианного диаметра d(0,5), который представляет собой диаметр, относительно которого 50% распределения находится выше и 50% находится ниже указанной величины; ii) d(0,9), относительно которого 90% распределения находится ниже этой величины; iii) d(0,1), относительно которого 10% распределения находится ниже этой величины.
Разброс выборки представляет собой ширину распределения на основании квантилей 10%, 50% и 90% и вычисляется согласно формуле
В целом, частицы, имеющие одинаковые или близкие VMD или MMD, могут иметь разное распределение по размеру частиц и, в частности, разную ширину Гауссова распределения, представленную величинами d(0,1) и d(0,9).
В условиях аэрозолизации размер частиц выражают в виде массового аэродинамического диаметра (MAD), а распределение по размеру частиц выражают через массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) и геометрическое стандартное отклонение (GSD). MAD указывает на способность частиц переноситься в суспендированном состоянии в потоке воздуха. MMAD соответствует массовому аэродинамическому диаметру для 50 массовых процентов частиц.
В конечной композиции размер частиц микрочастиц по изобретению может быть определен при помощи сканирующей электронной микроскопии в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Термин «синергидный» означает, что активность активных компонентов больше, чем можно было бы ожидать при сложении их соответствующих активностей в выбранном испытании.
Термин «взаимосвязанная или упорядоченная смесь» относится к порошкообразной композиции для ингаляции, включающей фармакологически инертный физиологически приемлемый носитель, к которому путем адгезии присоединены микронизированные частицы активного соединения для того, чтоб таким образом получить и сохранить подходящим образом смешанный материал, т.е. гомогенность смеси.
Термин «поверхность с относительно высоким количеством трещин» означает поверхность, на которой присутствуют углубления и впадины и другие утопленные области, в целом названные здесь как трещины. Такую поверхность крупнодисперсных частиц носителя можно выразить через индекс трещин или коэффициент шероховатости, как описано в WO 01/78695 и WO 01/78693, и охарактеризовать согласно представленному там описанию.
Термин «твердые пеллеты» относится к сферическим или полусферическим частицам, ядро которых сделано из крупнодисперсных частиц вспомогательного вещества.
Термин «хорошая текучесть» относится к композиции, с которой легко обращаться в процессе производства, и которая позволяет обеспечить точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.
Характеристики текучести можно оценить путем различных испытаний, таких как угол внутреннего трения, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость потока через отверстие.
В настоящей заявке свойства текучести измеряли с помощью скорости потока через отверстие в соответствии со способом, описанным в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.) 7.3, 7е издание.
Выражение «хорошая гомогенность» относится к порошку, в котором при смешивании равномерность распределения компонента, выраженная в виде коэффициента вариации (CV), также известного как относительное стандартное отклонение (RSD), составляет менее 5,0%. Ее обычно определяют в соответствии с известными способами, например, путем отбора образцов из различных частей порошка и определения компонента методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или других эквивалентных способов, таких как ультра-ВЭЖХ.
Выражение «вдыхаемая фракция» относится к значению процентной доли частиц активного компонента, которые должны достичь легких пациента.
Вдыхаемую фракцию оценивают с помощью подходящего in vitro прибора, такого как каскадный импактор Андерсена (ACI), многостадийный жидкостной импинджер (MLSI) или импактор нового поколения (NGI), в соответствии с методиками, приведенными в обычных фармакопеях, в частности, в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.) 7.3, 7е издание.
Ее рассчитывают в соответствии с процентным отношением массы тонкодисперсных частиц (вышеупомянутой дозы тонкодисперсных частиц) к доставляемой дозе.
Доставляемую дозу рассчитывают на основе совокупного распределения с накоплением в приборе, а массу тонкодисперсных частиц рассчитывают на основе распределения частиц с диаметром менее 5,0 микрон.
В контексте настоящей заявки композицию определяют как сверхтонкодисперсную композицию, когда она способна доставлять фракцию частиц с размером частиц, который равен или меньше 2,0 микрон, равную или превосходящую 20%, предпочтительно равную или превосходящую 25%, более предпочтительно равную или превосходящую 30%, и/или она способна доставлять фракцию частиц с размером частиц, который равен или меньше 1,0 микрон, равную или превосходящую 10%, предпочтительно равную или превосходящую 20%.
Выражение «химически стабильный» относится к активному компоненту, который при хранении микрочастиц соответствует требованиям Европейского Агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА Guideline) CPMP/QWP/122/02, определенным в "Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products" ("Тестировании стабильности существующих активных веществ и соответствующих конечных продуктов").
Выражение «физически стабильный» относится к микрочастицам, которые по существу не демонстрируют изменений в морфологии, перехода из аморфного состояния в кристаллическое или vice versa, роста размера частиц во время хранения в течение по меньшей мере одного месяца при комнатной температуре и относительной влажности 60%, как определяют в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Выражение «хорошее постоянство соотношения активных компонентов» означает, что три активных компонента после доставки единичной терапевтической дозы сохраняют по существу то же соотношение, что и заранее заданное соотношение указанных двух активных компонентов в композиции, т.е. относительное стандартное отклонение (RSD) соотношения количеств лекарственных веществ, измеренное в in vitro приборе, таком как NGI, меньше 15%, предпочтительно меньше 10%.
Термин «профилактика» обозначает подход к снижению риска проявления заболевания.
Термин «лечение» обозначает подход к достижению благоприятных или желательных результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желательные клинические результаты могут включать, не ограничиваются указанным, облегчение или улучшение одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания, а также ремиссию (частичную или полную), как выявляемую, так и не выявляемую. Этот термин может также означать увеличение продолжительности жизни в сравнении с ожидаемой продолжительностью в случае, когда лечение не проводится.
В соответствии с Глобальной инициативой по бронхиальной астме (GINA) "тяжелую трудноизлечимую астму" определяют как форму, характеризующуюся ежедневными симптомами, частыми обострениями, частыми ночными проявлениями астмы, ограничением физической активности, объемом воздуха при форсированном выдохе в секунду (FEV1), равным или составляющим менее 60% от нормы с вариабельностью более 30%.
В соответствии с указаниями Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD), «тяжелая стадия ХОБЛ» - это форма, характеризующаяся отношением FEV1 к форсированной жизненной емкости легких (FVC) менее 0,7 и FEV1 от 30% до 50% от нормы. Очень тяжелая форма дополнительно характеризуется хронической дыхательной недостаточностью.
Выражение «единичная терапевтически эффективная доза» обозначает количество активного компонента, вводимого единовременно путем ингаляции после нажатия на ингалятор. Указанную дозу можно доставлять в одно или более нажатий, предпочтительно в одно (короткое) нажатие на ингалятор.
«Нажатие» относится к выделению активных компонентов из устройства при единичном активировании (например, механическом или дыхательном).
Выражение «нерастворимый в воде или плохо растворимый в воде» используют в отношении растворимости в воде, как определено в Европейской Фармакопее, изд. 4е, 2003, с. 2891.
Термин 'ультра-ВЭЖХ-ФДМД' относится к прибору для ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии, соединенному с фотодиодным матричным детектором.
ЧЕРТЕЖИ
Фиг. 1 - СЭМ фотографии микрочастиц согласно изобретению, полученные методом распыления-сушки с помощью сканирующего электронного микроскопа (СЭМ).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для ингаляции, где каждая микрочастица содержит комбинацию беклометазона дипропионата, фармацевтически приемлемой соли формотерола и фармацевтически приемлемой соли гликопиррониума.
Формотерол может присутствовать в форме любых фармацевтически приемлемых солей и/или их сольватных форм, предпочтительно в форме фумарата дигидрата.
Гликопиррониум можно применять в процессе настоящего изобретения в форме любого из чистых энантиомеров или диастереомеров или любой их комбинации. В предпочтительном воплощении применяют рацемическую смесь 1:1 из (3S,2'R), (3R,2'S), известную также как rac-гликопиррониум.
Указанный активный компонент может присутствовать в форме любых фармацевтически приемлемых солей и/или их сольватных форм, предпочтительно в форме бромида или хлорида моногидрата, более предпочтительно в форме бромида.
Беклометазон дипропионат может быть безводным или присутствовать в форме моногидрата.
В предпочтительном воплощении изобретения каждая микрочастица состоит из комбинации формотерола фумарата или его дигидратной формы, гликопиррониума бромида и беклометазона дипропионата.
Массовое соотношение, в котором три активных компонента, например, беклометазона дипропионат, фармацевтически приемлемая соль формотерола и фармацевтически приемлемая соль гликопиррониума, присутствуют в микрочастицах, заранее задано таким образом, чтобы доставить необходимую единичную терапевтически эффективную дозу каждого активного компонента.
Как показано ниже, массовое соотношение между тремя активными компонентами задают для безводной формы беклометазона дипропионата (BDP), дигидрата фумарата формотерола (FF) и бромида гликопиррониума (GB).
Преимущественно указанное соотношение может составлять от 35:10:55 до 94:1:5 по массе. В предпочтительном воплощении соотношение может составлять от 70:10:20 до 92:2:6.
Примеры соотношений согласно изобретению следующие: 84,4:5,1:10,5 по массе для доставки 100 мкг BDP, 6 мкг FF и 12,5 мкг GB; 91,5:2,7:5,7 по массе для доставки 200 мкг BDP, 6 мкг FF и 12,5 GB; 73,0:8,8:18,2 по массе для доставки 50 мкг BDP, 6 мкг FF и 12,5 GB; 80.3:9,6:10,1 по массе для доставки 100 мкг BDP, 12 мкг FF и 12,5 мкг GB; 89,1:5,3:5,6 по массе для доставки 200 мкг BDP, 12 мкг FF и 12,5 мкг GB; 72,7:4,4:22,9 для доставки 200 мкг BDP, 12 мкг FF и 63 мкг GB; 59,2:3,5:37,3 по массе для доставки 100 мкг BDP, 6 мкг FF и 63 мкг GB, 76,3:4,6:19,1 по массе для доставки 100 мкг BDP, 6 мкг FF и 25 мкг GB и 84,4:5,1:10,5 по массе для доставки 200 мкг BDP, 12 мкг FF и 25 мкг GB.
В предпочтительном воплощении три активных компонента могут присутствовать в соотношении 84,4:5,1:10,5, или 91,5:2,7:5,7, или 73,0:8,8:18,2 по массе, более предпочтительно 84,4:5,1:10,5 по массе.
В процессе получения микрочастицы по изобретению становятся химически стабильными.
В процессе доставки они демонстрируют хорошее постоянство соотношения активных компонентов и вызывают увеличение фракции сверхтонкодисперсных частиц, показывая, что они могут подходить для профилактики и/или лечения заболеваний, затрагивающих нижний отдел респираторного дерева.
Кроме того, микрочастицы по изобретению имеют однородную и правильную сферическую форму, проявляя более гомогенные силы адгезии по всему порошку, которые, в свою очередь, связаны с улучшенными свойствами ингалятора сухого порошка (DPI).
Коэффициент формы используют для характеристики формы микрочастиц.
Соответственно, микрочастицы по изобретению характеризуются коэффициентом формы, составляющим от 0,8 до 1,15, предпочтительно от 0,9 до 1,10, более предпочтительно от 0,95 до 1,05.
Коэффициент формы можно определить согласно следующему уравнению, представленному в Kumar S et al Curr Appl. Phys. Influence of metal powder shape on drag coefficient in a spray jet, 2009, 9, 678-682:
SF=1/RN,
где:
RN обозначает округлость частицы и вычисляется по следующей формуле:
RN=p2/4πA,
где p и А - значения средних периметра и площади, соответственно, вычисленные из по меньшей мере десяти сферических частиц, определенных с помощью фотографий, полученных методом сканирующей электронной спектроскопии (СЭМ).
Альтернативно, средние значения периметра и площади можно определить методом оптической микроскопии.
В Kumar S et al указано, что коэффициент формы (SF) круга составляет 1,00. Указано также, что отклонение от однородности приводит к неправильной форме частицы, но частицу со значением SF выше 0,8 можно считать имеющей сферическую форму.
Сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) или оптическую микроскопию можно также использовать для оценки на качественном уровне характеристик порошкообразных частиц по изобретению, таких как форма частиц и морфология их поверхности.
Поскольку микрочастицы по изобретению нужно вводить в легкие путем ингаляции, по меньшей мере 90% из них должны иметь объемный диаметр, который равен или меньше 6 микрон.
С другой стороны, хорошо известно, что большая часть доступных терапевтических подходов, как правило, связана со слабым терапевтическим контролем пациентов, имеющих респираторные заболевания, затрагивающие малые дыхательные пути, такие как малые дыхательные пути астматического фенотипа.
С помощью микрочастиц по изобретению, все три активных компонента одновременно достигают нижнего отдела респираторного дерева, поэтому могут действовать синергидно и улучшать результат лечения малых дыхательных путей и связанный с ним контроль.
В действительности, указанные микрочастицы характеризуются подобранным, узким и хорошо определенным распределением по размеру частиц, где по меньшей мере 90% из них имеют объемный диаметр меньше 4,5 микрон, предпочтительно равный или составляющий менее 4,0 микрон, а их объемный медианный диаметр находится в диапазоне от 1,0 до 3,0 микрон, преимущественно от 1,2 до 2,5 микрон, предпочтительно от 1,5 до 2,2 микрон.
Преимущественно, не более 10% указанных микрочастиц имеют объемный диаметр меньше 0,2 микрон, предпочтительно равный или составляющий менее 0,5 микрон, более предпочтительно равный или составляющий менее 0,6 микрон.
Следовательно, ширина распределения по размеру частиц для частиц каждого активного компонента, выраженная в виде разброса, должна преимущественно находиться в диапазоне от 1,0 до 4,0, преимущественно от 1,2 до 3,5, предпочтительно от 1,5 до 2,0. Согласно Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, разброс соответствует [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)]/d(v, 0,5).
Размер активных частиц определяют путем измерения характеристики, эквивалентной диаметру сферы, известной как объемный диаметр, методом лазерной дифракции. В представленных примерах объемный диаметр определяли с помощью прибора компании Malvern. Однако специалисты в данной области техники могут использовать другие эквивалентные приборы.
Если удельную площадь поверхности микрочастиц по изобретению определяют методом адсорбции азота БЭТ (Брунауэра-Эммета-Тейлора) в соответствии с известной методикой, удельная площадь поверхности микрочастиц должна находиться в диапазоне от 1,5 до 3,5 м2/г, предпочтительно от 2,0 до 3,0 м2/г, предпочтительно от 2,2 до 2,8 м2/г.
Силы когезии и адгезии микрочастиц по изобретению также оценивали методом атомно-силовой микроскопии (АСМ) в соответствии с экспериментальной методикой, описанной в Примере 2. Для проведения измерений использовали слой порошка моногидрата альфа-лактозы. Этот слой порошка представляет собой гетерогенную поверхность, в которой поверхность контакта для адгезии очень изменчива. В свою очередь, площадь поверхности является основным фактором при определении сил взаимодействия. Сравнение полученных сил адгезии и когезии предполагает отсутствие статистически значимого различия в силе взаимодействия микрочастиц по изобретению друг с другом или с порошком лактозы. Напротив, обычные микронизированные активные компоненты либо сильно адгезивные, либо когезивные. С точки зрения этих свойств, микрочастицы по изобретению могут демонстрировать улучшенную дисперсию, если находятся в составе композиции в виде взаимосвязанных упорядоченных смесей частицами эксципиента лактозы в качестве носителя. В действительности, они в меньшей степени склонны увеличивать образование стабильных агломератов, подобных обычным микронизированным активным компонентам.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения микрочастиц по изобретению, включающий следующие стадии:
a) получение раствора из трех активных компонентов в заранее заданном соотношении в подходящем растворителе;
b) генерация аэрозоля из раствора указанных трех активных компонентов;
c) сушка распыленных капель с получением микрочастиц и
d) выделение полученных микрочастиц.
В результате указанного способа получают микрочастицы в виде полностью аморфного порошка, в котором каждый из активных компонентов присутствует в аморфной форме.
Что касается стадии а), выбор растворителя является важным, поскольку, кроме высокой растворяющей способности в отношении трех активных компонентов, он должен иметь приемлемую степень летучести и характеристик диффузии внутри распыляемых капель. Эти свойства, действительно, значительно влияют на распределение по размеру частиц для полученных микрочастиц.
Специалист в данной области техники способен выбрать растворитель в соответствии с необходимым распределением по размеру частиц.
Преимущественно, можно выбрать из группы, состоящей из метанола, этанола, воды, ДМСО, ацетонитрила и их смесей.
В предпочтительном воплощении по изобретению растворитель представляет собой смесь этанол: вода в соотношении от 85:15 до 95:5 по объему, предпочтительно 90:10 по объему.
На стадии b) для генерации аэрозоля можно использовать любую систему распыления на основе аэрозоля. Хорошо известны различные системы для генерации аэрозолей. Например, аэрозоль можно генерировать из целевого вещества, растворенного в подходящем растворителе, путем электрогидродинамического распыления, атомизатора с высоким давлением воздуха или других генераторов аэрозоля, включая пневматические системы, вращающиеся (с вращающимся волчком) системы, пульверизаторы, небулайзеры, испарительные системы с пропеллентом, пьезоэлектрические преобразователи и ультразвуковые преобразователи.
В предпочтительном воплощении микрочастицы получают путем сушки распылением. В этом случае раствор со стадии а) вводят в сушильную камеру аппарата для сушки распылением через распыляющее устройство для образования капель и сушат распыленные капли путем ввода потока предварительно нагретого сушильного газа в указанную сушильную камеру.
Преимущественно можно использовать любой коммерчески доступный аппарат для сушки распылением.
Специалист в данной области техники способен регулировать условия генерации аэрозоля таким образом, чтобы температура раствора, скорость потока раствора и давление газа-носителя соответствовали необходимому распределению по размеру частиц для микрочастиц и размеру партии.
В конкретном воплощении изобретения предпочтительно получать частично аморфные или кристаллические микрочастицы, в которых по меньшей мере по меньшей мере один из активных компонентов находится в кристаллической форме.
В этом случае на стадии d) вышеуказанного способа получения микрочастицы собирают в резервуар, содержащий анти-растворитель для всех трех активных компонентов, затем прикладывают ультразвук высокой интенсивности для изменения морфологии микрочастиц и инициирования кристаллизации по меньшей мере одного из трех активных компонентов, присутствующих в микрочастице. Наконец, микрочастицы выделяют согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Анти-растворитель можно преимущественно выбрать из группы, состоящей из н-нептана, циклогексана и фторированных углеводородов, таких как перфтордекалин.
Дополнительные подробности относительно условий инициирования кристаллизации раскрыты в WO 2010/007447 и WO 2010/097188, основные принципы которых включены в данное описание посредством ссылки.
Частично аморфные или кристаллические микрочастицы можно в дальнейшем выделить и собрать.
Когда микрочастицы по изобретению, включающие формотерола фумарат, беклометазона дипропионат и гликопиррониума бромид, выделяют в виде аморфного порошка, они содержат все три активных компонента безводной форме.
В противоположность этому, когда указанные микрочастицы выделяют в виде частично аморфного или кристаллического порошка, они могут содержать формотерола фумарат в форме дигидрата и беклометазона дипропионат в форме моногидрата.
В конкретном воплощении все три активных компонента в микрочастицах существуют в кристаллической форме.
В этом случае, степень кристалличности, выраженная в виде массовой процентной доли кристаллической микрочастицы в пересчете на общую массу микрочастицы, преимущественно составляет более 90%, предпочтительно более 95%.
Аморфность и/или кристалличность и их степень можно определить с помощью порошковой рентгеновской дифракции или других методов, известных специалисту, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) или микрокалориметрия.
Присутствие всех активных компонентов в микрочастицах можно зарегистрировать с помощью способов, известных специалисту, таких как Рамановская спектроскопия и твердотельная спектроскопия ЯМР 13С CP-MAS (с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом).
Микрочастицы по изобретению физически стабильны при хранении в течение по меньшей мере одного месяца.
Однако, в случае аморфных или частично аморфных микрочастиц, с помощью подходящих вспомогательных веществ в соответствующей фармацевтической композиции для ингаляции, например, маннитола, лейцина или трегалозы, можно добиться дополнительной стабилизации аморфного состояния.
Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для введения путем ингаляции, включающая микрочастицы по изобретению. Указанные микрочастицы можно ввести в состав композиции с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, добавками, разбавителями или носителями.
Например, композицию можно получить в форме суспензии в пропелленте в качестве газа-носителя аэрозоля, предназначенного для введения с помощью дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI).
Дозирующий ингалятор под давлением pMDI содержит баллончик, наполненный композицией, и дозирующий клапан для доставки ежедневной терапевтически эффективной дозы этой композиции.
В некоторых воплощениях газ-носитель аэрозоля может состоять из пропеллента на основе нехлорированных фторуглеводородов, таких как гидрофторалкан (HFA). В частности, преимущественно можно использовать пропелленты HFA 134а и HFA 227 или их смеси.
Композиция в виде суспензии может содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества и смачивающие агенты.
В предпочтительном воплощении композиция получена в форме сухого порошка для ингаляции, более предпочтительно в форме взаимосвязанной или упорядоченной смеси, путем растворения частиц по изобретению в фармакологически инертном физиологически приемлемом вспомогательном веществе, состоящем из более крупнодисперсных частиц.
Преимущественно, указанная порошкообразная композиция для ингаляции может содержать частицы по изобретению и крупнодисперсные частицы физиологически приемлемого вспомогательного вещества, например, частицы с MMD выше 90 микрон и предпочтительно MD в диапазоне от 50 микрон до 500 микрон, более предпочтительно от 150 до 400 микрон, еще более предпочтительно от 210 до 355 микрон. В другом воплощении крупнодисперсные частицы имеют MD в диапазоне от 90 до 150 микрон.
В одном из предпочтительных воплощений, когда их MD находится в диапазоне от 210 до 355 микрон, крупнодисперсные частицы вспомогательного вещества предпочтительно имеют поверхность с относительно высоким количеством трещин.
Предпочтительно вышеуказанная порошкообразная композиция может дополнительно содержать фракцию частиц с MMD менее 35 микрон, предпочтительно менее 15 микрон, более предпочтительно менее 10 микрон, состоящую из частиц физиологически приемлемого вспомогательного вещества и частиц дополнительного материала, выбранного из класса антиадгезивов, таких как аминокислоты лейцин и изолейцин, или скользящих веществ, таких как магния стеарат, натрия стеарилфумарат, стеариловый спирт, стеариловая кислота и сахарозы монопальмитат (здесь и далее в виде предварительно смешанной фракции).
Физиологически приемлемое вспомогательное вещество может состоять из любого аморфного или кристаллического физиологически приемлемого фармакологически инертного материала из животного или растительного источника или их комбинации. Предпочтительные материалы представляют собой кристаллические сахара и, например, являются моносахаридами, такими как глюкоза или арабиноза, или дисахаридами, такими как мальтоза, трегалоза, сахароза, декстроза или лактоза. Можно использовать многоатомные спирты, такие как маннитол, сорбитол, мальтитол, лактитол. Наиболее предпочтительный материал представляет собой α-лактозы моногидрат.
Примеры коммерчески доступной лактозы представляют собой Capsulac™, Inhalac™ и Pharmatose™. Пример коммерчески доступного маннитола представляет собой Pearlitol™.
В предпочтительном воплощении предварительно смешанная фракция состоит из 98% масс. α-лактозы моногидрата и 2% масс. магния стеарата, причем соотношение между фракцией микрочастиц и фракцией крупнодисперсных частиц, сделанных из частиц α-лактозы моногидрата, составляет 10:90% масс., соответственно.
Количество стеарата магния в конечной композиции преимущественно находится в диапазоне от 0,02% до 1,0% масс. от общей массы композиции, предпочтительно от 0,05 до 0,5% масс., более предпочтительно от 0,1 до 0,4% масс., еще более предпочтительно от 0,2 до 0,3% масс.
Порошкообразная композиция для ингаляции, содержащая микрочастицы по изобретению, обладает хорошими свойствами текучести и характеризуется высокой степенью гомогенности. На практике после смешивания однородность состава активного компонента, выраженная в виде относительного стандартного отклонения (RSD), составляет менее 5%.
Указанную порошкообразную композицию можно вводить путем ингаляции с любым типом ингаляторов сухого порошка (DPIs), известным в области техники.
Ингаляторы сухого порошка (DPIs) можно разделить на два основных типа: i) ингаляторы с единичной дозой для введения заранее разделенных единичных доз активного вещества; ii) многодозовые ингаляторы сухого порошка (MDPIs) с заранее разделенными единичными дозами или с заранее загруженными количествами активного компонента, достаточными для многократного приема единичных доз. Исходя из необходимых скоростей инспиративного потока (л/мин), которые, в свою очередь, сильно зависят от конструкции устройств и механических особенностей, ингаляторы сухого порошка DPIs подразделяют на: i) устройства с низким сопротивлением (более 90 л/мин); ii) устройства со средним сопротивлением (около 60 л/мин); iii) устройства с высоким сопротивлением (около 30 л/мин).
Композиции в виде сухого порошка, включающие микрочастицы по изобретению, особенно подходят для многодозовых DPIs, содержащих баллончик, из которого по необходимости можно извлекать индивидуальные терапевтические дозы путем нажатия устройства, например, как описано в WO 2004/012801.
Другие многодозовые устройства, которые можно применять, представляют собой, например, DISKUS™ производства GlaxoSmithKline, TURBOHALER™ производства AstraZeneca, TWISTHALER™ производства Schering и CLICKHALER™ производства Innovata.
Среди имеющихся на рынке однодозовых устройств можно назвать ROTOHALER™ производства GlaxoSmithKline, HANDIHALER™ производства Boehringer Ingelheim, Breezehaler™ производства Novartis и Monodose RS01 производства Plastiape.
В предпочтительном воплощении композиция в виде сухого порошка заполняется в DPI устройство, раскрытое в WO 2004/012801, которое особенно подходит для доставки сверхтонкодисперсной композиции.
Для защиты DPIs от проникновения влаги в композицию может понадобиться обматывание устройства в гибкую упаковку, способную выдержать проникновение влаги, такую, как раскрыта в ЕР 1760008.
Микрочастицы по изобретению предназначены для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как, например, астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Другие респираторные нарушения, характеризующиеся обструкцией периферических дыхательных путей, возникшей в результате воспаления и/или присутствия мокроты, такие как, хронический обструктивный бронхит, бронхоэктаз и муковисцидоз, могут улучшаться при их применении.
В некоторых воплощениях микрочастицы по изобретению особенно подходят для профилактики и/или лечения тяжелых и/или очень тяжелых форм респираторных заболеваний, в частности тяжелой и/или очень тяжелой ХОБЛ и тяжелой персистирующей астмы.
Далее изобретение проиллюстрировано с помощью примеров.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - получение микрочастиц по изобретению
15 г смеси формотерола фумарата дигидрата (FF), беклометазона дипропионата (BDP) и гликопиррониума бромида (GB) в соотношении 84,4:10,5:5,1 по массе растворяли в 1500 мл смеси этанол : вода в соотношении 90:10 по объему.
Исходный раствор сушили распылением с помощью настольной сушилки распылением В290 (Buchi) с форсункой с 2 текучими средами при скорости подачи 5 г мин-1.
Параметры сушки распылением представлены в Таблице 1.
После завершения сушки распылением, циклон и собирающий резервуар отсоединяли от В290 сушилки распылением и хранили в течение 24 часов при температуре 25°С и относительной влажности 20%.
Текучий порошок выделяли с выходом 77% (11,7 г).
Пример 2 - характеристика микрочастиц по изобретению
Микрочастицы, полученные в Примере 1, были охарактеризованы в отношении содержания лекарственного вещества, размера частиц, морфологических свойств, физического состояния, сил когезии/адгезии и удельной площади поверхности.
Содержание лекарственного вещества
Содержание лекарственного вещества определяли методом количественной Ультра-ВЭЖХ с фотодиодным матричным детектором (среднее значение ±СТО; n=5).
Результаты, представленные в Таблице 2, показывают, что содержание каждого активного компонента (API) в высушенном распылением порошке находится в пределах ±3% от целевой концентрации.
Размер частиц
Размер частиц определяли методом лазерной дифракции с помощью R1 линз (Sympatec HELOS). Образец порошка диспергировали для двух условий измерения с помощью давления воздуха в 0,05 и 0,3 МПа (0,5 и 3 бар), соответственно (Sympatec RODOS) и испытывали при скорости 5 м/с из дозирующего устройства с регулируемыми температурой и влажностью (Sympatec ASPIROS). Средние значения d[v, 10], d[v, 50], d[v, 90] вычисляли по трем измерениям.
Разброс вычисляли в соответствии со следующим уравнением:
Разброс = [d(v, 0.9) - d(v, 0.1)]/d(v, 0.5)
Значения, полученные для размера частиц, которые представлены в Таблице 3, не находились под воздействием дисперсионного давления, что является указанием на свободно текучий порошок без образования твердых агломератов.
Морфология
Морфологические свойства микрочастиц исследовали методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) с помощью прибора Jeol JSM-6480LV.
Образцы наносили на углеродную ленту и для предотвращения выделения газов выдерживали в вакууме в течение 12 часов перед анализом. Каждый образец перед получением изображения покрывали золотом путем напыления.
Анализ коэффициента формы проводили следующим образом. Образец высушенного распылением порошка диспергировали на круглом лабораторном стекле размером 10 мм и покрывали золотом с помощью устройства для ионного напыления агара. Микрофотографии методом СЭМ получали с помощью прибора LEO1430VP при увеличивающемся напряжении 10 кВ и рабочем расстоянии 10 мм. 120 СЭМ микрофотографий получали при отклонении 0° и анализировали с помощью Image Pro Analyser Version 7.0. Параметры измерения устанавливали для получения индивидуальных частиц для анализа формы и любых отклонений процесса образования образца, т.е. отбор набора частиц осуществляли вручную. Фактор крутости (RN) определяли с помощью уравнения RN=p2/4πA, где p - периметр, а A - площадь. Коэффициент формы частиц (PSF) рассчитывали из фактора крутости с помощью уравнения PSF=1/RN. Статистический анализ проводили на основании данных RN и PSF для установления того, достаточное ли количество частиц было проанализировано для получения логически взаимосвязанных данных. Как показано на СЭМ изображениях (Фиг. 1), порошок обладал равномерной сферической морфологией. Круглость (RN) и коэффициент формы частиц определяли путем анализа 3953 отдельных изображений, подтверждающих сферическую морфологию частиц (см. Таблицу 4).
Физическое состояние
Физическое состояние исследовали методом рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
XRPD проводили на приборе Bruker AXS D8 Advance, снабженном детектором Vantec-1 с помощью Cu K-альфа излучения (0,154 нм (1,54 А)).
Что касается ДСК, поток тепла (Вт г-1) в зависимости от роста температуры (°С) определяли с помощью калориметра ТА Instruments Q2000. Образцы взвешивали в негерметичной алюминиевой ДСК кювете. Образцы уравновешивали при 20°С перед тем, как температура начинала расти на 5°С мин-1 до 220°С. Анализ проводили трижды и полученные данные интерпретировали с помощью программного обеспечения Universal Analysis.
Результаты, полученные методами ДСК и XRPD показывают, что материал является аморфным. На практике, в сравнении со стандартными образцами, высушенные распылением микрочастицы не имеют пиков, соответствующих ближнему порядку кристаллической структуры, а видно типичное аморфное плато.
Определить точку плавления по ДСК диаграмме невозможно.
Силы когезии/адгезии
Возможности измерения атомно-силовой микроскопии (АСМ) использовали для прямого измерения сил адгезии между двумя поверхностями.
АСМ кантилеверы с контактными модами с небольшим острием (Bruker) с откалиброванной постоянной пружины (обычно 0,2-0,4 Нм-1) применяли для измерений сил адгезии/когезии. Образцы готовили путем прикрепления микрочастиц к острию кантилевера, что подтверждали оптически и изменением давления СЭМ перед использованием. Слой высушенных распылением микрочастиц или Inhalac 50 лактозы фиксировали на силиконовой подложке с помощью тонкого слоя клея. Кривые сила-расстояние записывали путем отслеживания отклонений кантилевера, когда проба и образец приходили в контакт (линия сближения) и затем удалялись (линия расхождения). Данные когезии/адгезии получали последовательно на образцах микрочастиц и лактозы на одном и том же острие. Данные получали в решетке 5×5 с шагом 500 нм. Каждая решетка генерирует 25 силовых кривых на площади 2×2 мкм. Эксперимент повторяли для разных проб частиц или на разных участках поверхности. Все эксперименты были выполнены при одинаковых условиях. В целом было накоплено и обработано 153 кривых когезии и 144 кривых адгезии для выявления сил взаимодействия (нН).
Сравнение полученных сил когезии и адгезии предполагает, что не существует статистически значимого различия в силе взаимодействия микрочастиц по изобретению друг с другом или с порошком лактозы. Напротив, обычные микронизированные активные компоненты либо сильно адгезивные, либо когезивные. С точки зрения этих свойств, микрочастицы по изобретению могут демонстрировать улучшенную дисперсию, если находятся в составе композиции в виде взаимосвязанных упорядоченных смесей частицами эксципиента лактозы в качестве носителя. В действительности, они в меньшей степени склонны увеличивать образование стабильных агломератов, подобных обычным микронизированным активным компонентам.
Удельная площадь поверхности
Удельную площадь поверхности определяли с помощью метода адсорбции азота БЭТ (Брунауэра-Эммета-Тейлора) на приборе TriStar II 3020.
Полученные значения приведены в Таблице 5.
Пример 3 - Композиция в виде сухого порошка, содержащая микрочастицы по изобретению
Твердый гранулированный носитель, содержащий крупнодисперсную лактозу (ситовая фракция 212-355 мкм) и совместно микронизированную смесь в соотношении 9:1, получали перед производством композиции согласно WO 01/78693. Вкратце, частицы альфа-лактозы моногидрата (ситовая фракция 212-355 мкм) и фракцию смеси альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния смешивали в соотношении 9:1.
Порошкообразную композицию (партия размером 50 г), содержащую 1,22% масс./масс. микрочастиц из Примера 1, эквивалентную 100 мкг BDP, 12,5 мкг GB и 6,0 мкг FF в 10 мг дозы, получали в смесителе Turbula. Ее получали путем отдельного взвешивания твердого гранулированного носителя и микрочастиц. Половину носителя добавляли в сосуд из нержавеющей стали с последующим добавлением микрочастиц. Оставшийся носитель добавляли и содержимое перемешивали при 32 об./мин в течение 90 минут. Затем композицию просеивали с помощью сита размером 500 мкм и смешивали в течение еще 30 минут при 32 об./мин. Перед последующим проведением анализа композицию выдерживали в емкости коричневого стекла в течение минимум 24 часов при 20°С и относительной влажности 40%.
Пример 4
Порошкообразную композицию из Примера 3 характеризовали в отношении равномерности распределения активных компонентов и свойств аэрозоля после его загрузки в многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2004/012801 и указанный в данной заявке как NEXThaler®.
Равномерность распределения
Около 10 мг композиции непосредственно взвешивали в мерной колбе объемом 25 мл. Готовили 10 образцов. Колбу заполняли до указанного объема с помощью смеси 60:40% об./об. МеОН:Н2О и подвергали действию ультразвука в течение 2 минут. Образцы анализировали на содержание каждого активного компонента методом ультра-ВЭЖХ-ФМДМ количественного анализа.
Результаты (среднее значение ±СТО) представлены в Таблице 6.
Свойства аэрозоля
Свойства аэрозоля определяли с помощью импактора следующего поколения (NGI) с входным отверстием USP (Американской фармакопеи) и пре-сепаратором, содержащим 15 мл смеси 60:40% об./об. МеОН:Н2O. Критический поток (соотношение Р3/Р2) составляло менее 0,5 при скорости потока образца 60 л/мин. Распределение по аэродинамическому размеру частиц основано на 5 нажатиях NEXThaler, причем каждое нажатие отбирается в 4 литра воздуха (что эквивалентно времени ингаляции 4 с). Устройство взвешивали до и после нажатия для определения дозы впрыска (мг). Между последовательными нажатиями делали задержку минимум в 1 минуту для того, чтобы рассеять статический заряд.
Образцы отбирали из NGI с помощью техники фиксированного выходного уровня. МеОН:Н2О (60:40% об./об.) распределяли во впускное отверстие (включающее мундштук); пре-сепаратор; причем каждую стадию с помощью электронного измерительного дозирующего устройства. Впускное отверстие (30 мл) и пре-сепаратор (50 мл) герметично запечатывали с помощью силиконовых заклепок и встряхивали вручную в течение 2 минут перед тем, как отбирать образцы. NGI стадии (10 мл стадии 1-2; 15 мл стадия 3-МОС) встряхивали на качалке NGI в течение 3 минут. Все образцы отфильтровывали с помощью 0,2 мкм фильтра-шприца перед анализом методом ультра-ВЭЖХ-ФМДМ.
Вычисляли следующие параметры: i) доставляемая доза (DD), которая представляет собой количество лекарственного средства, доставляемого из устройства, выделяемое из всех частей импактора; ii) масса тонкодисперсных частиц (FPM), которая представляет собой количество доставляемой дозы, имеющей размер частиц, который равен или меньше 5,0 микрон iii) фракция тонкодисперсных частиц (FPF), которая представляет собой процентную долю дозы тонкодисперсных частиц; iv) MMAD и v) сверхтонкодисперсную FPP, которая представляет собой процентную долю дозы тонкодисперсных частиц, имеющей размер частиц, который равен или меньше 2,0 микрон.
Результаты (среднее значение ±СТО, n=6) представлены в Таблице 7.
Из данных Таблиц 6 и 7 можно предположить, что полученная композиция демонстрирует прекрасную гомогенность с СТО менее 2% и высокую доставляемую дозу и вдыхаемую фракцию (FPF) для всех трех активных компонентов.
Они также увеличивают высокую фракцию частиц, имеющую диаметр, который равен или меньше 2 микрон (по меньшей мере более 35% для всех активных компонентов), демонстрируя, что они подходят для профилактики и/или лечения заболеваний, затрагивающих нижний отдел респираторного дерева.
Claims (23)
1. Многокомпонентные микрочастицы для применения в композиции для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, где каждая микрочастица содержит комбинацию беклометазона дипропионата, формотерола фумарата и гликопиррониума бромида в качестве активных ингредиентов в соотношении, составляющем от 35:10:55 до 94:1:5 по массе, причем указанные частицы получают способом, включающим следующие стадии:
a) получение раствора трех активных компонентов в заранее заданном соотношении в растворителе, состоящем из смеси этанола и воды в соотношении от 85:15 до 95:5 по объему;
b) образование аэрозоля из раствора указанных трех активных компонентов и
c) сушку распыленных капель с образованием микрочастиц.
2. Микрочастицы по п. 1, которые характеризуются коэффициентом формы, составляющим от 0,95 до 1,05, который определяют в соответствии со следующим уравнением:
SF=1/RN, где
RN обозначает округлость частицы и вычисляется по следующей формуле:
RN=p2/4πA,
где р и А - значения средних периметра и площади, соответственно, вычисленные из по меньшей мере десяти сферических частиц, определенных с помощью фотографий, полученных методом сканирующей электронной спектроскопии (СЭМ).
3. Микрочастицы по п. 1, в которых по меньшей мере 90% всех указанных микрочастиц имеют объемный диаметр, который равен или меньше 4,5 микрометров, а объемный медианный диаметр указанных микрочастиц составляет от 1,0 до 3,0 микрометров.
4. Микрочастицы по п. 3, в которых не более 10% указанных микрочастиц имеют объемный диаметр меньше 0,2 микрометров.
5. Микрочастицы по любому из пп. 1-4, в которых каждая микрочастица состоит из комбинации формотерола фумарата или его дигидратной формы, гликопиррониума бромида и беклометазона дипропионата.
6. Микрочастицы по любому из пп. 1-5, в которых каждый из активных компонентов присутствует в аморфной форме.
7. Способ получения многокомпонентных микрочастиц для применения в композиции для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, где каждая микрочастица содержит комбинацию беклометазона дипропионата, формотерола фумарата и гликопиррониума бромида в качестве активных ингредиентов в соотношении, составляющем от 35:10:55 до 94:1:5 по массе, включающий следующие стадии:
a) получение раствора трех активных компонентов в заранее заданном соотношении в растворителе, состоящем из смеси этанола и воды в соотношении от 85:15 до 95:5 по объему;
b) образование аэрозоля из раствора указанных трех активных компонентов;
c) сушку распыленных капель с образованием микрочастиц и
d) выделение полученных микрочастиц.
8. Фармацевтическая аэрозольная композиция для дозирующих ингаляторов под давлением (pMDIs) для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, содержащая микрочастицы по любому из пп. 1-5 в суспензии в сжиженном газе-пропелленте.
9. Дозирующий ингалятор под давлением (pMDI) для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, содержащий баллончик, наполненный фармацевтической аэрозольной композицией по п. 8, и дозирующий клапан для доставки ежедневной терапевтически эффективной дозы активного компонента.
10. Фармацевтическая композиция в виде сухого порошка для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, содержащая микрочастицы по любому из пп. 1-5 и, при необходимости, носитель, представляющий собой моногидрат альфа-лактозы в сочетании со стеаратом магния.
11. Продукт для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, который представляет собой ингалятор сухого порошка, содержащий композицию в виде сухого порошка по п. 10.
12. Микрочастицы по п. 1, в которых заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14171644.9 | 2014-06-09 | ||
| EP14171644 | 2014-06-09 | ||
| PCT/EP2015/062764 WO2015189168A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-06-09 | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016147888A RU2016147888A (ru) | 2018-07-09 |
| RU2016147888A3 RU2016147888A3 (ru) | 2019-01-17 |
| RU2697867C2 true RU2697867C2 (ru) | 2019-08-21 |
Family
ID=50884789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016147888A RU2697867C2 (ru) | 2014-06-09 | 2015-06-09 | Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9554992B2 (ru) |
| EP (1) | EP3151812B1 (ru) |
| KR (1) | KR102285066B1 (ru) |
| CN (2) | CN106456570A (ru) |
| AR (1) | AR100784A1 (ru) |
| CA (1) | CA2951483C (ru) |
| ES (1) | ES2797073T3 (ru) |
| MX (1) | MX369346B (ru) |
| PL (1) | PL3151812T3 (ru) |
| RU (1) | RU2697867C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015189168A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5914354B2 (ja) * | 2009-12-23 | 2016-05-11 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | Ｃｏｐｄ用併用療法 |
| US9925168B2 (en) * | 2016-01-22 | 2018-03-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Preparation of micronized particles of an antimuscarinic compound by hydrodynamic cavitation |
| WO2018059390A1 (zh) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 广东东阳光药业有限公司 | 药物组合物 |
| ES2882153T3 (es) * | 2017-05-11 | 2021-12-01 | Chiesi Farm Spa | Un proceso para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico |
| EP3829641B1 (en) * | 2018-07-27 | 2024-05-22 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| MX2023001201A (es) | 2020-07-31 | 2023-05-03 | Chemo Res S L | Terapia combinada para la administracion por inhalacion. |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100269825A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-10-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1h)-quinolinone and a corticosteroid |
| US20100316724A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-12-16 | Innovata Limited | Composition |
| US20110150782A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for copd |
| WO2011131663A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | "process for providing particles with reduced electrostatic charges" |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| FI20002215A0 (fi) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
| SI1658872T2 (sl) | 2002-07-31 | 2019-12-31 | Chiesi Farmacetuici S.P.A. | Inhalator prahu |
| MX2011000405A (es) | 2008-07-18 | 2011-03-04 | Prosonix Ltd | Proceso para mejorar la cristalinidad. |
| US8815258B2 (en) * | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| GB201113662D0 (en) | 2011-08-08 | 2011-09-21 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SG11201600110RA (en) | 2013-07-11 | 2016-02-26 | Chiesi Farma Spa | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
-
2015
- 2015-05-28 US US14/724,056 patent/US9554992B2/en active Active
- 2015-06-08 AR ARP150101825A patent/AR100784A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-06-09 RU RU2016147888A patent/RU2697867C2/ru active
- 2015-06-09 KR KR1020167035264A patent/KR102285066B1/ko active Active
- 2015-06-09 ES ES15731264T patent/ES2797073T3/es active Active
- 2015-06-09 MX MX2016016201A patent/MX369346B/es active IP Right Grant
- 2015-06-09 CA CA2951483A patent/CA2951483C/en active Active
- 2015-06-09 CN CN201580030778.XA patent/CN106456570A/zh active Pending
- 2015-06-09 EP EP15731264.6A patent/EP3151812B1/en active Active
- 2015-06-09 WO PCT/EP2015/062764 patent/WO2015189168A1/en active Application Filing
- 2015-06-09 PL PL15731264T patent/PL3151812T3/pl unknown
- 2015-06-09 CN CN202110816277.1A patent/CN113476429A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100269825A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-10-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1h)-quinolinone and a corticosteroid |
| US20100316724A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-12-16 | Innovata Limited | Composition |
| US20110150782A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for copd |
| WO2011131663A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | "process for providing particles with reduced electrostatic charges" |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112016026460A8 (pt) | 2021-07-06 |
| CN106456570A (zh) | 2017-02-22 |
| EP3151812A1 (en) | 2017-04-12 |
| CA2951483C (en) | 2022-10-25 |
| EP3151812B1 (en) | 2020-04-22 |
| US20150352127A1 (en) | 2015-12-10 |
| MX2016016201A (es) | 2017-03-08 |
| BR112016026460A2 (pt) | 2017-08-15 |
| AR100784A1 (es) | 2016-11-02 |
| WO2015189168A1 (en) | 2015-12-17 |
| RU2016147888A (ru) | 2018-07-09 |
| KR20170017926A (ko) | 2017-02-15 |
| US9554992B2 (en) | 2017-01-31 |
| RU2016147888A3 (ru) | 2019-01-17 |
| PL3151812T3 (pl) | 2020-10-19 |
| ES2797073T3 (es) | 2020-12-01 |
| CN113476429A (zh) | 2021-10-08 |
| KR102285066B1 (ko) | 2021-08-05 |
| MX369346B (es) | 2019-11-06 |
| CA2951483A1 (en) | 2015-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11628175B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| RU2697867C2 (ru) | Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств | |
| US10959944B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| EP3020394A1 (en) | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation | |
| US20110097409A1 (en) | Particles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1h)-quinolinone having improved adhesion properties for powder formulations for inhalation | |
| US10786450B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| US10350164B2 (en) | Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
| BR112016026460B1 (pt) | Micropartículas de múltiplos componentes, seu processo de preparação, formulações farmacêuticas e inaladores | |
| KR20220066906A (ko) | 흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자 |