[go: up one dir, main page]

ES2259046T5 - Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo. - Google Patents

Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo. Download PDF

Info

Publication number
ES2259046T5
ES2259046T5 ES01986599T ES01986599T ES2259046T5 ES 2259046 T5 ES2259046 T5 ES 2259046T5 ES 01986599 T ES01986599 T ES 01986599T ES 01986599 T ES01986599 T ES 01986599T ES 2259046 T5 ES2259046 T5 ES 2259046T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
adjuvant
particle size
substance
inhalation
layers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01986599T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2259046T3 (es
Inventor
Michael Walz
Georg Bock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2259046(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001138022 external-priority patent/DE10138022A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2259046T3 publication Critical patent/ES2259046T3/es
Publication of ES2259046T5 publication Critical patent/ES2259046T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de polvos de inhalación, caracterizado porque N+m porciones de aproximadamente igual tamaño de una sustancia con una distribución mayor del tamaño de partículas, que representa el coadyuvante, y N porciones de igual tamaño de una sustancia con una distribución menor del tamaño de partículas, que representa el principio activo, se añaden de forma intermitente en capas a un recipiente de mezcla adecuado y, después de la adición completa, las 2N+m capas de los dos componentes se mezclan mediante un mezclador adecuado, efectuándose primeramente la adición de una porción de la sustancia con un tamaño de partículas mayor, siendo N un número entero >0, preferiblemente >5 y representando m el número 0 ó 1.

Description

Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de preparados en forma de polvo para la inhalación.
Antecedentes de la invención
En el caso del tratamiento de una pluralidad de enfermedades, en particular en el caso del tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias se ofrece la aplicación por inhalación del principio activo. Junto a la aplicación por inhalación de compuestos terapéuticamente eficaces en forma de aerosoles de dosificación y soluciones para la inhalación, se le otorga una particular importancia a la aplicación de polvos de inhalación con contenido en principio activo.
En el caso de principios activos que presentan una actividad particularmente elevada, se requieren, por dosis individual y para conseguir el efecto terapéutico deseado, sólo pequeñas cantidades del principio activo. En estos casos es necesario diluir el principio activo con coadyuvantes adecuados para la preparación del polvo de inhalación. En virtud de la elevada proporción de coadyuvantes, las propiedades del polvo de inhalación quedan determinantemente afectadas por la elección del coadyuvante.
En la tecnología de mezcla de polvos se emplean habitualmente procedimientos de mezcladura que se basan en el método de dilución. En este caso, se dispone previamente todo el principio activo y, a continuación, se combina y mezcla con coadyuvante, por ejemplo en relaciones de 1:1, 1:2 ó 1:4 (véase el documento DE-A-4425255). A las mezclas, así obtenidas, se añade entonces de nuevo coadyuvante en una relación equiparable. Este modo de proceder se repite habitualmente hasta que toda la proporción de coadyuvante se haya mezclado entre sí. Lo problemático en un modo de proceder de este tipo son los problemas de homogeneidad que resultan de ello bajo determinadas circunstancias. Estos aparecen en particular en el caso de mezclas en las que las sustancias presentan un espectro de tamaño de partículas fuertemente diferente. Además, esto se hace particularmente apreciable en el caso de mezclas de polvos en las que la sustancia con la distribución del tamaño de partículas más pequeña, el principio activo, presenta sólo una muy pequeña proporción cuantitativa en la cantidad total de polvo.
Por lo tanto, es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permita la preparación de polvos de inhalación que se distingan por un elevado grado de homogeneidad en el sentido de la uniformidad del contenido.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se encontró que el problema mencionado al comienzo puede resolverse mediante un procedimiento, en el que la sustancia con la distribución del tamaño de partículas más pequeña se extiende, mediante un procedimiento de mezcladura en capas, sobre la sustancia con la distribución del tamaño de partículas más tosca.
El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de polvos de inhalación se caracteriza porque N+m porciones aproximadamente iguales de la sustancia con una distribución mayor del tamaño de partículas y N porciones de igual tamaño de sustancia con una distribución menor del tamaño de partículas se añaden intermitentemente, a modo de capas, a un recipiente de mezcladura adecuado y, después de la adición completa, las 2N+m capas de los dos componentes se mezclan mediante una mezcladora adecuada, efectuándose primeramente la adición de una porción de la sustancia con mayor tamaño de partículas, siendo N un número entero >5, y significando m 0 ó 1.
Preferiblemente, la adición a modo de capas de las fracciones individuales se realiza a través de un dispositivo de tamizado adecuado. Eventualmente, la mezcla total de polvos, una vez finalizado el proceso de mezcladura, se somete todavía a uno o varios procesos de tamizado adicionales. En el procedimiento de acuerdo con la invención, N depende, por naturaleza, entre otros, de la cantidad total de la mezcla de polvos a preparar. En el caso de la preparación de cargas menores, el efecto deseado de una elevada homogeneidad en el sentido de uniformidad en el contenido se puede conseguir ya con una N menor. En principio, de acuerdo con la invención se prefiere que N sea al menos 10 o más, de manera particularmente preferida 20 o más, de manera adicionalmente preferida 30 o mas. Cuanto mayor sea N y, ligado a ello, cuanto mayor sea el número total de las capas formadas de las fracciones de polvo, tanto más homogénea en el sentido de la uniformidad en el contenido se convertirá la mezcla de polvos.
El número m puede significar, en el marco del procedimiento de acuerdo con la invención, 0 ó 1. Si m representa 0, la última fracción, que se añade a modo de capas al equipo de mezcladura adecuado, preferiblemente que se incorpora por tamizado, es la última porción de la sustancia con la distribución más pequeña del tamaño de partículas. Si m representa el número 1, se añade como última fracción, que se agrega a modo de capas en el equipo de mezcladura adecuado, preferiblemente se incorpora por tamizado, la última porción de la sustancia con una distribución mayor del tamaño de partículas. Esto se puede manifestar ventajoso en la medida en que en el caso de m = 1, mediante la última porción de coadyuvante, se puede incorporar eventualmente todavía en la unidad de mezcladura restos de la última fracción de la sustancia con una distribución más fina del tamaño de partículas que se encuentran todavía en la unidad de tamizado.
Si no se define de otro modo, en el marco de la presente invención la sustancia con la distribución más pequeña del tamaño de partículas, que está presente de forma muy finamente molida y en una proporción en masa muy pequeña en la formulación de polvo resultante, representa el principio activo. En el marco de la presente invención, si no se define de otro modo, la sustancia con la distribución mayor del tamaño de partículas, que se presenta toscamente molida y en una gran proporción en masa en la formulación de polvo resultante, representa el coadyuvante.
La presente invención se refiere, en particular, a un procedimiento para la preparación de polvos de inhalación que contienen menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, de manera particularmente preferida menos de 1% de principio activo en mezcla con un coadyuvante fisiológicamente compatible. De acuerdo con la invención, se prefiere un procedimiento para la preparación de polvos de inhalación, en los que 0,04 a 0,8%, de manera particularmente preferida 0,08 a 0,64%, de manera particularmente preferida 0,16 a 0,4% de principio activo está contenido en mezcla con un coadyuvante fisiológicamente inocuo.
El principio activo utilizado presenta, de acuerdo con la invención, preferiblemente un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, preferiblemente de 1 a 6 \mum, de manera particularmente preferida de 2 a 5 \mum. El coadyuvante empleable en el procedimiento de acuerdo con la invención presenta preferiblemente un tamaño medio de partículas de 10 a 100 \mum, preferiblemente 15 a 80 \mum, de manera particularmente preferida 17 a 50 \mum. Son particularmente preferidos, de acuerdo con la invención, procedimientos para la preparación de polvos de inhalación, en los que el coadyuvante presenta un tamaño medio de partículas de 20-30 \mum. La adición de los dos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador de tamizado con una anchura de malla de 0,1 a 2 mm, de manera particularmente preferida 0,3 a 1 mm, a lo sumo preferiblemente de 0,3 a 0,6 mm.
Preferiblemente, se dispone la primera porción de las N+m porciones del coadyuvante y, a continuación, la primera porción de las N porciones del principio activo se incorporan en el recipiente de mezcla. Mientras que en el marco del procedimiento de acuerdo con la invención la adición de los componentes individuales se efectúa habitualmente en porciones de aproximadamente el mismo tamaño, puede ser eventualmente ventajoso que la primera de las N+m porciones de coadyuvante, que se dispone en el equipo de mezcla, presente un mayor volumen que las siguientes porciones de coadyuvante. Preferiblemente, la adición de los dos componentes se efectúa a través de una unidad de tamizado de manera intermitente y a modo de capas en más de 20, preferiblemente más de 25, de manera particularmente preferida más de 30 capas. Por ejemplo, en el caso de una cantidad total de polvo deseada de 30-35 kg, que contiene por ejemplo 0,3-0,5% de principio activo, así como utilizando coadyuvantes habituales, puede efectuarse una incorporación por tamizado de los dos componentes en cada caso en aproximadamente 30 a 60 capas (N = 30-60). El dato precedente del límite superior de 60 capas se realiza únicamente por motivos de economía del procedimiento. No se ha de considerar de ningún modo como una limitación de acuerdo con la invención del número de capas posibles. Es asimismo posible la realización del procedimiento con N>60, tal como resulta claramente evidente para el experto en la materia, con el fin de conseguir el efecto deseado de una homogeneidad lo más elevada posible de la mezcla de polvos.
Eventualmente, el coadyuvante puede consistir también en una mezcla de coadyuvantes más toscos con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 \mum y de un coadyuvante más fino con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum, pudiendo ascender la proporción de coadyuvante más fino en la cantidad total de coadyuvante a 1 hasta 20%. Si los polvos de inhalación, preparables mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, contienen una mezcla a base de fracciones de coadyuvante más toscas y finas, entonces se prefiere, de acuerdo con la invención, la preparación de polvos de inhalación en los que el coadyuvante más tosco presente un tamaño medio de partículas de 17 a 50 \mum, de manera particularmente preferida de 20 a 30 \mum, y el coadyuvante más fino presente un tamaño medio de partículas de 2 a 8 \mum, de manera particularmente preferida de 3 a 7 \mum. En este caso, por tamaño medio de partículas en el sentido aquí utilizado se entiende el valor del 50% de la distribución de volumen, medida con un difractómetro láser según el método de dispersión en seco. En el caso de una mezcla de coadyuvantes a base de porciones de coadyuvante toscas y finas, se prefieren, de acuerdo con la invención, procedimientos con los que se obtengan polvos de inhalación en los que la proporción de coadyuvante más fino en la cantidad total de coadyuvante sea de 3 a 15%, de manera particularmente preferida 5 a 10%.
En el caso de los datos porcentuales mencionados en el marco de la presente invención se trata siempre de porcentaje en peso.
Si como coadyuvante ha de pasar a emplearse una de las mezclas precedentemente mencionadas de coadyuvante tosco con coadyuvante fino, se ofrece, de acuerdo con la invención, la posibilidad de preparar la mezcla de coadyuvantes, asimismo mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, a partir de N porciones de aproximadamente el mismo tamaño de la porción más fina de coadyuvante con N+m porciones aproximadamente de igual tamaño de la fracción más tosca de coadyuvante. En este caso, es aconsejable generar la mezcla de coadyuvantes precedentemente mencionada a partir de las fracciones de coadyuvante mencionadas y, a partir de dicha mezcla generar a continuación, mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, la mezcla total con el principio activo.
Por ejemplo, la mezcla de coadyuvantes se puede obtener, utilizando el procedimiento de acuerdo con la invención, como sigue. La adición de los dos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador de tamizado con una anchura de malla de 0,1 a 2 mm, de manera particularmente preferida 0,3 a 1 mm, de manera sumamente preferida 0,3 a 0,6 mm. Preferiblemente, se dispone la primera fracción de las N+m porciones de coadyuvante más tosco y, a continuación, se incorpora en el recipiente de mezcla la primera porción de las N porciones de la proporción más fina de coadyuvante. La adición de los dos componentes se efectúa intermitentemente mediante incorporación por tamizado en capas de los dos componentes.
Después de la preparación de la mezcla de coadyuvantes, se realiza, a partir de ésta y del principio activo deseado, la preparación del polvo de inhalación con empleo del procedimiento de acuerdo con la invención. La adición de los dos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador de tamizado con una anchura de malla de 0,1 a 2 mm, de manera particularmente preferida 0,3 a 1 mm, de forma sumamente preferida 0,3 a 0,6 mm.
Preferiblemente, se dispone la primera porción de las N+m porciones de la mezcla de coadyuvantes y, a continuación, la primera porción de las N porciones del principio activo se incorpora en el recipiente de mezcla. Preferiblemente, la adición de los dos componentes se efectúa a través de una unidad de tamizado de manera intermitente y a modo de capas en más de 20, preferiblemente más de 25, de manera particularmente preferida más de 30 capas. Por ejemplo, en el caso de una cantidad total de polvo deseada de 30-35 kg, que contiene por ejemplo 0,3-0,5% de principio activo, así como utilizando coadyuvantes habituales, puede efectuarse una incorporación por tamizado de los dos componentes en cada caso en aproximadamente 30 a 60 capas (N = 30-60). Es asimismo posible una realización del procedimiento con N>60, tal como resulta claramente evidente para el experto en la materia, con el fin de conseguir el efecto deseado de una homogeneidad lo más elevada posible de la mezcla de polvos.
Los polvos de inhalación obtenibles mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención pueden contener, en general, todos los principios activos cuya aplicación parezca tener sentido por vía inhalativa desde un punto de vista terapéutico. En este caso, pasan a emplearse preferiblemente principios activos que, por ejemplo, se elijan del grupo consistente en betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides y agonistas de dopamina.
En calidad de betamiméticos pasan a emplearse en este caso, preferiblemente, compuestos que se seleccionan del grupo consistente en bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, mabuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil}-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazo-
lil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxi-bencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propil-
amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4--metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-terc.-butilamino)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De manera particularmente preferida, pasan a emplearse como betamiméticos los principios activos que se seleccionan del grupo consistente en fenoterol, formoterol, salmeterol, mabuterol, 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-
1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3--oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}-etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros así como eventualmente sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De los betamiméticos precedentemente mencionados se les otorga una particular importancia en este caso a los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros así como sus sales por adición de ácido e hidratos farmacológicamente inocuos.
De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionadas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato y xinafoato. Se prefieren particularmente las sales en el caso del salmeterol seleccionadas de hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de las que se prefieren particularmente los sulfatos y xinafoatos. De acuerdo con la invención, de extraordinaria importancia son salmeterol x \Box H_{2}SO_{4} y xinafoato de salmeterol. Se prefieren particularmente las sales en el caso del formoterol seleccionadas de hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las que el hidrocloruro y fumarato son particularmente preferidas. De acuerdo con la invención, tiene una importancia extraordinaria el fumarato de formoterol.
Como anticolinérgicos pasan a emplearse en los procedimientos de acuerdo con la invención preferiblemente sales que se seleccionan del grupo consistente en sales de tiotropio, sales de oxitropio y sales de ipratropio, siendo particularmente preferidas en este caso sales de tiotropio e ipratropio. En las sales precedentemente mencionadas, los cationes tiotropio, oxitropio e ipratropio representan los componentes farmacológicamente activos. Por las sales empleables en el marco de la presente invención se han de entender los compuestos que, junto a tiotropio, oxitropio o ipratropio contienen como ion conjugado (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o para-toluenosulfonato. En el marco de la presente invención, de todas las sales de los anticolinérgicos precedentemente mencionadas, se prefieren el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. Son de una extraordinaria importancia de acuerdo con la invención los anticolinérgicos seleccionados del grupo consistente en bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio y bromuro de ipratropio. Es particularmente preferido el bromuro de tiotropio. Los anticolinérgicos precedentemente mencionados pueden presentarse eventualmente en forma de sus solvatos e hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio se le otorga, de acuerdo con la invención, una gran importancia, por ejemplo, al bromuro de tiotropio monohidrato.
En el marco de la presente invención se entienden por corticosteroides compuestos que se seleccionan del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona. Se prefiere en el marco de la presente invención los corticosteroides seleccionados del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona, otorgándose en este caso una particular importancia a budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, en particular a la budesonida y a la fluticasona. Eventualmente, en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación corticosteroide se utiliza también solamente la denominación esteroides. Una referencia a los esteroides abarca, en el marco de la presente invención, una referencia a sales o derivados que pueden formarse por los esteroides. Como posibles sales o derivados se mencionan, a título de ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, los corticosteroides pueden presentarse también en forma de sus
hidratos.
En el marco de la presente invención por agonistas de dopamina se entienden compuestos que se seleccionan del grupo consistente en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. Preferiblemente, en el marco de la presente invención se emplean agonistas de dopamina que se seleccionan del grupo consistente en pramipexol, talipexol y viozan, otorgándose una particular importancia a pramipexol. Una referencia a los agonistas de dopamina precedentemente mencionados abarca, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, eventualmente existentes, y eventualmente a sus hidratos. Por sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, que pueden formarse por los agonistas de dopamina precedentemente mencionados, se entienden, por ejemplo, sales farmacéuticamente compatibles que se seleccionan de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.
El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de mezclas de polvos para la inhalación puede encontrar aplicación para la preparación de polvos de inhalación que contienen uno o varios de los principios activos precedentemente mencionados. Por ejemplo, si han de prepararse polvos de inhalación, cuyos componentes farmacéuticamente activos consisten en principios activos diferentes, entonces dicha preparación se puede garantizar mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, por ejemplo incorporando por tamizado en el equipo de mezcla N+m porciones de aproximadamente igual tamaño de coadyuvante o mezcla de coadyuvantes con O porciones de aproximadamente igual tamaño de uno de los componentes de principio activo y P porciones de aproximadamente igual tamaño del otro componente de principio activo a modo de capas e intermitentemente. En este caso, el número de las fracciones P y O puede elegirse, por ejemplo, de modo que P+O signifique N. Si el procedimiento de acuerdo con la invención ha de servir para la preparación de polvos de inhalación que, por ejemplo, contienen dos principios activos, entonces se pueden mencionar preferiblemente en este punto como posibles combinaciones de principios activos la combinación, por ejemplo, de uno de los anticolinérgicos precedentemente mencionados con uno de los corticosteroides precedentemente mencionados o la combinación de uno de los anticolinérgicos precedentemente mencionados con uno de los betamiméticos precedentemente mencionados.
Como coadyuvantes fisiológicamente inocuos que pueden pasar a emplearse en el marco del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención se pueden mencionar, por ejemplo, monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a emplearse como coadyuvante lactosa, de manera sumamente preferida lactosa monohidrato.
Los polvos de inhalación, que pueden obtenerse de acuerdo con el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, se distinguen por un grado extraordinariamente elevado de homogeneidad en el sentido de una uniformidad en el contenido. Ésta se encuentra en un intervalo de <8%, preferiblemente <6%, de manera particularmente preferida <4%. Los polvos de inhalación, preparables mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, presentan eventualmente incluso homogeneidades en el sentido de una precisión de dosificación única que ascienden a <3%, eventualmente a <2%.
Los polvos de inhalación obtenibles mediante el procedimiento de acuerdo con la invención pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una cámara de medición (por ejemplo de acuerdo con el documento US 4570630A) o a través de otros dispositivos (por ejemplo según el documento DE 36 25 685 A). No obstante, de manera preferida, los polvos de inhalación obtenibles mediante el procedimiento de acuerdo con la invención se envasan en cápsulas (en las denominadas cápsulas de inhalación) que pasan a emplearse en inhaladores tales como se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/28958. Si el polvo de inhalación, obtenible mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, ha de envasarse en cápsulas (cápsulas de inhalación) en el sentido de la aplicación precedentemente mencionada, se ofrecen cantidades de carga de 3 a 10 mg, preferiblemente de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula, pudiendo depender esta cantidad de carga en gran medida de la elección del principio activo utilizado. En el caso del principio activo bromuro de tiotropio, las cápsulas, en el caso de las cantidades de carga precedentemente mencionadas, contienen entre 1,2 y 80 \mug de catión tiotropio. En el caso de una cantidad de carga de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula, preferida para el bromuro de tiotropio, por cada cápsula están contenidos entre 1,6 y 48 \mug, preferiblemente entre 3,2 y 38,4 \mug, de manera particularmente preferida entre 6,4 y 24 \mug de tiotropio. En este caso, un contenido de, por ejemplo, 18 \mug de tiotropio corresponde a un contenido de aproximadamente 21,7 \mug de bromuro de tiotropio.
Por consiguiente, cápsulas con una cantidad de carga de 3 a 10 mg de polvo de inhalación contienen, de acuerdo con la invención, preferiblemente entre 1,4 y 96,3 \mug de bromuro de tiotropio. En el caso de una cantidad de carga preferida de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula están contenidos, por cada cápsula, entre 1,9 y 57,8 \mug, preferiblemente entre 3,9 y 46,2 \mug, de manera particularmente preferida entre 7,7 y 28,9 \mug de bromuro de tiotropio. En este caso, un contenido de, por ejemplo, 21,7 \mug de bromuro de tiotropio corresponde a un contenido de aproximadamente 22,5 \mug de bromuro de tiotropio monohidrato.
Por consiguiente, cápsulas con una cantidad de carga de 3 a 10 mg de polvo de inhalación contienen, preferiblemente, entre 1,5 y 100 \mug de bromuro de tiotropio monohidrato. En el caso de una cantidad de carga preferida de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula están contenidos, por cápsula, entre 2 y 60 \mug, preferiblemente entre 4 y 48 \mug, de manera particularmente preferida entre 8 y 30 \mug de bromuro de tiotropio monohidrato.
En los siguientes ejemplos se describe un modo de proceder posible para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención en el ejemplo de una mezcla de polvos que contiene bromuro de tiotropio monohidrato. La capacidad de transferencia directa de este procedimiento explicado a título de ejemplo para la preparación de polvos de inhalación, que contienen uno o varios de los otros principios activos precedentemente mencionados, resulta evidente para el experto en la materia. De manera correspondiente, los siguientes ejemplos sirven únicamente para dar una explicación más amplia de la presente invención, sin limitar el alcance de la invención a las formas de realización descritas a título de ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales de partida
En los ejemplos siguientes se utiliza como coadyuvante más tosco lactosa monohidrato (200M). Éste se puede adquirir, por ejemplo, de la firma DMV International, 5460 Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
En los ejemplos siguientes se utiliza como coadyuvante más fino lactosa monohidrato (5 \mu). Éste se puede obtener mediante procedimientos habituales (micronización) a partir de lactosa monohidrato 200M. Lactosa monohidrato 200M se puede adquirir, por ejemplo, de la firma DMV International, 5460 Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de bromuro de tiotropio monohidrato
En un recipiente de reacción adecuado se incorporan en 25,7 kg de agua 15,0 kg de bromuro de tiotropio, que se puede obtener tal como se da a conocer en el documento EP 418 715 A1. La mezcla se calienta hasta 80-90ºC y se agita a temperatura constante hasta que se forme una solución transparente. Carbono activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua, y esta mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se continúa lavando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se agita durante al menos 15 min a 80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un filtro caldeado en un aparato previamente calentado a una temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se aclara posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría con 3-5ºC por cada 20 minutos hasta una temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua fría, el aparato se continúa enfriando hasta 10-15ºC y la cristalización se completa mediante una agitación posterior de al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un secador con embudo Buchner y la masa de cristales aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC a lo largo de 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos con el fin de poner a disposición el principio activo en forma del tamaño medio de partículas que corresponda a las especificaciones de acuerdo con la invención.
En el sentido de la presente invención, por tamaño medio de partículas se ha de entender el valor en \mum en el que el 50% de las partículas de la distribución en volumen poseen un tamaño de partícula menor o el mismo en comparación con el valor indicado. Para la determinación de la distribución de la suma de la distribución del tamaño de partículas se emplea como método de medición difracción por láser/dispersión en seco.
Seguidamente se describe como se puede efectuar la determinación del tamaño medio de partículas de los distintos componentes de la formulación de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Determinación del tamaño de partículas de lactosa finamente dividida Aparato de medición y ajustes
El servicio de los aparatos se efectúa en coincidencia con las instrucciones de uso del fabricante.
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la muestra/aportación de producto
Al menos 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan sobre un naipe. Con otro naipe se desmenuzan todos los aglomerados mayores. El polvo se reparte entonces en forma finamente distribuida sobre la mitad superior de la ranura de vibración (a partir de aprox. 1 cm del borde delantero). Después del inicio de la medición, se varía la frecuencia de la ranura de vibración de aprox. 40% a 100% (hacia el final de la medición). El tiempo, en el que se aporta en cada caso toda la muestra asciende a 10 hasta 15 s.
\newpage
B) Determinación del tamaño de partículas de bromuro de tiotropio monohidrato, micronizado
El servicio de los aparatos se efectúa en coincidencia con las instrucciones de uso del fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Aparato de medición y ajustes
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la muestra/aportación de producto
Al menos 200 mg de la sustancia de ensayo se pesan sobre un naipe. Con otro naipe se desmenuzan todos los aglomerados mayores. El polvo se reparte entonces en forma finamente distribuida sobre la mitad superior de la ranura de vibración (a partir de aprox. 1 cm del borde delantero). Después del inicio de la medición, se varía la frecuencia de la ranura de vibración de aprox. 40% a 100% (hacia el final de la medición). La aportación de la muestra debería ser, en lo posible, continua. Sin embargo, la cantidad de producto no debería ser demasiado grande, con el fin de alcanzar una dispersión suficiente. El tiempo, en el que se aporta en cada caso toda la muestra asciende, para 200 mg, por ejemplo a aprox. 15 hasta 25 s.
\newpage
C) Determinación del tamaño de partículas de lactosa 200M
El servicio de los aparatos se efectúa en coincidencia con las instrucciones de uso del fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Aparato de medición y ajustes
5
Preparación de la muestra/aportación de producto
Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo se pesan sobre un naipe. Con otro naipe se desmenuzan todos los aglomerados mayores. El polvo se transfiere al embudo de la ranura de vibración. Entre la ranura de vibración y el embudo se ajusta una distancia de 1,2 a 1,4 mm. Después del inicio de la medición, el ajuste de la amplitud de la ranura de vibración se eleva de 0 hasta 40ºC hasta que se ajuste un flujo continuo de producto. Después, se reduce hasta una amplitud de aprox. 18%. Hacia el final de la medición, la amplitud se eleva hasta 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema de aparatos
Para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden encontrar utilización, por ejemplo, las siguientes máquinas y aparatos:
Recipiente de mezcla o mezclador de polvos: mezclador de ruedas Rhön 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granulador de tamizado: Quadro Comil; tipo: 197-S; fabricante: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
La realización de la etapa 1.1 para la preparación de una mezcla de coadyuvantes, que se describe a continuación, puede también suprimirse en función de la elección del principio activo. Si se pretende una mezcla de polvos que, junto al principio activo, contenga únicamente coadyuvante de una distribución unitaria tosca del tamaño de partículas, se puede proceder directamente de acuerdo con la etapa 1.2.
\vskip1.000000\baselineskip
1.1: Mezcla de coadyuvantes
Como componente coadyuvante más tosco se emplean 31,82 g de lactosa monohidrato para fines de inhalación (200M). Como componente de coadyuvante más fino se emplean 1,68 kg de lactosa monohidrato (5 \mum). En los 33,5 kg de mezcla de coadyuvantes obtenida de lo anterior, la proporción del componente coadyuvante más fino asciende a 5%.
Sobre un granulador de tamizado adecuado con un tamiz con una anchura de malla de 0,5 mm se disponen en un recipiente mezclador adecuado aproximadamente 0,8 a 1,2 kg de lactosa monohidrato para fines de inhalación (200M). A continuación, se incorporan por tamizado, de manera intermitente, lactosa monohidrato (5 \mum) en porciones de aproximadamente 0,05 a 0,07 kg y lactosa monohidrato para fines de inhalación (200 M) en porciones de 0,8 a 1,2 kg. Lactosa monohidrato para fines de inhalación (200M) y lactosa monohidrato (5 \mum) se añaden en 31 o bien en 30 capas (tolerancia: 6 capas).
Los componentes incorporados por tamizado se mezclan a continuación con un mezclador de caída libre (mezcladura: 900 revoluciones).
\vskip1.000000\baselineskip
1.2: Mezcla de polvos con contenido en principio activo
Para la preparación de la mezcla final se emplean 32,87 kg de la mezcla de coadyuvantes (1.1) y 0,13 kg de bromuro de tiotropio monohidrato micronizado. En los 33,0 kg de polvo de inhalación obtenidos a partir de lo anterior, la proporción en principio activo asciende a 0,4%.
Sobre un granulador de tamizado adecuado con un tamiz con una anchura de malla de 0,5 mm se disponen en un recipiente mezclador adecuado aproximadamente 1,1 a 1,7 kg de mezcla de coadyuvantes (1.1). A continuación, se incorporan por tamizado de manera intermitente y a modo de capas, bromuro de tiotropio monohidrato en porciones de aproximadamente 0,003 kg y mezcla de coadyuvantes (1.1) en porciones de 0,6 a 0,8 kg. La adición de la mezcla de coadyuvantes y del principio activo se efectúa en 46 ó 45 capas (tolerancia: 9 capas).
Los componentes incorporados por tamizado se mezclan a continuación en un mezclador de caída libre (mezcladura: 900 revoluciones). La mezcla final se añade todavía dos veces sobre un granulador de tamizado y, a continuación, se mezcla en cada caso (mezcladura: 900 revoluciones).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Con la mezcla obtenida según el Ejemplo 1, se obtienen cápsulas de inhalación de la siguiente composición:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Cápsula de inhalación de la composición
8
El polvo de inhalación necesario para la preparación de las cápsulas se obtuvo en analogía al Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Cápsula de inhalación de la composición:
9
El polvo de inhalación necesario para la preparación de las cápsulas se obtuvo en analogía al Ejemplo 1.

Claims (8)

1. Procedimiento para la preparación de polvos de inhalación, caracterizado porque N+m porciones de aproximadamente igual tamaño de una sustancia con una distribución mayor del tamaño de partículas, que representa el coadyuvante, y N porciones de igual tamaño de una sustancia con una distribución menor del tamaño de partículas, que representa el principio activo, se añaden de forma intermitente en capas a un recipiente de mezcla adecuado y, después de la adición completa, las 2N+m capas de los dos componentes se mezclan mediante un mezclador adecuado, efectuándose primeramente la adición de una porción de la sustancia con un tamaño de partículas mayor, siendo N un número entero >5, y representando m el número 0 ó 1.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la adición en capas de las fracciones individuales se efectúa a través de un dispositivo de tamizado adecuado.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque m representa el número 1.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque se obtienen polvos de inhalación que contienen menos de 5%, preferiblemente menos de 2% de principio activo.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el principio activo utilizado presenta un tamaño de partículas de 0,5 a 10 \mum, preferiblemente de 1 a 6 \mum.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el coadyuvante utilizado presenta un tamaño medio de partículas de 10 a 100 \mum, preferiblemente de 15 a 80 \mum.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el coadyuvante se compone de una mezcla de coadyuvante más tosco con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 \mum y coadyuvante más fino con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum, pudiendo ascender la proporción de coadyuvante más fino en la cantidad total de coadyuvante a 1 hasta 20%.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como principio activo están contenidos uno o varios compuestos elegidos del grupo consistente en betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides y agonistas de dopamina.
ES01986599T 2000-10-12 2001-10-09 Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo. Expired - Lifetime ES2259046T5 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
DE10050635 2000-10-12
DE10138022 2001-08-10
DE2001138022 DE10138022A1 (de) 2001-08-10 2001-08-10 Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2259046T3 ES2259046T3 (es) 2006-09-16
ES2259046T5 true ES2259046T5 (es) 2011-02-28

Family

ID=26007343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01986599T Expired - Lifetime ES2259046T5 (es) 2000-10-12 2001-10-09 Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6585959B2 (es)
EP (1) EP1326585B2 (es)
JP (2) JP4986369B2 (es)
KR (1) KR100849837B1 (es)
CN (1) CN1269470C (es)
AR (1) AR034166A1 (es)
AT (1) ATE319422T1 (es)
AU (2) AU2002218220B2 (es)
BG (1) BG66194B1 (es)
BR (1) BR0114316A (es)
CA (1) CA2425005C (es)
CY (1) CY1105037T1 (es)
CZ (1) CZ300022B6 (es)
DE (1) DE50109178D1 (es)
DK (1) DK1326585T4 (es)
EA (1) EA004689B1 (es)
EE (1) EE05146B1 (es)
EG (1) EG24478A (es)
ES (1) ES2259046T5 (es)
HK (1) HK1060522A1 (es)
HR (1) HRP20030277B1 (es)
HU (1) HU229512B1 (es)
IL (2) IL154919A0 (es)
ME (1) ME02762B (es)
MX (1) MXPA03003219A (es)
MY (1) MY155912A (es)
NO (1) NO333719B1 (es)
NZ (1) NZ525781A (es)
PE (1) PE20020424A1 (es)
PL (1) PL204733B1 (es)
PT (1) PT1326585E (es)
RS (1) RS50495B (es)
SA (1) SA01220518B1 (es)
SI (1) SI1326585T2 (es)
SK (1) SK285841B6 (es)
TW (1) TWI283180B (es)
UA (1) UA75375C2 (es)
UY (1) UY26960A1 (es)
WO (1) WO2002030390A2 (es)
ZA (1) ZA200301349B (es)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1292281E (pt) * 2000-10-12 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Novos pos para inalacao contendo tiotropio
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
MXPA03010797A (es) * 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Combinacion de agonista del receptor d2 de dopamina y tiotropio o derivados del mismo para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y otras de tipo inflamatorio.
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE60308497T2 (de) * 2002-04-04 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverzubereitungen zur inhalation
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
MXPA05001903A (es) * 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Composicion para inhalacion.
JP4744876B2 (ja) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
ATE498394T1 (de) 2003-09-02 2011-03-15 Norton Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung eines medikaments
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
PE20050446A1 (es) 2003-11-03 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, asi como las formulaciones medicamentosas que las contienen
CN1875020B (zh) 2003-11-03 2010-04-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新颖的噻托铵盐,其制备方法及其药物制剂
WO2005053648A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
CA2597557A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Glaxo Group Limited Processes for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
JP5227790B2 (ja) 2005-05-02 2013-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
DK2264042T3 (da) * 2007-07-27 2012-08-20 Cargill Inc Mikronisering af polyoler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP4166107A1 (en) 2008-05-09 2023-04-19 Nuvaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
JP2011529135A (ja) * 2008-07-24 2011-12-01 レール・リキード−ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード 遷移金属含有膜の堆積のためのヘテロレプティック（ｈｅｔｅｒｏｌｅｐｔｉｃ）シクロペンタジエニル遷移金属前駆体
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CN102639077B (zh) 2009-10-27 2015-05-13 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
EP2498705B1 (en) 2009-11-11 2014-10-15 Holaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP2575786B1 (en) 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
US20180021256A1 (en) 2014-07-09 2018-01-25 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of formulations for inhalation
PT3175842T (pt) * 2015-12-03 2020-03-04 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Processo de mistura de pó seco
EP3826620A4 (en) * 2018-07-12 2023-03-08 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi INHALATION COMPOSITIONS CONTAINING DOPAMINE GONISTS
WO2022146255A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
BE891013A (fr) † 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd Compositions pharmaceutique
JPS60150823A (ja) * 1984-01-17 1985-08-08 Satake Eng Co Ltd 穀物混合装置
JPH0439388A (ja) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd 土砂と繊維状物との混合方法
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06198156A (ja) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov 噴霧積層混合器
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
GB9322014D0 (en) † 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
ES2192866T3 (es) 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1326585T3 (da) 2006-05-22
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
IL154919A (en) 2011-01-31
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
IL154919A0 (en) 2003-10-31
JP4986369B2 (ja) 2012-07-25
PL362511A1 (en) 2004-11-02
EA200300429A1 (ru) 2003-10-30
MEP42708A (en) 2011-02-10
WO2002030390A3 (de) 2002-06-27
ZA200301349B (en) 2004-06-30
EP1326585B2 (de) 2010-09-29
MY155912A (en) 2015-12-15
BR0114316A (pt) 2003-08-26
CN1469733A (zh) 2004-01-21
UA75375C2 (en) 2006-04-17
EP1326585B1 (de) 2006-03-08
AU2002218220B2 (en) 2006-06-15
CA2425005A1 (en) 2003-04-04
JP2004510806A (ja) 2004-04-08
PL204733B1 (pl) 2010-02-26
USRE38912E1 (en) 2005-12-06
DE50109178D1 (de) 2006-05-04
HK1060522A1 (en) 2004-08-13
SI1326585T1 (sl) 2006-06-30
HRP20030277B1 (en) 2011-09-30
SI1326585T2 (sl) 2011-01-31
JP2009197025A (ja) 2009-09-03
ATE319422T1 (de) 2006-03-15
KR20030051706A (ko) 2003-06-25
CY1105037T1 (el) 2010-03-03
PT1326585E (pt) 2006-05-31
ME02762B (me) 2011-05-10
HUP0301268A2 (hu) 2003-10-28
AR034166A1 (es) 2004-02-04
PE20020424A1 (es) 2002-07-02
NO20031692D0 (no) 2003-04-11
NO20031692L (no) 2003-06-06
MXPA03003219A (es) 2004-12-03
SA01220518B1 (ar) 2006-12-10
CZ300022B6 (cs) 2009-01-14
WO2002030390A2 (de) 2002-04-18
BG107673A (bg) 2003-11-28
KR100849837B1 (ko) 2008-08-01
AU1822002A (en) 2002-04-22
NZ525781A (en) 2004-11-26
US6585959B2 (en) 2003-07-01
UY26960A1 (es) 2002-06-20
CN1269470C (zh) 2006-08-16
EE200300170A (et) 2003-06-16
DK1326585T4 (da) 2011-01-10
NO333719B1 (no) 2013-09-02
TWI283180B (en) 2007-07-01
HU229512B1 (en) 2014-01-28
EP1326585A2 (de) 2003-07-16
EA004689B1 (ru) 2004-06-24
YU27403A (sh) 2006-03-03
SK4372003A3 (en) 2003-07-01
CA2425005C (en) 2008-08-05
EG24478A (en) 2009-08-03
BG66194B1 (bg) 2012-01-31
SK285841B6 (sk) 2007-09-06
RS50495B (sr) 2010-03-02
EE05146B1 (et) 2009-04-15
ES2259046T3 (es) 2006-09-16
HUP0301268A3 (en) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2259046T5 (es) Procedimiento para producir formulaciones en forma de polvo.
ES2296976T3 (es) Procedimiento de esparcimiento para la fabricacion de formulaciones en polvo.
US20070231272A1 (en) Process for Preparing Inhalable Powders
DE10138022A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen