MXPA05001903A - Composicion para inhalacion. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una composicion de polvos anhidros para inhalacion que contiene particulas de medicamento y una mezcla de particulas de lactosa con un VMD de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 120 micras, y un diametro menor de 250 micras, la mezcla se caracteriza porque hasta 96% en peso de las particulas de lactosa son de menos de 250 micras de diametro, y en donde hasta 25% en peso de las particulas de lactosa tienen un diametro de menos de 5 micras. La composicion permite una dispersion mas exacta, uniforme y consistente cuando se utiliza, por ejemplo, con un inhalador de polvos anhidros para dosis multiples. Tambien se describen los metodos para utilizar las composiciones de la invencion.

Description

COMPOSICIÓN PARA INHALACIÓN REFERENCIA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad ante la Solicitud de Patente del Reino Unido No. 0219513.7 presentada el 21 de agosto de 2002 y la Solicitud de Patente del Reino Unido No. 0219513.9 presentada el 21 de agosto de 2002.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las composiciones de polvos anhidros para inhalación, su preparación y uso. En particular, esta relacionada con formulaciones del medicamento formoterol y los derivados aceptables para uso farmacéutico de éste mezclados con lactosa particulada.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Para poder ser inspirados hacia los lugares blancos de los pulmones de los pacientes, los medicamentos para inhalación por lo regular se proporcionan en forma micronizada con tamaños de partícula promedio de hasta 10 mieras. Se ha desarrollado un número de dispositivos para ayudar al suministro de estos medicamentos hacia los pulmones de los pacientes. En un tipo de dispositivo, el dispositivo inhalador de polvos anhidros (DPI) , el medicamento que va a ser inhalado se dosifica en una corriente de aire producida por la acción de inhalación del paciente. Se han desarrollado diversos dispositivos. El dispositivo puede ser un dispositivo para dosis única (por ejemplo en donde el medicamento se dosifica a partir de un medio de dosificación premedido como puede ser una cápsula) o de dosis múltiple (en donde el medicamento se almacena en un reservorio y luego se dosifica antes de la dispersión en la corriente de aire o donde el medicamento se mide previamente y luego se almacena en paquetes para dosis múltiples como las ampollas o blisters) . En algunos dispositivos DPI, el medicamento particulado se combina con un polvo excipiente de tamaño de partícula promedio más grande y las partículas de medicamento se combinan con el excipiente para crear una mezcla generalmente homogénea. El tamaño de partícula más grande del excipiente da origen a la mezcla de polvos que puede fluir, y la homogeneidad de la mezcla le permite ser dosificado en dosis exactamente medibles . Esto es de importancia particular cuando en una dosis se necesitan solo cantidades muy pequeñas del medicamento. Los polvos de excipientes de esta clase y las composiciones farmacéuticas en polvo para inhalación que utilizan estos excipientes están descritos, por ejemplo, en la Patente US 3,957,965.

La dosificación exacta de medicamentos inhalantes altamente potentes provoca problemas específicos, en vista deque la cantidad de medicamento en la composición en relación con la del portador probablemente es particularmente pequeña (menos de una parte de medicamento para 50 partes del portador) . Esto se ejemplifica por el medicamento formoterol, el cual muchas veces se administra a los pacientes en una dosis de menos de 60 microgramos (las dosis pueden ser tan pequeñas como 6 microgramos) .

La Patente US 6,199,607 de Trofast describe un proceso en múltiples etapas para preparar una composición de formoterol en polvo anhidro. El proceso como se describe incluye el mezclado de los componentes seguido por la micronización de la mezcla. Las partículas micronizadas posteriormente fueron tratadas para eliminar las áreas amorfas en su estructura cristalina. Las partículas entonces se aglomeran, tamizan y esferonizan, seguido por un segundo tamizado, esferonización y tamizado.

Lo que se necesita entonces son métodos sencillos para producir medicamentos en polvo anhidro conservando al mismo tiempo las características deseables de flujo y depositación después de la dispersión.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona las composiciones para la inhalación de medicamentos en polvos anhidros, que consiste en un medicamento particulado y un portador lactosa de tamaños de partícula y proporciones definidas . Las composiciones permiten una dispersión exacta, uniforme y consistente cuando se utilizan con, por ejemplo, un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis. También están descritos los métodos para utilizar las composiciones de la invención.

Por tanto, se describen las composiciones para inhalación de polvos anhidros de un medicamento particulado (por ejemplo formoterol) y lactosa de tamaño de partícula y proporciones definidas, las cuales son de fácil manejo, y pueden ser llenadas fácilmente en el depósito de un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis (MPDI) , (véase, por ejemplo WO 92/10229. Además, estas composiciones se dosifican más exactamente y proporcionan dispersiones más uniformes y consistentes cuando se dispersan mediante los dispositivos MDPI. Algunas composiciones también pueden ser más estables .

Un aspecto de la invención proporciona una composición de polvos anhidros para inhalación que contiene partículas de medicamento y una mezcla de partículas de lactosa con una VMD de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 120 mieras, y un diámetro de menos de 250 mieras, la mezcla se caracteriza en que hasta 96% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 150 mieras de diámetro y en donde hasta 25% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 5 mieras de diámetro .

Otro aspecto de la invención se encarga de un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis que contiene la composición de conformidad con la invención.

Un aspecto de la invención proporciona los métodos para la administración de un medicamento particulado, que consisten en la inhalación de una composición de la invención a partir de un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para la administración de una cantidad terapéutica eficaz de las composiciones preparadas por los procesos de la invención, para tratamiento de los estados que responden a los medicamentos de elección.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : representación gráfica de la distribución del tamaño de partículas para las partículas de lactosa.

Figura 2 : representación gráfica del medicamento por la activación a partir de un producto comercial representativo con una reclamación de la etiqueta de 6 µg de formoterol (OXIS TURBUHALER™, Lote ZE226) .

Figura 3 : representación gráfica del suministro del medicamento por la activación de un MDPI IVAX™ con una reclamación de la etiqueta de 6 g.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona las composiciones para la inhalación de medicamento en polvos anhidros que consiste en un medicamento particulado y un portador lactosa de tamaños de partícula y proporciones definidas . Las composiciones proporcionan una dispersión más exacta, uniforme y consistente cuando se utilizan con, por ejemplo, un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis . También están descritos los métodos para utilizar las composiciones de la invención.

Las patentes, solicitudes publicadas y literatura científica mencionadas en la presente establecen el conocimiento de los expertos en la técnica y por ello se incorporan como referencia en sus enterezas en el mismo grado en que cada una se indica específicamente e individualmente como incorporada como referencia. Cualquier contradicción entre cualquiera de las referencias mencionadas en la presente y las enseñanzas específicas de esta especificación deben solucionarse a favor de esta última. Del mismo modo, cualquier contradicción entre la definición comprendida en la técnica de una palabra o frase o una definición de la palabra o frase según se enseña específicamente en esta especificación debe solucionarse a favor de ésta última.

Los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el significado que comprende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina de otro modo. Se hade referencia en la presente a diversas metodologías y materiales conocidos para los expertos en la técnica. Los trabajos de las referencias patrón que establecen los principios generales de la farmacología incluyen Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed. , McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Cualquiera de los materiales y/o métodos convenientes conocidos para los expertos pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invención. No obstante, se describen materiales y los métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y los ejemplos pueden obtenerse de fuentes comerciales, a menos que se indique de otro modo.

Cuando se utiliza en esta especificación, bien sea en una frase de transición o en el cuerpo de las cláusulas, los términos "comprende (n) " y "que comprende" deben interpretarse con un significado abierto. Es decir, los términos deben ser interpretados como sinónimos con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos" . Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o la composición tiene al menos las características o componentes mencionados, pero también puede contener otras características o componentes .

Cuando se utiliza en esta especificación, las formas singulares "un", "uno" y "el", "la", también comprende específicamente las formas plurales de los términos a los que se refiere, a menos que la claridad del contenido mencione de otro modo.

El término "aproximado" se utiliza en la presente para entender aproximadamente, en la región de, casi o alrededor de . Cuando se utiliza el término "aproximado" junto con un intervalo numérico, éste modifica el intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximado" se utiliza en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor mencionado por una varianza de 5%.

Cuando se utilice en la presente, a menos que se indique de otro modo específicamente, la palabra "ó" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "excluyente" de "cualquiera de los dos/ó".

Se hace referencia en la presente con detalle a las modalidades específicas de la invención. Aunque la invención será descrita en relación con estas modalidades específicas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a estas modalidades específicas. Por el contrario, se pretende cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes conforme puedan estar incluidas dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas . En la siguiente descripción se establecen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión perfecta de la presente invención. La presente invención puede practicarse sin algunos o todos estos detalles específicos. En otros casos no se han descrito con detalle operaciones de fabricación bien conocidas para no ocultar innecesariamente la presente invención. ün aspecto de la presente invención proporciona una composición para inhalación de polvos anhidros que contiene partículas de medicamento y una mezcla de partículas de lactosa con un diámetro volúmico promedio (VMD) de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 120 mieras, y un diámetro de menos de 250 mieras. La mezcla se caracteriza porque hasta 96% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 150 mieras de diámetro, y en donde hasta 25% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 5 mieras de diámetro.

En una modalidad, hasta 85% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 90 mieras de diámetro, mientras que en otra modalidad hasta 37% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 60 mieras de diámetro .

En todavía otra modalidad, hasta 35% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 30 mieras de diámetro, mientras que en todavía otras modalidades hasta 31.5% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 15 mieras de diámetro .

En otras modalidades de este aspecto, hasta 30% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 30 mieras de diámetro, y en algunas modalidades entre 6.5 y 24.5% en peso de la lactosa son de menos de 5 mieras de diámetro .

En algunas modalidades de este aspecto, la composición contiene hasta 10% en peso de medicamento. En otras modalidades, el medicamento es formoterol o un derivado farmacéutico o sal de éste. En algunos casos el medicamento es fumarato de formoterol dihidratado .

Cuando se utiliza en la presente, la mención de un intervalo numérico para una variable está destinada a transmitir que la invención puede practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de este intervalo. Así pues, para una variable que sea en sí misma pequeña, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. Del mismo modo, para una variable que sea por sí misma continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describa como con valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 ó 2, para variables que sean por sí mismas pequeñas, y puede ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, o cualquier otro valor real para las variables que sean por sí mismas continuas.

Cuando se utiliza en la presente, "hasta", cuando se utiliza junto con un porcentaje de partículas de lactosa de un tamaño mencionado, se entiende que es necesaria la presencia de una cantidad diferente de cero de las partículas del tamaño mencionado y que el porcentaje numérico mencionado es el límite superior para la presencia de las partículas del tamaño mencionado.

Otro aspecto de la invención se encarga de un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis que contiene una composición de conformidad con la invención.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para la administración de un medicamento particulado, que consiste en la inhalación a partir de un MDI de una composición para inhalación de polvos anhidros de la invención.

Las composiciones de conformidad con la invención se formulan, como una opción, en un vehículo aceptado para uso farmacéutico con cualquiera de las porciones médicamente inertes y aceptables para uso farmacéutico como portadores, incluidos los diluyentes, excipientes, agentes tensoactivos y saborizantes (véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Gennaro, Mack & Publishing Co., Easton, PA 1990 y Remington; The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995) . Aunque el tipo de portador/vehículo aceptado para uso farmacéutico que se emplee para producir las composiciones de la invención será diferente dependiendo del modo de administración de la composición a un mamífero, los portadores generalmente aceptados para uso farmacéutico son inertes y no tóxicos en el medio fisiológico. Véase también Zeng y col., Particulate Interactions in Dry Powder Formulations of Inhalation, Taylor & Francis, Londres, 2001.

Cuando se utiliza en la presente "medicamento" ó "ingrediente activo" se entiende que comprende los farmacéuticos activos adecuados para terapia de inhalación en forma de polvos anhidros. Los ejemplos representativos, no limitadores incluyen broncodilatadores (por ejemplo epinefrina, metaproterenol , terbutalina, albuterol y similares) , agentes anticolinérgicos (por ejemplo bromuro de ipratropio) , xantinas (por ejemplo difilina, aminofilina) , corticosteroides inhalantes (por ejemplo flunisolido, beclometasona, budenosido y similares) , o agonistas de los receptores ß-2 adrenérgicos (por ejemplo salmeterol y formoterol) .

El medicamento puede estar en cualquier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantiómero puro, particularmente el enantiómero R, R, una mezcla de enantiómeros , un racemato o una mezcla de estos (por ejemplo formoterol) . Los derivados aceptados para uso farmacéutico de formoterol incluyen las sales aceptadas para uso farmacéutico, en particular las sales de adición cida con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico. La sal también puede ser con un ácido orgánico como el ácido acético, succínico, maléico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico o benzoico. El ingrediente activo y los derivados aceptados para uso farmacéutico de estos pueden existir en la forma de un solvato, en particular de un hidrato .

Una forma de ingrediente activo para utilizarlo en la invención es fumarato de formoterol, especialmente el fumarato de formoterol dihidratado, por conveniencia en su forma racémica. El formoterol, las sales e hidratos de éste y los hidratos salinos de éste como está descrito en lo anterior pueden prepararse por los métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente US 3,994,974 ó la Patente US 5,684,199.

En general, el medicamento está presente en la composición del polvo anhidro en una cantidad que es menos de 10%, de preferencia menos de 2% y con mayor preferencia menos de 1% en peso de la composición. La cantidad real del medicamento en la composición dependerá en gran medida del tipo de inhalador de polvos anhidros y la cantidad de la composición que se mida para cada dosis individual. Cuando se mide una dosis grande de la composición, la proporción del medicamento en la dosis será reducida. Composiciones particularmente diluidas están descritas en WO 01/39745, por ejemplo 0.02% en peso.

En algunas modalidades, el diámetro promedio de partícula del medicamento es hasta 10 mieras de diámetro, mientras que en otras modalidades, el tamaño promedio de partícula es hasta 5 mieras de diámetro. En todavía otras modalidades, el tamaño promedio de partícula abarca desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mieras de diámetro. El tamaño de partícula del medicamento puede reducirse al nivel deseado por los medios habituales, por ejemplo por trituración en un molino, por ejemplo, un chorro de aire, molino de bolas o vibrador, por tamizado, por cristalización, por secado por aspersión o por liofilización. El tamaño de partículas puede determinarse utilizando dispersión de la luz láser (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Alemania) .

La distribución del tamaño de partícula deseado para la lactosa puede prepararse en una forma semejante. No obstante, se prefiere preparar la lactosa mezclando dos o más proporciones de lactosa previamente preparada y clasificada, por ejemplo una mezcla fina de lactosa, en la que el diámetro promedio de partícula sea menor de 10 mieras de diámetro y una parte en la que el diámetro promedio de partícula sea relativamente grueso. Una lactosa gruesa característica se suministra como lactosa clasificada, la cual se recolecta sobre una malla con un tamaño de malla de 63 mieras, después de pasar a través de una malla con tamaño de malla de 90 mieras.

Las formulaciones de las composiciones de la invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por las técnicas farmacéuticas habituales . Estas técnicas incluyen el paso de poner en contacto el compuesto de la invención y el (los) portador (es) aceptado (s) para uso farmacéutico, o un excipiente. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con los portadores sólidos finamente divididos, y entonces, si es necesario, preparar las unidades de dosificación pequeñas del producto .

La composición de polvos anhidros puede ser medida y llenada en cápsulas, por ejemplo de gelatina o cápsulas de hidroxipropil metilcelulosa, de modo que la cápsula contenga una dosis unitaria del medicamento.

Las dosis del medicamento que han de ser utilizadas de conformidad con la invención pueden abarcar en general desde 1 hasta 60 microgramos. Cuando el medicamento es fumarato de formoterol dihidratado, la dosis puede abarcar, por ejemplo, desde 6 hasta 54 microgramos. Las dosis preferidas son desde 6 hasta 24 microgramos, especialmente las dosis unitarias de 6 microgramos, 12 microgramos y 24 microgramos. Estas dosis pueden administrarse una vez o dos veces al día.

Cuando el polvo anhidro es una cápsula que contiene una dosis unitaria de medicamento, la cantidad total de la composición dependerá del tamaño de las cápsulas y las características del dispositivo para inhalación con el cual se utilizan las cápsulas. No obstante, los pesos de llenado totales característicos, representativos del polvo anhidro por cápsula son entre 1 y 25 mg, por ejemplo 5, 10, 15 ó 20 mg.

De otro modo, la composición en polvo anhidro de conformidad con la invención puede llenarse en el depósito de un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis (MDPI) , por ejemplo de la clase que se ilustra en WO 92/10229 (en adelante se menciona como el MDPI IVAX™.

Las composiciones de conformidad con la invención pueden prepararse fácilmente combinando la cantidad necesaria del ingrediente activo con la cantidad necesaria de la lactosa particulada de distribución de tamaño de partícula deseado. De preferencia, la lactosa es alfa lactosa monohidratada.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para la administración de una cantidad terapéutica eficaz de las composiciones preparadas por los procesos que se describen en la presente, para el tratamiento de estados que respondan a los medicamentos de elección. Los ejemplos no limitadores de los estados incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, respuestas alérgicas en fase tardía o inflamaciones pulmonares .

El término "cantidad terapéutica eficaz" se utiliza para denotar tratamientos a las dosificaciones eficaces para lograr la búsqueda del resultado terapéutico. Además, un experto apreciará que la cantidad terapéutica eficaz de las composiciones de la invención puede reducirse o aumentarse afinando y/o administrando más de una composición de la invención, o mediante la administración de una composición de la invención con otro compuesto o composición. Por tanto, la invención proporciona un método para diseñar la administración/tratamiento para las exigencias específicas para un mamífero determinado.

Los siguientes ejemplos están destinados para ilustrar más algunas modalidades preferidas de la invención y no se proponen para limitarlas. Los expertos en la técnica se darán cuenta, o podrán averiguar, utilizando más que la experimentación habitual, numerosos equivalentes a las sustancias y procedimientos específicos que se describen en la presente.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Distribución del tamaño de partícula, suministro de la dosis y fracciones de partículas finas para una mezcla de formoterol lactosa 0.265 gramos de formoterol (como la sal fumarato dihidratado) se combinó con 99.735 gramos de lactosa con una distribución de tamaño de partícula dentro del intervalo que se muestra en la Tabla 1. La combinación se llevó a cabo utilizando un proceso de mezclado en tambor (TÜRBULA™, Glen Crestón, Nueva Jersey, EUA) . la mezcla formoterol lactosa se llenó en el depósito de un dispositivo MPDI IVAX™.

Tabla 1: Distribución del tamaño de partícula para el portador lactosa El promedio de la distribución del tamaño de partícula debe estar en el intervalo de 70-120 µt?.

Los inhaladores que contenían la formulación entonces se probaron para el desempeño farmacéutico en las condiciones especificadas en la Farmacopea Europea (2001) que incluye la uniformidad de la dosis suministrada y la dosis de las partículas finas. El medicamento por activación (DPA) se midió utilizando una unidad muestreadora de las unidades de dosis junto con un modelo de controlador de flujo crítico TPK, una bomba de alta capacidad y un medidor de flujo (Copley Scientific, Nottingham, Rü) , mientras que la dosis de las partículas finas (FPD) y la fracción de las partículas finas (FPF) se midieron utilizando un percutor de líquidos de 5 etapas MSL también de Copley Scientific .

Las composiciones dieron excelente uniformidad de la dosis con desviación estándar relativa (RSD) de las dosis suministradas en un intervalo desde 4-13% (Tabla 2) cuando se utilizaron en asociación con el dispositivo MDPI IVAX™, con una buena proporción de las partículas finas del medicamento (Tabla 3) . El desempeño farmacéutico de los inhaladores sigue siendo estable después de la exposición sin protección a las condiciones de almacenamiento elevadas .

Tabla 2 Desviación estándar relativa (RSD) de 10 dosis (3 al principio, 4 a la mitad y 3 al término de la vida del dispositivo) a partir de cada dispositivo inhalador que contenía una formulación utilizando la lactosa como el excipiente antes y después de almacenamiento sin protección a 25°C/60% de HR durante un mes.

Tabla 3 Fracción de las partículas finas (FPF, % dosis recuperada) de formoterol a partir de cada dispositivo inhalador que contenía una formulación utilizando la lactosa como excipiente antes y después de almacenamiento no envuelto a 25°C/60% de HR durante un mes.

Parámetros Antes de almacenamiento Después de almacenamiento Disposi Disposi Disposi Disposi Disposi Disposi tivo 1 tivo 2 tivo 3 tivo 1 tivo 2 tivo 3 Al principio de 38 40 40 41 39 39 la vida del dispositivo Al final de la 38 38 42 40 35 43 vida del dispositivo Ejemplo 2 Distribución del tamaño de partícula para una mezcla formoterol lactosa 0.265 gramos de formoterol (como la sal fumarato dihidratado) se combinó de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1, con 99.735 gramos de lactosa con una distribución del tamaño de partícula dentro del intervalo como se muestra en la Tabla 4. Se preparó la lactosa combinando una mezcla de lactosa (95%) de 90 a 150 mieras con lactosa microfina con una VMD de 7.5 mieras (5%) . El formoterol lactosa combinados se llenaron en el depósito de un inhalador de polvos anhidros MDPI IVAX™ . En la Figura 1 se muestra una distribución del tamaño de partícula común para una mezcla de lactosa así preparada.

Tabla 4: Distribución del tamaño de partícula para la mezcla formoterol lactosa Ej emplo 3 Determinaciones del perfil de depositación del formoterol Para medir el desempeño del producto así preparado se emprendió un estudio que comparó las propiedades de suministro y depositación del medicamento de las composiciones de la invención a partir de, por ejemplo, un dispositivo DPI IVAX™ con un producto comercial representativo, el OXIS TURBUHALER™ (AstraZeneca Pharmaceuticals, RU, reclamo de la etiqueta 6 mcg de formoterol por dosis) . Se probaron los MDPI IVAX™ y OXIS TURBUHALERS® en las mismas condiciones que se especifican en la Farmacopea Europea (2001) . El fármaco por activación (DPA) se midió utilizando un aparato muestreador de la unidad de dosis mientras que la dosis de las partículas finas (FPD) y la fracción de partículas finas (FPF) se midieron utilizando un percutor de líquidos de 5 etapas como en el Ejemplo 1.

El producto comercial (Figura 2) mostró una variación más grande en el DPA en comparación con las composiciones utilizadas con un MDPI IVAX™ (Figura 3) . El DPA promedio de tres productos comerciales (con reclamación de etiqueta de 6 g) fue 3.3 g, sugiriendo que una gran parte (más de 30%) del fármaco no se liberó del dispositivo. El DPA promedio de tres MDPI IVAX™ fue 5.3 µg (dentro de 80-120 de la reclamación de la etiqueta de 6 µg) . Los tres dispositivos comerciales mostraron una RSD de 27.8% para los valores DPA que fue más del doble del valor (11.9%) del MDPI IVAX™ , lo que indica un suministro más consistente del medicamento.

No se encontró ninguna diferencia significativa en la dosis del tamaño de las partículas finas (FPD) de formoterol a partir del MDPI IVAX™ (2.37 + 0.19 µg) y el producto comercial representativo (2.27 ± 0.39 µ?$) (véase la Tabla 5).

Tabla 5 Perfiles de la depositación del formoterol a partir de producto comercial representativo (OXIS TÜRBUHALER™ ) y MDPI IVAX™ (la reclamación de la etiqueta de ambos dispositivos era 6 µg) Nota: RD es la dosis total recuperada del percutor; LC es la reclamación de la etiqueta y ORIF. I DÜC. significa orificio de inducción.

Ej emplo 4 Consistencia del suministro de formoterol Como ya se describió, se preparo una mezcla compuesta de 0.26% p/p de formoterol micronizado en la lactosa. Se encontró que los productos finales producen un medicamento por activación promedio dentro de 80-120% de la reclamación de la etiqueta, la dosis de partículas finas promedio se expresó como porcentaje de la reclamación de la etiqueta >37%. Todos los parámetros cumplieron con las especificaciones o normales farmacopéicas establecidas para inhaladores de polvos anhidros, como ya se mencionó. La dosis de las partículas finas para la composición, cuando se utilizan junto con un MDPI IVAX™, la cual se relaciona directamente con la equivalencia terapéutica de estos inhaladores, fue comparable con la del producto comercial representativo. El suministro de la composición de la invención con un MDPI IVAX™ mostró ser más consistente en el suministro de formoterol comparado con el producto comercial . (No se muestran los datos) Ej emplo 5 Preparación de las mezclas de medicamentos Una mezcla del medicamento micronizado seleccionado un grupo consistente en, pero no sel imita a, broncodilatadores (por ejemplo epinef iña, metaproterenol , terbutalina, albuterol y similares) , agentes anticolinérgicos (como bromuro de ipratropio) , xantinas (como aminofilina, difilina, aminofilina) , corticosteroides in alantes (por ejemplo flunisolido, beclometasona, budenosido y similares) , o agonistas de los receptores ß-2 adrenérgicos (por ejemplo salmeterol) se combinaron con lactosa de acuerdo con los métodos que se describen en el Ejemplo 1. La combinación resultante se introdujo en un MPDI IVAX™ y luego se probó en cuanto al desempeño farmacéutico en las condiciones que determina la Farmacopea Europea. El fármaco por activación (DPA) se mide utilizando una unidad muestreadora de unidades de dosificación, mientras que la dosis de las partículas finas (FPD) y la fracción de las partículas finas (FPF) se midieron utilizando un percutor de líquidos en 5 etapas como ya se describió.

Equivalentes Si bien la invención reclamada se ha descrito con detalle y con referencia a las modalidades específicas de ésta, será evidente para una persona con las habilidades ordinarias en la técnica que pueden hacerse cambios y modificaciones a la invención reclamada sin apartarse del espíritu y alcance de ésta. Así pues, por ejemplo, los expertos en la técnica se darán cuenta, o podrán averiguar, utilizando no más que la experimentación habitual, numerosos equivalentes a las sustancias y procedimientos específicos que se describen en la presente. Estos equivalentes están considerados para estar dentro del alcance de esta invención, y está cubiertos por las siguientes cláusulas .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una composición de polvos anhidros para inhalación que contiene: (a) partículas de medicamento, y (b) una mezcla de partículas de lactosa con un VMD de entre aproximadamente 70 y aproximadamente 120 mieras, y un diámetro de menos de 250 mieras, la mezcla se caracteriza porgue hasta 96% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 150 mieras de diámetro, y en donde hasta 25% en peso de las partículas de lactosa son de menos de 5 mieras de diámetro. La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque hasta 85% en peso de la mezcla de partículas de lactosa es de menos de aproximadamente 90 mieras de diámetro . La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque hasta 37% en peso de la mezcla de partículas de lactosa es de menos de aproximadamente 60 mieras de diámetro. La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque hasta 35% en peso de la me?cla de partículas de lactosa es de menos de 30 mieras de diámetro. La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque hasta 31.5% en peso de la mezcla de partículas de lactosa es de menos de 15 mieras de diámetro . La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque hasta 30% en peso de la mezcla de partículas de lactosa es de menos de 10 mieras de diámetro. La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque entre 6.5 y 24.5% en peso de la mezcla de partículas de lactosa es de menos de 5 mieras de diámetro . La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 7, que contiene hasta 10% en peso de las partículas de medicamento . La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las partículas de medicamento son formoterol o un derivado aceptado para uso farmacéutico de éste . La composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las partículas de medicamentos son fumarato de formoterol dihidratado. Un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis que contiene una composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores . Un método para la administración de un medicamento particulado, que consiste en la inhalación a partir de un MDPI de una composición de polvos anhidros para inhalación de conformidad con las reivindicaciones 1, 7, 9 ó 10.