SK285841B6 - Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom - Google Patents
Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285841B6 SK285841B6 SK437-2003A SK4372003A SK285841B6 SK 285841 B6 SK285841 B6 SK 285841B6 SK 4372003 A SK4372003 A SK 4372003A SK 285841 B6 SK285841 B6 SK 285841B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- excipient
- substance
- particle size
- mixture
- inhalable
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 5
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- -1 2-fluoro-4-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 15
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical group O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 11
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 8
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000005630 Diquat Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M spiriva Chemical compound [Br-].C([C@@H]1[N+]([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)(C)C)C2OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XJSMBWUHHJFJFV-VTIMJTGVSA-N α-dihydroergocryptine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3[C@H]1C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](CC(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XJSMBWUHHJFJFV-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Spôsob výroby inhalačných práškov spočíva v tom, že N+m približne rovnako veľkých dávok látky s väčším granulometrickým zložením pomocnej látky a N rovnako veľkých dávok látky s menším granulometrickým zložením účinnej látky sa striedavo vrství vo vhodnej miešacej nádobe a po úplnom pridaní vrstiev2N+m sa obidve zložky zmiešajú pomocou vhodného miešača, pričom najprv sa pridá jedna dávka látky sväčším granulometrickým zložením, kde N je celé číslo ? 0, výhodne ? 5 a m je 0 alebo 1.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu výroby práškových prostriedkov na inhaláciu.
Doterajší stav techniky
Pri liečbe množstva ochorení, najmä pri liečbe ochorení dýchacích ciest, sa uplatňuje inhalačné použitie účinných látok. Okrem inhalačného použitia terapeuticky účinných zlúčenín v podobe dávkovaných aerodisperzií a roztokov na inhaláciu nadobúda mimoriadny význam používanie inhalačných práškov s obsahom účinných látok.
Pri účinných látkach, ktoré vykazujú zvlášť vysokú účinnosť, sú na dosiahnutie požadovaného účinku potrebné iba malé množstvá účinnej látky. V takýchto prípadoch je potrebné pri výrobe inhalačných práškov zriediť účinnú látku vhodnými pomocnými látkami. Na základe vysokých podielov pomocnej látky budú vlastnosti inhalačných práškov významne ovplyvnené výberom pomocnej látky.
V technológii miešania práškových zmesí sa použijú bežné spôsoby miešania, ktoré závisia od spôsobu riedenia. V takomto prípade sa určí celkové množstvo účinnej látky a nakoniec sa doplní pomocnou látkou, napr. v pomere od 1:1,1:2 alebo 1:4a zmieša sa. K takto získaným zmesiam sa potom opäť v porovnateľnom pomere pridá pomocná látka. Tento postup sa potom opakuje dovtedy, kým sa nezmieša celé množstvo pomocnej látky. Komplikáciami pri takomto postupe sú prípadné problémy s homogenitou. K týmto dochádza najmä pri zmesiach, kde majú látky veľmi rozdielne granulometrické zloženie. Toto je zvlášť zjavné pri práškových zmesiach, pri ktorých látka s menším granulometrickým zložením, účinná látka, tvorí iba veľmi malý podiel vzhľadom na celkové množstvo prášku.
Preto úlohou predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob výroby, ktorý umožní získať inhalačné prášky, ktoré sa budú vyznačovať vysokou mierou homogenity v zmysle rovnomerného rozdelenia obsiahnutých látok.
Prekvapujúco sa zistilo, že prvostupňovou úlohou, ktorá sa má byť pri výrobe vyriešiť, bude nanesenie látky s menším granulometrickým zložením, pomocou vrstiev, na látku s väčším granulometrickým zložením.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby inhalačných práškov, v ktorom N+m približne rovnako veľkých dávok látky s väčším granulometrickým zložením - pomocnej látky, a N rovnako veľkých dávok látky s menším granulometrickým zložením - účinnej látky, sa striedavo vrstvi vo vhodnej miešacej nádobe a po úplnom pridaní vrstiev 2N+m sa obidve zložky zmiešajú pomocou vhodného miešača, pričom najprv sa pridá jedna dávka látky s väčším granulometrickým zložením, kde N je celé číslo >0, výhodne >5 a m je 0 alebo 1.
Výhodne pokračuje postupné pridávanie jednotlivých frakcií cez vhodné sito. Celková prášková zmes sa prípadne môže po ukončení miešania premiešať ešte raz alebo viackrát. V uskutočnení podľa vynálezu je N samozrejme okrem iného závislé od celkového množstva práškovej zmesi, ktorá sa má vyrobiť. Pri výrobe menšieho množstva možno už menším N dosiahnuť požadovaný vysoký stupeň homogenity v zmysle rovnorodosti.
V zásade je podľa vynálezu výhodné, ak je N najmenej 10 alebo viac, zvlášť výhodne 20 alebo viac, ešte výhodnej šie 30 alebo viac. Čim je N väčšie a v tej súvislosti, čim je väčší celkový počet vzniknutých vrstiev práškových frakcií, tým bude v zmysle rovnorodosti prášková zmes homogénnej šia.
Číslo m v rámci uskutočnenia podľa vynálezu môže byť 0 alebo 1. Ak je m 0, je to posledná frakcia, ktorá sa má po vrstvách pridať do miešacej nádoby, výhodne sa preoseje, posledná dávka látky s menším granulometrickým zložením. Ak je m 1, pridá sa ako posledná frakcia postupne do miešacej nádoby, napr. sa premieša, posledná dávka látky s väčším granulometrickým zložením. Toto sa môže javiť ako výhodné do tej miery ako v prípade, keď m = 1 pomocou poslednej dávky pomocnej látky, prípadne sa ešte zvyšky poslednej frakcie látky s menším granulometrickým zložením v site môžu zmiešať, dopravia do miešacej jednotky.
V zmysle predkladaného vynálezu, pokiaľ to nie je definované inak, látka menším granulometrickým zložením predstavuje účinnú látku, ktorá je veľmi jemne rozomletá a predstavuje veľmi malý podiel vo vzniknutom práškovom prípravku. V zmysle predkladaného vynálezu, pokiaľ nie je definované inak, látkou s väčším granulometrickým zložením, hrubo zomletou a predstavujúcou veľký podiel vo výslednom práškovom prostriedku, jc pomocná látka.
Predkladaný vynález sa týka najmä spôsobu výroby inhalačných práškov s obsahom menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 %, najvýhodnejšie menej ako 1 % účinnej látky v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou. Podľa vynálezu je výhodný spôsob výroby inhalačných práškov, v ktorých je účinná látka obsiahnutá v množstve 0,04 až 0,8 %, zvlášť výhodne 0,08 až 0,64 %, ešte výhodnejšie 0,16 až 0,4 % v zmesi s fyziologicky nevyhnutnou pomocnou látkou.
Použitá účinná látka má podľa vynálezu výhodne strednú veľkosť častíc od 0,5 po 10 pm, výhodne od 1 po 6 pm, zvlášť výhodne od 2 po 5 pm. Pomocná látka, ktorú možno podľa vynálezu použiť, má strednú veľkosť častíc od 10 po 100 pm, výhodne od 15 po 80 pm, zvlášť výhodne od 17 po 50 pm. Podľa vynálezu sú zvlášť výhodné spôsoby výroby inhalačných práškov, v ktorých má pomocná látka strednú veľkosť častíc v rozmedzí 20 až 30 pm. Pridávanie obidvoch zložiek sa výhodne uskutočňuje prostredníctvom sitového granulátora so šírkou očiek od 0,1 po 2 mm, zvlášť výhodne od 0,3 po 1 mm, najvýhodnejšie od 0,3 po 0,6 mm.
Výhodne sa pripraví prvá dávka N+m várky pomocnej látky a nakoniec prvá dávka N várok účinnej látky a umiestni sa do miešača. Pokiaľ v rámci spôsobu podľa vynálezu prebieha pridávanie jednotlivých zložiek v takmer rovnako veľkých dávkach, môže byť v danom prípade výhodné, ak sa do miešacej nádoby najprv umiestnia ako prvé N+m dávky pomocnej látky, ktoré predstavujú väčší objem ako nasledujúce dávky pomocnej látky. Pridávanie obidvoch zložiek cez sito sa výhodne uskutočňuje striedavo a vo vrstvách viac ako 20, výhodne viac ako 25, zvlášť výhodne viac ako 30 vrstvách.
Napr. pri požadovanom celkovom množstve prášku 30 až 35 kg, ktoré obsahuje napr. 0,3 až 0,5 % účinnej látky, ako aj pri použití obvyklých pomocných látok môže prebiehať preosievanie obidvoch zložiek približne v 30 až 60 vrstvách (N = 30 až 60). K použitiu hornej hranice 60 vrstiev dochádza zriedkavo z hľadiska ekonomického postupu. V žiadnom prípade to nepredstavuje ohraničenie počtu možných vrstiev. Uskutočnenie výroby s N > 60 zrejmé pre odborníka, je rovnako možné z dôvodu dosiahnuť čo najvyššiu homogenitu práškovej zmesi.
Pomocná látka môže prípadne pozostávať aj zo zmesi hrubozmnej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 15 po 80 gm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 1 po 9 pm, kde podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky môže predstavovať 1 až 20 %. Ak inhalačný prášok podľa vynálezu obsahuje zmes väčších a jemnejších častíc, je podľa vynálezu výhodná výroba takého inhalačného prášku, v ktorom má hrubozmnejšia pomocná látka strednú veľkosť častíc od 17 po 50 pm, zvlášť výhodne od 20 do 30 pm a jemnejšia pomocná látka má strednú veľkosť častíc od 2 po 8 pm, zvlášť výhodne od 3 po 7 pm. Pod strednou veľkosťou častíc vo význame tu použitom sa rozumie 50 %-ná hodnota rozdelenia objemu meraná laserovým difraktometrom po použití disperznej metódy za sucha. V prípade pomocnej látky z hrubších a jemnejších častíc sú v súlade s vynálezom výhodné tie spôsoby výroby, pomocou ktorých sa získajú inhalačné prášky, pri ktorých podiel jemnej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky predstavuje 3 až 15 %, zvlášť výhodne 5 až 10%.
V zmysle predkladaného vynálezu sa uvedené percentuálne údaje vzťahujú na hmotnostné percentá.
Ak sa má použiť pomocná látka uvedenej zmesi hrubšej a jemnejšej pomocnej látky, ponúka sa podľa vynálezu, aby sa miešanie pomocnej látky uskutočnilo rovnako pomocou postupov podľa vynálezu z N približne rovnakých dávok frakcie jemných pomocných látok s N+m približne rovnakých dávok frakcie hrubšej pomocnej látky. V takomto prípade sa odporúča najprv vyrobiť uvedenú zmes pomocných látok z uvedených frakcií pomocných látok a z tejto nakoniec pomocou postupu podľa vynálezu vyrobiť zmes s účinnou látkou.
Zmes pomocných látok s použitím postupu podľa vynálezu možno napr. získať nasledovne. Pridávanie obidvoch zložiek prebieha výhodne v sitovom granulátore s veľkosťou očiek od 0,1 do 2 mm, zvlášť výhodne od 0,3 do 1 mm, najvýhodnejšie od 0,3 do 0,6 mm. Výhodne sa získa prvá frakcia N+m dávok hrubších častíc pomocnej látky a nakoniec sa do nádoby so zmesou pridá prvá dávka N dávok jemnejších častíc pomocnej látky. Pridávanie obidvoch zložiek sa uskutočňuje striedavo cez preosievanie vrstiev obidvoch zložiek.
Po výrobe zmesi pomocných látok nasleduje výroba inhalačných práškov z tejto zmesi a požadovanej účinnej látky s použitím spôsobu podľa vynálezu. Pridávanie obidvoch zložiek prebieha napr. cez sitový granulátor s veľkosťou očiek od 0,1 do 2 mm, zvlášť výhodne od 0,3 do 1 mm, najvýhodnejšie od 0,3 do 0,6 mm.
Najprv sa použije prvá dávka N+m várok zmesi pomocných látok a nakoniec sa do miešača vpraví prvá dávka N várok účinnej látky. Pridávanie obidvoch zložiek prebieha striedavo cez sitovú jednotku a vo vrstvách viac ako 20, výhodne viac ako 25, najvýhodnejšie viac ako 30 vrstiev. Napr. pri požadovanom celkovom množstve prášku 30 až 35 kg, ktorý obsahuje napr. 0,3 až 0,5 % účinnej látky, ako aj pri použití obidvoch zložiek môže preosievanie obidvoch zložiek prebiehať v približne 30 až 60 vrstvách (N = 30 až 60). Uskutočnenie postupu s N >60 je, ako je zrejmé pre odborníka, je takisto možné, aby sa dosiahol efekt čo najvyššej homogenity práškovej zmesi.
Inhalačné prášky vyrobené podľa vynálezu môžu vo všeobecnosti obsahovať všetky účinné látky, ktorých inhalačné podávanie sa javí ako odôvodnené z terapeutického hľadiska. Na použitie sa odporúčajú tie účinné látky, ktoré sú vybrané napr. zo skupiny tvorenej betamimetikami, anticholinergikami, kortiko-steroidmi a antagonistami dopamínu.
Ako betamimetiká prichádzajú do úvahy tie, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej bambuterolom, bitolterolom, karbuterolom, klenbuterolom, fenoterolom, formoterolom, hexoprenalínom, ibuterolom, pirbuterolom, prokaterolom, reproterolom, salmeterolom, sulfonterolom, terbutalínom, tolubuterolom, mabuterolom, 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl]etyl]-amino)etyl]-2(3/f)-benzotiazolónom, 1 -(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanolom, l-[3-(4-metoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino)etanolom, l-[2W-5-hydroxy-3-oxo-4//-l,4-benz-oxazin-8-yl]-2-[3-(4-AÔV-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino)etanolom, 1 -[2/7-5-hvdroxy-3 -oxo-4/7-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2-propyl-amino] etanolom, l-[2/f-5-hydroxy-3-oxo-4//-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butoxy-fenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanolom, l-[2/f-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}-etanolom, 5-hydroxy-8-(l-hydroxy-2-izopropylami nobutyl)-2//-1,4-benzoxazín-3 -(4ŕ/)-ónom, 1 -(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-terc-butylamino)etanolom a l-(4-etoxykarbonyl-amino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(/erc-butylamino)etanolom, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí a hydrátov. Ako betamimetíká možno zvlášť výhodne použiť také účinné látky, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej fenoterolom, formoterolom, salmeterolom, mabuterolom, l-[3-(4-metoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanolom, l-[2//-5-hydroxv-3-oxo-4//-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-A',A'-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino)etanolom, l-[2//-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2-pro-pylamino]-etanolom, 1 -[2/7-5-hydroxy-3-oxo-4//-l ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butoxyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanolom, l-[2//-5-hydroxy-3-oxo-4/7'-l,4-benzoxazin-8-yl]-2- {4-[3-(4-metoxyfenyl)-l ,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}-etanolom, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí a hydrátov.
Podľa vynálezu sú výhodné kyslé adičné solí betamimetík vybrané zo skupiny tvorenej hydrochloridom, hydrobromidom, sulfátom, fosfátom, fumarátom, metán-sulfonátom a xinafoátom. V prípade salmeterolu sú zvlášť výhodné soli vybrané z hydrochloridu, sulfátu a xinafoátu, z ktorých sú zvlášť výhodné sulfáty a xinafoáty. Podľa vynálezu sú najvýznamnejšie salmeterol x AH2SO4 a salmeterol xinafoát. V prípade formoterolu sú zvlášť výhodné soli vybrané z hydrochloridu, sulfátu a fumarátu, z ktorých sú zvlášť výhodné hydrochlorid a fumarát. Podľa vynálezu je najvýhodnejším formoterol fumarát.
Ako anticholinergiká sú podľa spôsobu výroby podľa vynálezu výhodné soli vybrané zo skupiny tvorenej soľami tiotropia, soľami oxitropia a soľami ipratropia, zvlášť výhodné sú soli tiotropia a ipratropia. V uvedených soliach predstavujú katióny tiotropium a ipratropium farmakologicky účinné zložky. V zmysle predkladaného vynálezu sa za použiteľné soli považujú zlúčeniny, ktoré okrem tiotropía, oxitropia a ipratropia obsahujú opačný ión (anión) chlorid, bromid, jodid, sulfát, metánsulfonát alebo paratoluénsulfonát. V zmysle predkladaného vynálezu sú zo všetkých solí spomenutých anticholincrgík výhodné metánsulfonát, chlorid, bromid alebo jodid, pričom metánsulfonát alebo bromid sú zvlášť významné. V zmysle vynálezu sú anticholinergiká vybrané zo skupiny tvorenej tiotropiumbromidom, oxitropiumbromidom a ipratropiumbromidom.
Zvlášť výhodný je tiotropiumbromid. Uvedené anticholinergiká môžu byť prípadne vo forme ich solvátov alebo hydrátov. V prípade tiotropiumbromidu má napr. v zmysle vynálezu zvláštny význam monohydrát tiotropiumbromidu.
V zmysle predkladaného vynálezu sa pod kortokosteroidmi rozumejú zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej flunizolidom, beklametazónom, triamcinolónom, budezonidom, flutikazónom, mometazónom, ciklezonidom, rofleponidom, GW 215864, KSR 592, ST-126 a dexametazónom. V zmysle predkladaného vynálezu kortikosteroidy vybrané podľa vynálezu predstavujú flunizolid, beklametazón, triamcinolón, budezonid, flutikazón, mometazón, ciklezonid a dexametazón, pričom zvláštny význam má budezonid, flutikazón, mometazón a ciklezonid, najmä budezonid a flutikazón. V zmysle predkladanej patentovej prihlášky možno miesto označenia kortikosteroidy použiť označenie steroidy. Označenie steroidy v zmysle predkladaného vynálezu zahŕňa označenie solí alebo derivátov, ktoré možno odvodiť od steroidov. Ako možné soli alebo deriváty sa napr. označia: sodné soli, sulfobenzáty, fosfáty, izonikotináty, acetáty, propionáty, dihydrofosfáty, palmitáty, pivaláty alebo furoáty. Kortikosteroidy môžu byť prípadne aj vo forme ich hydrátov.
V zmysle predkladaného vynálezu sa pod agonistami dopamínu rozumejú zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej bromkryptanom, kabergolínom, alfa-dihydroergokryptínom, lizuridom, pergolidom, pramipexolom, roxindolom, ropinirolom, talipexolom, terguridom a viozanom. Výhodne sa podľa predkladaného vynálezu použijú agonisty dopamínu, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej pramipexolom, talipexolom a viozanom, pričom pramipexol má zvláštny význam. Označenie uvedených agonistov dopamínu v zmysle predkladaného vynálezu sa vzťahuje aj na ich prípadne jestvujúce farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli a prípadne hydráty. Pod označením fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli, ktoré možno vytvoriť z uvedených agonistov dopamínu, sa rozumejú napr. farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú vybrané zo solí kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny filmárovej, kyseliny jantárovej, kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej a kyseliny maleínovej.
Uskutočnenie spôsobu výroby práškových zmesí určených na inhaláciu môže viesť k výrobe inhalačných práškov, ktoré obsahujú jednu alebo viac spomenutých účinných látok. Ak sa napr. má vyrobiť inhalačný prášok, ktorého farmaceutický účinné zložky tvoria dve odlišné účinné látky, možno pomocou spôsobov podľa vynálezu zaručiť, že N+m približne rovnako veľké várky pomocnej látky alebo jej zmesi s O približne rovnako veľkými várkami jednej z účinných látok a P približne rovnako veľkými várkami druhej z účinných látok sa striedavo vo vrstvách preosejú do miešacieho prístroja. Pritom počet frakcií P a O možno napr. zvoliť tak, že P + O = N. Ak majú spôsoby podľa vynálezu slúžiť na výrobu inhalačných práškov, ktoré obsahujú napr. dve účinné látky, v takomto prípade budú výhodne vymenované ako možné kombinácie účinných látok tie, ktoré predstavujú napr. jedno z uvedených anticholinergík s jedným uvedeným kortikosteroidom alebo tie, ktoré obsahujú jedno uvedené anticholinergikum s jedným uvedeným betamimetikom.
Ako pomocné látky, ktoré prichádzajú do úvahy z fyziologického hľadiska, ktoré možno v rámci spôsobu podľa vynálezu použiť, sú napr. monosacharid (napr. glukóza alebo arabinóza), disacharid (napr. laktóza, sacharóza, maltóza), oligo- a polysacharid (napr. dextrón), polyalkohol (napr. sorbitol, manitol, xylitol), soli (napr. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) alebo ich zmesi. Výhodné na použitie sú mono- alebo disacharid, pričom je výhodne najmä použite laktózy alebo glukózy, ale nie výlučne vo forme ich hydrátov. Použitie laktózy, najvýhodnejšie monohydrátu laktózy, sa v zmysle vynálezu považuje za najvýhodnejšie.
Inhalačné prášky, ktoré možno získať podľa spôsobu výroby podľa predkladaného vynálezu, sa vyznačujú neobyčajne vysokým stupňom homogenity v zmysle rovnorodosti zmesi. Táto je v rozmedzí <8 %, výhodne <6 %, zvlášť výhodne <4 %. Inhalačné prášky vyrobené podľa vynálezu vykazujú v danom prípade homogenitu aj v zmysle presnosti jednotlivej dávky, ktorá je <3 %, pripadne <2 %. Týmto je ďalší aspekt predkladaného vynálezu nasmerovaný na inhalačné prášky, keďže ich možno získať spôsobom výroby podľa vynálezu.
Inhalačné prášky, ktoré možno získať spôsobom výroby podľa vynálezu, možno aplikovať napr. prostredníctvom inhalátorov, ktoré dávkujú jednotlivú dávku zo zásobníka prostredníctvom odmeriavacej komôrky (napr. podľa US 4570630A) alebo prostredníctvom iných zariadení (napr. podľa DE 36 25 685 A).
Výhodne sa inhalačné prášky vyrobené podľa vynálezu môžu naplniť aj do kapsúl (tzv. inhaliet), ktoré sú opísané napr. vo WO 94/28958. Ak sa má inhalačný prášok podľa spôsobu výroby podľa vynálezu v zmysle použitia uvedeného naplniť do kapsúl (inhaliet), vhodné množstvo naplneného prášku v jednej kapsuly je od 3 do 10 mg, výhodne 4 až 6 mg, pričom tieto naplnené množstvá môžu vo veľkej miere závisieť od voľby použitých účinných látok. V prípade tiotropium- bromidu ako účinnej látky, kapsuly obsahujú naplnené množstvá medzi 1,2 a 80 gg katiónu tiotropia. Pri výhodnom naplnení 4 až 6 mg inhalačného prášku v kapsule sa v jednej kapsule nachádza medzi 1,6 a 48 gg, výhodne medzi 3,2 a 38,4 gg, najvýhodnejšie medzi 6,4 a 24 gg tiotropia. Obsah napr. 18 gg tiotropia pri tom zodpovedá obsahu približne 21,7 gg tiotropiumbromidu.
Preto kapsuly obsahujú od 3 do 10 mg inhalačného prášku podľa vynálezu, výhodne medzi 1,4 až 96,3 gg tiopropiumbromidu. Pri výhodnom naplnení 4 až 6 mg inhalačného prášku v kapsule je to medzi 1,9 až 57,8 gg, výhodne medzi 3,9 až 46,2 gg, zvlášť výhodne medzi 7,7 až 28,9 gg tiopropiumbromid v kapsule. Obsah napríklad 21,7 gg tiotropiumbromidu zodpovedá obsahu približne 22,5 gg monohydrátu tiotropiumbromidu.
Preto kapsuly obsahujú od 3 do 10 mg inhalačného prášku, výhodne medzi 1,5 až 100 gg monohydrátu tiopropiumbromidu. Pri výhodnom naplnení 4 až 6 mg inhalačného prášku v kapsule je to medzi 2 až 60 gg, výhodne medzi 4 a 48 gg, zvlášť výhodne medzi 8 a 30 gg monohydrátu tiopropiumbromidu v kapsule.
V nasledovných príkladoch sa opíše spôsob výroby práškovej zmesi s obsahom monohydrátu tiopropiumbromidu podľa vynálezu. Priame uskutočnenie spôsobu uvedeného v príkladoch na výrobu inhalačných práškov, ktoré obsahujú jednu alebo viac spomenutých ďalších účinných látok, je pre odborníka zrejmé. Na základe toho slúžia nasledovné príklady iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové látky
V nasledovných príkladoch sa ako hrubozmná pomocná látka použije monohydrát laktózy (200M). Toto sa môže vzťahovať napr. na 5460 Vcghel/nl od firmy DM V Intemational pod názvom Pharmatose 200M.
V nasledovných príkladoch sa ako jemnejšia pomocná látka použije monohydrát laktózy (5 p).
Výroba monohydrátu tiotrópiumbromidu
Do vhodnej reakčnej nádoby sa vloží do 25,7 kg vody 15,0 kg tiotrópium- bromidu, ktorý môže byť vyrobený spôsobom opísaným v EP 418 716 Al. Zmes sa zohreje na 80 až 90°C a mieša sa pri tejto teplote tak dlho, kým nevznikne číry roztok. Navlhčené aktívne uhlie (0,8 kg) sa nechá nabobtnať v 4,4 kg vody, táto zmes sa pridá do roztoku s obsahom tiotrópiumbromidu a doplní sa 4,3 kg vody. Takto vzniknutá zmes sa najmenej 15 min mieša pri teplote 80 až 90 °C a nakoniec sa cez vyhriaty filter prefiltruje do prístroja vyhrievaného plášťom na teplotu 70 °C. Filter sa prepláchne 8,6 kg vody. Obsah zariadenia sa pri ochladzovaní 3 až 5 °C za minútu ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Chladením pomocou studenej vody sa teplota zariadenia ďalej ochladí na 10 až 15 °C a pri miešaní najmenej 1 h sa navodí kryštalizácia. Kryštalizát sa izoluje pomocou sušiča, izolovaná kryštalická kaša sa premyje 9 1 studenej vody (10 až 15 °C) a studeného acetónu (10 až 15 °C). Získané kryštály sa pri teplote 25 °C počas viac ako 2 h vysušia v prúde dusíka.
Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotrópiumbromidu (86 %).
Takto vzniknutý kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu sa podľa známeho postupu mikronizuje, aby sa vyrobila účinná látka so strednou veľkosťou častíc, ktorá zodpovedá špecifikácii podľa vynálezu.
V zmysle predkladaného vynálezu sa pod strednou veľkosťou častíc rozumie hodnota v pm, kde 50 % častíc z objemového rozdelenia má menšiu alebo rovnakú veľkosť častíc v porovnaní s uvedenou hodnotou. Na stanovenie celkového rozdelenia sa použije metóda stanovenia pomocou laserovej difrakcie/dispergovania za sucha.
Ďalej sa opíše, ako možno uskutočniť stanovenie strednej veľkosti častíc pri rôznych súčastiach prostriedku podľa vynálezu.
A) Stanovenie veľkosti častíc pri jemných časticiach laktózy
Merací prístroj a nastavenie: Obsluha prístrojov prebieha v súlade s pokynmi na obsluhu od výrobcu.
| Merací prístroj: | HELOS laser-ohybový-spektrometer, (SympaTec) |
| Dispergačná jednotka: | RODOS suchý dispergátor s nasávacím lievikom, (SympaTec) |
| Množstvo vzorky: | od 100 mg |
| Prívod produktu: | vibračný žľab Vibri, Fa Sympatec |
| Frekvencia vibračného žľabu: | 40 až 100 % stúpajúca |
| Trvanie prívodu vzorky: | 1 až 15 s (v prípade 100 mg) |
| Ohnisková vzdialenosť: | 100 mm (oblasť merania: 0,9 až 175 pm) |
| Merací čas: | približne 15 s (v prípade 100 mg) |
| Doba cyklu: | 20 ms |
| štart/stop pri: | 1 % na kanáli 28 |
| dispergačný plyn: | stlačený vzduch |
| Tlak: | 0,3 MPa (3 bary) |
| Podtlak: | maximálny |
| Spôsob hodnotenia: | HRLD |
Príprava vzorky/prívod produktu
Najmenej 100 mg testovacej látky sa naváži na kartu. Ďalšou kartou sa odstránia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom jemne rozdelený rozptýli na prednú polovicu pohyblivého žľabu (od približne 1 cm od predného okraja). Po začatí merania bude frekvencia pohyblivého žľabu v rozmedzí od 40 % do 100 % (ku koncu merania). Čas, keď sa celé množstvo vzorky dopraví, bude predstavovať 10 až 15 sekúnd.
B) Stanovenie veľkosti častíc mikronizovaného monohydrátu tiotrópiumbromidu
Merací prístroj a nastavenie:
Obsluha prístrojov prebieha v súlade s pokynmi na obsluhu od výrobcu.
Merací prístroj:
Dispergačná j ednotka:
Množstvo vzorky:
Prívod produktu:
Frekvencia vibračného žľabu:
Trvanie prívodu vzorky: Ohnisková vzdialenosť:
Merací čas:
Doba cyklu: štart/stop pri: dispergačný plyn:
Tlak:
Podtlak:
Spôsob hodnotenia:
laser-ohybový-spektrometer HELOS, (SympaTec) suchý dispergátor s nasávacím lievikom RODOS, (SympaTec) až 400 mg vibračný žľab Vibri, Fa Sympatec až 100 % stúpajúca až 25 s (vprípade 200 mg)
100 mm (oblasť merania: 0,9 až 175 pm) približne 15 s (v prípade 200 mg) ms % na kanáli 28 stlačený vzduch 0,3 MPa (3 bary) maximálny
HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Približne 200 mg testovacej látky sa naváži na kartu. Ďalšou kartou sa odstránia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom jemne rozdelený rozptýli na prednú polovicu pohyblivého žľabu (od približne 1 cm od predného okraja).
Po začatí merania bude frekvencia pohyblivého žľabu v rozmedzí od 40 % do 100 % (ku koncu merania). Prívod vzorky má byť podľa možnosti kontinuálny. Množstvo produktu však nemôže byť ani príliš veľké, aby sa dosiahla dostatočná dispergovateľnosť. Čas, keď sa celé množstvo vzorky dopraví, bude predstavovať pre 200 mg napr. 10 až 15 sekúnd.
C) Stanovenie veľkosti častíc u laktózy 200M
Merací prístroj a nastavenie:
Obsluha prístrojov prebieha v súlade s pokynmi na obsluhu od výrobcu.
Merací prístroj:laser-ohybový-spektrometer HELOS, (SympaTec)
Dispergačná j ednotka: suchý dispergátor s nasávacím lievikom RODOS,
Množstvo vzorky:
Prívod produktu:
Frekvencia vibračného žľabu:
Ohnisková vzdialenosť (1):
Ohnisková vzdialenosť (2):
(SympaTec) od 500 mg vibračný žľab Vibri, Fa
Sympatec až 100 % stúpajúca
200 mm (oblasť merania:
1,8 až 350 pm)
500 mm (oblasť merania:
4,5 až 875 pm)
Trvanie prívodu vzorky:
Merací čas/čakací čas:
Doba cyklu: štart/stop pri: dispergačný plyn:
Tlak:
Podtlak:
Spôsob hodnotenia:
až 15 s (v prípade 100 mg) lOs ms % na kanáli 19 stlačený vzduch
0,3 MPa (3 bary) maximálny
HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Približne 500 mg testovacej látky sa naváži na kartu. Ďalšou kartou sa odstránia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom cez lievik dopraví do vibračného žľabu. Medzi vibračným žľabom a lievikom sa nastaví vzdialenosť 1,2 až 1,4 mm. Po začatí merania sa nastavenie amplitúdy vibračného žľabu zvýši z 0 na 40 %, až kým sa nedosiahne kontinuálny prietok produktu. Potom sa amplitúda zníži na pribi. 18 %. Ku koncu merania sa amplitúda zvýši na 100 %.
Prístroje
Na výrobu inhalačného prášku podľa vynálezu možno napr. použiť nasledovné prístroje a zariadenia:
Miešacia nádoba, napr. miešač prášku: Rhônradmischer 200 L; ttyp: DFWBON-4; výrobca: firma Engelsmann, D67059 Ludwigshafen,
Preosievací granulátor: Quadro Comil; typ: 197-S; výrobca: firma Joisten & Kattenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Príklad 1
Uskutočnenie nasledujúceho opísaného kroku 1.1 na výrobu zmesi pomocných látok môže prebiehať aj v závislosti od voľby účinnej látky. Ak sa požaduje prášková zmes, ktorá okrem účinnej látky obsahuje iba pomocnú látku s rozdelením častíc jednej hrubozmnej látky, môže prebiehať podľa kroku 1.2.
1.1: Zmiešanie pomocných látok
Ako surová zložka pomocných látok sa použije 31,82 kg monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M). Ako jemná zložka pomocnej látky sa použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5 pm). Vo vzniknutej zmesi pomocných látok 33,5 kg predstavuje podiel jemných častíc 5 %.
Cez vhodný sitový granulátor so šírkou oka sita 0,5 mm sa do nádoby na zmes vloží 0,8 až 1,2 kg laktózy na inhalačné účely (200M). Nakoniec sa striedavo vo vrstvách cez sito pridávajú monohydrát laktózy (5 pm) v dávkach približne 0,05 až 0,07 kg a monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M) v dávkach približne od 0,8 do 1,2 kg. Monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) a monohydrát laktózy (5 pm) sa pridávajú v 31, resp. 30 vrstvách (tolerancia ± 6 vrstiev).
Preosiate podiely sa nakoniec zmiešajú v miešači (miešanie: 900 otáčok).
1.2: Prášková zmes s obsahom účinnej látky
Na výrobu konečnej zmesi sa použije 32,87 kg zmesi pomocných látok (11) a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu. Takto vzniknutý inhalačný prášok obsahuje 0,4 % podiel účinnej látky.
Cez vhodný sitový granulátor so šírkou oka sita 0,5 mm sa do nádoby na zmes vloží 1,1 až 1,7 kg zmesi pomocných látok (1.1). Nakoniec sa striedavo vo vrstvách cez sito pridávajú monohydrát tiotropiumbromidu v dávkach približne 0,05 až 0,07 kg a monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) v dávkach približne 0,03 kg a zmes pomocných látok (1.1) v dávkach od 0,6 do 0,8 kg. Pridávanie zmesi po mocných látok a účinnej látky prebieha 46, resp. 45 vrstvách (tolerancia ± 9 vrstiev).
Preosiate podiely sa nakoniec zmiešajú v miešači (miešanie: 900 otáčok). Konečná zmes sa ešte dvakrát preoseje v sitovom granulátore a nakoniec sa vždy premieša (miešanie: 900 otáčok).
Príklad 2
Pomocou zmesi uvedenej v príklade 1 sa získajú inhalačné kapsuly (inhalety) nasledovného zloženia:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 5,2025mg
Monohydrát laktózy (5 gm) 0,2750mg tvrdá želatínová kapsula 49,0mg celkovo: 54,5mg
Príklad 3
Inhalačná kapsula nasledovného zloženia:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225mg
Monohydrát laktózy (200M) 4,9275mg
Monohydrát laktózy (5 gm) 0,5500mg tvrdá želatiná kapsula 49,0mg celkovo: 54,5mg
Výroba inhalačného prášku do kapsúl prebehla v analógii s príkladom 1.
Príklad 4
Inhalačná kapsula nasledovného zloženia:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 5,2025mg
Monohydrát laktózy (5 pm) 0,2750mg tvrdá želatiná kapsula 100,0 mg celkovo: 105,50mg
Výroba inhalačného prášku do kapsúl prebehla v analógii s príkladom 1.
Claims (8)
1. Spôsob výroby inhalačných práškov, vyznačujúci sa tým, že N+m približne rovnako veľkých dávok látky s väčším granulometrickým zložením pomocnej látky, a N rovnako veľkých dávok látky s menším granulometrickým zložením - účinnej látky, sa striedavo vrství vo vhodnej miešacej nádobe a po úplnom pridaní vrstiev 2N+m sa obidve zložky zmiešajú pomocou vhodného miešača, pričom najprv sa pridá jedna dávka látky s väčším granulometrickým zložením, kde N je celé číslo >0, výhodne >5 a m je 0 alebo 1.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pridávanie jednotlivých frakcií po vrstvách prebieha cez vhodné sitové zariadenie.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že m je 1.
4. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že inhalačné prášky budú obsahovať menej ako 5 % hmotn., výhodne menej ako 2 % hmotn. účinnej látky.
5. Spôsob podľa nároku laž4, vyznačujúci sa tým, že použitá účinná látka má strednú veľkosť častíc od 0,5 do 10 gm, výhodne 1 až 6 gm.
6. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že použitá pomocná látka má strednú veľkosť častíc od 10 do 100 gm, výhodne 15 až 80 gm.
7. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že pomocná látka sa skladá zo zmesi hrubozmnej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 15 po 80 gm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 1 po 9 gm, kde podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky môže predstavovať 1 až 20 %.
8. Spôsob podľa nároku laž7, vyznačujúci sa tým, že účinnou látkou je jedna alebo viac zlúčenín vybraných zo skupiny tvorenej betamimetikami, anticholinergikami, kortikosteroidmi a dopamínovými agonistamí.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| DE2001138022 DE10138022A1 (de) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4372003A3 SK4372003A3 (en) | 2003-07-01 |
| SK285841B6 true SK285841B6 (sk) | 2007-09-06 |
Family
ID=26007343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK437-2003A SK285841B6 (sk) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6585959B2 (sk) |
| EP (1) | EP1326585B2 (sk) |
| JP (2) | JP4986369B2 (sk) |
| KR (1) | KR100849837B1 (sk) |
| CN (1) | CN1269470C (sk) |
| AR (1) | AR034166A1 (sk) |
| AT (1) | ATE319422T1 (sk) |
| AU (2) | AU2002218220B2 (sk) |
| BG (1) | BG66194B1 (sk) |
| BR (1) | BR0114316A (sk) |
| CA (1) | CA2425005C (sk) |
| CY (1) | CY1105037T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ300022B6 (sk) |
| DE (1) | DE50109178D1 (sk) |
| DK (1) | DK1326585T4 (sk) |
| EA (1) | EA004689B1 (sk) |
| EE (1) | EE05146B1 (sk) |
| EG (1) | EG24478A (sk) |
| ES (1) | ES2259046T5 (sk) |
| HK (1) | HK1060522A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030277B1 (sk) |
| HU (1) | HU229512B1 (sk) |
| IL (2) | IL154919A0 (sk) |
| ME (1) | ME02762B (sk) |
| MX (1) | MXPA03003219A (sk) |
| MY (1) | MY155912A (sk) |
| NO (1) | NO333719B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ525781A (sk) |
| PE (1) | PE20020424A1 (sk) |
| PL (1) | PL204733B1 (sk) |
| PT (1) | PT1326585E (sk) |
| RS (1) | RS50495B (sk) |
| SA (1) | SA01220518B1 (sk) |
| SI (1) | SI1326585T2 (sk) |
| SK (1) | SK285841B6 (sk) |
| TW (1) | TWI283180B (sk) |
| UA (1) | UA75375C2 (sk) |
| UY (1) | UY26960A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002030390A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200301349B (sk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1292281E (pt) * | 2000-10-12 | 2004-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novos pos para inalacao contendo tiotropio |
| US6443152B1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-03 | Becton Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device |
| MXPA03010797A (es) * | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Combinacion de agonista del receptor d2 de dopamina y tiotropio o derivados del mismo para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y otras de tipo inflamatorio. |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE60308497T2 (de) * | 2002-04-04 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| MXPA05001903A (es) * | 2002-08-21 | 2005-04-28 | Norton Healthcare Ltd | Composicion para inhalacion. |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
| ATE498394T1 (de) | 2003-09-02 | 2011-03-15 | Norton Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung eines medikaments |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PE20050446A1 (es) | 2003-11-03 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, asi como las formulaciones medicamentosas que las contienen |
| CN1875020B (zh) | 2003-11-03 | 2010-04-28 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 新颖的噻托铵盐,其制备方法及其药物制剂 |
| WO2005053648A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| CA2597557A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Glaxo Group Limited | Processes for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom |
| GB0507835D0 (en) * | 2005-04-18 | 2005-05-25 | Solexa Ltd | Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide |
| JP5227790B2 (ja) | 2005-05-02 | 2013-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規結晶性臭化チオトロピウム |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| EP2011538B1 (en) | 2007-07-06 | 2016-02-17 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| DK2264042T3 (da) * | 2007-07-27 | 2012-08-20 | Cargill Inc | Mikronisering af polyoler |
| EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
| EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP4166107A1 (en) | 2008-05-09 | 2023-04-19 | Nuvaira, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| JP2011529135A (ja) * | 2008-07-24 | 2011-12-01 | レール・リキード−ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード | 遷移金属含有膜の堆積のためのヘテロレプティック（ｈｅｔｅｒｏｌｅｐｔｉｃ）シクロペンタジエニル遷移金属前駆体 |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| CN102639077B (zh) | 2009-10-27 | 2015-05-13 | 赫莱拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
| EP2498705B1 (en) | 2009-11-11 | 2014-10-15 | Holaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| EP2575786B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-11-15 | Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| US20180021256A1 (en) | 2014-07-09 | 2018-01-25 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Process for the preparation of formulations for inhalation |
| PT3175842T (pt) * | 2015-12-03 | 2020-03-04 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Processo de mistura de pó seco |
| EP3826620A4 (en) * | 2018-07-12 | 2023-03-08 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | INHALATION COMPOSITIONS CONTAINING DOPAMINE GONISTS |
| WO2022146255A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| BE891013A (fr) † | 1980-11-05 | 1982-05-05 | Fisons Ltd | Compositions pharmaceutique |
| JPS60150823A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-08 | Satake Eng Co Ltd | 穀物混合装置 |
| JPH0439388A (ja) * | 1990-06-04 | 1992-02-10 | Teijin Ltd | 土砂と繊維状物との混合方法 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH06198156A (ja) * | 1993-01-06 | 1994-07-19 | Nagasaki Pref Gov | 噴霧積層混合器 |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| GB9322014D0 (en) † | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| ES2192866T3 (es) | 1998-11-13 | 2003-10-16 | Jago Res Ag | Polvo seco para inhalacion. |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-09-10 UA UA2003054184A patent/UA75375C2/uk unknown
- 2001-10-09 AU AU2002218220A patent/AU2002218220B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 PT PT01986599T patent/PT1326585E/pt unknown
- 2001-10-09 JP JP2002533833A patent/JP4986369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 ME MEP-2008-427A patent/ME02762B/me unknown
- 2001-10-09 WO PCT/EP2001/011636 patent/WO2002030390A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-09 DK DK01986599.7T patent/DK1326585T4/da active
- 2001-10-09 IL IL15491901A patent/IL154919A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-09 CA CA 2425005 patent/CA2425005C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 CN CNB01817146XA patent/CN1269470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EE EEP200300170A patent/EE05146B1/xx unknown
- 2001-10-09 TW TW090124981A patent/TWI283180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 HU HU0301268A patent/HU229512B1/hu unknown
- 2001-10-09 SK SK437-2003A patent/SK285841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 PL PL362511A patent/PL204733B1/pl unknown
- 2001-10-09 MX MXPA03003219A patent/MXPA03003219A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 AU AU1822002A patent/AU1822002A/xx active Pending
- 2001-10-09 EA EA200300429A patent/EA004689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 RS YUP-274/03A patent/RS50495B/sr unknown
- 2001-10-09 BR BR0114316-6A patent/BR0114316A/pt active Pending
- 2001-10-09 SI SI200130509T patent/SI1326585T2/sl unknown
- 2001-10-09 NZ NZ525781A patent/NZ525781A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 KR KR1020037005039A patent/KR100849837B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-09 AT AT01986599T patent/ATE319422T1/de active
- 2001-10-09 EP EP01986599A patent/EP1326585B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 CZ CZ20031024A patent/CZ300022B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 ES ES01986599T patent/ES2259046T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 DE DE50109178T patent/DE50109178D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-10 EG EG2001101063A patent/EG24478A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26960A patent/UY26960A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 PE PE2001001002A patent/PE20020424A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 MY MYPI20014704A patent/MY155912A/en unknown
- 2001-10-11 US US09/977,911 patent/US6585959B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 AR ARP010104784A patent/AR034166A1/es active Pending
- 2001-11-11 SA SA01220518A patent/SA01220518B1/ar unknown
-
2003
- 2003-02-19 ZA ZA2003/01349A patent/ZA200301349B/en unknown
- 2003-03-13 IL IL154919A patent/IL154919A/en unknown
- 2003-03-26 BG BG107673A patent/BG66194B1/bg active Active
- 2003-04-10 HR HR20030277A patent/HRP20030277B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 NO NO20031692A patent/NO333719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-28 US US10/766,748 patent/USRE38912E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-20 HK HK04103581A patent/HK1060522A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-19 CY CY20061100654T patent/CY1105037T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-08 JP JP2009136927A patent/JP2009197025A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285841B6 (sk) | Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom | |
| US20070231272A1 (en) | Process for Preparing Inhalable Powders | |
| US6905239B2 (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| SK285389B6 (sk) | Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie | |
| DE10138022A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20211009 |