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CN1469733A - 制备粉末制剂的方法 - Google Patents

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CN1469733A
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Abstract

本发明是关于制造用于吸入粉末制剂的新方法。

Description

制备粉末制剂的方法
技术领域
本发明涉及制备用于吸入的粉末状制剂的方法。
发明背景
可通过吸入施用活性物质来达到治疗多种疾病(特别是呼吸疾病)的目的。除了以计量的可吸入的气溶胶和溶液形式使用有疗效活性化合物外，可使用含活性物质的可吸入粉末特别重要。
使用效率特别高的活性物质，单次仅施用少量活性物质就能达到所要的治疗效果。这样的情况下，活性物质必须以适当赋形剂稀释以制得可吸入粉末。由于有大量赋形剂，可吸入粉末的性质因赋形剂的选择而受影响。
在粉末混合物技术中，通常使用基于稀释法的混合法。所用的所有活性物质和赋形剂以1∶1，1∶2或1∶4比例添加并混合。之后以可比较比例将赋形剂再加至所得混合物中。通常重复此程序直到添加所有的赋形剂为止。此类程序的缺点在于：有时具有均匀度方面的问题。特别是在混合物中的物质颗粒大小有很大不同时。粉末混合物中的物质具有小的粒径分布且活性物质仅占粉末总量极小比例时，此问题特别明显。
因此，本发明的任务是提出一种可用于制造一种就内容物的均匀度而言，均匀度高的可吸入粉末的方法。
发明详述
出人意外地发现：通过成层混合法，将粒径分布较小的物质加至粒径分布较大的物质中，能够解决前述问题。
根据本发明的用于制造可吸入粉末的方法，其特征在于：N+m份约具有粒径分布较大的物质的等粒径部分和N份粒径分布较小的物质的等粒径部分以交替层方式置于适当混合槽中，在它们完全放入后，两种组份的2N+m层以适当混合器混合，其中，先放入具有大粒径分布的物质部分，其中N是＞0的整数，以＞5为佳，m是0或1。
优选的是，各部分通过适当的过筛设备而成层添加。必要时，在完成混合过程后，所有的粉末混合物可进行一次或多次另外的过筛程序。根据本发明方法，N当然特别与要制造的粉末混合物的总量有关。制造较少装料时，以较少的N就能达到内容物均匀度的所要求的高均匀度效果。基本上，根据本发明的优选情况，N是至少10或以上，20或以上较佳，30或以上更佳。N越大，形成粉末部份的总层数越多，粉末混合物就内容物均匀度而言的均匀度越高。
就根据本发明方法的范围而言，m可以代表0或1。m代表0时，加至适当混合设备中的最后层的部分(优选是筛入其中)是粒径分布较小的物质。m是1时，加至混合设备中的最后层的部分(优选是筛入其中)是粒径分布较大的物质。m＝1时，仍留在筛选单元中的最终粒径分布较小的物质部分中的任何残留物可被最后一份赋形剂带入混合单元中。
本发明的范围中，除非另有说明，否则粒径分布较小的物质是经过非常细磨，其以非常小的质量成分存在于所得粉末制剂中，代表活性物质。就本发明的范围，除非另有说明，否则粒径分布较大的物质是经过粗磨的，并以大的质量成分存在于所得粉末制剂中，代表赋形剂。
本发明特别关于用于制备含低于5％(以低于2％为佳，低于1％最佳)活性物质以和生理上可接受的赋形剂混合的可吸入粉末的方法。根据本发明的优选方法是用于制备含0.04至0.8％(以0.08至0.64％为佳，0.16至0.4％最佳)活性物质以和生理上可接受的赋形剂混合的可吸入粉末的方法。
根据本发明所用活性物质的平均粒径是0.5至10微米，以1至6微米为佳，2至5微米最佳。可用于根据本发明方法的赋形剂的平均粒度是10至100微米，以15至80微米为佳，17至50微米最佳。根据发明的特别优选的用于制备可吸入粉末的方法中，赋形剂的平均颗粒径是20至30微米。
这两种组份优选通过网目大小0.1至2毫米(0.3至1毫米优选，0.3至0.6毫米更佳)的筛网造粒机而添加。
优选的是，先放置N+m份赋形剂中的第一份，之后将N份活性物质的第一份置于混合容器中。根据本发明方法的范围，各组份通常以大约等比例添加，有时，放置在混合设备中的N+m份赋形剂中的第一份的体积比以后的几份赋形剂更大较有利。优选的是，两种组份的添加是以交替通过过筛单元并超过20层，优选超过25层，超过30层最佳。例如，就含0.3-0.5％活性物质并使用一般赋形剂的所要的总量为30-35公斤的粉末而言，两种组份可以各筛成约30至60层(N＝30-60)。前述60层上限仅就方法的经济性考量。不应以其限制根据本发明的可能层数。应理解，作为本发明，对层数它是没有限制数，对专业人员来说，很显然，该方法的实施可至N＞60，以达到粉末混合物所要求的最大可能的均匀效果。
一些情况中，赋形剂也可由平均粒径15至80微米的粗粒赋形剂和平均粒径1至9微米的细粒赋形剂的混合物所构成，其中，细粒赋形剂的比例占赋形剂总量的1至20％。可通过本发明方法制得的可吸入粉末含有粗粒和细粒赋形剂部分的混合物，根据本发明制得的可吸入粉末优选的是其中粗粒赋形剂的平均颗粒大小是17至50微米，20至30微米优选，而细粒赋形剂平均颗粒大小2至8微米，3至7微米优选。这里所谓的平均粒径是指使用干分散法以激光衍射仪测得的体积分布50％的值。使用粗粒和细粒赋形剂部分的赋形剂混合物时，根据本发明的优选方法制得的可吸入粉末中的细粒赋形剂的比例占赋形剂总量的3至15％，优选5至10％。
本发明给出的所谓的百分比都是重量％。
如果所用赋形剂是上述粗粒赋形剂和细粒赋形剂混合物，根据本发明，可使用本发明方法从N份大约相等的细粒赋形剂部分与N+m份的大约相当部分的粗粒赋形剂部分制成赋形剂混合物。这样的情况中，建议先从上述赋形剂部分形成上述赋形剂混合物，之后使用本发明方法，而由此制得的包括活性物质的总混合物。
例如，使用本发明方法，可依以下方式得到赋形剂混合物。两种组份优选以通过筛目大小为0.1至2毫米(0.3至1毫米较佳，0.3至0.6毫米最佳)的筛粒机而添加。优选的是，先放置N+m份粗粒赋形剂中的第一份，之后将N份细粒赋形剂部份中的第一份加至混合容器中。这两种组份交替地通过过筛成层的方式添加。
制得赋形剂混合物后，使用本发明方法，由混合物和所要求的活性物质制得可吸入粉末。优选的这两种组份以通过筛目尺寸为0.1至2毫米(0.3至1毫米较佳，0.3至0.6毫米最佳)的过筛粒机进行添加。
优选的是，放置N+m份赋形剂混合物中的第一份，之后N份活性物质中的第一份加至混合容器中。两种组分交替通过过筛单元添加并超过20层，优选超过25层，超过30层最佳。例如，就含0.3-0.5％活性物质并使用一般赋形剂的所要总量为30-35公斤的粉末而言，两种组份可以分别筛成约30至60层(M＝30-60)。对本专业人员很清楚，此方法也可实施至N＞60，以达到粉末混合物所要求最大可能均匀效果。
可根据本发明制法得到的可吸入粉末通常可以含有任何可通过吸入作用合理施用以获得疗效的活性物质。优选的是，所用活性物质选自，如：β-模拟物(betamimetic)、抗胆碱能剂、皮质甾醇和多巴胺激动剂。
可作为β模拟物的实例优选选自下列化合物：间羟舒喘灵酯(bambuterol)、双甲苯喘定(bitolterol)、脲喘宁(carbuterol)、克喘素(clenbuterol)、芬丙喘宁(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、息喘酚(hexoprenaline)、三丁喘宁(ibuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、美喘清(procaterol)、利浦特罗(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、沙芬特罗(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、丁氯喘(tulobuterol)、曼布特罗(mabuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，其外消旋物形式、其对映异构体、其非对映异构体及其药物上可接受的酸加成盐和水合物。特别优选的是使用下列活性物质作为β-模拟物：丙喘宁(fenoterol)、福莫特罗、沙美特罗、曼布特罗、1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体及其药物上可接受的酸加成盐和水合物。上述β-模拟物中，特别重要的化合物是福莫特罗和沙美特罗、其外消旋物、其对映异构体、其非对映异构物及其药物上可接受的酸加成盐和水合物。
根据本发明，优选的β-模拟物的酸加成盐选自氯化氢盐、氯化溴盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐和辛那芬盐(xinafoate)。以沙美特罗为例，特别优选的盐选自氯化氢盐、硫酸盐和辛那芬盐，其中，特别是硫酸盐和辛那芬盐。根据本发明的相当重要的是沙美特罗×1/2H2SO4和沙美特罗辛那芬盐。特别优选的福莫特罗的盐选自氯化氢盐、硫酸盐和富马酸盐，其中特别优选的是氯化氢盐和富马酸盐。根据本发明的相当重要的是福莫特罗富马酸盐。
可用于根据本发明方法的优选抗胆碱能剂选自噻托品(tiotropium)盐、乙东莨菪碱(oxitropium)盐和异丙基阿托品(ipratropium)盐，特别优选的是噻托品盐和异丙基阿托品盐。前述盐中，噻托品、乙东莨菪碱和异丙基阿托品盐的阳离子是药用活性成份。本发明范围内所谓的盐是指除了噻托品、乙东莨菪碱和异丙基阿托品盐以外，还含有氯、溴、碘、硫酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐作为平衡离子(阴离子)的化合物。在本发明范围内，上述抗胆碱能剂的所有的盐中，优选的是甲磺酸盐、氯盐、溴盐和碘盐，特别优选的是甲磺酸盐或溴盐。根据本发明，相当重要的抗胆碱能剂选自噻托品溴、乙东莨菪碱溴和异丙基阿托品溴。特别优选的是噻托品溴。上述抗碱能剂可以以其溶剂化合物或水合物形式存在。以噻托品溴为例，根据本发明，噻托品溴一水合物特别重要。
本发明范围内，所谓的皮质甾醇类所指的化合物选自下列：9-去氟肤轻松(flunisolide)、丙酸倍氯米松(beclomethasone)、氟羟脱氢皮质醇(triamcinolone)、布地缩松(budesonide)、氟地松(fluticasone)、糠酸毛他松(mometasone)、夕可萘德(ciclesonide)、若福萘德(rofleponide)、GW215864、KSR592、ST-126和地塞米松(dexamethasone)。本发明范围内，优选的皮质甾醇选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、氟羟脱氢皮质醇、布地缩松、氟地松、糠酸毛他松、夕可萘德和地塞米松，其中，优选的是，布地缩松，优选的是布地缩松、氟地松、糠酸毛他松和夕可萘德，特别是布地缩松和氟地松。在本专利申请说明书中，可以类固醇代替皮质甾醇。本发明范围涉及的类固醇也包括有关类固醇所形成的盐或衍生物。可能的盐或衍生物包括：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。皮质甾醇也可根据情况而以其水合物形式存在。
本发明范围中，所谓的多巴胺激动剂是指选自下列的化合物：溴麦亭(bormocriptine)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢麦角环肽(α-dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、硫丙麦角林(pergolide)、布来米帕索(pramipexol)、洛辛朵(roxindol)、洛平尼罗(ropinirol)、他里培克索(talipexol)、特麦角脲(tergurid)和皮渥札(viozan)。本发明优选使用选自布来米帕索、他里培克罗和皮渥札的多巴胺激动剂，其中特别重要的是布来米帕罗。在本发明范围内，涉及的多巴胺激动剂也包括其药物上可接受的酸加成盐和水合物。可由上述多巴胺激动剂形成的其生理上可接受的酸加成盐是指，如：药用上可接受的盐，选自氯化氢盐、溴化氢盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和马来酸盐。
本发明用于制造用于吸入的粉末混合物的方法可用于制备含有一种或多种上述活性物质的粉末。例如，如果可吸入粉末中的药用活性成份由两种不同的活性物质构成，则可通过使用本发明方法，例如，通过N+m份约等量的赋形剂或赋形剂混合物与O份约等量的一种活性物质组份和P份约等量的其他活性物质组份以交替层形式筛入混合设备中而完成。可以选择P和O份数，例如，使得P+O＝N。如果以本发明方法制备含有两种活性成份的可吸入粉末，作为活性物质组合物优选的可以是例如由上述抗胆碱能剂之一和上述皮质甾醇之一构成，或者是由上述抗胆碱能剂之一与上述β-模拟物之一的组合。
用以制备本发明可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂包括，如：单糖(如：葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如：乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(如：糊精)、多元醇(如：山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(如：氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。以使用单糖或二糖为佳，其中，使用乳糖或葡萄糖更佳，特别是它们的水合物形式。就本发明的目的，乳糖是特别优选的赋形剂，乳糖一水合物是最佳的。
通过本发明方法制得的可吸入粉末的特征在于：就内容物均匀度而言表明其均匀度极高。其范围在＜8％内，优选＜6％，＜4％最佳。就单一剂量准确度而言，根据本发明方法制得的可吸入粉末的均匀度甚至可以＜3％，有时＜2％。因此，本发明的另一特点是关于根据本发明的制法得到的可吸入粉末。
根据本发明方法得到的可吸入粉末可以使用测量室从槽中取用的单次剂量的吸入器(如：根据US4570630A)或通过其他设备(如：根据DE 36 25 685A)而施用。优选的是，本发明方法制得的可吸入粉末完全封入胶囊中(制成所谓的吸入剂)，其可用于如WO94/28958所述的吸入器。如果根据本发明方法制得的可吸入粉末被封入胶囊(吸入剂)中，建议在每个胶囊中充填3至10毫克(以4至6毫克为佳)可吸入粉末，其中，该量主要视选用的活性物质而定。以活性物质噻托品溴为例，就上述填充量而言，胶囊含有1.2至80微克噻托品阳离子。每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末，每个胶囊的噻托品溴优选含量为1.6和48微克之间，3.2和38.4微克之间更好，介于6.4和24微克之间最好。例如，含18微克噻托品相当于含约21.7微克噻托品溴。
因此，含3至10毫克本发明用于吸入的粉末的胶囊含有的噻托品溴量优选为1.4和96.3微克之间。每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末时(此为较佳情况)，各胶囊的噻托品溴含量是1.9至57.8微克，以3.9至46.2微克更佳，7.7至28.9微克最佳。例如，含有21.7微克噻托品溴相当于含有约22.5微克噻托品溴一水合物。
因此，含3至10毫克用于吸入粉末的胶囊中含有的噻托品溴一水合物量以1.5至100微克为佳。每个胶囊优选充填4至6毫克可吸入粉末时，各胶囊的噻托品溴一水合物含量为2和60微克之间，优选为4和48微克之间，8和30微克之间最佳。
下列实例描述实施本发明方法的可能方法，其以含有噻托品溴一水合物的粉末混合物为例。实例中描述的方法可用以直接制备含有上述其他活性物质中的一种或多种可吸入粉末，这对本技术人员是熟知的。据此，下列实例仅用以说明本发明，并不限制本发明范围于实例。
起始物
下列实施例中，使用乳糖一水合物(200M)作为较粗粒赋形剂。其可得自，如：DMV International，5460 Veghel/NL公司，产品名称是Pharmatose200M。
下列实施例中，使用乳糖一水合物(5μ)作为较细粒赋形剂。其可通过传统方法(微细化)由乳糖一水合物200M制得。乳糖一水合物200M可得自，如：DMV International，5460 Veghel/NL公司，产品名称是Pharmatose200M。
噻托品溴一水合物的制备：
在适当反应槽中，15.0公斤噻托品溴(通过公开在EP 418 716 A1中的方法制得)加至25.7公斤水中。混合物加热至80-90℃，于常温搅拌直到形成透明溶液。活性炭(0.8公斤)以水润湿，悬浮于4.4公斤水中，此混合物加至含噻托品溴的溶液中并以4.3公斤水漂洗。由此得到的混合物于80-90℃搅拌至少15分钟，之后经热滤器过滤，进入已预热至外部温度70℃的设备中。滤器以8.6公斤水冲洗。设备的内容物每20分钟以3-5℃冷却至20-25℃。设备以冷水进一步冷却至10-15℃，再搅拌至少一小时后而完成结晶作用。使用吸滤干燥器分离晶体，分离的晶体浆状物以9升冷水(10-15℃)和冷丙酮(10-15℃)洗涤。得到的晶体在氮流中于25℃干燥2小时。
产量：13.4公斤噻托品溴一水合物(86％理论值)
由此而得到的晶状的噻托品溴一水合物通过已知方法微粉化，使得活性物质的平均粒径符合本发明的说明书。
就本发明的目的，以μm为单位其平均粒径是指颗粒大小具有小于或等于指定值的体积分布的50％颗粒的值。以激光衍射/干分散法测定颗粒大小分布的总分布。
测定本发明制剂中的各种成份的平均粒径的方法如下。
A)测定细粒乳糖的颗粒尺寸：
测定设备和设定：
根据制造商的使用手册操作该设备。
测定设备：HELOS激光衍射光谱仪(SympaTec)
分散单元：RODOS配备有抽吸漏斗的干式分散器(SympaTec)
样品量：100毫克以上
产物进料：Vibri振动槽，Sympatec公司
振动槽频率：40提高至100％
样品输入时间：1至15秒钟(100毫克时)
焦距：100毫米(测定范围：0.9-175微米)
测定时间：约15秒钟(100毫克时)
循环时间：20毫秒
开始/终了于：1％于槽28
分散用气体：压缩空气
压力：3巴
负压：最大
评估法：HRLD
样品制备/产物输出：
称取至少100毫克试验物质在卡片上。使用另一卡片将所有较大凝集物加以粉碎。之后将粉末小心地分散在振动槽前半段(离前端边缘约1cm)。开始测定后，振动槽频率由约40％改变至100％(直到测定终了)。样品完全输入的时间是10至15秒钟。
B)测定微细化的噻托品溴一水合物的颗粒大小：
测定设备和设定：
根据制造商的使用手册而操作该设备。
测定设备：激光衍射光谱仪(HELOS)，SympaTec
分散单元：配备有抽吸漏斗的RODOS干式分散器(Sympatec)
样品量：50-400毫克
产物进料：Vibri振动槽，Sympatec公司
振动槽频率：40提高至100％
样品输入时间：15至25秒钟(200毫克时)
焦距：100毫米(测定范围：0.9-175微米)
测定时间：约15秒钟(200毫克时)
循环时间：20毫秒钟
开始/终了于：1％于槽28
分散用气体：压缩空气
压力：3巴
负压：最大
评估法：HRLD
样品制备/产物输出：
称取约200毫克试验物质在卡片上。使用另一卡片将所有较大凝聚物加以粉碎。之后将粉末小心地分散在振动槽前半段(离前端边缘约1公斤)。
开始测定后，振动槽频率由约40％改变至100％(直到测定终了)。尽可能地使样品连续输入。但是，产物量不应大至无法完成足够的分散度。就200毫克样品而言，整个样品输入的时间是约15至25秒钟。
C)测定乳糖200M的粒径：
测定设备和设定：
根据制造商的使用手册来操作该设备。
测定设备：激光衍射光谱仪(HLOS)SympaTec
分散单元：配备有抽吸漏斗的RODOS干式分散器(Sympatec)
样品量：500毫克
产物进料：VIBRI振动槽，Sympatec公司
振动槽频率：18提高至100％
焦距(1)：200毫米(测定范围：1.8-350微米)
焦距(2)：500毫米(测定范围：4.5-875微米)
测定时间：10秒钟
循环时间：10毫秒钟
开始/终了于：1％于槽19
压力：3巴
负压：最大
评估法：HRID
样品制备/产物输出：
称取约500毫克试验物质在卡片上。使用另一卡片将所有较大凝聚物加以粉碎。之后将粉末移至振动槽的漏斗。振动槽和漏斗的间距设为1.2至1.4毫米。开始测定后，振动槽的振幅调节由0提高至40％，直到得到连续产物流为止。之后振幅降至约18％，测定终点的振幅提高至100％。
设备
下列机械和设备可用以制备本发明的可吸入粉末。
混合容器或粉末混合器：Rhonradmischer 200L；型号：DFW80N-4；Engelsmann公司，D-67059 Ludwigshafen制造。
造粒筛：Quadro Comil；型号：197-S；Joisten & Kettenbaum公司，D-51429 Bergisch-Gladbach制造。
实施例1：
视选用的活性物质而定，也许不须要下列制备赋形剂混合物的步骤1.1。如果粉末混合物中除活性物质以外，仅含均匀粗颗粒的尺寸分布的赋形剂，则可直接根据步骤1.2地进行。
1.1：赋形剂混合物。
31.82公斤用于吸入目的的乳糖一水合物(200M)作为粗粒赋形剂组份。1.68公斤乳糖一水合物(5μm)作为细粒赋形剂组份。所得的33.5公斤赋形剂混合物中，细粒赋形剂组份比例是5％。
约0.8至1.2公斤用于吸入的乳糖一水合物(200M)通过适当的筛目大小为0.5毫米的造粒筛加至适当的混合容器中。然后，筛入以0.05至0.07公斤为一批的乳糖一水合物(5μm)及以0.8至1.2公斤为一批的用于吸入的乳糖一水合物(200M)的交替层。用于吸入的乳糖一水合物(200M)和乳糖一水合物(5μm)分别添加31或30层(允许误差是±6层)。
之后使筛入的成份在自由下降混合器混合(以900rpm混合)。
1.2：含活性物质的粉末混合物
要制备最终混合物，使用32.87公斤赋形剂混合物(1.1)和0.13公斤微细化的噻托品溴一水合物。所得33.0公斤可吸入粉末中的活性物质含量是0.4％。
约1.1至1.7公斤赋形剂混合物(1.1)通过适当的筛目大小为0.5毫米的造粒筛加到适当混合容器中。之后，筛入以约0.003公斤为一批的噻托品溴一水合物及以0.6至0.8公斤为一批的赋形剂混合物(1.1)交替加入。此赋形剂混合物和活性物质分别添加46和45层(允许误差是±9层)。
之后使筛入的成份在自由下降混合器中混合(于900rpm混合)。最终混合物再次通过造粒筛两次，最后混合(于900rpm混合)。
实施例2：
使用根据实施例1得到的混合物制得组成如下的吸入用胶囊(吸入剂)：
噻托品溴一水合物：      0.0225毫克
乳糖一水合物200M：      5.2025毫克
乳糖一水合物(5μm)：    0.2750毫克
硬胶囊：                49.0毫克
总计：                  54.5毫克
实施例3：
吸入用胶囊组成如下：
噻托品溴一水合物：      0.0225毫克
乳糖一水合物200M：      4.9275毫克
乳糖一水合物(5μm)：    0.5500毫克
硬胶囊：                49.0毫克
总计：                  54.5毫克
制备此胶囊所须的可吸入粉末以类似于实施例1的方式获得。
实施例4：
吸入用胶囊组成如下：
噻托品溴一水合物：      0.0225毫克
乳糖一水合物200M：      5.2025毫克
乳糖一水合物(5μm)：    0.2750毫克
聚乙烯胶囊：            100.0毫克
总计：                  105.50毫克
制备此胶囊所须的可吸入粉末以类似于实施例1的方式获得。

Claims (9)

1.一种用以制造可吸入粉末的方法，其特征在于：N+m份粒径分布较大的物质和N份粒径分布较小的物质以交替层方式放置于适当混合槽中，完全放置后，两种组份的2N+m层以适当混合器混合，首先放置一份颗粒尺寸分布较大的物质，其中，N是＞0的整数，优选＞5，m是0或1。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，各成份通过适当过筛设备以成层方式添加。
3.如权利要求1或2的方法，其特征在于，m代表数字1。
4.如权利要求1或2的方法，其特征在于，所得的可吸入粉末中的活性物质含量低于5％，以低于2％为佳。
5.如权利要求1或2的方法，其特征在于，所用活性物质的颗粒尺寸由0.5至10微米，以1至6微米为佳。
6.如权利要求1或2的方法，其特征在于，所用赋形剂的平均粒径为10至100微米，以15至80微米为佳。
7.如权利要求1或2的方法，其特征在于，赋形剂由平均粒径15至80微米的粗粒赋形剂和平均粒径1至9微米的细粒赋形剂的混合物构成，细粒赋形剂的比例占赋形剂总量的1至20％。
8.如权利要求1至7中之一的方法，其特征在于，作为活性物质选自β-模拟物、抗胆碱能剂、皮质甾醇和多巴胺激动剂中的一种或多种化合物构成。
9.一种可吸入粉末，其特征在于，其可得自如权利要求1至8中之一的方法。
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WO (1) WO2002030390A2 (zh)
ZA (1) ZA200301349B (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1292281E (pt) * 2000-10-12 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Novos pos para inalacao contendo tiotropio
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
MXPA03010797A (es) * 2001-05-25 2004-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Combinacion de agonista del receptor d2 de dopamina y tiotropio o derivados del mismo para tratamiento de enfermedades obstructivas de vias respiratorias y otras de tipo inflamatorio.
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE60308497T2 (de) * 2002-04-04 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverzubereitungen zur inhalation
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
MXPA05001903A (es) * 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Composicion para inhalacion.
JP4744876B2 (ja) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
ATE498394T1 (de) 2003-09-02 2011-03-15 Norton Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung eines medikaments
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
PE20050446A1 (es) 2003-11-03 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales, asi como las formulaciones medicamentosas que las contienen
CN1875020B (zh) 2003-11-03 2010-04-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新颖的噻托铵盐,其制备方法及其药物制剂
WO2005053648A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
CA2597557A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Glaxo Group Limited Processes for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
JP5227790B2 (ja) 2005-05-02 2013-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規結晶性臭化チオトロピウム
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
DK2264042T3 (da) * 2007-07-27 2012-08-20 Cargill Inc Mikronisering af polyoler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP4166107A1 (en) 2008-05-09 2023-04-19 Nuvaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
JP2011529135A (ja) * 2008-07-24 2011-12-01 レール・リキード−ソシエテ・アノニム・プール・レテュード・エ・レクスプロワタシオン・デ・プロセデ・ジョルジュ・クロード 遷移金属含有膜の堆積のためのヘテロレプティック（ｈｅｔｅｒｏｌｅｐｔｉｃ）シクロペンタジエニル遷移金属前駆体
TWI491416B (zh) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CN102639077B (zh) 2009-10-27 2015-05-13 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
EP2498705B1 (en) 2009-11-11 2014-10-15 Holaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP2575786B1 (en) 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
US20180021256A1 (en) 2014-07-09 2018-01-25 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of formulations for inhalation
PT3175842T (pt) * 2015-12-03 2020-03-04 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Processo de mistura de pó seco
EP3826620A4 (en) * 2018-07-12 2023-03-08 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi INHALATION COMPOSITIONS CONTAINING DOPAMINE GONISTS
WO2022146255A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
BE891013A (fr) † 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd Compositions pharmaceutique
JPS60150823A (ja) * 1984-01-17 1985-08-08 Satake Eng Co Ltd 穀物混合装置
JPH0439388A (ja) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd 土砂と繊維状物との混合方法
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06198156A (ja) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov 噴霧積層混合器
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
GB9322014D0 (en) † 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
ES2192866T3 (es) 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1326585T3 (da) 2006-05-22
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
IL154919A (en) 2011-01-31
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
IL154919A0 (en) 2003-10-31
JP4986369B2 (ja) 2012-07-25
PL362511A1 (en) 2004-11-02
EA200300429A1 (ru) 2003-10-30
MEP42708A (en) 2011-02-10
WO2002030390A3 (de) 2002-06-27
ZA200301349B (en) 2004-06-30
EP1326585B2 (de) 2010-09-29
MY155912A (en) 2015-12-15
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