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TWI283180B - Process for preparing powder formulations - Google Patents

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TWI283180B
TWI283180B TW090124981A TW90124981A TWI283180B TW I283180 B TWI283180 B TW I283180B TW 090124981 A TW090124981 A TW 090124981A TW 90124981 A TW90124981 A TW 90124981A TW I283180 B TWI283180 B TW I283180B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
particle size
excipient
substance
powder
name
Prior art date
Application number
TW090124981A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Walz
Georg Boeck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI283180(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001138022 external-priority patent/DE10138022A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Application granted granted Critical
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Description

1283180 A7
1283180 A7 B7 五、發明説明（2 ) N+m份約等量顆粒尺寸分佈較大的物質和歸約等量顆粒尺 寸分佈較小的物質以交替層形式置於適當混合槽中，在它 們皆放置之後’兩種組份的2N+m層以適當混合器混在一起 ’先放置-份顆粒尺寸分佈較大的物質，n是>〇的整數，以 >5為佳，ni是0或1。 幸又佳清况中’各個構分經由適當的過篩設備成層添加。 有須要時，一旦完成混合操作’所有的粉末昆合物可施以 -或-多個額外的過筛程序。根據本發明之方法中，n當然特 別與欲製造的粉末混合物總量有關。製造較少批次時，以 較少的N就能達到就内容物均勾度言之所欲高均句度效果。 基本上，根據本發明之較佳情況中，N是至少1()或以上，2〇 ’ 3G或以上更佳。N越大，形成粉末構份的總層 數越夕，粉末混合物就内容物均勾度言之均勾度越高。 ^根據本發明之方法的範圍而言，m可以代表〇幻。錢 ' k ’加至混合設備中的最後構份（以“ =;分佈較小的物質。…時，加至混合設備中的： 以師入其中為佳）層是顆粒尺寸分佈較大的物質。 ::二留在筛網單元中之最終顆粒尺寸分佈較小的物質 構伤中的任何渣質可被最後_份賦形劑帶入混合單元中。 小m’除非特別定義，否則顆粒尺寸分佈較 得粉末二：：吊細磨者，其以非常小的質量比存在於所 什私末魏物中’代表活性物f。就本發明 :質定量義比Γ1顆粒，分佈較大的物質是經粗磨者二 罝子在於所件粉末調配#中，代表賦形劑。 g張尺度適用 5- 五、發明説明（3 本發明特別係關於用以製備含低於5%(以低於2%為佳， =於1%最佳）活性物質和生理上可接受之賦形劑之可吸入粉 之方法。根據本發明的較佳方法是用以製備含0.04至 /°(以0·08至〇.64%為佳’ 〇.16至〇.4%最佳）活性物質和生 理上可接受之賦形劑之可吸入粉末之方法。 、/據本發明㈣活性物質的平均㈣尺寸是G.5至10微 ；；1至6微米為佳’ 2至5微米最佳。可用於根據本發 明之方法的賦形劑的平均顆粒尺寸是H)至HH)微米，以15 U米為佳，17至5〇微米最佳。根據本發明之特別佳 之用以製備可吸入粉末的方法中，賦形劑的平均顆粒尺 寸是20至30微米。 ^ 這兩種組份以經由網目尺寸〇1至2亳米㈧^至丨毫米較佳 ，〇·3至0.6毫米更佳）的篩網造粒機添加為佳。 較佳情況中，先放置^份賦形劑中的第一份，之後將Ν 份:_質的第一份置於混舍容器中。根據本發明之方法 之關，纟組份通常以大約等比例添加，有時，放置在混 合設備中之N+m份賦形劑中的第一份的體積比之後的幾份 :二:丨來持大奴有利。較佳情況中，兩種組份交替經由過 師早το添加成超過20層，以超過25層為佳，超過3〇層最佳 二例如’就含0·3-0·5%活性物質並使用一般賦形劑之所欲總 量為30.35公斤的粉末而言，兩種㈣可以各筛成約3〇至6〇 層（Ν=30-60)。前述60層上限僅就方法的經濟性考量。不應 以其限制根據本發明的可能層數。如嫻於此技術者已知者 ’此方法亦可實行至Ν>6()，以達到粉末混合物所欲最大可 本紙張尺歧財目目家標準(CNS)A4規格(21〇Χ297公 -6- 五、發明説明（4 ) 能均勻效果。 粒：=兄：，賦形劑由平均顆粒尺寸15至80微米的較粗 =劑和平均顆粒尺寸1至9微米的較細粒賦形劑之混合 _成’較細粒賦形劑的比例佔賦形劑總量的丨至鳩。可 =據本發明之方法製得之可吸入粉末含有較粗粒和較細 粒賦形劑構份之混合物，較佳情況中，根據本發明製得的 ^吸入粉末中的較粗粒賦形劑之平均顆粒尺寸是17至5〇微 ^ G㈣最佳，而較細粒賦形劑平均顆粒尺寸2至8 3至7微求最佳。此處所謂的平均顆粒尺寸是指使用 乾分散法以雷射繞射儀測得之體積分佈⑽％值。使用較粗 Γ和較細粒賦形劑構份之賦形劑混合物時，根據本發明之 製得的可吸入粉末中的較細粒賦形劑的比例佔賦 形背i t量的3至1 5%，5至1 〇%最佳。 此處所謂的百分比皆為重量％。 如果所用賦形劑是前述較粗粒賦形劑和較細粒賦形劑混 。物之-，根據本發明，可使用根據本發明之方法自N份大 2等的較細粒賦形劑構份與N+m份大約相當的較粗粒賦 d構份製得賦形劑混合物。這樣的情況中建議先自前 述賦形劑構份形成前述賦形劑混合物，之後使用根據本發 明之方法，自其製得包括活性物質的總混合物。 ^ ’使用根據本發明之方法，可依以下方式得到賦形 劑混口物。兩種組份以經由網目尺寸〇」至2毫米⑺_毫 米較佳’ 0.3至0.6毫米最佳）的過篩造粒機添加為佳。較佳 情況中’《放置N+m份較粗粒賦形劑中的第一份，之後將n 本紙張尺度適& T g g家標準(CNS) Μ規格U腦挪公爱） 1283180 五、發明説明（5 : 分較細粒賦形劑構份中的第一份加至混合 組份交替地藉過H成層的方式添加。 ^兩種 製得賦形劑混合物之 便用根據本發明之方法，白、、曰 合物和所欲活性物質智 目此 網目Hnu 粉末。這兩種組份以經由 . .2笔求（〇.3至1毫米較佳，〇·3至0.6毫米最佳） 的過碑造粒機添加為佳。 較佳情況中，放置N + m份賦形劑混合物中的第一份， 後Nf々活性物質中的第一份加至混合容器中。兩種組份交替 經：過筛單元添加成超過20層，以超過25層為佳，超過3〇 層最佳例如’就含〇·3-〇·5%活性物質並使用一般賦形劑之 所欲總量為30-35公斤的於太 . Α汴的杨末，兩種組份可以各篩成約3〇至 60層（Ν=30-60)。前述6〇層上限僅就方法的經濟性考量。不 應以其限制根據本發明的可能層數。如嫻於此技術者已知 者，此方法亦可實行至Ν>6〇 ,以達到粉末混合物所欲最大 可能均勻效果。 可根據本發明之製法得到的可吸入粉末通常可以含有任 何可藉吸入作用合理施用以獲療效的活性物質。較佳情況 中’所用活性物質選自’如：Β等效劑（betamimetic)、抗膽 素激素、皮質類固醇和多巴胺促效劑。 可資利用的B等效劑的例子以選自下列化合物為佳：班 布待若（bambuterol)、雙甲基喘定（bitoherol)、脲喘寧 (cairbuterol)、克喘素（clenbuterol)、芬特醇（fenoterol)、福 莫待若（formoterol);己雙腎上腺素（hexoprenaline)、異布待 若（ibuterol)、°比丁醇（pirbuterol)、異丙喧喘寧（procaterol) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283180 A7 ______B7 五、發明説明（6 ) 茶丙°而争（reproterol)、沙米待若（saimeter〇i)、沙芬待若 (sulphonterol)、間經叔丁腎上腺素（terbutaiine)、丁氣喘 (tulobuterol)、曼布待若（mabuter〇i)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3- (2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基卜胺基丨乙基苯並噻 唑、1-(2-氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁 基胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苯甲胺基>4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基）_2_曱基-2-丁基胺基]乙醇、i-[2H-5-羥基- 3- 氧 -4H-1 ，4- 苯 並噁嗪 -8-基]-2-[3-(4-N,N-二 甲基胺 基苯基 ）-2- 曱基-2-丙基胺基]乙醇、卜[2Η-5-羥基-3-氧-4]9[-1，4•苯並噁 嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基笨基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-M-苯並嗔嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基 苯基）-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇v 羥基_3-氧· 苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-i，2,4-三唑-3-基]-2- 甲基-2-丁基胺基}乙醇、羥基羥基異丙基胺基丁 基）-2Η-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-i^、1-(4-胺基-3-氣-5-三氟甲基 苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇和丨_(4_乙氧基羰基胺基氰基_ 5-氟笨基）-2-(第三丁基胺基）乙醇，它們的消旋物形式、它 們的鏡像異構物、它們的非鏡像立體異構物及它們於藥用 上可接受的酸加成鹽和水合物。特別佳的情況是使用下列 活性物質作為B等效劑··芬特醇（fen〇ter〇l)、福莫待若、沙 米待若、曼布待若、1-[3-(4_甲氧基苯甲胺基）_4_羥基苯基]_ 2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、^[2^5•羥 基-3-氧-4H-M-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，n•二曱基胺基苯基 )-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、丨-卩沁^羥基_3·氧-4H_M•苯並噁 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（7 ) 嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基笨基）-2·甲基1丙基胺基]乙醇、^ [2H-5-羥基-3-氧-4札1，4_笨並噁嗪-8·基>2_[3_(4•正丁氧基 苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、W2H-5-羥基_3•氧·4Η_ι^· 苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基Η，2,4-三唑_3•基]七 甲基-2·丁基胺基}乙、它們的消旋物形式、它們的鏡像異 構物、它們的非鏡像立體異構物及它們於藥用上可接受的 酸加成鹽和水合物。前述8等效劑中，特別重要的是化2物 福莫待若和沙米待若、它們的消旋物形式、它們的鏡像異 構物、它們的非鏡像立體異構物及它們於藥用上可接=的 酸加成鹽和水合物。, 又 根據本啦明，較佳的B等效劑的酸加成鹽選自氯化氣鹽、 氣化漠鹽、硫酸鹽、鱗酸鹽、反-丁稀二酸鹽、甲墙酸睡和 辛那芬Odnafoate)。以沙米待若為例，特別佳的鹽選自=
氫鹽、硫酸鹽和辛那芬’特別是硫酸鹽和辛那芬。根據本 ，明之相當重要的是沙米待若·蘭州和沙米待若辛那 芬。以福莫待若為例，特別佳的鹽選自氣化氫鹽、硫酸鹽 和反-丁烯二酸鹽’特別是氣化氫鹽和反-丁烯二酸 ： 本發明之相當重要吟是福莫待若.反_丁烯二酸鹽。X 可用於根據本發明之方法的較佳抗膽素激素選自嗟托錄 (tl〇tr〇P_)鹽、乙東莨耷鹼（oxitropium)鹽和異丙托σ 〇ΡΓ咖PiUm)鹽，特別佳者是。塞托錄鹽和異丙托品鹽。前^ 篇中嗟托知、乙東笑_驗和異丙托品鹽陽離子是藥用活 性成份。本發明範圍内所謂的鹽是指除了魏録、^東笑 全驗和異丙托品鹽以外，另含氣、溴、蛾、硫酸鹽、甲績 -10- 1283180 A7 广 —_____B7 五、發明説明（8 ) 酉文鹽或對-甲本％酸鹽作為平衡離子（陰離子）的化合物。 在本發明範圍内、前述抗膽素激素所有的鹽中，較佳者 是甲磺酸鹽、氯鹽、溴鹽和碘鹽，特別佳者是甲磺酸鹽 或溴鹽。根據本發明，相當重要的抗膽素激素選自噻托 銨溴、乙東莨营鹼bromide和異丙托品bromide。特別佳者 是噻托銨溴。前述抗膽素激素可以為其溶劑化物或水合 物形式。以嗟托銨溴為例，根據本發明，噻托録溴一水 合物特別重要。 本發明範圍内，所謂的皮脂類固醇所指的化合物選自下 列者：e-去氟膚輕鬆（flunis〇iide)、氣地米松(becl〇methasone)、氟羥 脫氫皮廣醇(triamcinolon'e)、布得梭耐(budesonide)、福地卡松(fluticasone) 、莫米塔松(mometasone)、夕可梭耐(ciclesonide)、若福邦财(r〇flep〇nide) 、GW215864、KSR592、ST-126和地塞米松(dexamethasone)。本發明 範圍内，較佳皮脂類固醇選自·： 9_去氟膚輕鬆、氯地米松、氟 搜脫氫皮貭醇、布得梭耐、福地卡松、莫米塔松、夕可梭耐和地塞米松 ，較佳者是布得梭耐、福地卡松、莫米塔松和夕可梭耐，特別是布得 梭耐和福地卡松。在本專利案申請說明書巾，可以類固醇代替 皮脂類固醇。本發㊉範圍内的任何類固醇亦包括可由類固 醇形成的鹽或衍生物。可能的鹽或衍生物包括：鈉鹽、碚 基笨曱酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷 酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、第三戊酸鹽或糠酸鹽。此皮脂類固 醇亦可視情況地為其水合物形式。 -11 -
1283180
本發明範圍中，所謂的多巴胺促效劑是指選自下列者之 化合物·溴麥角環肽（bormocriptine)、卡本可林（caberg〇lin) a 一氫麥角環肽（α -dihydroerg〇cryptine)、麥角乙脲 (lisunde)、普果立得（perg〇Hde)、布來米帕若（p_ip⑽^ 、若辛朵（r〇Xind〇1)、若平尼若（ropinirol)、泰里培若 (tahpexol)、特古瑞（tergurid)和渥山（vi〇zan)。較佳情況中 ，本發明使用ϋ自布來㈣若、泰里培若和渥山的多巴胺 促效劑，特別重要的是布來米帕若。在本發明範圍内，任 何前述多巴胺促效劑亦包括其於任何藥用上可接受的酸加 成鹽和水合物。可由前述多巴胺促效劑形成之其可被生理 上接受的酸加成鹽是指，如··藥用上可接受的鹽，選自氣 化氫鹽、漠化氫鹽、硫酸鹽、碌酸鹽、曱續酸鹽、醋酸鹽 、反-丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽和順-丁晞二酸鹽‘。 根據本發明之用以製造用&吸入之粉末混合物的方法可 用以製備含有-或多種前述活性物質的粉末。例如，如果 可吸入叙末中的藥用活性成份由兩種不同的活性物質構成 ，此可藉由使用根據本發明之方法，例如，藉由N+m份約 等量的賦形劑或賦形劑混合物與。份約等量的一種活性物質 組份和P份約等量的其他活性物質組份以交替層形式篩入混 合設備中’而達成。可以選擇!>和0份數，例如，使得 Ρ+〇=Ν。如果以根據本發明之方法製備含有兩種活性成份 的可吸入粉纟，活性物質的較佳彳能組合可能由前述多抗 膽素激素之-切述皮脂類固醇之_構成，或者是前述^ -12- 几
五、發明説明（1〇 ) 膽素激素之一與前述B等效劑之一之組合。 •、可用以製備根據本發明之可吸入粉末之生理上可接受的 賦㈣！包括，如：單糖（如：葡萄糖或阿拉伯糖）、二糖（如 ••礼糖、蔗糖、麥芽糖）、寡和多糖（如：糊精）、多元醇（如 •山^糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（如：氣化鈉、碳酸辦 )或足些賦形劑彼此之混合物。以使用單糖或二糖為佳，使 用乳糖或葡萄糖較隹，特別是它們的水合物性式。就本發 =之目的’乳糖是特別佳的賦形劑’乳糖一水合物是最佳 根據本發明之方法製得之可吸入粉末的特徵在於： 就。内谷物均勻度而言之均勾度極佳。其在训範圍内，以 2月之方法製得之可吸人粉末的均勾度甚至可以<3%，可 二2%二因此’本發明的另一特點係關於可藉根據本發明 之衣法得到的可吸八粉末。' 可藉根據本發明之方法得到的可吸人粉末可以使用自儲 槽以測疋槽取用早次量的吸人器（如··根據US4別㈣A)或 =設備（如：根據DE36 25 685 A則。但較佳情況中， 根據本發明之可吸入粉末被封入膠囊中（製成所謂的吸入扪 ’其可用於如：W094/28958所述的吸入器。如果藉根據本 發明之方法得到的可吸人粉末被封人膠囊（吸 在每個«中充填3至㈣克（以4至6毫克為佳）可吸入^ ’此罝主要視選用的活性物質而定。以活性物質嗔托敍演 為例’就前述填充量而言’膠囊含有^8〇微克喧托録陽 1283180 A7
離子。每個膠囊充填4至6毫克可吸入粉末，每個膠囊的嗟 托録溴較佳含量、噻托銨含量介於1.6和48微克之間，以介 於3.2和3 8.4微克之間為佳，介於6.4和24微克之間最佳。例 如’含18微克噻托銨相當於含約21.7微克噻托銨演。
因此，含3至10毫克用於吸入之粉末的膠囊的噻托銨演量 以維持介於1.4和96.3微克之間為佳。每個膠囊充填4至6毫 克可吸入粉末時（此為較佳情況），各膠囊的σ塞托錄漠含量是 1.9157.8微克，以3.9至46.2微克為佳，7.7至28.9微克最佳 例如’含有2 1 · 7 克°塞托錄〉臭相當於含有約2 2 · 5微克ϋ塞托 錄漠一水合物。 訂
因此，含3至10毫克用於吸入之粉末的膠囊中的噻托銨漠 一水合物含量以1.5至100微克為佳。每個膠囊充填*至6毫 克可吸入粉末（此為較佳情況）時，各膠囊的噻托銨溴一水合 物含夏介於2和6 0微克之間’以介於4和4 8微克之間為佳， 介於8和30微克之間最佳。 · 下列實例描述實施根據本發明之方法的可能方法，其以 δ σ塞托知：>臭一水合物的粉末混合物為例。實例中描述的此 方法可用以直接製備含有前述其他活性物質中之一或多者 的可吸入粉末’此為嫻於此技術者所習知。據此，下列實 例僅用以說明本發明，不欲將本發明之範圍限制於實例。 起始物 下列實例中，乳糖一水合物（200Μ)作為較粗粒賦形劑。
其可得自’如·· Messrs DMV International，5460 Veghel/NL ’產品名稱是 Pharmatose 200M 〇 λ - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) " A7 B7 1283180 五、發明説明（12 下列貫例中乳糖-水合物（5 #)作為較細粒賦开）劑。其 可藉傳統方法（微細化）得自乳糖一水合物2〇〇m。乳糖一水 合物可得自，如·· Messrs DMV心咖丨刪丨，546〇
Veghel/NL· ’ 產品名稱是 pharniat〇Se 2〇〇m。 噻托録溴一皮合物之譽传： 在適當反應槽中，15·0公斤噻托銨溴（可藉EP 418 716 A1 中所述方式製得）加至25·7公斤水中。混合物加熱至他航 於#狐攪拌直到衫成透明溶液。活性炭（〇·8公斤）以水潤 人“、、芯浮於4.4公斤水中，此混合物加至含噻托銨溴的溶液 中並以4·3公斤水漂洗。藉此得到的混合物於80-90°C攪捽至 少15分鐘，之後濾經熱濾器，進入已預熱至外部溫度7〇ι 的没備中。此濾器以8·6公斤水輕洗。設備的内容物每2〇分 鐘於3-5t冷卻至20-25t。設備以冷水進一步冷卻至1(μ15 C，藉攪拌至少一小時而完成結晶作用。使用抽氣乾燥器 刀離日日體，分離的晶體漿狀勃以9升冷水（1〇_15。〇)和冷丙酮 (10-15c)清洗。得到的晶體在氮流中於25^乾燥2小時。 產量：13.4公斤噻托銨溴一水合物（86%理論值） 藉此而得之晶狀的嘍托銨溴一水合物藉已知方法微小 化’使得活性物質的平均顆粒尺寸符合根據本發明之說 明者。 就本發明之目的，平均顆粒尺寸是指顆粒尺寸小於或等 於指定值之體積分佈圖中之50〇/〇顆粒處的值，其單位是微米 。以雷射繞射/乾分散法測定顆粒尺寸分佈之總分佈。 測定根據本發明乏調合物中之各種成份之平均顆粒尺寸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
1283180 A7 B7 五、發明説明（13 ) 之方法如下。 A)測定細粒乳糖之顆粒尺寸： 測定設備和設定： 根據製造商的使用手冊搡作此設備。 測定設備： HELOS雷射繞射光譜儀 (SympaTec) 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 - 散器（SympaTec) 樣品量·· 1 〇 0毫克以上 產物進料： Vibri .Vibrating Channel，Messrs.
Sympatec 振動槽頻率： 40提高至100% 樣品輸入期間： 1至1 5秒鐘（100毫克時） 焦點長度： 100毫米（測定範圍：0.9-175微米） 測定時間： 約15秒‘（100毫克時） 循環時間： 20毫秒鐘 開始/終了於： 1 %於槽28 分散用氣體： 壓縮空氣 壓力： 3巴 真空： 最大
言平估法·· HRLD 樣品製備/產物輪出： 至少100毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有 較大塊狀物加以粉碎。之後將粉末小心地灑在振動槽前半 -16-
本紙張尺度適財目ϋ家標準(CNS) ⑹- 1283180 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 段（起點與前端邊緣相距約1公分）。開始測定之後，振動槽 頻率由約40%改變至100%(直到測定終了）。樣品完全輸入的 時間是10至15秒鐘。 Β)測定微細化的嗟托銨溴一水合物之顆粒尺寸： 測定設備和設定： 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： 雷射繞射光譜儀 - (HELOS)，Sympatec 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) 樣品1 · 50-400毫克 產物進料： Vibri Vibrating Channel, Messrs. Sympatec 振動槽頻率： 40提高至100% 樣品輸入期間· l5至25耖鐘（2〇0毫克時） 焦點長度： 100毫米（測定範圍：0.9-175微米） 測定時間： 約15秒鐘（200毫克時） 循環時間： 20毫秒鐘 開始/終了於： 1%於槽28 分散用氣體： 壓縮空氣 壓力： 3巴 真空： 最大 評估法： HRLD 樣品製備/產物輸出： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1283180 A7 B7 五、發明説明（15 ) 約200毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有 較大塊狀物加以粉碎。之後將粉末小心地灑在振動槽前半 段（起點與前端邊緣相距約1公分）。開始測定之後，振動槽 頻率由約40%改變至100%(直到測定終了）。儘可能地使樣品 持續輸入。但是， 產物量不應大至無法達足夠分散度。就 200毫克樣品而言， 整個樣品輸入的時間是約15至25秒鐘。 C)測定乳糖200M之顆粒尺寸 測-定設備和設定 : 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： 雷射繞射光譜儀（HELOS)， Sympatec 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) 樣品量： 500毫克 產物進料： VIBRI Vibrating Channel, Messrs. Sympatec 振動槽頻率： 18提高至100% 焦點長度（1): 200毫米（測定範圍：1.8-350微米） 焦點長度（2): 500毫米（測定範圍：4.5-875微米） 測定時間： 10秒鐘 循環時間： .10毫秒鐘 開始/終了於： 1°/〇於槽19 壓力： 3巴 真空： 最大 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283180 A7 B7 五、發明説明（16 )
評估法： HRLD 樣品製備/產物輪出： 約500毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有較 大塊狀物加以粉碎。之後將粉末移至振動槽的漏斗。振動 槽和漏斗間距設為1.2至1.4毫米。開始測定之後，振動槽的 振幅顆粒由0提高至40%，直到得到連續產物流為止。之後 振幅降至約1 8%。測定終點的振幅提高至1 〇〇〇/〇。 設備 舉例言之，下列機械和設備可用以製備根據本發明之可 吸入粉末。 混合容器或粉末混合器：Gyrowheel mixer 200 L;型號： DFW80N-4 ; Messrs Engelsmann，D-67059 Ludwigshafen製 造。 造粒篩：Quadro Comil ;型號：197-S ; Messrs Joisten & Kettenbaum，D-51429 Bergiscli-Gladbach製造。 實例1 : 視選用的活性物質而定，也許不須要下列製備賦形劑混 合物的步驟1 · 1。如果所欲粉混合物除了活性物質以外，僅 含均勻較粗粒顆粒尺寸分佈的賦形劑，此程序可直接根據 步驟1.2地進行。 1.1 :賦形劑混合物： 31.82公斤用於吸入的乳糖一水合物（200M)作為較粗粒賦 形劑組份。1 · 6 8公斤乳糖一水合物（5 // m)作為較細粒賦形劑 組份。所得的33.5公斤賦形劑混合物中，較細粒賦形劑組 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283180 A7 B7 五、發明説明（17 ) 份比例是5%。 約0.8至1.2公斤用於吸入的乳糖一水合物（200M)經由適當 之網目尺寸0.5毫米的造粒篩加至適當混合容器中。之後， 篩入以0.05至0.07公斤為一批的乳糖一水合物（5 # m)及以 〇·8至1.2公斤為一批f之用於吸入的乳糖一水合物（2〇〇m)交替 層。用於吸入的乳糖一水合物（200M)和乳糖一水合物（5 # m)分別添加31和30層（可忍受的誤差是± 6層）。 之後使篩入的成份混在一起（於900 rpm混合）。 h2 :含活性物質之粉東混合物 欲製備最終混合物，使用32.87公斤賦形劑混合物（υ)和 〇·13公斤微細化的噻托銨溴一水合物，所得33 〇公斤可吸入 粉末中的活性物質含量是0.4% 約1 · 1至1 · 7公斤滅形劑混合物（1 · 1)經由適當之網目尺寸 0 · 5耄米的造粒篩加至適當混合容器中。之後，筛入以約 0.003公斤為一批的嗟托銨溴一水合物層及以〇 6至〇 8公斤 為一批的賦形劑混合物（1.1)。此賦形劑混合物和活性物質 分別添加46和45層（可忍受的誤差是土 9層）。之後使筛入的 成份混在一起（於900 rpm混合）。最終混合物再通過造粒篩 兩次，之後混合（於900 rpm混合）。 實例2 : 使用根據貫例1得到的混合物製得組成如下的吸入用膠囊 (吸入劑）·· 噻托銨溴一水合物：0.0225毫克 乳糖一水合物 5.2025毫克 -20- 本紙張尺度適用中@ S家標準(CNS) A4規格(21G〉< 297公着） " -- 1283180 A7 B7 五、發明説明（18 ) (200M)： 乳糖一水合物 0.2750毫克 (5 βνη)： 硬膠囊： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 實例3 : 吸入用膠囊組成如下： - 噻托銨溴一水合物： 0.0225毫克 乳糖一水合物 4.9275毫克 (200Μ)： 乳糖一水合物 0.5500毫克 (5 ^ m)： 硬膠囊： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 製備此膠囊所須的可吸入輅末以類似於實例1的方式獲 實例4 : 吸入用膠囊組成如下： 噻托銨溴一水合物： 0.0225毫克 乳糖一水合物 5.2025毫克 (200M)： 乳糖一水合_ 0.2750毫克 (5 // m)： -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1283180 A7 B7 五、發明説明（19 ) 聚乙烯膠囊：_100.0毫克 總計： 105.50毫克 製備此膠囊所須的可吸入粉末以類似於實例1的方式獲 得0 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

1283180 六、申請專利範圍
* 一種用以製造可吸入粉末的方法，其特徵在於：N+m份 顆粒尺寸分佈較大的物質和N份顆粒尺寸分佈較小的物 質以交替層放置於適當混合槽中，在它們皆放置之後， 兩種組份的2N+m層以適當混合器混在一起，先放置一份 顆粒尺寸分佈較大的物質，N是>0的整數，以>5為佳，m 是0或1。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於：各構份經由 適當過篩設備成層添加。 3·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於：m代表 數字1。 4·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於：所得 的可吸入粉末中之活性物質含量低於5%.,以低於2%為 佳。 《 ·' 5·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於：所用活 性物質的顆粒尺寸由〇.5至10微米，以丨至6微米為佳。 6·如申請專利範圍第項-之方法，其特徵在於··所用 賦形劑的平均顆粒尺寸由10至100微米，以15至80微米 為佳。 7.如申請專利範圍第_項之方法，其特徵在於：賦形劑 由平均顆粒尺寸15至80微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒 尺寸1至9微求的·較細粒賦形劑之混合物構成，較細粒賦 形劑的比例佔賦形劑總量的1至2 〇 %。 8·如申請專利範圍第⑷項之方法，其特徵在於： 活性物質由選自B等效劑、抗膽素激素、皮質類固醇和 -23- 8 8 8 8 A B c D 1283180 、申請專利範圍 多巴胺促效劑中的一或多種化合物構成。 9. ‘一種可吸入粉末，其特徵在於其可得自如申請專利範圍 第1或2項之方法。 24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 队f 090124981 卩/。〇, (以上各欄由本局填註） 1283180 A4 C4 中文說明書替換頁(92年4月） — f1專利説明書 —、Η名稱 中 文 製備粉末調配物之方法 带Γ型 吓 英 文 PROCESS FOR PREPARING POWDER formulations 姓 名 1 ·麥克沃茲 MICHAEL WALZ 2·葛瑞格波克 GEORG BOECK 二、發明人 國 籍 1·2·皆德國 住、居所 1·德國賓根市佩里斯倫街22號 2.德國梅茲市班哲明-法威克林街8號 姓 名 (名稱） 德商百靈佳殷格翰製藥公司 BOEHRINGERINGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 國 籍 德國 三、申請人 f事務居々 德國殷格翰市D-55216賓格街173號 代表人 姓 名 1·漢茲哈蒙 HEINZ HAMMANN 2·狄特勞汀 DIETER LAUDIEN -1 - 裝 訂 線
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