HU226830B1

HU226830B1 - Thiotropium bromide monohydrate, method for producing the same and a pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: HU226830B1
Application number: HU0301022A
Authority: HU
Inventors: Rolf Banholzer; Peter Sieger; Christian Kulinna; Michael Trunk; Manfred Ludwig August Graulich; Peter Specht; Helmut Meissner; Andreas Mathes
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2009-11-30
Also published as: EA004381B1; PL207870B1; EG24142A; AR068527A2; IS2339B; AR034389A1; IL155335A0; UY34901A; AP2003002775A0; PE20020422A1; CA2425539C; JP3764422B2; ME00243B; EP1326862B1; SK4362003A3; DK1326862T3; AP1572A; EP1468998A1; ZA200302500B; TW589313B

Description

A találmány tárgya (1 a,2p,4p,5a,7p)-7-[hidroxi-di(2-tienil)-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azóniatriciklo[3.3.1.0²’⁴]-nonán-bromid kristályos monohidrátja, az előállítására szolgáló eljárás, valamint alkalmazása gyógyszerkészítmény, különösen antikolinerg hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

Az (1 a,2p,4p,5a,7p)-7-[hidroxi-di-(2-tienil)-acetoxi]9,9-dimetil-3-oxa-9-azónia-triciklo[3.3.1.0²’⁴]-nonánbromid-vegyület az EP418 716 A1 számú európai szabadalmi iratból ismert, és az

szerkezeti képlettel ábrázolható.

A vegyület értékes gyógyszerészeti tulajdonságokkal rendelkezik, és tiotropium-bromid (BA679) néven ismeretes. A tiotropium-bromid nagyon hatásos antikolinergikum, és ezért az asztma vagy a krónikus obstruktív légúti betegség (chronic obstructive pulmonary disease=COPD) terápiájánál terápiás hasznot fejthet ki.

A tiotropium-bromid alkalmazása különösen inhalációs úton történik. Ennél alkalmasabb kapszulákba (Inhaletten) letöltött megfelelő inhalációs porok megfelelő porinhalátorok segítségével alkalmazva kerülhetnek felhasználásra. Más módszer szerint inhalációs alkalmazás történhet megfelelő inhalációs aeroszol felhasználásával is. Ideszámítanak a por formájú inhalációs aeroszolok is, amelyek hajtógázként például HFA134a-t, HFA227-et vagy ezek elegyét tartalmazzák.

Egy gyógyszerhatóanyag inhalációs alkalmazására felhasználható, fent említett készítmények helyes előállítása különböző paramétereken alapul, amelyek magának a gyógyszerhatóanyagnak a tulajdonságaival kapcsolatosak. Ezeknek a paramétereknek példáiként, az elmondandókra való korlátozó érvény nélkül megemlítjük a kiindulási anyag hatékonyságának a különböző környezeti körülmények közötti stabilitását, a gyógyszerkészítmény előállítása folyamán mutatott stabilitását, valamint a gyógyszer végső készítményében lévő stabilitását. A fent említett gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott gyógyszerhatóanyagnak a lehető legtisztábbnak kell lennie, és stabilitását a különböző környezeti feltételek közötti hosszú ideig tartó tárolásnál biztosítani kell. Ez feltétlenül szükséges annak megakadályozásához, hogy olyan gyógyszerkészítmények is alkalmazást nyerjenek, amelyekben a tényleges hatóanyag mellett például annak bomlástermékei is jelen vannak. Ilyen esetben a kapszulában előzetesen talált hatóanyag-tartalom a megadottnál kisebb lehet. A nedvesség abszorpciója a vízfelvétel által okozott tömegnövekedés következtében csökkenti a gyógyszerhatóanyag-tartalmat. A vízfelvételre hajlamos gyógyszereket a tárolás során a nedvességtől óvni kell, például megfelelő szárítószerekkel, vagy a gyógyszernek nedvességtől védett környezetben való tárolásával. Ezenkívül a nedvesség felvétele a gyógyszerhatóanyag-tartalmat az előállítás során is csökkentheti, ha a gyógyszer minden nedvességtől való védelem nélküli környezetnek van kitéve.

A hatóanyagnak a készítményben való egyenletes eloszlása kritikus tényező, különösen akkor, ha a gyógyszer kismértékű adagolása szükséges. Az egyenletes eloszlás biztosítása érdekében a hatóanyag részecskeméretét megfelelő értékre csökkenthetjük, például őrléssel. Egy további, por alakú hatóanyag inhalációs alkalmazásánál jelentős szempontot az a körülmény határoz meg, hogy az inhalálásnál csak meghatározott részecskeméretű részecskék jutnak el a tüdőbe. Ezeknek a tüdőbe eljutó részecskéknek (inhalálható aránynak) a részecskemérete a szubmikrontartományban van. Megfelelő részecskeméretű hatóanyag nyerése céljából ugyancsak szükséges az őrlési eljárás (az úgynevezett mikronizálás). Minthogy az őrlés (illetve mikronizálás) kísérőjelenségeként, az eljárás lefolytatásánál szükséges szigorú körülmények ellenére felléphet a gyógyszerhatóanyag bomlása, azt messzemenően elkerülendő elengedhetetlen szükségességet jelent a hatóanyagnak az őrlési eljárással szembeni nagyfokú stabilitása. A hatóanyagnak az őrlési eljárásnál mutatott kielégítően nagy stabilitása teszi lehetővé olyan homogén gyógyszerkészítmény előállítását, amely a hatóanyag meghatározott mennyiségét mindenkor reprodukálható módon tartalmazza.

Egy további probléma, amely a kívánt gyógyszerkészítmény előállításakor az őrlési eljárásnál felléphet, az az ezen eljárásnál bekövetkező energia-odavezetés és a kristályok felületének megterhelése. Ez bizonyos körülmények között polimorf változásokhoz, amorf formához, vagy a kristályrács megváltozásához vezethet. Minthogy a gyógyszerkészítmény gyógyszerészeti minőségéhez mindenkor ugyanazt a hatóanyag-kristálymorfológiát kell biztosítatni, a kristályos hatóanyag stabilitása és tulajdonságai tekintetében ebből a szempontból is magas követelményeket kell állítani.

Egy gyógyszerhatóanyagnak a készítményben való stabilitása fontos továbbá a gyógyszerspecialitás érvényességi idejének meghatározására is; ez az időtartam az, amely alatt gyógyszer bármely kockázat nélkül beadható. A gyógyszernek a fent említett gyógyszerkészítményekben, különböző tárolási körülmények közötti nagyfokú stabilitása ezért mind a betegnek, mind az előállítónak további előnyt jelent.

A fent megadott kívánalmak mellett általában figyelembe veendő, hogy egy gyógyszer szilárdanyag-állapotának minden olyan megváltoztatása, amely annak fizikai és kémiai stabilitását javíthatja, ugyanannak a gyógyszernek kevésbé stabilis formáival szemben jelentős előnnyel jár.

HU 226 830 Β1

A találmány célkitűzése ezért a tiotropium-bromidvegyület egy olyan új, stabil kristályformájának rendelkezésre bocsátása, amely egy gyógyszerhatóanyag iránti fent említett magas kívánalmakat kielégíti.

Azt találtuk, hogy a tiotropium-bromid az ipari előállítással kapott nyerstermék azt követő tisztításánál alkalmazható körülmények megválasztása szerint különböző kristálymódosulatokban keletkezik.

Azt találtuk, hogy ezek a különböző módosulatok döntő módon a kristályosításhoz alkalmazott oldószer megválasztásával, valamint a kristályosítási eljárás körülményeinek megfelelő megválasztásával célzottan kaphatók.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a tiotropium-bromid monohidrátja, amely speciális reakciókörülmények megválasztásával kristályos formában nyerhető, a bevezetőben említett magas követelményeket kielégíti, és így a találmány alapjául szolgáló feladatot megoldja. Ennek megfelelően a találmány tárgyát kristályos tiotropium-bromid-monohidrát képezi.

A találmány egy további tárgya az alábbiakban részletesen leírt kristályos tiotropium-bromid-monohidrát előállítási eljárása. A találmány szerinti kristályos monohidrát előállításához szükséges a például az EP418 716 A1 számú szabadalmi iratban közölt előállítási előirat szerint kapott tiotropium-bromidot vízben oldani, melegíteni, aktív szénnel tisztítást végrehajtani, és az aktív szén elválasztása után lassú lehűtéssel a tiotropium-bromid-monohidrátot lassan kikristályosítani.

A találmány szerint előnyös a következőkben leírt eljárás. Alkalmas méretű reakcióedényben az oldószert például az EP 418 716 A1 számú szabadalmi iratban közölt előállítási előirat szerint kapott tiotropium-bromiddal összekeverjük. Oldószerként a tiotropium-bromid alkalmazott egy móljára számolt 0,4 és 1,5 kg közötti, előnyösen 0,6 és 1 kg közötti, különösen előnyösen körülbelül 0,8 kg vizet alkalmazunk.

A kapott elegyet keverés közben felmelegítjük, előnyösen 50 °C fölé, különösen előnyösen 60 °C fölé. A maximálisan választható hőmérsékletet az alkalmazott víz-oldószer forráspontja határozza meg. Az elegyet előnyösen a 80 és 90 °C közötti tartományba melegítjük fel. Ebbe az oldatba száraz vagy víznedves aktív szenet adagolunk. Az alkalmazott tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva előnyösen 10 és 50 g közötti, különösen előnyösen 15 és 35 g közötti, a legelőnyösebben körülbelül 25 g aktív szenet alkalmazunk. Az aktív szenet adott esetben a tiotropium-bromid-tartalmú oldatba való bevitele előtt vízben feliszapoljuk. A tiotropium-bromid alkalmazott egy móljára az aktív szén feliszapolásához 70 és 200 g közötti, előnyösen 100 és 160 g közötti, különösen előnyösen körülbelül 135 g vizet alkalmazunk. Amennyiben az aktív szenet a tiotropium-bromid-tartalmú oldatba való bevitele előtt vízben feliszapoljuk, úgy tanácsos azonos mennyiségű vízzel utánöblíteni.

Az aktív szén sikeres hozzáadása után állandó hőmérsékleten 5-60 percig, előnyösen 10-30 percig, különösen előnyösen körülbelül 15 percig tovább keverjük a kapott elegyet, és azután az aktív szén eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrőt azt követően vízzel átöblítjük. Ehhez a tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatott 140 és 400 g közötti, előnyösen 200 és 320 g közötti, a legelőnyösebben körülbelül 270 g vizet használunk.

A szűrletet azt követően lassan lehűtjük, előnyösen 20 és 25 °C közötti hőmérsékletre. A lehűtést főleg 1-10 °C/10-30 perc, előnyösen 2-8 °C/10-30 perc, különösen előnyösen 3-5 °C/10-20 perc, a legelőnyösebben 3-5 °C/kb. 20 perc lehűtési sebességgel hajtjuk végre. A 20 és 25 °C közötti hőmérsékletre való lehűtés után adott esetben következhet egy további lehűtés 20 °C alá, különösen előnyösen 10 és 15 °C közötti hőmérsékletre.

Az elvégzett lehűtés után 20 perc és 3 óra közötti, főleg 40 perc és 2 óra közötti ideig, különösen előnyösen körülbelül egy óráig a kristályosítás teljessé tétele céljából utánakeverünk.

A keletkezett kristályokat ezt követően szűréssel vagy az oldószer leszívatásával izoláljuk. Amennyiben szükséges a kapott kristályokat egy további mosólépésnek alávetni, úgy tanácsos mosó oldószerként vizet vagy acetont alkalmazni. A tiotropium-bromid alkalmazott egy móljára vonatkoztatva, a kapott tiotropium-bromid-monohidrát-kristályok mosására 0,1 és 1,0 liter közötti, előnyösen 0,2 és 0,5 liter közötti, különösen előnyösen körülbelül 0,3 liter oldószert alkalmazhatunk. Adott esetben a mosási lépés ismételten is végrehajtható. Az így kapott terméket vákuumban vagy felmelegített kevertetett levegővel 2,5-4,0% víztartalom eléréséig szárítjuk.

A találmány egy szempontja a fentiekben leírt eljárási szerint kapható kristályos tiotropium-bromid-monohidrátra is vonatkozik.

A fentiekben leírt eljárási mód szerint kapható tiotropium-bromid-monohidrátot differenciális pásztázó kalorimetriával (differential scanning calorimetry=DSC) segítségével vizsgálatnak vetettük alá. A DSC diagram két karakterisztikus jelet mutat. Az első, viszonylag széles, 50 és 120 °C közötti endoterm jel a tiotropiumbromid-monohidrát vízmentes formába való víztelenítésére vezethető vissza. A második, viszonylag éles endoterm maximum 230±5 °C-nál az anyag megolvadásához rendelendő (1. ábra). Ezeket az adatokat egy Mettler DSC 821 készülékkel kaptuk és a Mettler Software-Paket STAR-ral értékeltük ki. Az adatokat 10 K/perc felmelegítési sebességgel kaptuk.

Minthogy az anyag bomlás közben olvad meg (inkongruens megolvadás! folyamat), az észlelt olvadáspont erősen függ a felmelegítési sebességtől. Kisebb felmelegítési sebességnél az olvadási/bomlási folyamatot lényegesen alacsonyabb hőmérsékletnél, így például 3 K/perc felmelegítési sebesség esetében 220±5 °C-nál észleljük. Előfordulhat ezenkívül az is, hogy az olvadási csúcs széthasadva jelenik meg. A széthasadás annál erősebben jelentkezik, minél kisebb a felmelegítési sebessége a DSC-kísérletben.

Ennek megfelelően, a találmány olyan kristályos tiotropium-bromid-monohidrátra vonatkozik, amelyet az

1. ábra szerint 10 K/perc felmelegítési sebességnél 230 °C (±5 °C)-nál egy endoterm maximum jellemez.

HU 226 830 Β1

A találmány szerinti tiotropium-bromid-monohidrátot infravörös (IR) spektroszkópia segítségével is jellemezhetjük. Az adatokat egy Nicolet FTIR (Fouriertranszform infravörös) spektrométer segítségével állapítottuk meg, és a Nicolet Softwarepaket OMNIC, 5 3.1 verziójával értékeltük ki. A mérést 300 mg káliumbromiddal kevert 2,5 pmol tiotropium-bromid-monohidráttal hajtottuk végre. A kapott IR-spektrum a 2. ábrán látható. Az 1. táblázat az IR-spektrum egyes lényeges sávjait foglalja össze. 10

1. táblázat

A speciális sávok hozzárendelése

Hullámszám (cm^-1)	Hozzárendelés	Rezgési típus
3570, 3410	O-H	nyúlási rezgés
3105	Arii C-H	nyúlási rezgés
1730	C=O	nyúlási rezgés
1260	Epoxid C-0	nyúlási rezgés
1035	Észter C-OC	nyúlási rezgés
720	Tiofén	gyűrűs rezgés

Ennek megfelelően, a találmány olyan kristályos tiotropium-bromid-monohidrátra vonatkozik, amelyet a

2. ábra szerint olyan IR-spektrum jellemez, amely egyebek között 3570, 3410, 3105, 1260, 1035 és 720 cm^-1 hullámszámnál sávokat mutat.

A találmány szerinti tiotropium-bromid-monohidrátot röntgen-szerkezetvizsgálattal is jellemeztük. A röntgendiffrakciós intenzitásméréseket egy AFC7R4-kördiffraktométerrel (Rigaku) végeztük, monokromatizált réz Κα-sugárzás alkalmazásával. A szerkezetfelderítés és a kristályszerkezet finomítása közvetlen módszerek (Program SHELXS86) és FMLQ-finomítás (Programm TeXsan) segítségével történt. A kristályszerkezet, szerkezetfelderítés és finomítás kísérleti részleteit a 2. táblázatban foglaltuk össze.

2. táblázat

Kísérleti adatok a tiotropium-bromid-monohidrát kristályszerkezeti analíziséhez

A. Kristályadatok Tapasztalati képlet A képlet szerinti molekulatömeg Kristályszín, -alak Kristályméretek Kristályrendszer Rácstípus [C₁₉H₂₂NO₄S₂]Br.H₂O

472,43±18,00 színtelen, prizmás 0,2x0,3x0,3 mm 50 monoklin primitív

Tércsoport P 2-|/n

Rácsállandók a=18,0774A b=11,9711 A c=9,9321 A β=102,691°

V=2096,96 A³

Elemi rácsonként! formaegységek 4

β. Intenzitásmérések

Diffraktométer	Rigaku AFC7R
Röntgengenerátor	Rigaku RU200
Hullámhossz	λ=1,54178 A (mikromatizált réz Ka-sugárzás)
Áram, feszültség Elágazási szög	50 kV, 100 mA
(Take-off-Winkel)	6
Kristálymontázs	vízgőzzel telített kapilláris
Kristálydetektor-távolság	235 mm
Detektornyílás	3,0 mm vertikálisan és horizontálisan
Hőmérséklet A rácsállandók	18
meghatározása A letapogatás típusa	25 reflex (50,8<2θ<56,2°)
(Scan Typ)	ω-2θ
Letapogatási sebesség	8,0 32,0/perc ω-ban
A letapogatás szélessége	(0,58+0,30 tan 0)°
2 θ max	120
Mérések	5193
Független reflexek	3281 (Rint=0,051)
Korrektúrák C. Finomítás	Lorentz-polarizáció Abszorpció (Áteresztési tényezők 0,56-1,00) Kristálybomlás 10,47% csökkenés
Reflexek (l>3?l)	1978
Változók	254
Reflexek/paraméter arány	7,8
R-értékek: R, Rw	0,062, 0,066

Az elvégzett röntgenszerkezeti analízissel az adódott, hogy a tiotropium-bromid-hidrát egyszerű monoklin cellát alkot, a következő dimenziókkal: a=18,0774 A, b=11,9711 A, c=9,9321 A, β=102,691°, V=2096,96 A³. Ennek megfelelően a találmány tárgyát a fent leírt elemi cellával jellemzett kristályos tiotropium-bromid-monohidrát képezi.

A fenti röntgenszerkezeti analízissel a 3. táblázatban leírt atomkoordinátákat határoztuk meg:

3. táblázat Koordináták

Atom	X	y	z	u (eq)
Br(1)	0,63938(7)	0,0490(1)	0,2651(1)	0,0696(4)
S(1)	0,2807(2)	0,8774(3)	0,1219(3)	0,086(1)

HU 226 830 Β1

3. táblázat (folytatás)

Atom	X	y	z	u (eq)
S(2)	0,4555(3)	0,6370(4)	0,4214(5)	0,141(2)
0(1)	0,2185(4)	0,7372(6)	0,4365(8)	0,079(3)
0(2)	0,3162(4)	0,6363(8)	0,5349(9)	0,106(3)
0(3)	0,3188(4)	0,9012(5)	0,4097(6)	0,058(2)
0(4)	0,0416(4)	0,9429(6)	0,3390(8)	0,085(3)
0(5)	0,8185(5)	0,0004(8)	0,2629(9)	0,106(3)
N(1)	0,0111(4)	0,7607(6)	0,4752(7)	0,052(2)
0(1)	0,2895(5)	0,7107(9)	0,4632(9)	0,048(3)
0(2)	0,3330(5)	0,7876(8)	0,3826(8)	0,048(3)
0(3)	0,3004(5)	0,7672(8)	0,2296(8)	0,046(3)
0(4)	0,4173(5)	0,7650(8)	0,4148(8)	0,052(3)
0(5)	0,1635(5)	0,6746(9)	0,497(1)	0,062(3)
0(6)	0,1435(5)	0,7488(9)	0,6085(9)	0,057(3)
0(7)	0,0989(6)	0,6415(8)	0,378(1)	0,059(3)
0(8)	0,0382(5)	0,7325(9)	0,3439(9)	0,056(3)
0(9)	0,0761(6)	0,840(1)	0,315(1)	0,064(3)
0(10)	0,1014(6)	0,8974(8)	0,443(1)	0,060(3)
0(11)	0,0785(5)	0,8286(8)	0,5540(9)	0,053(3)
0(12)	-0,0632(6)	0,826(1)	0,444(1)	0,086(4)
0(13)	-0,0063(6)	0,6595(9)	0,554(1)	0,062(3)
C(14)	0,4747(4)	0,8652(9)	0,430(1)	0,030(2)
0(15)	0,2839(5)	0,6644(9)	0,1629(9)	0,055(3)
0(16)	0,528(2)	0,818(2)	0,445(2)	0,22(1)
0(17)	0,5445(5)	0,702(2)	0,441(1)	0,144(6)
0(18)	0,2552(6)	0,684(1)	0,019(1)	0,079(4)
0(19)	0,2507(6)	0,792(1)	-0,016(1)	0,080(4)
H(1)	-0,0767	0,8453	0,5286	0,102
H(2)	-0,0572	0,8919	0,3949	0,102
H(3)	-0,1021	0,7810	0,3906	0,102
H(4)	-0,0210	0,6826	0,6359	0,073
H(5)	-0,0463	0,6178	0,4982	0,073
H(6)	0,0377	0,6134	0,5781	0,073
H(7)	0,1300	0,7026	0,6770	0,069
H(8)	0,1873	0,7915	0,6490	0,069
H(9)	0,1190	0,6284	0,2985	0,069
H(10)	0,0762	0,5750	0,4016	0,069
H(11)	0,1873	0,6082	0,5393	0,073
H(12)	-0,0025	0,7116	0,2699	0,066
H(13)	0,1084	0,8383	0,2506	0,075
H(14)	0,1498	0,9329	0,4626	0,071
H(15)	0,0658	0,8734	0,6250	0,063
H(16)	0,2906	0,5927	0,2065	0,065
H(17)	0,2406	0,6258	-0,0469	0,094
H(18)	0,2328	0,8191	-0,1075	0,097
H(19)	0,4649	0,9443	0,4254	0,037
H(20)	0,5729	0,8656	0,4660	0,268

HU 226 830 Β1

3. táblázat (folytatás)

Atom	X	y	z	u (eq)
H(21)	0,5930	0,6651	0,4477	0,165
H(22)	0,8192	-0,0610	0,1619	0,084
H(23)	0,7603	0,0105	0,2412	0,084

x, y, z: frakciós koordináták;

u (eq): a kristályban az atomos elmozdulások közepes négyzetes amplitúdói.

A találmány egy további szempontját a találmány szerinti hidrát gyógyszerészeti hatékonysága alapján a tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmazó gyógyszerkészítményjelenti.

Inhalációs úton alkalmazható gyógyszerkészítmény, különösen a találmány által leírt kristályos tiotropiumbromid-monohidrátot tartalmazó inhalációs por előállítása a technika mai állása szerint ismert eljárással történhet. Ezt illetőleg például a DE-A-179 22 07 számú szabadalmi irat tanulságaira utalunk. Ennek megfelelően, a találmány egy további szempontja tiotropium-bromidmonohidrát-tartalommal jellemzett inhalációs porra vonatkozik.

A tiotropium-bromid-monohidrát antikolinerg hatékonysága alapján a találmány egy további szempontja a tiotropium-bromid-monohidrátnak egy, az olyan megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére vonatkozik, amelyekben egy antikolinergikum alkalmazása terápiás hasznot eredményez. Előnyös az asztma vagy a COPD kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására való alkalmazása.

Az alábbi szintézispélda a kristályos tiotropium-bromid-monohidrát példaképpen végrehajtott előállítási eljárásának szemléltetésére szolgál. Ezt csupán mint lehetséges, példaként bemutatott eljárási módot kell értékelni, korlátozó érvény nélkül.

Szintézispélda

Alkalmas reakcióedényben 25,7 kg vízbe 15,0 kg tiotropium-bromidot adagolunk. Az elegyet 80-90 °C-ra felmelegítjük és ugyanezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat keletkezik. Ezután 0,8 kg víznedves aktív szenet 4,4 kg vízben feliszapolunk, ezt az elegyet a tiotropium-bromid-tartalmú oldathoz adjuk, és 4,3 kg vízzel utánöblítjük. Az így kapott elegyet 80-90 °C-on legalább 15 percig keverjük, és ezt követően felmelegített szűrőn át egy 70 °C köpenyhőmérsékletre előmelegített készülékbe szűrjük. A szűrőt 8,6 kg vízzel utánöblítjük. A készülék tartalmát 3-5 °C/20 perc sebességgel 20-25 °C-ra lehűtjük. Hideg vizes hűtéssel a készüléket tovább hűtjük 10-15 °C-ra, és a kristályosodást legalább egyórás utánkeveréssel teljessé tesszük. A kristályokat szárítószűrőn izoláljuk, az izolált kristálypépet 9 liter 10-15 °C-os hideg vízzel és 10-15 °C-os hideg acetonnal mossuk. A kapott kristályokat 25 °C-on, nitrogénáramban 2 órán át szárítjuk. így 13,4 kg tiotropium-bromid-monohidrátot kapunk. Kitermelés: 86%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Kristályos tiotropium-bromid-monohidrát.
2. Az 1. igénypont szerinti kristályos tiotropium-bromid-monohidrát, azzal jellemezve, hogy DSC-vel végrehajtott termikus analízis során 10 K/perc felmelegítési sebességnél, 230±5 °C-nál egy endoterm maximumot mutat.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kristályos tiotropium-bromid-monohidrát, azzal jellemezve, hogy többek között 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 és 720 cm^-1 hullámszámnál fellépő sávokat tartalmazó IR-spektrumot mutat.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos tiotropium-bromid-monohidrát, amelyet a következő méretű egyszerű monoklin cella jellemez:

a=18,0774 A, b=11,9711 A, c=9,9321 A, β=102,691°, V=2096,96 A³.
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kristályos tiotropium-bromid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a tiotropium-bromidot vízben felvesszük;

b) a kapott elegyet felmelegítjük;

c) aktív szenet adunk hozzá; és

d) az aktív szén elválasztása után a tiotropium-bromid-monohidrátot a vizes oldat lassú lehűtésével lassan kristályosítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

a) a tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva 0,4-1,5 kg vizet alkalmazunk;

b) a kapott elegyet 50 °C feletti hőmérsékletre melegítjük;

c) a felhasznált tiotropium-bromid egy móljára vonatkoztatva 10-50 g aktív szenet alkalmazunk, és az aktív szén hozzáadása után 5-60 percig tovább kevertetjük az elegyet;

d) a kapott elegyet leszűrjük, a kapott szűrletet 1-10 °C/10-30 perc lehűtési sebességgel 20-25 °C-ra lehűtjük, és a tiotropium-bromid-monohidrátot így kristályosítjuk.
7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az

1-4. igénypontok bármelyike szerinti kristályos tiotropium-bromid-monohidrátot tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy inhalációs por.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kristályos tiotropium-bromid-monohidrát alkalmazása asztma vagy COPD kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.