UA74215C2 - Кристалічний моногідрат тіотропійброміду, спосіб його одержання і його застосування для одержання лікарського засобу - Google Patents
Кристалічний моногідрат тіотропійброміду, спосіб його одержання і його застосування для одержання лікарського засобу Download PDFInfo
- Publication number
- UA74215C2 UA74215C2 UA2003054185A UA200354185A UA74215C2 UA 74215 C2 UA74215 C2 UA 74215C2 UA 2003054185 A UA2003054185 A UA 2003054185A UA 200354185 A UA200354185 A UA 200354185A UA 74215 C2 UA74215 C2 UA 74215C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- producing
- monohydrate
- water
- crystalline
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 abstract 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 22
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 21
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
У заявці описаний кристалічний моногідрат (l,2,4,5,7)-7-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанброміду, спосіб його одержання, а також його застосування для одержання лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу, який має антихолінергічну дію.
Description
позитивним фактором, який визначає комерційний успіх лікарського препарату і серед пацієнтів, і серед виробників.
Крім вказаних вище вимог, які пред'являються до діючих речовин, у цілому варто враховувати і той факт, що будь-яка зміна твердофазного стану лікарського засобу, що дозволяє поліпшити його фізичну і хімічну стабільність, дозволяє досягти істотних переваг перед формами того ж самого лікарського засобу, що мають меншу стабільність.
Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача одержати нову стабільну кристалічну форму тіотропійброміду, яка задовольняла б вказаним вище високим вимогам, які пред'являються до лікарської діючої речовини.
При створенні винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна використовувати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних кристалічних модифікаціях.
Так, зокрема, було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також вибором технологічних умов проведення процесу кристалізації.
Несподівано було встановлено, що моногідрат тіотропійброміду, який можна одержувати в кристалічній формі за рахунок вибору особливих умов проведення реакції, задовольняє вказаним вище високим вимогам і тим самим дозволяє вирішити покладену в основу винаходу задачу. Відповідно до цього в даному винаході пропонується кристалічний моногідрат тіотропійброміду.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання .кристалічних гідратів тіотропійброміду. Цей спосіб відрізняється тим, що тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в ЕР 418716
Ат, розчиняють у воді, отриману суміш нагрівають і потім при повільному охолодженні кристалізують гідрати тіотропійброміду. Відповідно до цього в даному винаході пропонуються також кристалічні гідрати тіотропійброміду, які одержують описаним вище способом.
Об'єктом даного винаходу є більш докладно описаний нижче спосіб одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду. Для одержання кристалічного моногідрату відповідно до даного винаходу тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в ЕР 418716 А1, необхідно розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддати його очищенню з використанням активованого вугілля і після відділення активованого вугілля повільно кристалізувати моногідрат тіотропійброміду при повільному охолодженні.
Відповідно до винаходу переважно працюють у такий спосіб. Спочатку в реакторі відповідних розмірів тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в ЕР 418716 А! методом, змішують з розчинником. Як такий розчинник використовують воду в кількості від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до кг, найбільш переважно приблизно 0,вкг, на моль використовуваного тіотропійброміду. Отриману суміш нагрівають при перемішуванні, переважно до температури вище 50"С, найбільш переважно до температури вище 602С.
Вибір максимального значення температури визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, тобто води. Суміш при цьому переважно нагрівати до температури порядку 80-907С. Потім у цю суміш додають сухе або зволожене водою активоване вугілля. Активоване вугілля переважно використовувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно від 15 до З5г, найбільш переважно приблизно 25г, на Тмоль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності активоване вугілля до його додавання до розчину, що містить тіотропійбромід, каламутять у воді. Для подібного скаламучування активованого вугілля воду використовують у кількості від 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш переважно приблизно 135г, на Тмоль використовуваного тіотропійброміду. Якщо активоване вугілля до його додавання до розчину, що містить тіотропійбромід, спочатку каламутять у воді, то його доцільно потім промивати тією ж кількістю води. Після додавання активованого вугілля суміш продовжують перемішувати при постійній температурі протягом 5-60хв, переважно протягом 10-30хв, найбільш переважно протягом приблизно 15хв, після чого отриману суміш фільтрують для відділення від неї активованого вугілля. Потім фільтр додатково промивають водою. З цією метою воду використовують у кількості від 140 до 400г, переважно від 200 до 320г, найбільш переважно приблизно 270г, на тТмоль використовуваного тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно до температури 20-257"С. Охолодження краще проводити зі швидкістю, що становить від 1 до 10"С кожні 1-30хв, більш переважно від 2 до 8"С кожні 10-30хв, найбільш переважно від З до 5"С кожні 10-20хв, особливо переважно від З до 5"С кожні приблизно 20хв. Після охолодження до температури 20-25"С фільтрат при необхідності можна додатково охолодити до температури нижче 20С, найбільш переважно до температури порядку 10-157С. Після охолодження суміш для повного завершення процесу кристалізації перемішують протягом проміжку часу, що становить від 20хв до Згод, переважно від 40хв до 2год, найбільш переважно приблизно одну годину. Утворені кристали потім відокремлюють від розчинника шляхом звичайної фільтрації або вакуум-фільтрації. Якщо отримані кристали потрібно піддати додатковій стадії промивання, то як промивний розчинник доцільно використовувати воду або ацетон.
Такий розчинник для промивання отриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду можна використовувати в кількості від 0,1 до 1,0л, переважно від 0,2 до 0,5л, найбільш переважно приблизно 0,Зл, на Тмоль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності таку стадію промивання можна провести повторно. На завершення отриманий продукт сушать під вакуумом або у струмені нагрітого циркулюючого повітря до залишкового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,095.
Ще одним об'єктом даного винаходу є кристалічний моногідрат тіотропійброміду, отриманий описаним вище способом.
Моногідрат тіотропійброміду, який одержують за описаним вище способом, досліджували за допомогою
ДСК (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій для моногідрату тіотропійброміду ДСК- діаграмі є два характерних сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, що знаходиться у діапазоні від 50 до 120"С, зумовлений зневодненням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний пік, що припадає на температуру 230ж5"С, пов'язаний з розплавленням субстанції (Фіг.1). Ці дані були отримані за допомогою приладу Мешег О5С 821, а для їх обробки використовували пакет програм ЗТАК фірми Мешег. Дані одержували при швидкості нагрівання 1ОК/хв.
Оскільки плавлення речовини супроводжується її розкладанням (інконгруентний процес плавлення),
виявлена температура плавлення істотно залежить від швидкості нагрівання. При менших швидкостях нагрівання процес плавлення/розкладання спостерігається при значно більш низьких температурах; так, наприклад, при швидкості нагрівання ЗК/хв вказаний процес спостерігається при температурі 2205570. Крім цього в деяких випадках може спостерігатися розщеплення піка плавлення. При цьому подібне розщеплення піка плавлення стає тим більш виражене, чим менше швидкість нагрівання при проведенні
ДСК-дослідження. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також кристалічний моногідрат тіотропійброміду, який характеризується згідно із Фіг.1 наявністю ендотермічного максимуму, що припадає на температуру 2307С (ж5"С), при швидкості нагрівання 10К/хв.
Характеристики запропонованого у винаході моногідрату тіотропійброміду визначали за допомогою ІЧ- спектроскопії. Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометр) фірми Місоїеї і обробляли з використанням розробленого фірмою Місоїеї пакета програм ОММІС, версія 3.1. Вимірювання проводили з використанням 2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в З0Омг КВг. Отриманий у результаті ІЧ-спектр представлений на Ффіг.2. Дані для основних смуг цього ІЧ-спектра приведені нижче в таблиці 1.
Таблиця 1
Співвіднесення характерних смуг
Відповідно до цього в даному винаході пропонується також кристалічний моногідрат тіотропійброміду, який характеризується представленим на Фіг.2 ІЧ-спектром, у якому є смуги, що відповідають, зокрема, хвильовим числам 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 і 720см"7.
Характеристики запропонованого у винаході моногідрату тіотропійброміду визначали також рентгеноструктурним аналізом. Інтенсивність дифракції рентгенівських променів вимірювали за допомогою 4-кругового дифрактометра типу АРС7МК (Кідаки) з використанням монохроматичного Си-Ка- випромінювання. Для уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використовували прямі методи (програма 5БНЕЇ!Х586) і ЕМГО-деталізацію (програма Техзап).
Експериментальні дані щодо кристалічної структури, уточнення її особливостей і її деталізацій представлені нижче в таблиці 2.
Таблиця 2
Експериментальні дані, отримані за результатами структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійброміду
А. Характеристикакристалаї /-/-/:/1111111 11111111
Сингонія.д 77777711 ф|монокляна.7/ 11111111 ївнЯИМА1111111111111 1111лїснеязМА111сС1 у нІнбІНІИШИИШнннннннннни Ух: лю нІн"нСЬЖСТЛЬООИТОИЛТИВВВВВ ЕСЕ: ММ формулі речовини
В.Вимірюванняінтенсивностід 77711111 випромінювання)
Кугміжпадаючимівідбитимпроменями. д/с т-ю000000 вен
Поправки поглинання(коефіцієнти світлопропускання 0,56-1,00) втрати в кристалі 10,47 90
В.Деталізаціяструєтури.д 11111111
За результатами проведеного рентгеноструктурного аналізу було встановлено, що кристалічний моногідрат тіотропійброміду має простий моноклінний елемент наступних розмірів: а-18,0774А, р-11,9711А
А, с-9,9321А, р-102,6917, М-2096,96А3,. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також кристалічний моногідрат тіотропійброміду, елементарний елемент якого характеризується вказаними вище параметрами.
За результатами рентгеноструктурного аналізу були визначені наведені нижче в таблиці З координати атомів.
Таблиця З
Координати атомів
АТОМ | 777/лх Ї777171717су11171Ї1117171я1111 1111111 щею
Примітка: х, у, 7 являють собою відносні координати, ще) означає середньоквадратичну амплітуду коливань атома в кристалі.
Оскільки запропонований у винаході гідрат має фармацевтичну ефективність, ще одним об'єктом даного винаходу є також застосування моногідрату тіотропійброміду як лікарського засобу. Призначений для інгаляційного введення лікарський засіб, насамперед порошок для інгаляції, до складу якого входить представлений у даному винаході кристалічний моногідрат тіотропійброміду, можна одержувати за відомими з рівня техніки методами. У цьому відношенні можна, наприклад, послатися на заявку ОЕ-А- 1792207. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також порошок для інгаляції, який відрізняється тим, що він містить моногідрат тіотропійброміду.
Враховуючи наявність у моногідрату тіотропійброміду антихолінергічної дії, ще одним об'єктом даного винаходу є застосування такого моногідрату тіотропійброміду для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, при яких застосування антихолінергічного засобу може виявляти ефективну терапевтичну дію. Переважно при цьому застосовувати моногідрат тіотропійброміду для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ.
Нижче спосіб одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду проілюстрований на прикладі його синтезу. Слід, однак, відзначити, що в цьому прикладі синтезу розглянутий лише один з можливих варіантів здійснення винаходу, що не обмежує його обсяг.
Приклад синтезу
У реактор заливають 25,7кг води і додають 15,5кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80-90" і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, що містить тіотропійбромід, і додатково промивають 4,Зкг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 80-907С і потім подають через фільтр, що обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 7070. Фільтр додатково промивають 8,6бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-57С/20хв до температури 20-257С. Далі апарат охолоджують до 10-157С за допомогою холодної води і завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену суспензію кристалів промивають З9л холодної води (10-157С) і холодним ацетоном (10-157С). Отримані кристали сушать при 257"С впродовж 2год у струмені азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії).
ДСК-діаграма 0 А пдйдунтннтукнннк, Я що мими пан, 0 й
Е ! їх щосто
Е пет я 85 Моногідрат тіюотропійброміду
З Спагзе: 27043 к я
О9Я Швидкість нагрівання: 10 Кха
Тип тителя: У-АБО» ! | екзо мосфера: "о Атмосфера: М) ендо во 5о ча 150 480 240 00240 970 з
Температура СІ
Фіг. 1
ІЧФП-спектр 95 і І і / що 80 І І я ш І
Я в5 ! в 80- ш ; Ї е в . отв Моногілрат тіотропійброміду КМ
В Спасе: 270343 в 4000 з500 | зов 2500 2000 1500 1600 БО
Хвильове число см.
Фіг. 2 !
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050621 | 2000-10-12 | ||
| PCT/EP2001/011225 WO2002030928A1 (de) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74215C2 true UA74215C2 (uk) | 2005-11-15 |
Family
ID=7659568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003054185A UA74215C2 (uk) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Кристалічний моногідрат тіотропійброміду, спосіб його одержання і його застосування для одержання лікарського засобу |
Country Status (47)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| KR100971616B1 (ko) * | 2001-06-22 | 2010-07-22 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| AU2004285683C1 (en) * | 2003-11-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| EA012369B1 (ru) * | 2003-11-03 | 2009-10-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые соли тиотропия, способ их получения, а также содержащие их лекарственные композиции |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| RS20060291A (en) * | 2003-11-03 | 2008-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| PT1781298E (pt) | 2004-04-22 | 2012-02-03 | Boehringer Ingelheim Int | Combinações farmacêuticas contendo benzoxazinas para o tratamento de doenças respiratórias |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| ATE427108T1 (de) | 2004-08-11 | 2009-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende arzneimittel zur behandlung von krankheiten der ableitenden harnwege |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| EA013776B1 (ru) * | 2004-10-21 | 2010-06-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Блистерная упаковка для применения в ингаляторах |
| CA2600636A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| AU2006237354B2 (en) | 2005-04-21 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases |
| BRPI0609899A2 (pt) | 2005-04-28 | 2010-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | compostos para o tratamento de doenças inflamatórias, uso dos mesmos, formulações farmacêuticas, combinações medicamentosas e produtos intermediários |
| EP1879888A2 (en) * | 2005-05-02 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline forms of tiotropium bromide |
| PL1881980T3 (pl) | 2005-05-02 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nowe krystaliczne formy bromku tiotropium |
| JP5315048B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2013-10-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規チオトロピウム塩の製造方法、新規チオトロピウム塩及びその医薬組成物 |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| RU2422144C2 (ru) * | 2005-08-06 | 2011-06-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Применение солей тиотропия для лечения тяжелых форм персистирующей астмы |
| JP5270343B2 (ja) | 2005-08-15 | 2013-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベータミメティックスの製造方法 |
| TWI396541B (zh) | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合 |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| WO2007075838A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| NZ570162A (en) * | 2006-01-04 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma which has the serverity of GINA step 3 |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| CA2660186A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory diseases |
| UY30550A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| ATE542825T1 (de) | 2007-10-19 | 2012-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte piperidino-dihydrothienopyrimidine |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| WO2010011813A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Alkermes, Inc. | Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2010070032A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| WO2011073155A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| SI2513093T1 (sl) | 2009-12-17 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novi CCR2 receptorski antagonisti in njihove uporabe |
| BR112012018865A2 (pt) | 2010-01-29 | 2016-04-12 | Boehringer Ingelheim Int | naftiridinas substituídas e seu uso como inibidores de quinase syk |
| EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2569298B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2571870B1 (en) | 2010-05-17 | 2015-01-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ccr2 antagonists and uses thereof |
| WO2011147772A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists |
| EP2576538B1 (en) | 2010-06-01 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New CCR2 antagonists |
| WO2012101013A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| TR201102068A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| JP5786257B2 (ja) | 2011-06-16 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の選択的ｃｃｒ２拮抗薬 |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| AU2012288969B2 (en) | 2011-07-26 | 2017-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CZ304368B6 (cs) * | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| HUE032455T2 (en) | 2012-11-05 | 2017-09-28 | Zentiva Ks | Stabilization of thiotropium solvates |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| AU2015233654B2 (en) | 2014-03-19 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl Syk inhibitors |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2567539C1 (ru) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| EP3430011A4 (en) * | 2016-11-04 | 2019-08-14 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI | NOVEL ACTIVE SUBSTANCE |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| SK280911B6 (sk) * | 1992-12-09 | 2000-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutický prostriedok |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| DK1102579T3 (da) * | 1998-08-04 | 2003-07-14 | Jago Res Ag | Medicinske aerosolformuleringer |
-
2001
- 2001-09-28 BR BR0114584-3A patent/BR0114584A/pt active Pending
- 2001-09-28 CN CNB2005100977370A patent/CN100519558C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 DZ DZ013478A patent/DZ3478A1/fr active
- 2001-09-28 JP JP2002534314A patent/JP3764422B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EA EA200300457A patent/EA004381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ME MEP-2008-400A patent/ME00243B/me unknown
- 2001-09-28 AT AT01983510T patent/ATE276253T1/de active
- 2001-09-28 ME MEP-400/08A patent/MEP40008A/xx unknown
- 2001-09-28 HU HU0301022A patent/HU226830B1/hu unknown
- 2001-09-28 SI SI200130219T patent/SI1326862T1/xx unknown
- 2001-09-28 DE DE50103666T patent/DE50103666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 ES ES01983510T patent/ES2228965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 OA OA1200300107A patent/OA12403A/fr unknown
- 2001-09-28 EP EP04016877A patent/EP1468998A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 CA CA002425539A patent/CA2425539C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EE EEP200300171A patent/EE04567B1/xx unknown
- 2001-09-28 SK SK436-2003A patent/SK287009B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 UA UA2003054185A patent/UA74215C2/uk unknown
- 2001-09-28 CZ CZ20031025A patent/CZ301841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 IL IL15533501A patent/IL155335A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 NZ NZ525733A patent/NZ525733A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 PL PL366041A patent/PL207870B1/pl unknown
- 2001-09-28 PT PT01983510T patent/PT1326862E/pt unknown
- 2001-09-28 AU AU1499602A patent/AU1499602A/xx active Pending
- 2001-09-28 RS YU27303A patent/RS50218B/sr unknown
- 2001-09-28 CN CNB018171435A patent/CN1221549C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 KR KR1020037005083A patent/KR100823860B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-28 GE GE5214A patent/GEP20063905B/en unknown
- 2001-09-28 DK DK01983510T patent/DK1326862T3/da active
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002775A patent/AP1572A/en active Active
- 2001-09-28 EP EP01983510A patent/EP1326862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011225 patent/WO2002030928A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 AU AU2002214996A patent/AU2002214996B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 TR TR2004/02579T patent/TR200402579T4/xx unknown
- 2001-09-28 MX MXPA03003221A patent/MXPA03003221A/es active IP Right Grant
- 2001-10-02 SA SA01220412A patent/SA01220412B1/ar unknown
- 2001-10-09 TW TW090124963A patent/TW589313B/zh active
- 2001-10-09 EG EG20011058A patent/EG24142A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26962A patent/UY26962A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-10 PE PE2001001000A patent/PE20020422A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 MY MYPI20014705A patent/MY126931A/en unknown
- 2001-10-12 AR ARP010104782A patent/AR034389A1/es active Pending
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6938A patent/CR6938A/es unknown
- 2003-03-28 BG BG107687A patent/BG66161B1/bg active Active
- 2003-03-31 ZA ZA200302500A patent/ZA200302500B/en unknown
- 2003-04-07 EC EC2003004540A patent/ECSP034540A/es unknown
- 2003-04-08 MA MA27102A patent/MA25842A1/fr unknown
- 2003-04-09 IS IS6772A patent/IS2339B/is unknown
- 2003-04-10 HR HR20030276A patent/HRP20030276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 IL IL155335A patent/IL155335A/en unknown
- 2003-04-11 NO NO20031694A patent/NO328465B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103583A patent/HK1060567A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106478.2A patent/HK1086557A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 AR ARP080104109A patent/AR068527A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-11 UY UY34901A patent/UY34901A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74215C2 (uk) | Кристалічний моногідрат тіотропійброміду, спосіб його одержання і його застосування для одержання лікарського засобу | |
| TWI261589B (en) | Crystalline anticholinergic and processes for preparing it | |
| US6777423B2 (en) | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| CA2941087A1 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| CN102066376B (zh) | 马来酸欧维特的无水晶型 | |
| CA2931876A1 (en) | Anhydrate of tiotropium bromide | |
| US20040197396A1 (en) | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride | |
| JP2022553148A (ja) | アバプリチニブの多形及び多形を調製するための方法 | |
| CN114008023A (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
| JPH01500035A (ja) | βーラクタム抗生物質 | |
| KR20230131220A (ko) | 알파-1062 글루코네이트의 고체 형태 | |
| KR20220035169A (ko) | 비정질 움브랄리십 모노토실레이트 | |
| JP2017530107A (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
| CA3130107A1 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
| KR20240035406A (ko) | 트로피네타이드의 결정형 | |
| HU188796B (en) | Process for producing amorf waterfree calcium-glyconated | |
| UA75675C2 (en) | Crystalline water-free thiotropium bromide, method for its production and anticholinergic drug |