CZ301841B6

CZ301841B6 - Krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva

Info

Publication number: CZ301841B6
Application number: CZ20031025A
Authority: CZ
Inventors: Banholzer@Rolf; Graulich@Manfred; Kulinna@Christian; Mathes@Andreas; Meissner@Helmut; Sieger@Peter; Specht@Peter; Trunk@Michael
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2010-07-07
Also published as: EA004381B1; PL207870B1; EG24142A; AR068527A2; IS2339B; AR034389A1; IL155335A0; UY34901A; AP2003002775A0; PE20020422A1; CA2425539C; JP3764422B2; ME00243B; EP1326862B1; SK4362003A3; DK1326862T3; AP1572A; EP1468998A1; ZA200302500B; HU226830B1

Abstract

Krystalický monohydrát (1.alfa.,2.beta.,4.beta.,5.alfa.,7.beta.)-7-[(hydroxy-di-2-thienyl-acetyl)-oxy]-9,9-dimethyl-3-oxy-9-azoniatricyklo[3.3.1.0.sup.2,4.n.]nonanbromid a jeho použití pro výrobu léciva s anticholinergickým úcinkem.

Description

Krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, způsob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léčiva

Oblast techniky

Vynález se týká krystalického monohydrátu (la,2p,4B,5a,7p)-7-[(hydroxy-di~2-thienyl· acetyl)-oxy]-9,9-dimethyl-3-oxy-9-azoniatricyklo[3.3,l.(r⁴]nonan-bromidu, způsobu jeho výroby a jeho použití pro výrobu léčiva, zvláště pro výrobu léčiva s anticholinergickým účinkem.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (1 a,2p,4p,5a,7p)-7-[(hydroxy-di-2-thienylacetyl)-oxy]-9,9-dimethyl-3-oxy-915 azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonan-bromid je známá z evropské patentové přihlášky EP 418 716 A1 a má následující chemickou strukturu vzorce I:

+ Me

Br (i).

Sloučenina má cenné farmakologické vlastnosti a je známá pod názvem tiotropíumbromid (BA679). Tiotropíumbromid představuje vysoce účinné anticholinergikum a může se proto použít při léčbě astma nebo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronické obstruktivní onemocnění plic).

Aplikace tiotropiumbromidu probíhá s výhodou inhalační cestou, Přitom se mohou použít vhodné inhalační prášky, které se plní do vhodných kapslí (inhalety) a aplikují pomocí odpovídajících práškových inhalátorů. Alternativně k tomu může inhalativní použití probíhat také pomocí aplikace vhodných inhalačních aerosolů. Patří sem také inhalační aerosoly ve formě prášku, které jako hnací plyn obsahují například HFA134a, HFA227 nebo jejich směs.

Správná výroba výše uvedených sloučenin, použitelných pro inhalační podávání účinné látky, se opírá o různé parametry, které jsou spojeny s povahou účinné látky léčiva. Bez tohoto omezení je příkladem těchto parametrů stabilita účinku výchozí látky za různých okolních podmínek, stabilita v průběhu výroby farmaceutické formulace a stabilita konečného složení léčiva. Účinná látka použitá pro výrobu výše uvedených léčiv by měla být tak čistá, jak je to jen možné, a musí být zajištěna její stabilita při dlouhodobém skladování za různých okolních podmínek. To je bezpodmínečně nutné k tomu, aby se zabránilo použití léčiva, které kromě skutečné účinné látky například obsahují produkty jejího odbourávání. V takovém případě by mohl být v kapsli nižší skutečný obsah účinné látky než bylo specifikováno.

Absorpce vlhkosti snižuje obsah účinné látky v důsledku nárůstu hmotnosti způsobeným jímáním vody. Léčiva, která mají sklon k jímání vlhkosti, se musí během skladování chránit před vlhkostí, například přídavkem vhodného sušídla nebo skladováním léčiva vprostřed! chráněného před

-1 CZ 301841 B6 vlhkostí. Přitom může jímání vlhkosti snížit obsah účinné látky během výroby, když se léčivo vystaví okolí bez žádné ochrany před vlhkostí.

Stejnoměrné rozdělení léčiva ve formulaci je kritickým faktorem, zvláště když se požaduje nízké dávkování léčiva, Aby se zajistilo stejnoměrné rozdělení, lze velikost částic účinné látky snížit na vhodnou hodnotu, například mletím. Další aspekt, který je významný při inhalativní aplikaci účinné látky pomocí prášku, je podmíněn okolností, že se do plic dostanou pouze částice určité velikosti. Velikost částic, které se dostanou do plic (inhalovatelný podíl), se nacházejí v submikronové oblasti. Aby se získala účinná látka s odpovídající velikostí částic, je rovněž nutný io proces mletí (takzvaná mikronizace).

Protože se jako průvodnímu jevu mletí (popř. mikronizace), pres tvrdé podmínky požadované při provádění způsobu, musí zabránit dalšímu odbourávání účinné látky, představuje vysoká stabilita účinné látky vůči procesu mletí neopominutelnou nutnost. Pouze dostatečně vysoká stabilita účinné látky při procesu mletí umožní výrobu homogenní formulace léčiva, které reprodukovatelným způsobem obsahuje stále stejné pevně stanovené množství účinné látky.

Další problematikou, která se může při procesu mletí při výrobě žádané formulace léčiva vyskytnout, je tímto procesem probíhající přívod energie a zatížení povrchu krystalů. To může za těchto okolností způsobit polymorfní změny, přeměnu na polymorfní uspořádání nebo změnu krystalové mřížky. Protože pro farmaceutickou kvalitu formulace léčiva se musí zajistit stále stejná krystalová morfologie účinné látky, jsou také z tohoto důvodu stanoveny zvýšené požadavky na stabilitu a vlastnosti krystalické účinné látky.

Stabilita účinné látky v léčivech je dále důležitá pro stanovení doby platnosti specifikace léčiva; tato doba je taková, během níž se může léčivo bez jakéhokoliv rizika podávat. Vysoká stabilita účinné látky ve výše uvedených léčivech za různých podmínek skladování proto představuje jak pro pacienty, tak také pro výrobce další výhodu.

Kromě výše uvedených požadavků je třeba obecně přihlédnout k tomu, že každá změna stavu pevné látky léčiva, která může zlepšit jeho fyzikální a chemickou stabilitu, oproti méně stabilním formám léčiva, poskytuje výraznou výhodu.

Úkol vynálezu tak spočívá ve zhotovení nové, stabilní krystalické formy sloučeniny tiotropium35 bromid, která vyhovuje výše uvedeným vysokým požadavkům, které jsou kladeny na účinnou látku léčiva.

Podstata vynálezu 40

Zjistilo se, že tiotropiumbromid podle volby podmínek, které se mohou použít při čištění surového produktu, získaného technickou výrobou, vzniká v různých krystalových modifikacích.

Zjistilo se, že se tyto různé modifikace mohou rozhodně získat cílenou volbou rozpouštědla 45 použitého pro krystalizací a volbou podmínek pro krystalizací.

Podstatu vynálezu tvoří krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, v němž při termické analýze pomocí diferenciální skenovací kalorimetrie nastává endotermní maximum při teplotě 230 ± 5 °C při rychlosti zahřívání 10 K/minutu a jehož spektrum IR má pásy mezi jinými při vlnočtech 3570,

3410,3105, 1730, 1260, 1035 a 720 cm¹.

Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu výroby krystalických hydrátů tiotropiumbromídu. Tento způsob výroby spočívá v tom, že se tiotropiumbromid, který se například získal způsobem výroby zveřejněným v EP 418 716 Al, pohltí ve vodě, získaná směs se zahřeje a nás-2 CZ 301841 B6 ledně za pomalého ochlazování krystalizují hydráty tiotropiumbromidu. Předkládaný vynález se dále týká krystalických hydrátů tiotropiumbromidu, které se získají výše uvedeným způsobem.

Aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu výroby krystalického monohydrátu tiotropium5 bromidu, který je následně podrobně popsán. Pro výrobu krystalického monohydrátu podle předkládaného vynálezu je nutné tiotropiumbromid, který se například získá způsobem zveřejněným v EP 418 716 Al, pohltit ve vodě, zahřát, provést čištění na aktivním uhlí a po odstranění aktivního uhlí za pomalého ochlazování pomalu krystalizovat monohydrát tiotropiumbromidu.

ío Výhodný je podle vynálezu následně popsaný postup.

V reakční nádobě o vhodných rozměrech se smíchá rozpouštědlo s tiotropiumbromidem, který se například získal způsobem zveřejněným v EP 418 716 Al. Na mol použitého tiotropiumbromidu se použilo 0,4 až 1,5 kg, výhodně 0,6 až 1 kg, zvláště výhodně cca 0,8 kg vody jako rozpouš15 tědla. Získaná směs se za míchání zahrála, výhodně na více než 50 °C, zvláště výhodné na více než 60 °C. Maximální volitelná teplota se stanoví teplotou varu použitého rozpouštědla vody. Výhodně se směs zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 90 °C. Do tohoto roztoku se vloží aktivní uhlí, suché nebo zvlhčené vodou. Výhodně se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 10 až 50 g, zvláště výhodně 15 až 35 g, nejvýhodněji asi 25 g aktivního uhlí. Případně se aktivní uhlí před vložením do roztoku obsahující tiotropiumbromid rozplaví ve vodě. Na mol použitého tiotropiumbromidu se pro rozplavení aktivního uhlí použije 70 až 200 g, výhodně 100 až 160 g, zvláště výhodně asi 135 g vody. Pokud se aktivní uhlí před vložením do roztoku s obsahem tiotropiumbromidu nejdříve rozplaví ve vodě, doporučuje se následně promýt stejným množstvím vody.

Při konstantní teplotě se po úspěšném vložení aktivního uhlí roztok míchá dalších 5 až 60 minut, výhodně 10 až 30 minut, zvláště výhodně asi 15 minut a získaná směs se zfiltruje, aby se odstranilo aktivní uhlí. Filtr se následně promyje ve vodě. Přitom se na mol použitého tiotropiumbromidu použije 140 až 400 g, výhodně 200 až 320 g, nej výhodněji asi 270 g vody.

Filtrát se následně pomalu ochlazuje, výhodně na teplotu 20 až 25 °C. Ochlazování se výhodně provede rychlostí ochlazování 1 až 10 °C během 10 až 30 minut, výhodně 2 až 8 °C během 10 až 30 minut, zvláště výhodně 3 až 5 °C během 10 až 30 minut, nejvýhodněji 3 až 5 °C během asi 20 minut. Případně může po ochlazení na 20 až 25 °C následovat další ochlazování pod 20 °C, zvláště výhodně na 10 až 15 °C.

Po úspěšném ochlazení se roztok opět míchá 20 minut až 3 hodiny, výhodně 40 minut až 2 hodiny, zvláště výhodně asi jednu hodinu do úplného dokončení krystalizace.

Vzniklé krystaly se následně izolují filtrací nebo odsátím rozpouštědla. Je-li nutné získané krystaly podrobit dalšímu promytí, doporučuje se jako promývací rozpouštědlo použít vodu nebo aceton. Na mol použitého tiotropiumbromidu se mohou na promytí získaných krystalů monohydrátu tiotropiumbromidu použít 0,1 až 1,0 1, výhodně 0,2 až 0,5 1, zvláště výhodně asi 0,3 1 rozpouštědla. Případně se může promytí provést opakovaně. Získaný produkt se suší ve vakuu nebo pomocí ohřátého vzduchu, dokud se nedosáhne obsahu vody 2,5 až 4,0 %.

Aspekt předloženého vynálezu se týká krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu, který se získá výše uvedeným způsobem.

Monohydrát tiotropiumbromidu získaný výše uvedeným způsobem se podrobil analýze DSC (Differential Scanning Calorimetry). Diagram DSC má dva charakteristické signály. První, relativně široký, endotermní signál mezi 50 a 120 °C se vztahuje na odvodnění monohydrátu tiotropiumbromidu na bezvodou formu. Druhý, relativně ostrý, endotermní maximum při 230±5 °C lze přiřadit tání látky. Tato data se získala pomocí zařízení Mettler DSC 821 a vyhodnotila pomocí zařízení Mettler Software-Packet STAR. Data byla naměřena při rychlosti zahřívání 10 K/min.

-3CZ 301841 B6

Protože se látka při rozkladu taví (-nekongruentní tavení), závisí sledovaná teplota tání velmi na rychlosti zahřívání. Při malé rychlosti zahřívání se proces tavení/rozklad pozoruje při výrazně nižších teplotách, tak například pří rychlosti zahřívání 3 K/min. při teplotě 220 ± 5 °C. Kromě toho může nastat, že se pík tání rozdělí. Rozdělení je tím větší, čímž nižší je rychlost zahřívání v experimentu DSC.

Podle toho se předkládaný vynález zaměřuje na krystalický monohydrát tiotropiumbromid, který se podle obrázku 1 vyznačuje endotermním maximem při teplotě 230 °C (±5 °C) při rychlosti io zahřívání 10 K/min.

Monohydrát tiotropiumbromidu podle vynálezu byl charakterizován pomocí IR-spektroskopie.

Data byla získána pomocí spektrometru Nicolet FTIR a vyhodnocena pomocí Nicolet Softwarepacket OMNÍC, verze 3.1. Měření byla provedena pomocí 2,5 pmol monohydrátu tiotropiumt5 bromidu ve 300 mg KBr. Získané IR-spektrum je uvedeno na obrázku 2. Tabulka 1 shromažďuje některé podstatné pásy IR-spektra.

Tabulka 1: Přiřazení specifických pásů

Vtnočet (cm'¹)	Přiřazení	Typ kmitání
3570, 3410	O-H	vatentní kmitání
3105	aryl C-H	valentní kmitání
1730	C = O	valentní kmitání
1260	epoxid C-0	valentní kmitání
1035	ester C-OC	valentní kmitání
720	thiofen	kruhové kmitání

Podle toho se předkládaný vynález týká krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu, který se podle obrázku 2 vyznačuje IR-spektrem, který má pásy mezi jiným při vlnočtech 3570, 3410,

3105, 1730, 1260, 1035 a 720 cm'¹.

Monohydrát tiotropiumbromidu byl charakterizován pomoct rentgenové strukturní analýzy. Měření intenzity ohybu rentgenových paprsků byla provedena na kruhovém difraktometru AFC7R-4 (Rigaku) za použití monochromatizováného záření mědi Ka. Zjištění struktury a zjemnění krystalické struktury probíhalo pomocí přímých metod (program SHELXS86) zjemnění FMLQ (program TeXsan). Experimentální podrobnosti krystalické struktury, zjištění a zjemnění struktury jsou shromážděny v tabulce 2.

-4CZ 301841 B6

Tabulka 2: Experimentální data analýzy krystalické struktury monohydrátu tiotropiumbromidu A, Krystalická data

	Empirický vzorec	[C₁₉H₂₂NO₄S₂]Br.H₂O
	Hmotnost podle vzorce	472,43 + 18,00
	Barva a tvar krystalu	bezbarvý, prizmatický
	Rozměry krystalu	0,2 x0,3 x 0,3 mm
10	Krystalický systém	monokl inická
	Typ mřížky	jednoduchá
	Prostorová skupina	P2,/n
	Konstanty mřížky	a = 18,0774.10'° m
		b= 11,9711.10·'° m
15		c = 9,9321 . 10'^l0m
		β= 102,691°
		V = 2096,96.10'° m³
	Počet jednotek vzorce
	na elementární komůrku	4
20	B. Měření intenzity
	Difraktometr	Rigaku AFC7R
	Rentgenový generátor	Rigaku RU200
25	Vlnová délka	λ = 1,54178 , 10“’° m (monochrom
	Proud, napětí	50 kV, 100 mA
	Úhel take-off	6
	Krystalická montáž	vodná parou nasycená kapilára
	Odstup detektoru krystalu	235 mm
30	Otvor detektoru	3,0 mm vertikálně a horizontálně
	Teplota	18
	Stanovení konstant mřížky	25 reflexů (50,8 < 20 < 56,2°)
	Typ scanu	tt-2O
	Rychlost scanu	8,0 32,0 /min v tn
35	Šířka scanu	(0,50 +0,30 tan O)°
	20 max	120
	Měření	5193
	Nezávislé reflexy	3281 (Rint = 0,051)
	Korektury	Lozentzova polarizace
40		Absorpce
		(Faktory přenosu 0,56 - 1,00)
		Rozpad krystalu 10,47% odpad

-5Cl 301841 B6

C. Zjemněni

Reflexy (I > 3σ1) 1978

Proměnná 254

Poměr reflexe/parametr 7,8

Hodnoty R: R, Rw 0,062, 0,066,

Provedenou rentgenovou strukturní analýzou se zjistilo, že krystalický monohydrát tíotropiumif) bromidu má jednoduchou monoklinní komůrku s následujícími rozměry:

a = 18,0774 . IO ^lom, b= 11,9711 . 10'^l0m, c= 9,9321 . 10'°m, β = 102,691°, V = 2096,96 . 10 ¹¹¹ m³.

Podle toho se předkládaný vynález týká krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu, který se vyznačuje výše uvedenou elementární komůrkou.

Výše uvedenou rentgenovou strukturní analýzou byly stanoveny souřadnice atomu uvedené v tabulce 3.

Tabulka3: Souřadnice

Atom	X	y	z	u (eq)
Br(1)	0,63938(7)	0,0490(1)	0,2651(1)	0,0696(4)
S(1)	0,2807(2)	0,8774(3)	0,1219(3)	0,086(1)
S(2)	0,4555(3)	0,6370(4)	0,4214(5)	0,141(2)
0(1)	0,2185(4)	0,7372(6)	0,4365(8)	0,079(3)
0(2)	0,3162(4)	0,6363(8)	0,5349(9)	0,106(3)
0(3)	0,3188(4)	0,9012(5)	0,4097(6)	0,058(2)
0(4)	0,0416(4)	0,9429(6)	0,3390(8)	0,085(3)
0(5)	0,8185(5)	0,0004(8)	0,2629(9)	0,106(3)
N(1)	0,0111(4)	0,7607(6)	0,4752(7)	0,052(2)
C(1)	0,2895(5)	0,7107(9)	0,4632(9)	0,048(3)
C(2)	0,3330(5)	0,7876(8)	0,3826(8)	0,048(3)
C(3)	0,3004(5)	0,7672(8)	0,2296(8)	0,046(3)
C(4)	0,4173(5)	0,7650(8)	0,4148(8)	0,052(3)

-6CZ 301841 B6

Pokračování tabulky 3

C(5)	0,1635(5)	0,6746(9)	0,497(1)	0,062(3)
C(6)	0,1435(5)	0,7488(9)	0,6085(9)	0,057(3)
C(7)	0,0989(6)	0,6415(8)	0,378(1)	0,059(3)
C(8)	0,0382(5)	0,7325(9)	0,3439(9)	0,056(3)
C(9)	0,0761(6)	0,840(1)	0,315(1)	0,064(3)
C(10)	0,1014(6)	0,8974(8)	0,443(1)	0,060(3)
C(11)	0,0785(5)	0,8286(8)	0,5540(9)	0,053(3)
C(12)	-0,0632(6)	0,826(1)	0,444(1)	0,086(4)
C(13)	-0,0063(6)	0,6595(9)	0,554(1)	0,062(3)
C(14)	0,4747(4)	0,8652(9)	0,430(1)	0,030(2)
C(15)	0,2839(5)	0,6644(9)	0,1629(9)	0,055(3)
C<16)	0,528(2)	0,818(2)	0,445(2)	0,22(1)
C(17)	0,5445(5)	0,702(2)	0,441(1)	0,144(6)
C(18)	0,2552(6)	0,684(1)	0,019(1)	0,079(4)
C(19)	0,2507(6)	0,792(1)	-0,016(1)	0,080(4)
H(1)	-0,0767	0,8453	0,5286	0,102
K(2)	-0,0572	0,8919	0,3949	0,102
H(3)	-0,1021	0,7810	0,3906	0,102
H(4)	-0,0210	0,6826	0,6359	0,073
H(5)	-0,0463	0,6178	0,4982	0,073
H(6)	0,0377	0,6134	0,5781	0,073
H(7)	0,1300	0,7026	0,6770	0,069
H(8)	0,1873	0,7915	0,6490	0,069
H(9)	0,1190	0,6284	0,2985	0,069

-7CZ 301841 B6

Pokračování tabulky 3

H(10)	0,0762	0,5750	0,4016	0,069
H(11)	0,1873	0,6082	0,5393	0,073
H(12)	-0,0025	0,7116	0,2699	0,066
HC13)	0,1084	0,8383	0,2506	0,075
H(14)	0,1498	0,9329	0,4626	0,071
H(15)	0,0658	0,8734	0,6250	0,063
H(16)	0,2906	0,5927	0,2065	0,065
H(17)	0,2406	0,6258	-0,0469	0,094
H(18)	0,2328	0,8191	-0,1075	0,097
H(19>	0,4649	0,9443	0,4254	0,037
H(20)	0,5729	0,8656	0,4660	0,268
H(21)	0,5930	0,6651	0,4477	0,165
H(22)	0,8192	-0,0610	0,1619	0,084
H(23)	0,7603	0,0105	0,2412	0,084

x, y, z: dílčí souřadnice u(eq): střední kvadratická amplituda atomárního pohybu v krystalu

Další aspekt předkládaného vynálezu se na základě farmaceutického působení hydrátu podle vynálezu týká použití monohydrátu tiotropiumbromidu jako léčiva.

to Při výrobě inhalativně aplikovatelného léčiva, zvláště inhalačního prášku, který obsahuje krystalický monohydrát tiotropiumbromidu popsaný předkládaným vynálezem, lze postupovat podle způsobu známého ze stavu techniky. V tomto ohledu se lze odkázat například na DE-A179 22 07. Podle toho se další aspekt předkládaného vynálezu zaměřuje na inhalační prášek, který se vyznačuje obsahem monohydrátu tiotropiumbromidu.

Na základě anticholinergického účinku monohydrátu tiotropiumbromidu se další aspekt předkládaného vynálezu zaměřuje na použití monohydrátu tiotropiumbromidu pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění, u kterých může aplikace anticholinergika rozvinout terapeutické použití. Výhodné je odpovídající použití pro výrobu léčiva pro léčbu astma nebo COPD.

Následující příklady syntéz slouží pro objasnění exemplárně provedeného způsobu výroby krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu. Je to pouze možný, exemplárně provedený způsob, aniž by se tím omezoval obsah vynálezu.

-8CZ 301841 Bó

Příklady provedení vynálezu

Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody vloží 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje 5 na teplotu 80 až 90 °C a při stálé teplotě se míchá tak dlouho, až vznikne Čirý roztok. Ve 4,4 kg vody se rozplaví 0,8 kg vodou zvlhčeného aktivního uhlí, tato směs se vloží do roztoku obsahujícího tiotropiumbromid a následně promyje 4,3 kg vody. Takto získaná směs se alespoň 15 minut míchá při teplotě 80 až 90 °C a následně se zfiltruje přes zahřátý filtr ve filtračním zařízení předehřátého na teplotu pláště 70 °C. Filtr se následně promyje 8,6 kg vody. Obsah v zařízení se io ochlazuje o 3 až 5 °C za 20 minut na teplotu 20 až 25 °C. Za chlazení studenou vodou se zařízení dále ochladí na teplotu 10 až 15 ^PC a krystalizace se alespoň jednohodínovým mícháním zcela dokončí. Krystaíizát se izoluje nučovým filtrem, izolovaná krystalická kaše se promyje 9 1 studené vody (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší 2 hodiny v proudu dusíku při teplotě 25 ^ŮC,

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalický monohydrát tiotropiumbromidu, v němž při termické analýze pomocí diferen25 ciální skenovací kalorimetrie nastává endotermní maximum při teplotě 230 ± 5 °C pří rychlosti zahřívání 10 K/minutu a jehož spektrem IR má pásy mezi jinými při vlnočtech 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 a 720 cm“¹.

2. Krystalický monohydrát tiotropiumbromidu podle nároku 1, jehož jednoduchá monoklinická 30 buňka má následující rozměry:

a = 18,0774 . 10 ^l0m, b= 11,9711 . 10’¹⁰m, c= 9,9321 . IO ^lom, β = 102,691°, V = 2096,96 .10^lom³.

35

3. Způsob výroby krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu podle některého z nároků 1 nebo2, vyznačující se tím, že

a) se tiotropiumbromid pohltí ve vodě,

b) získaná směs se zahřeje,

40 c) přidá se aktivní uhlí,

d) po oddělení aktivního uhlí za pomalého ochlazování vodného roztoku pomalu krystalizuje monohydrát tiotropiumbromidu.

4. Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že

a) na mol použitého tiotropiumbromidu se použije 0,4 až 1,5 kg vody,

b) získaná směs se zahřeje na více než 50 °C,

c) na mol použitého tiotropiumbromidu se použije 10 až 50 g aktivního uhlí a po úspěšném přidání aktivního uhlí se směs míchá dalších 5 až 60 minut,

50 d) získaná směs se zfiltruje, získaný filtrát se ochlazuje rychlostí ochlazování 1 až 10 °C za 10 až 30 minut na teplotu 20 až 25 °C a přitom krystalizuje monohydrát tiotropiumbromidu.

-9CZ 301841 B6

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický monohydrát tiotropiumbromidu podle některého z nároků 1 a 2.

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jedná 5 o inhalační prášek.

7. Použití krystalického monohydrátu tiotropiumbromidu podle některého z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění, kterou je možno příznivě ovlivnit aplikací anticholinergika.

io

8. Použití podle nároku 7, při němž se jedná o onemocnění astma nebo chronické obstrukční plicní onemocnění.