CN1733761A - 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明是关于(1α，2β，4β，5α，7β)－7－[(羟基二－2－噻吩基乙酰基)氧]－9，9－二甲基－3－氧杂－9－氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴的结晶性单水合物，其制法及其用于制备药物组合物的用途，特别是用于制备具有抗胆碱能的药物组合物。

Description

结晶单水合物、其制备方法及其 在制备药物组合中的用途

本申请是申请日为2001年9月28日、申请号为01817143.5、名称为“结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途”的分案申请。

本发明是关于(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴的结晶性单水合物，其制法及其用于制备药物组合物的用途，特别是用于制备具有抗胆碱能作用的药物组合物。

发明背景

化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴由欧洲专利申请EP 418 716 A1已知并具有以下化学结构式：

该化合物具有有价值的药理性质且称作溴化替托品(tiotropium)(BA679)。溴化替托品为高度有效的抗胆碱能作用剂，因此可在治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)中提供疗效。

溴化替托品优选是通过吸入投药。可使用包装在适当胶囊(吸入囊)中的适当可吸入粉末，并使用适当的粉末吸入器使用。另外可使用适当吸入性气雾剂投药。这里也包括粉末状吸入性气雾剂，其包括例如HFA134a、IFA227或其混合物作为推进剂气体。

适合用于通过吸入给予药物活性物质的上述组合物的正确制造方式是基于多种参数，这些参数与药物活性物质本身的性质有关。非为限制性，这些参数例如起始物料在多种环境条件作用下的活性稳定性、药物制剂制造过程的稳定性以及最终药物组合物的稳定性。可用在制备上述药物组合物所用药物活性物质应尽可能提纯，并须保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性。这是防止药物组合物除了真正活性物质外还含有其分解产物(举例)的重要关键。这种情况下，胶囊内的活性物质含量将低于指定的量。

水份的吸收对因摄取水份而增加重量的药物活性物质而言将降低药物活性物质含量。倾向于吸收水份的药物组合物在储存过程中需避免潮湿，例如通过加入适当干燥剂、或将药物储存于防湿环境下。此外，若药物暴露于环境而没有任何保护其不接受湿气的方法，则水份的吸收将在制造过程中降低药物活性物质含量。

特别是当药物以低剂量投药时，制剂中的药物均匀分布是关键因素。为了确保分布的均匀，活性物质的粒径必须例如通过研磨而缩小至适当程度。另一方面为活性物质通过吸入投药例如通过粉末给药，为环境所限，因为只有具有某种粒径大小的粒子才可通过吸入而进入肺部。此种肺部可进入的粒子(可吸入部分)的粒径是处于次微米范围。为了获得具有相当粒径的活性物质，有时需要再度研磨过程(所谓的微粉化过程)。

由于研磨(或微粉化)伴随的影响因此尽管在处理过程中要求苛刻条件，但要尽可能避免药物活性物质的分解，使活性物质仍然绝对必要在整个研磨过程中高度稳定。唯有活性物质于研磨过程中有足够稳定性才能以可再现技术和方法制造含有规定用量的活性物质的均质药物制剂。

另一项制造所需药物制剂的研磨过程可能发生的问题为这种过程造成的能量输入以及对晶体表面产生应力。这种情况可以导致多晶形变化，导致非晶形形成的改变、或导致结晶晶格的变化。由于药物制剂的药物质量要求活性物质必须具有相同结晶形态，故结晶性活性物质的稳定性及性质也由于这种背景而提出苛刻要求。

药物活性物质的稳定性在药物组合物中决定药物特性的有效期限也相当重要；储存时间是可给予药物而无任何风险的时间长度。因此在不同储存条件下上述药物组合物中的药物的高度稳定，为病人及制造商提供了另外的优点。

除了上述说明的要求外，通常需注意的是可改良药物组合物的物理及化学稳定性的任何药物组合物的固态变化比相同药物的较不稳定制剂可提供显著优点。

因此本发明的目的是提供可满足上文说明的对药物活性物质的苛刻要求的新颖稳定的化合物溴化替托品结晶形式。

发明的详细说明

根据工业制造后对纯化所得粗产物所选用的条件，发现溴化替托品可呈多种结晶改型。

发现不同的改型可通过选择结晶使用溶剂以及通过适当选择结晶过程的处理条件而得到。

出乎意外地发现，通过选择特定反应条件可以获得结晶形式的溴化替托品单水合物，它符合前述苛刻要求，这样，本发明基于这发现而解决问题。因此，本发明是关于结晶性溴化替托品单水合物。

根据另一方面，本发明是关于一种制备结晶性溴化替托品水合物的方法。这种制法的特征在于例如通过EP 418 716 A1公开的方法获得的溴化替托品置于水中，加热所得混合物，最后，溴化替托品水合物在缓慢冷却下结晶。本发明还涉及通过上述方法而获得的结晶性溴化替托品水合物。

本发明另一方面涉及一种制备结晶性溴化替托品单水合物的方法，其详细说明于后。为了制备本发明的结晶性单水合物，已经根据EP 418 716 A1公开的方法获得的溴化替托品必须置于水中，以及加热然后使用活性碳纯化，去除活性碳后，溴化替托品单水合物在慢慢冷却下缓慢地结晶。

根据本发明优选方法说明如下。在适当大小的反应容器内，溶剂混合溴化替托品，该溴化替托品例如是根据EP 418 716 A1揭示的方法制得。

相对于每摩尔溴化替托品使用0.4至1.5千克，优选0.6至1千克及最佳约0.8千克水作为溶剂。所得混合物在搅拌下加热，优选加热至高于50℃及最佳加热至超过60℃。可选择用的最高温度将通过所使用的溶剂水的沸点而决定。优选混合物是加热至80-90℃的温度范围。

在该溶液中，加入活性碳，包括干的或以水湿润的活性碳。对每摩尔的溴化替托品添加10至50克，优选15至35克，最佳约25克活性碳。如有必要，使添加至含溴化替托品溶液前的活性碳悬浮于水。对每摩尔溴化替托品使用70至200克，优选100至160克及最佳约135克水以悬浮活性碳。如活性碳是在添加至含溴化替托品溶液前悬浮于水，则推荐使用等量水清洗。

加入活性碳后，于恒温下连续搅拌5至60分钟，优选10至30分钟及最佳约15分钟，所得混合物经过滤去除活性碳。过滤器以水清洗。相对于每摩尔的溴化替托品使用140至400克，优选200至320克及最佳约270克水进行清洗。

然后滤液缓慢冷却，优选冷却至20-25℃温度。冷却优选是以每10至30分钟1至10℃，优选每10至30分钟2至8℃，特别是每10至20分钟3至5℃，最佳约为每20分钟3至5℃的冷却速度进行。若有必要，冷却至20至25℃，接着进一步冷却至低于20℃特别是冷却至10至15℃。

滤液冷却后，滤液再搅拌20分钟至3小时，优选40分钟至2小时及最佳约1小时时间以进行结晶。

形成的晶体最终通过过滤或抽吸过滤以分离溶剂。若有需要，所得晶体再进行一次洗涤步骤，则推荐使用水或丙酮作为洗涤溶剂。对每摩尔溴化替托品使用0.1至1.0升，优选0.2至0.5升，最佳约0.3升溶剂洗涤所得溴化替托品单水合物晶体。若有需要，洗涤步骤可重复进行。所得产物经真空脱水或使用循环热空气脱水至水含量为2.5-4.0％为止。

本发明再一方面是有关使用上述方法获得的结晶性溴化替托品单水合物。

使用上述方法获得的溴化替托品单水合物通过DSC(示差扫描量热法)研究。DSC图示有两个特征信号。第一个在50-120℃间的相对宽广的吸热信号是由于溴化替托品单水合物脱水成为无水形式。第二个在230±5℃间的相对尖锐的吸热峰是由于物质的熔化(图1)。这数据是使用Mettler DSC 821获得并使用Mettler软件合STAR评估。数据是以每分钟10K的加热速度记录。

由于物质熔化伴以分解(＝熔化过程的不一致)，观察所得的熔点有极大程度取决于加热速度。于较低加热速度时，在显著的较低温例如于220±5℃，加热速率3K/分时观察到熔化/分解过程。此外，熔化峰也呈分裂。于DSC实验中加热速率减慢时熔化峰的分裂将更显著。

因此本发明针对的结晶性溴化替托品单水合物，根据图1其特征为，在加热速率10K/分时在230℃(±5℃)有一吸热峰。

根据本发明的溴化替托品单水合物是通过红外光谱表征。数据是使用Nicolet FTIR光谱计获得并使用Nicolet OMNIC软件合3.1版评估。测量是使用2.5微摩尔溴化替托品单水合物在300毫克溴化钾中进行。所得IR光谱显示于图2。

表1表示IR光谱的主要吸收带。

表1：特定带的归属

波数(厘米^-1)     归属                 振荡类型

3570，410         O-H                  直线振荡

3105              芳基C-H              直线振荡

1730              C＝O                 直线振荡

1260              环氧C-O              直线振荡

1035              酯C-OC               直线振荡

720               噻吩                 环状振荡

本发明是关于结晶性溴化替托品单水合物，根据图2以IR光谱表征，在波数3570，3410，3105，1730，1260，1035及720厘米^-1处具有吸收带。

本发明的溴化替托品单水合物可通过X射线结构分析进行表征。X射线衍射强度的测量是使用单色铜K_α辐射在AFC7R-4-环状衍射计(理学公司)上进行。晶体结构的结构解法以及细化可通过直接方法(SHELXS86程序)以及FMLQ-细化(TeXsan程序)获得。结晶结构、结构解法与细化的实验细节列于表2。

表2：溴化替托品单水合物结晶结构分析的实验数据

A.晶体数据

实验式                        [C₁₉H₂₂NO₄S₂]Br·H₂O

式重                          472.43+18.00

晶体颜色及形状                无色，棱晶

晶体量度                      0.2×0.3×0.3毫米

晶系                          单斜的

晶格类型                      原始

空间组                P2₁/n

晶格常数              a＝18.0774埃，

                      b＝11.9711埃

                      c＝9.9321埃

                      β＝102.691度

                      V＝2096.96埃³

每单位晶格的式单位    4

B.强度的测量

衍射计              理学AFC7R

X射线发生器         理学RU200

波长                λ＝1.54178埃(单色铜K_α-辐射)

电流，电压          50千伏特，100毫安培

起飞(take-off)角    6度

晶体组装            水蒸气饱和毛细管

晶体检测器间隙      235毫米

检测器开孔          3.0毫米垂直及水平

温度                18度

晶格常数的测定      25反射(50.8度＜2θ＜56.2度)

扫描类型            ω-2θ

扫描速度            8.0 32.0°/分钟，ω

扫描宽度            (0.58+0.30tanθ)

2θmax              120度

测量值              5193

独立反射            3281(R_int＝0.051)

校正                罗伦兹(Lorentz)偏光吸收(传输因数0.56-1.00)

                    晶体衰减10.47％衰减

C.细化

反射(1＞3σ1)       1978

可变                254

反射/参数之比       7.8

R值：R，Rw          0.062，0.066

进行X射线结构分析，显示结晶性溴化替托品单水合物具有单一的单斜晶体其量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、θ＝102.691度、V＝2096.96埃³。本发明是关于具有如上述单元晶格特征的结晶性溴化替托品单水合物。表3所述原子座标是通过上述X射线结构分析测定：

表3：座标

原子    x            y            z            u(eq)

Br(1)   0.63938(7)   0.0490(1)    0.2651(1)    0.0696(4)

S(1)    0.2807(2)    0.8774(3)    0.1219(3)    0.086(1)

S(2)    0.4555(3)    0.6370(4)    0.4214(5)    0.141(2)

O(1)    0.2185(4)    0.7372(6)    0.4365(8)    0.079(3)

O(2)    0.3162(4)    0.6363(8)    0.5349(9)    0.106(3)

O(3)    0.3188(4)    0.9012(5)    0.4097(6)    0.058(2)

O(4)    0.0416(4)    0.9429(6)    0.3390(8)    0.085(3)

O(5)    0.8185(5)    0.0004(8)    0.2629(9)    0.106(3)

N(1)    0.0111(4)    0.7607(6)    0.4752(7)    0.052(2)

C(1)    0.2895(5)    0.7107(9)    0.4632(9)    0.048(3)

C(2)    0.3330(5)    0.7876(8)    0.3826(8)    0.048(3)

C(3)    0.3004(5)    0.7672(8)    0.2296(8)    0.046(3)

C(4)    0.4173(5)    0.7650(8)    0.4148(8)    0.052(3)

C(5)    0.1635(5)    0.6746(9)    0.497(1)     0.062(3)

C(6)    0.1435(5)    0.7488(9)    0.6085(9)    0.057(3)

C(7)    0.0989(6)    0.6415(8)    0.378(1)     0.059(3)

C(8)    0.0382(5)    0.7325(9)    0.3439(9)    0.056(3)

C(9)    0.0761(6)    0.840(1)     0.315(1)     0.064(3)

C(10)   0.1014(6)    0.8974(8)    0.443(1)     0.060(3)

C(11)   0.0785(5)    0.8286(8)    0.5540(9)    0.053(3)

C(12)   -0.0632(6)   0.826(1)     0.444(1)     0.086(4)

C(13)   -0.0063(6)   0.6595(9)    0.554(1)     0.062(3)

C(14)   0.4747(4)    0.8652(9)    0.430(1)     0.030(2)

C(15)   0.2839(5)    0.6644(9)    0.1629(9)    0.055(3)

C(16)    0.528(2)     0.818(2)  0.445(2)   0.22(1)

C(17)    0.5445(5)    0.702(2)  0.441(1)   0.144(6)

C(18)    0.2552(6)    0.684(1)  0.019(1)   0.079(4)

C(19)    0.2507(6)    0.792(1)  -0.016(1)  0.080(4)

H(1)     -0.0767      0.8453    0.5286     0.102

H(2)     -0.0572      0.8919    0.3949     0.102

H(3)     -0.1021      0.7810    0.3906     0.102

H(4)     -0.0210      0.6826    0.6359     0.073

H(5)     -0.0463      0.6178    0.4982     0.073

H(6)     0.0377       0.6134    0.5781     0.073

H(7)     0.1300       0.7026    0.6770     0.069

H(8)     0.1873       0.7915    0.6490     0.069

H(9)     0.1190       0.6284    0.2985     0.069

H(10)    0.0762       0.5750    0.4016     0.069

H(11)    0.1873       0.6082    0.5393     0.073

H(12)    -0.0025      0.7116    0.2699     0.066

H(13)    0.1084       0.8383    0.2506     0.075

H(14)    0.1498       0.9329    0.4626     0.071

H(15)    0.0658       0.8734    0.6250     0.063

H(16)    0.2906       0.5927    0.2065     0.065

H(17)    0.2406       0.6258    -0.0469    0.094

H(18)    0.2328       0.8191    -0.1075    0.097

H(19)    0.4649       0.9443    0.4254     0.037

H(20)    0.5729       0.8656    0.4660     0.268

H(21)    0.5930       0.6651    0.4477     0.165

H(22)    0.8192       -0.0610   0.1619     0.084

H(23)    0.7603       0.0105    0.2412     0.084

x、y、z：分量座标；

U(eq)表示晶体内原子移动的平均平方幅度；

根据另一方面，本发明关于基于本发明水合物的药物效果而将溴化替托品单水合物作为药物的用途。

为了制备可吸入给药的药物特别是吸入粉剂，其含有本发明所述结晶性溴化替托品单水合物，可使用现有技术已知的方法。就此方面而言可参考例如ED-A-179 22 07所示。这样本发明的又一方面是涉及吸入性粉剂，其特征为含有溴化替托品单水合物。

基于溴化替托品单水合物的抗胆碱能效果，本发明的又一方面是有关使用溴化替托品单水合物制备治疗疾病用的药物组合物，其中使用抗胆碱能极具疗效。优选用于制备治疗气喘或COPD用的药物组合物。

以下合成实施例用于举例说明制备结晶性溴化替托品单水合物的方法。该实例仅供说明可能的方法而非以其内容限制本发明。

合成实施例

于适当反应容器将15.0千克溴化替托品添加至25.7千克水中。加热混合物至80-90℃并在恒温下搅拌至形成澄清溶液为止。以水湿润的活性碳(0.8千克)悬浮于4.4千克水，将这种混合物添加至溴化替托品溶液并使用4.3千克水清洗。这样使所得混合物于80-90℃至少搅拌15分钟，然后通过热过滤器过滤至已经预热至外温70℃的装置中。过滤器以8.6千克水清洗。装置内容以每20分钟3-5℃速率冷却至20-25℃。装置进一步使用冷水冷却至10-15℃，通过至少再搅拌1小时完成结晶化。晶体使用吸滤干燥器分离。分离的晶体浆液使用9升冷水(10-15℃)以及冷丙酮(10-15℃)洗涤。所得晶体于氮气流下于25℃干燥2小时。产率：13.4千克溴化替托品单水合物(86％理论值)。

Claims (12)

1.一种结晶性溴化替托品(tiotropium)单水合物。

2.如权利要求1的结晶性溴化替托品单水合物，其特征为，在使用DSC进行热分析时在10K/分钟的加热速度下，在230±5℃出现吸热峰。

3.如权利要求1或2的结晶性溴化替托品单水合物，其特征为，IR光谱表明在波数3570，3410，3105，1730，1260，1035及720厘米^-1处有吸收带。

4.如权利要求1、2或3中任一项的结晶性溴化替托品单水合物，其特征为单一的斜晶体，它具有的量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、θ＝102.691度、V＝2096.96埃³。

5.如权利要求1、2、3或4中任一项的结晶性溴化替托品单水合物的方法，其特征在于，

a)溴化替托品置于水中，

b)加热所得混合物，

c)加入活性碳，以及

d)于去除活性碳后，溴化替托品单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶。

6.如权利要求5的方法，其特征在于，

a)对每摩尔溴化替托品使用0.4至1.5千克水，

b)所得混合物加热至高于50℃，

c)对每摩尔溴化替托品使用10至50克活性碳，并且在加入活性碳后连续搅拌5至60分钟，

d)过滤所得混合物，所得滤液以每10至30分钟中1至10℃的冷却速率冷却至20-25℃温度，并由此结晶溴化替托品单水合物。

7.一种药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1至4中任一项的结晶性溴化替托品单水合物。

8.如权利要求7的药物制剂，其特征在于，其为吸入用粉剂。

9.一种如权利要求1至4中任一项的结晶性溴化替托品单水合物的用途，它用于制备治疗疾病用的药物组合物，其中给予抗胆碱能作用剂可显示具有疗效。

10.如权利要求9的用途，其特征在于，该疾病为气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。

11.一种制备结晶性溴化替托品单水合物的方法，其特征在于，溴化替托品置于水中，加热所得混合物，最后溴化替托品单水合物经缓慢冷却而结晶。

12.一种结晶性溴化替托品单水合物，其是通过如权利要求11的方法制得。

Images