CN1642534A

CN1642534A - 含有抗胆碱能药的hfa－混悬剂

Info

Publication number: CN1642534A
Application number: CNA038072491A
Authority: CN
Inventors: 克里斯特尔·施梅尔泽
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-20
Publication date: 2005-07-20
Anticipated expiration: 2023-03-20
Also published as: EP1695701B1; DE50305118D1; YU85904A; RS52178B; DE10214263A1; WO2003082252A1; CY1105543T1; CA2479640C; ATE339953T1; PT1492513E; CA2479640A1; PL371296A1; ECSP045321A; MXPA04009337A; EP1492513A1; JP2005529087A; HRP20040889A2; HRP20040889B1; ME00247B; NZ536043A

Abstract

本发明涉及含有(1α，2β，4β，5 α，7β)－7－[(羟基双－2－噻吩乙酰基)氧]－9，9－二甲基－3－氧杂－9－氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物晶体一水合物的混悬剂的抛射气体制剂。

Description

含有抗胆碱能药的HFA-混悬剂

本发明涉及用于含有(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基双-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物晶体一水合物混悬剂的计量气雾剂的压缩气体制剂、其制备方法及其在制备药物组合物，特别是制备具有抗胆碱活性的药物组合物中的用途。

背景技术

化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基双-2-噻吩乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0^2，4]壬烷溴化物是从欧洲专利申请EP 418 716 A1获知，并且有如下的化学结构：

该化合物具有宝贵的药理学特性，并以噻托溴铵(tiotropium bromide)(BA679)的命名而为人所知。噻托溴铵是高效的抗胆碱能药，并因此对哮喘或者COPD(慢性阻塞性肺病)有治疗效果。

优选通过吸入给药噻托溴铵。

本发明的目的是制备含有噻托溴铵的HFA-计量气雾剂，噻托溴铵是唯一的混悬形态的活性成分。

发明详述

已经发现，对工业生产后获得的天然产品进行纯化时使用的条件不同，噻托溴铵会以各种不同的结晶变体的形式出现。

已经发现，通过选择用于结晶的溶剂，以及恰当地选择结晶过程中使用的条件，可以有目的地制备出这些不同的变体。已经证实结晶型噻托溴铵一水合物特别适于制备本发明制剂。

因此，本发明涉及处于抛射气体HFA 227和/或HFA 134a中的结晶型噻托溴铵一水合物的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体，优选选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂，、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷和新戊烷。

根据本发明，较好的混悬剂只含有HFA227、含有HFA227和HFA134a的混合物或者只含有HFA134a本身作为抛射气体。如果将HFA 227和HFA134a的混合抛射气体用于本发明混悬制剂中，可以随意地对这两种抛射气体成分的重量比例进行选择。除了HFA 227和/或HFA 134a，如果在本发明混悬制剂中使用一种或者多种选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂，、CH₂F₂、CF₂CH₃、异丁烷、异戊烷和新戊烷的其他抛射气体，这些其他抛射气体的比例优选低于50％，优选低于40％，更优选低于30％。

本发明混悬剂优选包含0.001-0.8％的tiotropium。本发明优选包含0.08-0.5％，更优选0.2-0.4％tiotropium的混悬剂。

Tiotropium指的是自由铵阳离子。本发明的抛射气体混悬剂的特征在于：混悬剂包含以结晶型的噻托溴铵一水化物形式存在的tiotropium，其特别适合于该应用。因此，本发明优选涉及包含0.0012-1％的结晶型tiotropium溴化一水合物的混悬剂。根据本发明，特别有用的是包含0.1-0.62％、更优选0.25-0.5％结晶型噻托溴铵一水合物的混悬剂。

在本发明中规定的百分率都是质量百分率。如果tiotropium的质量份是用质量百分率给出，可以通过乘上换算因子1.2495而获得相应的优选用于本发明的结晶型噻托溴铵一水合物的值。

在本发明中的一些情况下，可以使用术语混悬制剂来替代术语混悬剂。就本发明而言，这两种术语是可以互换的。

本发明的包含抛射剂的吸入气雾剂或混悬制剂还可以含有其他成分，比如表面活性的试剂(表面活性剂)、辅料、抗氧化剂或者调味剂。

根据本发明，可以包含在混悬剂中的表面活性剂优选为选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，异丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、甾醇(sterylalcohol)、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和异丙醇。上述的混悬辅料中，优选使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、异丙基豆蔻酸酯。特别优选使用Myvacet9-45或异丙基豆蔻酸酯。本发明的混悬剂包含表面活性剂时，表面活性剂的含量为0.0005-1％，优选为0.005-0.5％。

优选地，任选包含在本发明混悬剂中的辅料选自以下物质：丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸或者柠檬酸。其中，优选抗坏血酸、磷酸、盐酸、柠檬酸，更优选盐酸、柠檬酸。

在本发明混悬剂包含辅料的情况下，辅料含量优选为0.0001-1.0％，优选0.0005-0.1％，更优选0.001-0.01％，而本发明特别优选0.001-0.005％。

任选包含在本发明混悬剂中的抗氧化剂优选选自以下物质：抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸、维生素E、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯，其中优选丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯。

可以包含在本发明混悬剂中的调味剂优选选自以下物质：薄荷、糖精、Dentomint^、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、挥发油(例如：肉桂、洋茴香、薄荷醇、樟脑)，其中，特别优选薄荷油或者Dentomint^。

为了通过吸入进行给药，必须制备细分的活性物质。可将如实验部分详述的方案而制得的结晶型噻托溴铵一水合物进行研磨(微粉化)，或通过本领域中基本公知的其他技术方法(比如析出和喷雾干燥)而得到细分的形式。使活性物质微粉化的方法是本领域公知的。微粉化后，活性物质的平均颗粒大小优选为0.5-10μm，优选1-6μm，更优选为1.5-5μm。优选地，至少50％，更优选至少60％，最优选至少70％的活性物质的颗粒大小在上述范围内。更优选地，至少80％，最优选至少90％的活性物质的颗粒大小在上述范围内。

还惊奇地发现，也可以制备，除了上述的抛射气体以外，只包含活性物质而没有其他添加剂的混悬剂。因此，本发明另一方面涉及只包含活性物质而没有其他添加剂的混悬剂。

可以通过本领域已知的方法制备本发明混悬剂。其中将制剂的成分与一种或多种抛射气体(任选在低温下)混合，然后转移到合适的容器中。

本发明的上述含抛射气体的混悬剂可以通过本领域公知的吸入器进行给药(pMDIs＝加压计量吸入器)。因此，本发明另一方面涉及上述混悬剂形式的药物组合物，该药物组合物和一种或者多种适于施用该混悬剂的吸入器相结合。另外，本发明涉及吸入器，其特征在于：含有本发明上述的含抛射气体的混悬剂。本发明也涉及容器(如药筒)，此容器装有合适的阀门，能够用于合适的吸入器，同时，容器包含一种本发明上述含抛射气体的混悬剂。合适的容器(如药筒)以及将含抛射气体的本发明的混悬剂填充这些药筒的方法，可以从在现有技术中获知。

就tiotropium的药物活性而言，本发明进一步涉及混悬剂在制备通过吸入或鼻通道进行给药的药物中的应用，优选在制备通过吸入或者鼻通道而治疗那些能用抗胆能碱药治疗的疾病的药物中的应用。

最优选的，本发明进一步涉及本发明混悬剂在制备通过吸入而治疗呼吸疾病、优选哮喘或者COPD的药物组合物中的应用。

以下的实施例对本发明进行更充分地说明，而本发明并不仅仅局限于其内容。

原料

结晶型噻托溴铵一水合物：

根据EP418 716 A1得到的tiotropium可以用于制备结晶型噻托溴铵一水合物。制备过程进行如下的反应。

在合适的反应容器里，向25.7kg的水中，加入15.0kg的噻托溴铵。将混合物加热至80-90℃，并在恒温下搅拌，直到形成澄清溶液。将水湿润的活性碳(0.8kg)悬浮在4.4kg水中，将该混合物加到含有噻托溴铵的溶液中，并用4.3kg水进行冲洗。将得到的混合物在80-90℃至少搅拌15分钟，然后通过一个加热过的过滤器，将其过滤到预先加热到70℃的外部温度的装置中。用8.6kg的水冲洗过滤器。以每20分钟下降3-5℃的速率，将装置里的内含物冷却到20-25°。通过使用冷水，将装置进一步冷却至10-15℃。通过搅拌至少1小时，从而完成结晶。用抽滤干燥器分离晶体，用9L的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)洗涤结晶浆液。在25℃下，将得到的晶体在氮气流中干燥2个小时。

产量：13.4kg噻托溴铵一水合物(理论值的86％)

利用DSC(差示扫描量热法)，对通过上述方法可以得到的噻托溴铵一水合物进行检测。DSC图显示两种特征信号。第一，由于噻托溴铵的一水合物脱水成无水的形式，从而形成相对宽的介于50-120℃的吸热信号。第二，由于物质的熔化，从而形成较尖的、位于230±5℃吸热峰。这些数据是使用Mettler DSC 821而获得，并使用Mettler STAR软件包加以评估。数据是以10K/分的加热速率而记录下来的。

结晶型噻托溴铵一水化物可用IR光谱学特征数据表征。数据是利用Nicolet FTIR分光计获得，并利用3.1版本的Nicolet OMNIC软件包进行评估。测量是在300mg KBr中含有2.5μmol噻托溴铵一水化物的条件下进行的。下列表格给出了若干重要的IR光谱带。

波数(cm^-1) 归属振动类型

3570，3410 O-H 伸缩振动

3105 芳基C-H 伸缩振动

1730 C＝O 伸缩振动

1260 环氧化物C-O 伸缩振动

1035 酯C-OC 伸缩振动

720 噻吩环振动

单晶X射线结构分析显示：可以通过上述过程获得的结晶型tiotropium溴化一水合物具有如下尺寸的简单的单斜晶胞：

a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.96³。

这些数据是通过利用单频铜Kα射线的AFC7R 4-电路衍射计(circuitdiffractometer)(Rigaku)而获得。晶体结构的判定和提炼是通过直接的方法(SHELXS86程序)和FMLQ-提炼(TeXsan程序)而获得。

为了制备本发明的混悬剂，通过本领域公知的方法，将可以通过上述过程得到的结晶型噻托溴铵一水合物微粉化，从而制备具有相应于本发明说明书所述的平均颗粒大小的活性物质。

以下对测定活性物质平均颗粒大小的方法进行说明。

测定微粉化的噻托溴铵一水合物的颗粒大小：

测量设备和设置：

根据厂商的规程操作设备。

测量设备： HELOS激光衍射光谱计，Sympa Tec

分散装置：带有抽滤漏斗的RODOS干燥扩散器(dry disperser)，

Sympa Tec

试样含量： 50mg-400mg

产品进料： Vibri振动槽(Vibrating channel)，Messers.Sympatec

振动槽频率： 40升至100％

进样持续时间： 15-25秒(在200mg情况下)

焦距(focal length)：100mm(测量范围：0.9-175μm)

测量时间：约15秒(在200mg情况下)

周期(cycle time)： 20毫秒

开始/停止位置： 1％槽28上

分散气体：压缩空气

压力： 3巴

真空(vacuum)：最大值

评价方法： HRLD

试样的制备/产品进料：

在一张卡片上称取约200mg的试验物质。利用另一张卡片粉碎所有较大的块状物质。然后，将粉末微细地散置在振动槽的前半部上(从离前沿约1cm开始)。测量开始后，将振动槽的频率由约40％调至100％(直到测量结束)。尽可能连续地进样。然而，产品的含量不该太多，以确保能够充分地分散。对全部200mg试样进行进样所需时间，例如大约为15-25秒。

制剂例

除了活性物质和抛射气体之外，还包括其他成分的混悬剂：

a) 0.02％Tiotropium^*

0.20％聚山梨糖醇20

99.78％HFA227

b) 0.02％Tiotropium^*

1.00％异丙基豆蔻酸酯

98.98％HFA227

c) 0.02％Tiotropium^*

0.3％Myvacet 9-45

99.68％HFA227

d) 0.04％Tiotropium^*

1.00％Myvacet 9-08

98.96％HFA227

e) 0.04％tiotropium^*

0.04％聚山梨糖醇80

99.92％HFA227

f) 0.04％Tiotropium^*

0.005％油酸

99.955％HFA227

g) 0.02％Tiotropium^*

0.1％Myvacet 9-45

60.00％HFA227

39.88％HFA 134a

h) 0.02％Tiotropium^*

0.30％异丙基豆蔻酸酯

20.00％HFA227

79.68％HFA 134a

i) 0.02％Tiotropium^*

0.01％油酸

60.00％HFA227

39.97％HFA 134a

^*噻托溴铵一水合物的形式

(换算因子1.2495)

只含有活性物质和抛射气体的混悬剂：

j) 0.02％Tiotropium^*

99.98％HFA227

k) 0.02％Tiotropium^*

99.98％HFA134a

l) 0.04％Tiotropium^*

99.96％HFA227

m) 0.04％Tiotropium^*

99.96％HFA134a

n) 0.02％Tiotropium^*

20.00％HFA227

79.98％HFA134a

o) 0.02％Tiotropium^*

60.00％HFA227

39.98％HFA134a

p) 0.04％Tiotropium^*

40.00％HFA227

59.96％HFA134a

q) 0.04％Tiotropium^*

80.00％HFA227

19.96％HFA134a

^*噻托溴铵一水合物的形式

(换算因子1.2495)

Claims

1.结晶型噻托溴铵一水合物在抛射气体HFA 227和/或HFA 134a中的混悬剂，该抛射气体任选与一种或多种其他抛射气体混合，所述其他抛射气体选自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF₂，、CH₂F₂、CF₃CH₃、异丁烷、异戊烷和新戊烷。

2.如权利要求1所述的混悬剂，其特征在于混悬剂包含0.001-0.8％的tiotropium。

3.如权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于包含具表面活性的试剂(表面活性剂)、辅料、抗氧化剂或者调味剂作为其他成分。

4.如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，Myvacet 9-45，Myvacet 9-08，异丙基豆蔻酸酯，油酸，丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、鲸蜡醇、甾醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和异丙醇的化合物作为具表面活性的试剂(表面活性剂)。

5.如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸或者柠檬酸的化合物作为辅料。

6.如权利要求3所述的混悬剂，其特征在于含有一种或多种选自抗坏血酸、柠檬酸、依地酸钠、依地酸、维生素E、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棕榈酸抗坏血酸酯的化合物作为抗氧化剂。

7.如权利要求1或2所述的混悬剂，其特征在于只含活性物质和一种或多种抛射气体。

8.如权利要求1-7任一项所述混悬剂在制备药物组合物中的用途，优选在制备通过吸入或者鼻通道而治疗那些可以用抗胆能碱药治疗的疾病的药物组合物中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病是呼吸疾病，优选为哮喘或者COPD。