TW589313B - Crystalline monohydrate, processes for the preparation thereof and the use thereof for preparing a pharmaceutical composition - Google Patents

Description

五、發明説明（i A7 B7

本發明係關於（1 α , 2 0，4 0,5 α，7 0 ) -7—[(幾二 n 吩基乙酿基）氧]-9, 9-二甲基—3—氧雜-9—腙雜參環 [3. 3· L〇2,1壬院澳之結晶性單水合物，其製法及其用於製 備醫藥組合物之用途，特別用於製備具有抗膽鹼活性之醫 藥組合物。 發明背i 化合物（1 α , 2点，4 /3 , 5 α , 7 /3 )勺一[(經二一2_塞吩基乙 酿基）氧]-9, 9-二甲基-3-氧雜-9-腙雜參環[3· 3· κ 〇2,4]壬 貌溴由歐洲專利申請案ΕΡ 418 716 Α1為已知且具有化學結 構式如下：

Br (I) 該化合物具有有價值的藥理性質且稱作溴化帝托品 Ctiotropium) (ΒΑ679)。溴化帝托品為高度有效的抗膽.驗作 用劑’因此可於氣喘或c〇PD (慢性阻塞性肺疾）的治療上提 供療效。 溪化帝托品較佳係藉吸入投藥。可使用適當可吸入粉末 包裝於適當膠囊（吸入囊）。另外可使用適當吸入性氣霧劑 投藥。也包括粉末狀吸入性氣霧劑其含有例如HFA134a、 -4- 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) M規格(21QX297公爱) 589313 五、發明説明匕 HFA227或其混合物作為推進劑氣體。 適合用於藉吸入投予醫藥活性物質之前述組合物的正 確=造万式係基於多種參數，該等參數與活性物質本身的 性質有關。非為限制性，此等參數例如起始物料於多種環 境，料用下的安定性、醫藥調配劑製造過程的安定性以 及最終藥物組合物的安定性。可用於製備前述醫藥組合物 之醫藥活性物質須儘可能為純質，須保證其於多種不同環 境條件下長期儲存的安定性。此乃防止醫藥組合物其除了 真f活性物質外又含有其分解產物（舉例）之重要關鍵。此 f月況下膠囊内的活性物質含量將低於載明的數量。水 份的吸收就考慮攝取水份來增加重量之醫藥活性物質而言 將降低醫藥活性物質含量。傾向於吸收水份之醫藥組合物 於儲存過#王中需避免潮濕，例如藉加入適當乾燥劑、或將 藥物儲存於防濕環境下。此外，若藥物暴露於環境而未以 任種方式保護不接受濕氣，則水份的吸收將於製造過程 中降低醫藥活性物質含量。 特別當藥物必須以低劑量投藥時調配劑中藥物均勻分 佈為關鍵因素。為了確保分佈的均勾，活性物質之粒徑必 須，如藉研磨縮小至適當程度。另_項重要方面為活性物 質藉吸入投藥例如藉粉末投藥，原因在於唯有具有某種粒 大小的粒子才可藉吸入進入肺臟。此種肺臟結合粒子 (可吸入部分）之粒徑係於次微米範圍。為了獲得具有正確 辛拴的活性物質，再度需要研磨過程（所謂的微粉化過程） -5-

589313 A7 __ · B7 五、發明說明（3 ) 由於研磨（或微粉化）不良影響之醫藥活性物質分解需 儘可能避免，因此儘管於處理過程中要求苛刻條件，但活 性物質仍然絕對必要於整個研磨過程中高度穩定。唯有活 性物質於研磨過程中足夠冑定才能“經常可以可再現方 式含有規定用量之活性物質之均質醫藥調配劑。 另一項製造所需醫藥調配劑之研磨過程可能發生的問 題為此種過程造成的能量輸入以及對晶體表面產生應力。 如此於某錢況下導致多㈣變化，|致非晶形組態的改 變、或導致結晶晶格的變化。由於醫藥調.配劑的藥物品質 要求活性物質必須經常具有相同結晶性形態，故結晶性活 性物質之安定性及性質也由於此項觀點而有苛刻要求。 醫藥活性物質安定性於醫藥組合物決定某些藥物的儲 存壽命上也相當重儲存壽命為可投予藥物而無任何風 險的時間長度。於多種儲存條件下前述醫藥組合物中之藥 物向度穩定，因此被病人及製造商提供額外優點。 除了前述說明之要求外，通常需牢記可改良藥組人 之物理及化學安定性的任何醫藥組合物之固態變化比相同 藥物之較非安定劑型可提供顯著優點。 如此本發明之目的係提供可滿足前文說明加諸醫藥活 f生物質之苛刻要求之新穎安定的化合物溴化帝托品結晶形 式0 發明之詳細說明 依據於產業製造後純化粗產物所選用的條件而定，發現 溴化帝托品可呈多種結晶改性。 -6- 本纸張尺度適用巾S a家料(CNS) A4規格(21GX297公釐) 589313 A7 _____B7 五、發明説明（4 ) ~一 ，發現不同的改性可經由選擇結晶使用溶劑以及經由適 當選擇結晶過程的處理條件而蓄意產生。 ^乎意外'地發現經由選擇特定反應條件可以結晶形式 獲知 < 溴化帝托品單水合物可符合前述苛刻要求，如此本 發明基於此項發現而解決問題。如此本發明係關於結晶性 溴化帝托品單水合物。 根據另一特徵方面，本發明係關於一種製備結晶性溴化 帝托水合物之方法。此種製法之特徵在於例如經由Μ 418 716 A1揭π之方法獲得的溴化帝托品·攝取於水，所得 此a物經加熱，最後，溴化帝托品水合物經結晶同時緩慢 冷卻。本發明進一步係關於藉前述方法獲得的結晶性溴化 帝托品水合物。 本發明之一特徵方面係有關一種製備結晶性溴化帝托 品單水合物之方法，其進一步細節說明如後。為了製備本 發明之結晶性單水合物，已經根據Ep 418 716八丨揭示之方 法獲得的溴化帝托品必須攝取於水，以及加熱然後使用活 性碳純化，於去除活性碳後，溴化帝托品單水合物必須緩 慢結晶出同時溫和冷卻。 根據本發明較佳使用之方法說明如後。於適當大小之反 應容器内，溶劑混合溴化帝托品，該溴化帝托品例如已經 根據EP 418 716 A1揭示之方法獲得。 相對於每莫耳溴化帝托品使用〇· 4至丨· 5千克，較佳〇· 6 至1千克及最佳約〇· 8千克水作為溶劑。所得混合物以攪拌 加熱’較佳加熱至高於50°C及最佳加熱至超過60°C。可選 本紙張尺度適用中國國家^準(CNS) A4規格(210X297公爱） 589313 A7 ___~ Β7 五、發明説明（S ) 用的最高溫度將藉使用的溶劑沸點換言之水沸點決定。較 佳混合物係加熱至8 〇 - 9 〇 °c之溫度範圍。 活性碳包括乾或以水濕潤的活性碳加至此溶液。相對於 每莫耳的溴化帝托品添加10至50克，更佳15至35克及最佳 約25克活性碳。若有所需，於添加至含溴化帝托品溶液前 活性碳懸浮於水。相對於每莫耳溴化帝托品使用7〇至2〇〇 克，較佳1 0 0至16 0克及最佳約1 3 5克水來懸浮活性碳。若活 性碳係於添加至含溴化帝托品溶液前懸浮於水，則推薦使 用等量水清洗。 加入活性碳後，於恆溫連續攪拌5至6〇分鐘，較佳1〇至 -30分鐘及最佳約Η分鐘，所得混合物經過濾去除活性碳。 過濾器以水清洗。相對於每莫耳的溴化帝托品使用14〇至 4 0 0克’較佳2 0 0至3 2 0克及最佳約2 7 〇克水清洗。 然後濾液緩慢冷卻，較佳冷卻至2〇-25°C溫度。冷卻較 佳係以每10至30分鐘1至l〇°c，較佳每1〇至3〇分鐘2至8€)(：， 更佳每10至20分鐘3至5°C及最佳粗略每2〇分鐘3至5艺之冷 卻速率進行。若有所需，冷卻至2〇至25t ,接著進一步冷 卻至低於20C及最佳冷卻至1〇至i5°c。 一旦濾液已經冷卻，濾液接受攪拌2〇分鐘至3小時，較 佳4 0分鐘至2小時及最佳約1小時時間俾完成辞晶。 形成的晶體最終藉過濾或抽取過濾溶劑分離。若證實所 得的晶體需要接受另一次洗滌步驟，則推薦使用水或丙酮 作為洗滌溶劑。相對於每莫耳溴化帝托品使用〇·丨至丨· 〇升 ’較佳0· 2至0· 5升及最佳約〇· 3升溶劑洗滌所得漠化帝托品 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589313 A7 B7 五、發明説明^ ) ' *----- 早水合物晶體。若有所需，洗條步驟可重覆進行。 所仵產物經真空脫水或使用循環熱空氣脫水至水含量 為 2· 5-4. 0%▲止。 本發明足一特徵方面係有關可使用前述方法獲得的結 晶性溴化帝托品單水合物。 *使用前述方法獲得的溴化帝托品單水合物藉D s c (差異 掃描…量汁量術）研究。DSC圖顯示有兩個特徵信號。第一 個50-120t間相對寬廣的吸熱信號係歸因於溴化帝托品單 水i物脫水成為無水形式。第二個於23〇±5它之相對尖銳 吸熱學可能來自於物質的溶化（圖η。此資料係使用梅特勒 (Met tier) DSC 821獲得以及使用梅特勒STAR套裝軟體評估 。資料係以每分鐘丨〇K的加熱速率記錄。 由於物質熔化伴以分解（=熔化過程的不一致），觀察得 的熔點有極大程度係取決於加熱速率。於較低加熱速率時 ,於顯著較低溫例如於22〇i：5°C ,加熱速率3K/分鐘觀察得 熔化/分解過程。熔化峰也可能分裂。於DSC實驗中加熱速 率減慢時熔化峰的分裂將更顯著。 因此本發明係針對結晶性溴化帝托品單水合物，根據圖 1其特徵為於加熱速率10K/分鐘於23(rc (土5t：)有個吸熱 峰。 ’、 根據本發明之溴化帝托品單水合物係藉紅外光譜術決 疋#徵。資料係使用尼可勒（^^(：〇14)|^1{?光譜計獲得以及 使用尼可勒OMNI C套裝軟體3· 1版評估。測量係使用2. 5微莫 耳漠化帝托品單水合物與3 〇 〇毫克溴化奸進行。所得IR光譜 -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 589313 A7 B7 五、發明説明（7 ) 顯示於圖2。 表1顯示若干IR光譜的主要吸收帶 轰1 :特宏罄

3570, 410 3105 細長振盪 細長振盧 細長振盪 細長振盪 細長振盧 環狀振盪 0-Η 芳基C-Η 1730 C=0 126〇 環氧 C-0

!〇35 酯C-OC 720 _ 如此本發明係關於結晶性溴化帝托 2以IR光瑨決定特徵，具有吸收帶於波數357〇,34i〇,3i⑽ 1730, 1260, 1035及 720厘米 M。 根據本發明之溴化帝托品單水合物可藉χ光結構分析決 定特徵。X光繞射強度的測量係使用單色銅κ α輕射於 AFC7R-4-電路繞射計（理學公司）進行。晶體結構的解出以 及精製可藉直接方法（SHELXS86程式）以及FMLQ-精製 (TeXsan程式）獲得。結晶結構、結構光學分割與精製的進 一步細節收集於表2。 產分析溴化帝托品單水合物結晶結構之實驗資料 A·晶體資料 實驗式 [Ci9H22N〇4S2] Br · H2〇 式重 472. 43 + 18. 00 晶體色彩及形狀 無色，棱晶 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇） 589313 A7 B7 五、發明説明（δ ) 晶體維度 0. 2x0. 3x0. 3毫米 晶系 單斜 晶格類型‘ 原始 空間組 Ρ 2ι/η 晶格常數 a=18· 0774埃， b=ll· 9711 埃 c = 9· 932 1 埃 /5 =102· 691 度 V二2096· 96埃 3 每晶格元體之式單位 Β.強度之測量 4 繞射計 理學AFC7R X光產生器 理學RU200. 波長 λ =1. 54178埃（單色銅K。-輻射） 電流，伏特 50千伏特，100毫安培 起飛角 6度 晶體總成 水蒸氣飽和毛細管 晶體偵測器間隙 235毫米 偵測器開口 3. 0毫米垂直及水平 溫度 18度 決定晶格常數 25 反射（50· 8 度 <20 <56. 2度） 掃描類型 G) ^2 Θ 掃描速度 8.0 32.0 /分鐘， 掃描寬度 (0. 58 + 0. 30 tan Θ ) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 589313 A7

2 Θ max 測量值 獨立反射 校正 120度 5193 3281 (Rint = 0. 051) 羅倫茲（Lorentz)偏光吸收（傳輸 因數0· 56-1· 00)晶體衰減1〇· 47% 衰減 1978 254 7. 8 0. 062, 0. 066 C.精製 反射（1>3σ 1) 可變 反射/參數比 R值：R，R w 進行X光結構分析，顯示結晶性溴化帝托品單水合物具 有單純單斜晶胞維度如下：a=18· 〇774埃、b=u· 97ιι埃、

裝 c = 9· 932 1 埃、/3 =1〇2· 691 度、V = 2096· 96埃3。如此本發明 係關於具有如上元體晶胞特徵的結晶性溴化帝托品單水合 物。表3所述原子座標經由前述X光結構分析測定： 表3 :座標 原子 X 一 V z n (en ^ Br(l) 0· 63938 (7) 〇· 0490 (1) 0. 265 1 (1) 0· 0696 (4) S(l) 0· 2807 (2) 0: 8774 (3) 0· 1219(3) 0· 086 (1) S(2) 0· 4555 (3) 0· 6370 (4) 0· 4214(5) 〇· 141(2) 0(1) 0· 2185(4) 0. 7372 (6) 0· 4365 (8) 0. 079 (3) 0(2) 0· 3162(4) 0· 6363 (8) 0· 5349 (9) 0. 106(3) 0(3) 0· 3188(4) 0. 9012(5) 0. 4097 (6) 0· 058 (2) 訂

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589313 A7 B7 五、發明説明（10 ) 0(4) 0· 0416(4) 0· 9429 (6) 0. 3390 (8) 0. 085 (3) 0(5) 0. 8185(5) 0. 0004 (8) 0. 2629 (9) 0. 106(3) N(l) 0. 0111(4) 0. 7607 (6) 0. 4752 (7) 0. 052 (2) C(l) 0. 2895 (5) 0. 7107(9) 0· 4632 (9) 0. 048 (3) C(2) 0. 3330 (5) 0· 7876 (8) 0· 3826 (8) 0. 048 (3) C(3) 0. 3004 (5) 0. 7672 (8) 0. 2296 (8) 0. 046 (3) C(4) 0. 4173(5) 0. 7650 (8) 0. 4148(8) 0. 052 (3) C(5) 0· 1 635 (5) 0. 6746 (9) 0· 497 (1) 0. 062 (3) C(6) 0· 1435 (5) 0. 7488 (9) 0. 6085 (9) 0· 057 (3) C(7) 0· 0989 (6) 0. 6415(8) 0· 378 (1) 0. 059 (3) C(8) 0. 0382 (5) 0. 7325 (9) 0. 3439 (9) 0. 056 (3) C(9) 0. 076 1 (6) 0· 840 (1) 0· 315 (1) 0· 064 (3) C(10) 0· 1014(6) 0. 8974 (8) 0. 443 (1) 0. 060 (3) C(ll) 0. 0785 (5) 0. 8286 (8) 0· 5540 (9) 0· 053 (3) C(12) -0. 0632 (6) 0· 826 (1) 0. 444 (1) 0· 086 (4) C(13) -0. 0063 (6) 0. 6595 (9) 0· 554 (1) 0. 062 (3) C(14) 0· 4747 (4) 0· 8652 (9) 0· 430 (1) 0. 030 (2) C(15) 0. 2839 (5) 0. 6644 (9) 0. 1 629 (9) 0. 055 (3) C(16) 0· 528 (2) 0. 818 (2) •0.445 (2) 0. 22 (1) C(17) 0· 5445 (5) 0. 702 (2) 0· 441 (1) 0. 144(6) C(18) 0· 2552 (6) 0· 684 (1) 0· 019 (1) 0· 079 (4) C(19) 0· 2507 (6) 0.7,92 (1) -0· 016 (1) 0· 080 (4) H(l) -0. 0767 0. 8453 0. 5286 0. 102 H(2) -0. 0572 0. 8919 0. 3949 0. 102

-13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 589313 A7 -B7 五、發明説明（η ) H(3) -0. 1021 0. 7810 0. 3906 0. 102 H(4) -0. 0210 0. 6826 0. 6359 0. 073 H(5) -0. 0463 0. 6178 0. 4982 0. 073 H(6) 0. 0377 •0. 6134 0. 5781 0. 073 H(7) 0. 1300 0. 7026 0. 6770 0. 069 H(8) 0. 1873 0. 7915 0. 6490 0. 069 H(9) 0. 1190 0. 6284 0. 2985 0. 069 H(10) 0. 0762 0. 5750 0. 4016 0. 069 H(ll) 0. 1873 0. 6082 0. 5393 0. 073 H(12) -0. 0025 0. 7116 0. 2699 0. 066 H(13) 0. 1084 0. 8383 0. 2506 0. 075 H(14) 0. 1498 0. 9329 0. 4626 0. 071 H(15) 0. 0658 0. 8734 0. 6250 0. 063 H(16) 0. 2906 0. 5927 0. 2065 0. 065 H(17) 0. 2406 0. 6258 -0. 0469 0. 094 H(18) 0. 2328 0. 8191 -0. 1075 0. 097 H(19) 0. 4649 0. 9443 0. 4254 0. 037 H(20) 0. 5729 0. 8656 0. 4660 0. 268 H(21) 0. 5930 0. 665 1 0. 4477 0. 165 H(22) 0. 8192 -0. 0610 0. 1619 0. 084 H(23) 0. 7603 0. 0105 0. 2412 0. 084 X、y、ζ :分量座標； ϋ (eq)表示晶體内原子移動之二次幅度； 根據另一特徵方面，本發明係關於鑑於本發明水合物之 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

589313 醫藥效果而將漠化帝托品單水合物用作為藥物之用途。 為了製備吸入藥物特別為吸入粉劑，其含有本發明所述 結晶性溴化帝托品單水合物，使用先前技藝已知方法。就 此方面而言可參考例如DE-A —179 22 〇7之教示。如此本發 明之又一方面係有關吸入性粉劑其特徵為含有溴化帝托品 單水合物。 鑑於溴化帝托品單水合物之抗膽鹼效果，本發明之又一 特徵方面係有關使用溴化帝托品單水合物製備疾病治療用 醫藥組合物，其中使用抗膽鹼極具有療故。較佳用於製備 氣喘或COPD治療用醫藥組合物。 以下合成實例用於舉例說明製備結晶性溴化帝托品單 水合物之方法。該實例僅供說明可能之方法而非限制本發 明於其内容。 合成實例 於適‘反應谷器將15.0千克溴化帝托品添加至25.7千 克水。混合物加熱至80-90°C基於恆溫攪拌至形成澄清溶液 為止。以水濕潤的活性碳（〇· 8千克）懸浮於4· 4千克水，此 種混合物添加至含溴化帝托品溶液且使用4· 3千克水清洗 。如此所得混合物於80-90°C至少攪拌15分鐘，然後通.過熱 過濾器過濾至裝置，該裝置已經預熱至外溫70°C。過滤器 以8· 6千克水清洗。裝置内容以每20分鐘3-5t速率冷卻至 20-25°C溫度。裝置進一步使用冷水冷卻至10-15°C，藉至 少攪摔1小時完成結晶化。晶體使用抽取過濾器乾燥機分離 。分離的晶體漿液使用9升冷水（10_15°C )及冷丙酮（1〇_ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 589313 A7 B7 五、發明説明（13 ) 15 °C)洗滌。所得晶體於氮氣流下於25 °C乾燥2小時。產率 :13.4千克溴化帝托品單水合物（86%理論值）。 圖式簡單說明 圖1溴化帝托品單水合物之差異掃描熱量計量圖。 圖2溴化帝托品單水合物之FT-IR光譜。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

1. 589313 第〇9〇124%3號專利申請案 g —中文申請專利範圍替換本(93年2月）認 #正 j補充 六、申請咕範盖 —" !.一種結晶性溴化帝托品（tlGt—)單水合物，轉 於使用DSC進行熱分析於圓分鐘之加 峰於230±5t , <手出現吸熱 IR 光譜包含於波數 3570,3410,3 105，173〇,126〇 1〇 720厘米·丨等之吸收帶，. ， 久 單一單斜晶胞具有維度如下：a=18.0774埃、b==ii ^^埃 、〇 = 9.9321 埃、5=1〇2.691度、¥=2096.96埃3。 2 · —種作為抗膽鹼作用劑之醫藥組合物，其特徵在於其八 有如申請專利範圍第丨項之結晶性溴化帝托品單水合物 〇 3·如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其特徵在於係用 於治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾）。 4.如申請專利範圍第2或3項之醫藥組合物，其特徵在於其 為吸入性粉劑。 5 ·如申請專利範圍第1項之結晶性溴化帝托品單水合物， 用於製備作為抗膽鹼作用劑之醫藥組合物。 6·如申請專利範圍第5項之結晶性溴化帝托品單水合物， 其特徵在於該醫藥組合物係用於治療氣喘或C〇PD(慢 性阻塞性肺疾）。 7. —種製備結晶性溴化帝托品單水合物之方法，其特徵在 於： a) 使溴化帝托品與水混合，其中相對於每莫耳溴化帝托 品使用0.4至1.5千克水， b) 所得混合物加熱至高於50°C ’ -1 - 本紙張尺度通财關家科(CNS) A4規格(21GX297公*) 589313 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 c) 相對於每莫耳溴化帝托品使用1 0至50克活性碳，於加 入活性碳後連續攪拌5至60分鐘， d) 所得混合物經過濾，所得濾液以每10至30分鐘中1至 10°C之冷卻速率冷卻至20-25°C溫度，如此溴化帝托 品單水合物結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）