HU211549A9 - Pharmaceutical and other dosage forms - Google Patents

Description

A találmány háttere

A találmány tárgyát eljárások képezik termékek előállítására szilárd fagyott oldószernek fagyott mátrixelegyből való eltávolításával.

A fagyasztva szárítás, azaz liofilizálás jól ismert eljárás, amelyet hőérzékeny anyagok szárítására használnak annak érdekében, hogy ezeket megóvják a hő okozta károsodástól. Az eddigiekben különböző hatóanyagokat tartalmazó készítményeket, például gyógyszereket, tápanyagokat, diagnosztikai szereket, műtrágyákat és rovarirtó szereket ezen biológiailag aktív anyagok vizes oldatainak vagy szuszpenzióinak fagyasztva szárításával állítottak elő. A fagyasztva szárítás vagy liofilizálás szokásos eljárása abban áll, hogy egy anyagot igen alacsony hőmérsékletre fagyasztanak, majd nagy vákuumban szublimálással dehidratálják.

Felmerült azonban az a probléma, hogy a szokásos fagyasztvaszárításos eljárások alkalmazásakor a fagyasztva szárított készítmények megrepedeznek. A repedezést jellemzően ajég kristályosodása folytán létrejövő feszültségek okozzák. Bár a repedezés soha nem kívánatos, különösen nem kívánt akkor, ha fagyasztásra a cseppeljárást alkalmazzuk. Ezekben az esetekben a megfagyott cseppek repedezése széttört cseppek használhatatlan. rossz megjelenésű maradékait eredményezi.

Egy másik, az ismert fagyasztvaszárításos eljárással jelentkező problémát okozó jelenség az úgynevezett visszaolvadás. Visszaolvadás akkor következik be. ha a szárítási eljárás során szükséges hő megolvasztja a fagyott anyagot. A visszaolvadás semmissé teszi annak a célnak a megvalósulását, amelyet azzal kívánunk elérni, hogy bepárlás helyett a víz szublimálással való eltávolításával történő fagyasztva szárítást alkalmazzuk. A visszaolvadás elkerülésére a szokásos fagyasztvaszárításos eljárások során egyszerre csak korlátozott mennyiségű anyag korlátozott vastagságú rétege szárítható. vagy más megoldás szerint, igen alacsony hőmérsékletet kell használni, ezáltal a szublimáláshoz szükséges idő jelentősen meghosszabbodik. A fagyasztvaszárítási eljárás azonban még ilyen korlátozások mellett sem mindig megfelelő a visszaolvadás megakadályozására.

Egy másik, a szokásos fagyasztvaszárításos eljárás lényegében rejlő probléma a fagyasztva szárított anyagok szétesésnek való ellenállása hiányában áll, azaz szilárdságuk kicsi. A fagyasztva szárítás eljárása általában olyan termékeket eredményez, amelyek megfogva egyszerűen szétporladnak. Ennek a problémának a megkerülésére különböző fagyasztvaszárítási és csomagolási eljárásokat alkalmaztak. Például a 4 305 502 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek formázott cikkek kialakítására egy filmanyagból készüli burkolatba engedeti állapotban végrehajtott liofilizálási eljárással. Azonban, az ilyen csomagolási eljárások nem mentesek a szokásos fagyasztvaszárítási eljárások által okozott problémáktól. a tabletták továbbra is érzékenyek szétporladásra. ha más csomagolóanyagba viszik át őket.

A gyógyszerkészítés területén az ismert fagyasztva szárított dózisformák nem mindig rendelkeznek gyors oldódási sebességgel, ha a megfelelő oldószerrel, például vízzel, nyállal vagy gasztrointesztinálís folyadékkal érintkezésbe kerülnek. A gyógyászati dózisformák gyors oldódása kritikus jelentőséggel bírhat olyan esetekben, ha az kívánatos, hogy a gyógyszer a fiziológiás rendszerbe a lehető leggyorsabban jusson be. Például számos egyén, különösen a gyermek- és időskorú betegek, nehézségekkel és kellemetlenséggel küszködnek szilárd, lassan oldódó tabletták és kapszulák lenyelésekor. Hasonló nehézségekkel kell számolni, ha az állatgyógyászat körében orálisan kívánnak az állatoknak gyógyszereket beadni.

A gyorsan oldódó dózisformák előállítására a gyógyászati dózisformák Iioftlizálással végzett különböző fagyasztvaszárítási eljárásait fejlesztették ki. A 2 166 074, 3 234 091, 4 371 516 és 4 302 502 számú, amerikai egyesült államokbeli, és a 698 767 és 1 310 824 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások mindegyikében gyors oldódásra képes fagyasztva szárított dózisformákat írnak le. Ezen túlmenően, a 4 642 093 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kitanítás található fagyasztva szárított (liofilizált) hab dózisforma előállítási eljárására vonatkozóan, az alkalmazott szokásos liofilizálási technikával gyorsan oldódó gyógyászati dózisformákat nyernek. Egy még további, a szokásos liofilizálási módszerekben rejlő probléma a liofilizált termék egyenletes porozitásának hiánya. A liofilizált termék egyenletes porozitása rendkívül fontos annak érdekében, hogy a dózisformába a későbbiekben hatóanyagot vigyenek be. így szükséges egy olyan eljárás, amellyel repedezéstől és viszszaolvadástól mentesen állítható elő megfelelő szilárd, porózus dózisiorma. amely fogyasztáskor gyorsan oldódik.

A találmány leírása

A találmány célja olyan javított szilárd dózisforma biztosítása, amely vízben gyorsan diszpergálódó málrixanyag pórusos hálózatából áll. A mátrixanyag összetevői legalább 0.1 tömeg% mennyiségben egy mátrixképző anyag, amely lehet zselatin, pektin vagy szójarostprotcin, továbbá ezek elegye, és egy vagy több 2-12 szénatomos aminosav. Előnyös aminosav a glicin, míg az előnyös mátrixképző anyag zselatin és/vagy pektin. Egy különösen előnyös megvalósítási mód szerint a dózisforma az előbbieken kívül még mannitot is tartalmaz.

A dózisformát egy mátrixanyag oldatának liofilizálásával vagy szilárdállapotú oldásával alakítjuk ki. A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a találmány szerinti dózisforma kialakítására szolgáló mátrix anyag oldata mintegy 0,1 - mintegy 15 tömeg% mátrixanyagot tartalmaz. Előnyösen a mátrixanyag-oldat mintegy 0.1-3 tömeg% mátrixképző anyagot, mintegy 0.5-10 tömcgU mennyiségben egy vagy több aminosavat és mintegy 0.5-10 tömegé mannitot tartalmaz.

Ha a találmány szerinti szilárd dózisfonna kialakí2

HU 211 549 A9 tására liofilizálást alkalmazunk, a dózisformában lévő bármely aktív vagy biológiailag aktív hatóanyag előnyösen bevonattal ellátott formában van jelen. Ennél a megvalósítási módnál az aktív vagy biológiailag aktív anyag szemcsés formában van jelen, és a hatóanyag szemcséi megfelelő bevonószerrel bevontak az aktív vagy biológiailag aktív anyagnak az eljárás során alkalmazott oldószerektől, a szájüreg vagy más nyálkahártyával bontott üreg vizes környezetétől vagy olyan környezeti körülményektől való megvédésére, amelyek oldanák vagy károsítanák az aktív anyagot. Ezeket a bevonóanyagokat választhatjuk a természetes vagy szintetikus polimerek köréből, amelyek természetüket tekintve lehetnek hidrofilek vagy hidrofóbok. vagy alkalmazhatunk más hidrofób anyagokat, például zsírsavakat, glicerideket, triglicerideket és ezek elegyeit. Ily módon az aktív vagy biológiailag aktív anyag íze elfedhető, miközben ugyanakkor a szilárd dózisforma a fiziológiás oldószerekkel érintkezve gyorsan oldódhat. A találmány szerint bevonattal ellátható hatóanyagok példáiként említjük az acelaminofent, az ibuprofent, a klór-feniramin-maleátot. a pszeudoefedrint és a dektrometorfánt.

A találmány szerinti dózisfonnák az ismert dózisformákhoz viszonyítva, különösen a liofilizálással készítettekhez viszonyítva meglehetősen erőteljesek. Továbbá a találmány szerinti dózisformák az ismert dózisformákhoz viszonyítva, különösen a liofilizálással előállítottakhoz viszonyítva magas hőmérsékleten vagy nagy nedvességtartalom mellett jelentősen csökkent mértékben vagy egyáltalán nem zsugorodnak. A találmány szerinti dózisformák vízben gyorsan diszpergálódnak. például 10 másodperc alatti időtartamon belül.

A találmány szerinti dózisformák előállíthatók szilárd állapotú oldás eljárással a megszilárdult mintából a szilárd oldószert eltávolítva. Ennek az eljárásnak az értelmében egy első oldószerben egy vagy több adagolómátrixot képező anyagot (és adott esetben egy adagolandó mintát) oldunk vagy diszpergálunk, ezt megszilárdítjuk, majd egy második oldószerrel hozzuk érintkezésbe a második oldószer megszilárdulási hőmérsékletén vagy annál magasabb hőmérsékleten, és az első oldószer megszilárdulási hőmérsékletén vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten. Az első oldószer megszilárdult állapotában lényegében a második oldószerrel elegyedő, míg a mátrixképző anyag(ok) (és a kívánt esetben jelen lévő minta) lényegében oldhatatlanok a második oldószerben. így az első oldószert lényegében eltávolítjuk a megszilárdult mátrixból, így szilárd mátrixot nyerünk (amely kívánt esetben mintát tartalmaz), amely mátrix lényegében mentes az első oldószertől.

Úgy is eljárhatunk, hogy egy vagy több mátrixképző anyagot (és kívánt esetben az adagolandó mintát) egy első oldószerben diszpergáljuk vagy oldjuk, és az oldat vagy diszperzió egy egységtérfogatát megszilárdítjuk. A megszilárdított egységtérfogatot az előző bekezdésben leírt második oldószerrel hozzuk érintkezésbe. Az eljárás egy változata szerint a létrehozott dózisformát biológiailag aktív anyaggal hozhatjuk érintkezésbe, így egy olyan dózisformát nyerünk, amelyben a biológiailag aktív anyag meghatározott mennyisége van diszpergálva.

A találmány tárgyát képezi továbbá olyan szilárd hordozó rendszer létrehozása vegyszerek hordozására, amelyet a felhasználó egy közegbe adhat, hogy azonnal a kívánt koncentrációjú oldatot vagy diszperziót nyerje. A találmány további tárgya olyan dózisfonnák létrehozása, amelyek aktív anyagokat, például gyógyszereket, tápanyagokat, diagnosztikai szereket, hatóanyagokat, trágyákat és inszekticideket tartalmaznak.

A találmány szerinti dózisformák úgy állíthatók elő, hogy a feldolgozott mintában minimális repedés vagy visszaül vadás következik be. A találmány szerinti dózisformák megfelelő oldószerekben gyorsan oldódnak. egyenletes porozitásúak, és szilárdságuk kezeléskor megfelelő, azaz szokásos gyártási és kezelési körülmények mellett szétesésnek vagy morzsolódásnak ellenállnak.

A találmány szerinti dózisformák, különösen azok, amelyek a mátrix egy komponenseként glicint tartalmaznak, a következő előnyökkel bírnak: gyors oldódás és szétesés, kedvező íz a szájban, tápérték, alacsony kalóriatartalom, továbbá, hogy az ilyen dózisforma nem vált ki kárieszt (fogszuvasodást). A gyógyászati alkalmazás területén a találmány szerinti dózisformák fiziológiás oldószerekkel, például vízzel, nyállal vagy gasztrointesztinális folyadékokkal érintkezve gyorsan oldódnak. Ezért a találmány szerinti gyógyászati dózisformák fogyasztáskor a gyógyszer gyorsabb diszperzióját biztosítják a szervezetben.

A gyógyászati alkalmazások körébe tartoznak mukoadhezív tulajdonságokkal bíró dózisformák vagy olyan dózisformák, amelyek a hatóanyagot szabályozott sebességgel adagolják: olyan dózisformák, amelyek a hatóanyagot a szembe, a hüvelybe, a végbélbe vagy más testnyílásokba juttatják; folyékony készítmények helyettesítésére szánt szilárd dózisfonnák: újraoldás (rekonstitúció) után helyi alkalmazásra szolgáló száraz, gyógyszertartalmú készítmények; helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszertartalmú egység- vagy lapkészítmények: nem kívánt organoleptikus tulajdonságokkal bíró hatóanyagokból ízletesebb dózisformák készítése: továbbá hatóanyagok orális beadására szolgáló dózisformák olyan személyek számára, akiknek a tabletták vagy kapszulák lenyelése nehézséget jelent.

A találmány megvalósítási módjai különböző alkalmazási területeken használhatók. Az élelmiszer-ipari alkalmazások körébe tartozik élelmi anyagokból álló szárított termékek készítése és biztosítása; egy eljárás szilárd formájú anyagok szelektív extrahálására a szárítási eljárás alatt; hatóanyagot tartalmazó termékek készítése; adagolási egységek készítése ivóvíz tulajdonságainak (például ízének vagy színének) vagy minőségének módosítására. Az állatgyógyászati alkalmazások körébe tartozik az állatgyógyászati alkalmazásra szolgáló dózisegységek előállítása, valamint akváriumápolási és táptermékek készítése. A kozmetikai alkalmazások körén belül megemlíthetjük a gyógyászati és

HU 211 549 A9 kozmetikai célra szolgáló olyan száraz rendszerek készítését. amelyek oldás után használhatók. A diagnosztikai alkalmazás körébe tartoznak az enzim/kofaktor és biokémiai hordozó rendszerek. Az egészségügyi alkalmazások körébe tartozik például a víztisztításra szolgáló adagolási egységek készítése, valamint a személyes, háztartási és ipari alkalmazásra szolgáló illatosító anyagot hordozó egységek készítése. További alkalmazási területek a festés és más művészi felhasználás terén pigmentanyaggal kapcsolatos alkalmazásra szolgáló rekonstituálható hordozóegység; víz vagy eső jelenlétében hatóanyag szabaddá tételét igénylő mezőgazdasági vagy kertészeti termékek; könnyen eltávolítható öntőminta vagy modellanyagok készítése, vagy konstrukció vagy gyártás során alkalmazható, könnyen eltávolítható térfenntartó és/vagy kiegyenlítő segédanyagok előállítása.

Bár a következő leírás gyógyszerek beépítésére irányul. megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárások és dózisformák kívánt jellemzői előnyösen alkalmazhatók számos egyéb típusú hatóanyaggal kapcsolatosan is.

Az adagoló mátrixok és dózisformák készítésére szolgáló szilárd állapotú oldási eljárást legalább egy mátrixképző anyagnak egy első oldószerben való elegyítésével kezdjük. Ez az elegy lehet vizes jellegű, tartalmazhat különböző vegyszereket, gyógyszereket és segédanyagokat egy megfelelő első oldószerben.

A kapott elegyet szabályozott sebességgel hűtjük addig, míg teljesen megszilárdul, majd egy megfelelő második oldószerbe merítjük, amelynek hőmérséklete az első oldószer olvadáspontja alatt van. A megszilárdult első oldószer lényegében oldódik a második oldószerben. így egy olyan szilárd termék jön létre, amely lényegében mentes az első oldószertől, ez a termék egy mátrix, amely az eredeti elegyben jelen lévő bármely vegyszert vagy gyógyszert tartalmaz. A második oldószer maradékát elpárologtathatjuk azt követően, hogy a mátrixot a második oldószer fürdőjéből eltávolítottuk. Más megoldás szerint, a visszamaradó második oldószert úgy távolítjuk el. hogy a mintát egy vagy több további olyan oldószerrel hozzuk érintkezésbe, amelyek illékonysága nagyobb, mint a második oldószeré.

A kezdeti elegybe bevihető különböző összetevők között lehetnek mátrixképző anyagok és másodlagos komponensek. A találmány szerinti alkalmazás során megfelelő mátrixképző anyagok körébe tartoznak állati vagy növényi fehérjékből származó anyagok, például zselatinok, dextrinek, szója-, búza- és psylliummag-fehérjék; gyanták, például akácmézga, guárgyanta. agar és xantángyanla; poltszacharidok; alginátok; karboxi-metil-cellulózok: karragének; dextránok; pektinek; szintetikus polimerek, például politvinil-pirrolidon). valamint polipeptid/prolein vagy poliszacharid-komplexek, például zselatin-akácmézga komplexek.

További, a találmány szerinti alkalmazásra megfelelő mátrixképző anyagok körébe tartoznak például a cukrok. így a mannil. dextróz, laktóz és galaktóz; gyűrűs cukrok, például a ciklodextrin; szervetlen sók. például nátrium-foszfát, nátrium-klorid és alumínium-szilikátok; továbbá 2-12 szénatomos aminosavak, például glicin, L-alanin, L-aszparaginsav, L-glutaminsav, Lhidroxi-prolin, L-izoleucin, L-leucin és L-fenilalanin .Szakember további olyan megfelelő mátrixképző anyagok felismerésére képes, amelyek a találmány körén belül alkalmazhatók.

Az oldatba vagy szuszpenzióba egy vagy több mátrixképző anyagot vihetünk be a megszilárdulás előtt. A mátrixképző anyagok felületaktív szer mellett vagy annak távollétében lehetnek jelen. A mátrixképző anyag a mátrix képzésén kívül elősegítheti valamely hatóanyagnak az oldatban vagy szuszpenzióban való diszpergáltságának fenntartását. Ez különösen hasznos olyan hatóanyagok esetén, amelyek vízben nem kielégítően oldódnak, és amelyeket ezért inkább szuszpendálni, mint oldani kell.

Másodlagos komponensek, például tartósítószerek, aromák, antioxidánsok, felületaktív szerek, édesítőszerek, viszkozitást fokozók vagy színezékek is bevihetők a készítménybe. Más másodlagos komponensek az aktív vagy biológiailag aktív anyagok, amelyeket adagolni vagy szállítani kell. Ezek az aktív anyagok lehetnek például gyógyszerek, tápanyagok, vitaminok, ásványi anyagok, diagnosztikai szerek, trágyák és inszekticidek. A kezdeti elegybe bevihető gyógyszerek példáiként említjük a klór-feniraminmaleátot. a pszeudoefedrint, a detrometorfánt, a meklizin-di(hidrogén-klorid)-ot, a haloperidolt, az albuterol-szulfátot. a dimenhidrinátot és a benzo-diazepineket, például a diazepamot, lorazepamot és ezekkel rokon hatóanyagokat. Azonban lényegében bármely gyógyászali anyag alkalmazható a találmánnyal kapcsolatosan vagy úgy. hogy ezt a megszilárdítandó elegybe adagoljuk, vagy utólag visszük rá egy előzetesen elkészített placébó adagoló mátrixra vagy dózisformára.

A találmány szerinti eljárással készített minta oldódási sebessége nagyrészt a mátrixképző anyag(ok) megválasztásától és ezek koncentrációjától függ. Közelebbről: a következőkben szereplő példákban említett méretű dózisförmák meglehetősen gyorsan oldódnak vagy diszpergálódnak, például kevesebb mint 10 másodperc alatt vagy még gyorsabban, például kevesebb mint 5 másodperc alatt, vagy még rövidebb, mintegy 3 másodperc idő alatt. A placébók vagy mátrixok létrehozására használható mátrixképző anyagok például a következő anyagok vagy elegyeik köréből kerülhetnek ki (önmagukban vagy kombinációként): hidroxi-etilcellulóz. nátrium-karboxi-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, kukoricaszirup-szárazanyag, maltrinek (maltodcxtrinek). polidextrózok, pektinek, karragén. agar. kitozán, szentjánoskenyérmag gyanta, xantángyanta. tragantgyanta. guárgyanta, konjakliszt. rizsliszt. búzaglulen. nátrium-keményítő-glikolát, zselatin (gyógyszerkönyvi vagy élelmiszer-ipari minőségű), szójarost-protein. burgonyafehérje, papain, torma-peroxidáz, glicin. mannit, ciklodextnnek (ezen belül βciklodextrin és hidroxipropil^-ciklodextrin), szacharóz. xilil. galaktóz. dextróz, poligalakturonsav. magné4

HU 211 549 A9 zium-alumínium-szilikát, magnézium-triszilikát vagy természetes agyagok.

Előnyös mátrixképző anyagok például a gyógyászati minőségű zselatinok, pektinek (nem hidrolizált, részlegesen hidrolizált vagy hidrolizált), a glicin és a mannit önmagukban vagy kombinációik formájában.

Egy további szempontból a találmány tárgyát képezik a javított szilárd dózisformák, amelyek vízben gyorsan, különösen 10 másodpercen belül diszpergálódó pórusos hálózatú mátrixanyagot tartalmaznak. Ezen dózisformák mátrixanyaga legalább 0,1 tömeg% mátrixképző anyagot tartalmaz, amely lehet például zselatin, pektin, szójarost-protein és ezek elegye, valamint egy vagy több 2-12 szénatomos aminosavat is tartalmaz. Az utóbbi aminosavak körébe tartozik például a glicin, L-alanin, L-aszparaginsav, L-glutaminsav, Lhidroxi-prolin, L-izoleucin, L-leucin és L-fenilalanin.

A mátrixképző anyagok egy előnyös kombinációja a zselatin és egy vagy több 2-12 szénatomos aminosav, különösen glicin kombinációja. Ezekben a kombinációkban az aminosav(ak) a mátrix oldatot képező oldószerhez viszonyítva mintegy 1:18 és mintegy 1:180 közötti, különösen mintegy 1:30 és mintegy 1:100 közötti tömegarányban vannak jelen nedves mennyiségre vonatkoztatva. Ezek a mátrixanyagok tartalmazhatnak továbbá cukrokat, például mannitot, dextrózl, laktózt, galaktózt, trehalózt. továbbá gyűrűs cukrokat, például ciklodextrineket vagy helyettesített ciklodextrineket. előnyösen mannitot tartalmaznak. Egy különösen előnyös mátrixképző anyagkombináció a zselatin, glicin és mannit kombinációja.

A találmány szerinti dózisformák létrehozására szolgáló oldat vagy szuszpenzió tartalmazhat továbbá másodlagos komponenseket, amint azt az előzőekben említettük, továbbá xantángyantát és poliakrilsav-polimereket és ezek sóit (amelyeket karbomerekként vagy karboxi-vinil-polimerekként, például carbopol™-ként is említünk), ezek például a viszkozitás növelését szolgálják.

Ezen kombinációk anyagai közötti arány bizonyos körben változhat. A zselatin, pektin vagy szójarost-protein aránya az aminosavakhoz mintegy 10:1 és 1:5 közötti, különösen 5:1 és 1:3 közötti, még inkább 3:1 és 1:1 közötti. Egy előnyös arány az 1,5:1 arány. A mannit aránya a zselatinhoz, pektinhez, szójarost-proteinhez vagy ezek elegyeihez 5:1 és 1:5 közötti, különösen 2:1 és 1:2 közötti. Előnyös az 1,5:2 arány.

A mátrix létrehozására szolgáló anyagok oldata vagy diszperziója 0,1-15 tömeg% zselatint, pektint. szójarost-proteint vagy ezek elegyeit tartalmazza, ezen anyagok mennyisége többnyire 1-3 tömeg%, még inkább 1.2-2,5 tömeg%. Az oldat vagy diszperzió tartalmaz még 0.1-10 tömeg%, többnyire 1-2,5 tömeg% aminosavat és 0,1-10 tömeg%, többnyire 1-3,0 tömegé mannitot az oldat vagy diszperzió további részét az oldószer teszi ki. Jellemzően az oldószer vagy diszperzió tömegaránya a nemoldószer-komponensekhez mintegy 5 és 50 közötti, főként mintegy 10 és 30 közötti, például mintegy 20.

A találmány szerint a mátrixképző anyagok különböző koncentrációi alkalmazhatók. A mátrixképző anyagok előnyös koncentrációi egy megfelelő oldószerben a mintegy 0,1-15 tömeg% tartományba esnek. Még előnyösebb a mintegy 0,5-4 tömeg% koncentráció. A találmány szerinti eljárás gyógyászati alkalmazása esetén optimális eredményeket mintegy 2 tömeg%-os vizes mátrixképző anyag alkalmazásával érhetünk el.

A kezdeti elegybe bevitt másodlagos komponensek koncentrációját elsősorban a másodlagos komponens(ek)nek a komponens oldására alkalmazott oldószerben való oldhatósága korlátozza. A szükséges koncentrációt a dózisformába bevinni kívánt anyag menynyisége szabja meg. Ennek megfelelően ezen komponenseknek a kezdeti elegyben való koncentrációja mintegy 0,0001 és 20 tömeg% közötti lehet.

A találmány szerint különböző oldószerek alkalmazhatók. Az első oldószert úgy kell megválasztanunk, hogy a mátrixképző anyagokat és az egyéb, a mintában lévő anyagokat oldja és/vagy diszpergálja. Továbbá: az első oldószer szilárdulási pontjának magasabbnak kell lennie, mint a második oldószer szilárdulási pontja. Első oldószerként előnyös a víz, további első oldószerként alkalmazható oldószerek például a polietilén-glikolok, a karboxi-polimeiilének, a terc-butil-alkohol, az acetonitril, az acetamid és a fenol. Az első oldószer lehet a fenti oldószerek bármely megfelelő kombinációja, például víz és terc-butil-alkohol elegye.

A második oldószernek célszerűen a megszilárdult első oldószer oldószereként kell működnie. Előnyös, ha ennek az oldásra szánt oldószernek alacsonyabb a szilárdulási pontja, mint az első oldószeré. Ha lényegében száraz mintát, placébót vagy dózisformát kívánunk, előnyös, ha olyan második oldószert alkalmazunk, amelynek viszonylag alacsony forráspontja van, vagy viszonylag magas gőznyomással bír, hogy ez a második oldószer a feldolgozott mintából gyorsan elpárologjon. Ezért az előnyös második oldószer olyan forrásponttal vagy gőznyomással bír, hogy ez az oldószer légköri nyomáson vagy csökkentett nyomáson könnyen elpárologjon. Ha első oldószerként vizet alkalmazunk, ezzel együtt előnyösen alkalmazhatunk olyan második oldószereket, amelyek vízzel elegyedő anyagokat tartalmaznak. Ezeket az anyagokat alkalmazhatjuk szilárd, folyékony vagy gáznemű állapotban. Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy különböző olyan szilárdminta-készítmények lehetnek kívánatosak, amelyek nem szárazak, hanem lényeges mennyiségű folyadékot tartalmaznak diszpergáltan. Ezért a viszonylag magas forráspontű oldószerek, például dimetil-formamid vagy etilén-glikol használhatók második oldószerként.

Előnyös, ha a dózisforma komponensei (mátrixképző anyagok és másodlagos komponensek) lényegében oldhatatlanok a második oldószerben, azaz a második oldószer nem oldja a minta komponenseit. Ezért, ezektől a komponensektől függően második oldószerként megfelelnek például a metanol, etanol, aceton, víz, izopropil-alkohol, metil-izobutil-keton és folyékony

HU 211 549 A9 szén-dioxid. A találmány szerint második oldószerként alkalmazhatjuk ezen oldószerek különböző elegyeit is. A találmány körében az első oldószer és a második oldószer különböző kombinációi alkalmazhatók. Előnyös első oldószer/második oldószer rendszer gyógyászati felhasználásra a víz/abszolút etanol rendszer. A feldolgozandó mintakomponensektől függően más rendszerek is választhatók. így egyéb alkalmas első oldószer/második oldószer rendszerek például a tercbutil-alkohol/vfz, acetamid/metanol, fenol/izobutil-keton és polietilén-glikol/alkohol rendszerek.

A megszilárdítandó elegyek különböző formájúak lehetnek. Ezen fonnák közé tartoznak például az oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók és habok. Ezek bármelyikének elkészítése szakember ismereteinek körébe tartozik. Egy habminta elkészíthető egy gáznak folyadékban való diszpergálásával. Az ilyen habok készítésére szolgáló előnyös eljárást ismertetnek a 4 642 903 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

Az elegy bármely szokásos hűtési eljárással megszilárdítható. Például megszilárdítható az elegy oly módon, hogy előre formázott öntőmintákba töltjük, és az öntőmintákat hűtött polcokon vagy hűtött helyiségben hűtjük. Más megoldás szerint az elegyet tartalmazó öntőmintákat hideg gáz vagy gőz, például folyékony nitrogén áramán vezethetjük át fagvasztócsatomában. Az elegy öntőmintákban való megszilárdításának egy előnyös módja az öntőmintának szárazjéggel való körülvélele az elegy megszilárdulásáig.

Az öntőminta alkalmazása helyett használható egy másik eljárás, az elegynek csepp formájában való megszilárdítása. Az elegyet például szivattyúzhatjuk, vagy gravitációs úton átvezethetjük egy szájadékon, hogy ott cseppeket vagy gömböket képezzen, vagy apró részecskéket permetezhetünk belőle. Ezek a cseppek azután egy hideg gázon vagy folyadékon, például folyékony nitrogénen vagy folyékony nitrogén gőzén áthaladva megszilárdulnak. Egy további lehetőség, hogy az elegy cseppjeit egy olyan hűtött folyadékban szilárdítjuk meg, amely nem elegyedik az eleggyel. Ilyen esetekben a folyadék és az elegy relatív sűrűségeit úgy szabályozzuk, hogy a cseppek megszilárdulásuk során át tudjanak haladni a hűtött, velük nem elegyedő folyadékon. vagy, más megoldás szerint, a megszilárdult cseppecskék a hűtött, nem elegyedő folyadék felszínén lebegjenek. Ez az utóbbi megoldás, a cseppek lebegése. megkönnyíti a megszilárdult cseppek összegyűjtését, A hűthető és a főként vizes elegyek többségével nem elegyedő folyadékok példájaként említjük a triklór-etilént.

A kapott megszilárdult elegyet egy második oldószerrel hozzuk érintkezésbe, ennek során a megszilárdult első oldószer heoldódik a második oldószerbe. Az érintkezésben tartás időtartamát a megszilárdult elegyből kioldandó első oldószer mennyisége befolyásolja. Ez viszont a megszilárdult elegy méretével kapcsolatos. A szükséges időt befolyásolja továbbá a második oldószer hőmérséklete is.

Előnyös, ha a második oldószert az első oldószer megszilárdulási pontjánál alacsonyabb hőmérsékleten alkalmazzuk. Ha víz/etanol rendszert alkalmazunk, a második oldószert mintegy 0 és -100 C közötti hőmérsékleten használhatjuk. Előnyös az ilyen rendszerben a mintegy -4 és -20 °C közötti hőmérséklettartomány.

Más rendszerekben előnyös, ha a második oldószer hőmérséklete mintegy 1-100 °C értékkel az első oldószer megszilárdulási pontja alatti. Még előnyösebb, ha a második oldószer hőmérséklete mintegy 4-20 ‘C értékkel az első oldószer megszilárdulási pontja alatti. Ezeken a hőmérsékleteken az első oldószer oldásához szükséges második oldószer mennyisége a készítendő adagoló mátrix vagy dózisforma össztömegének mintegy 2-40-szerese.

Ha második oldószerként az első oldószer olvadáspontjánál mintegy 10-20 °C értékkel alacsonyabb hőmérsékletű oldószert alkalmazunk, ennek előnyös tömege a készítendő dózisforma vagy mátrix össztömegének 4-6-szorosa.

Az etanol előnyös mennyisége -4 és -20 °C közötti használat esetén mintegy a feldolgozandó minták tömegének 20-szorosa. Például 40 darab 1 ml-es mátrix készítéséhez mintegy 800 g etanol szükséges. Ha a második oldószernek ezeket az előnyös hőmérsékleteit és tömegeit alkalmazzuk, a második oldószernek a mátrixszal való érintkezésbentartási ideje mintegy 120 óra. Víz/etanol rendszer esetén előnyös a 2-10 óra érintkezésbentartási idő. Nagyobb méretek esetén hosszabb érintkezésbentartási idők szükségesek. Ezek az előnyös érintkezésbentartási idők és hőmérsékletek biztosítják a feldolgozott készítmény maximális szilárdságát és porozitását. A fagyott dózisegység/mátrix második oldószerrel való érintkezésben tartására különböző módszerek léteznek. Ezek közé tartozik a készítménynek az oldószerfürdőbe való bemerítése és a készítménynek oldószerrel való bepermetezése. A megszilárdult elegynek a második oldószerrel való előnyös érintkezésbentartási formája a bemerítés.

A második oldószernek a dózisformával való bensőséges kapcsolatát a második oldószernek a mintával együtt való folyamatos vagy szakaszos keverésével, vagy a második oldószemek egy, a mintát tartalmazó edényen való átszivattyúzásával érhetjük el, az utóbbi megoldás esetén a második oldószer visszaforgatásával vagy anélkül. Más megoldás szerint az első oldószer oldódását mikrohullám alkalmazásával könnyíthetjük meg.

A kapott feldolgozott mintának vagy terméknek a második oldószerből való eltávolításával egyenletes porozitású és szétporladással szemben nagy ellenállással bíró mintát vagy dózisformát nyerünk. A terméket vagy készítményt azonnal alkalmazhatjuk, csomagolhatjuk vagy tárolhatjuk.

Más megoldás szerint bármely visszamaradó második oldószert eltávolíthatunk oly módon, hogy a terméket csökkentett nyomású vákuumkamrába helyezzük, egy illékony második oldószer jelenléte esetén a terméket normál vagy emelt hőmérséklet mellett a levegőn tartjuk, vagy a mintán normál vagy emelt hőmérsékle6

HU 211 549 A9 ten légáramot vagy nitrogénáramot engedünk át, a gázáramokat kívánt esetben recirkuláliathatjuk. Más megoldás szerint a száradást mikrohullám alkalmazásával segíthetjük.

Egy másik megvalósítási mód szerint a terméket egy harmadik oldószenei hozhatjuk érintkezésbe a visszamaradt második oldószer eltávolítására. Előnyös, ha harmadik oldószerként a második oldószerénél nagyobb illékonysággal bíró oldószert alkalmazunk, hogy az könnyen elpárologjon a termékből. Ez a harmadik oldószer előnyösen a termék összetevőivel lényegében nem elegyedő.

Az olyan hatóanyagot tartalmazó készítmények, mint például a második vagy oldó oldószerben oldhatatlan vegyszer vagy gyógyszer, készíthetők közvetlenül úgy, hogy ezt a hatóanyagot a megszilárdítandó diszperzióba vagy oldószerbe adagoljuk. Az olyan hatóanyagokat azonban, amelyek lényegesen oldódnak a második oldószerben, célszerűen nem adagoljuk a kezdeti elegybe. mivel ennek a vegyszernek vagy gyógyszernek bizonyos része a második oldószerben oldódva elvesz akkor, amikor a második oldószerrel az első oldószert kioldjuk. Ezért az ilyen vegyszert vagy gyógyszert tartalmazó dózisformákat vagy mátrixokat előnyösen úgy készítjük, hogy először egy piacéból vagy vak dózisformát készítünk, majd ezt követően ezt a dózisformái hozzuk érintkezésbe a hatóanyagnak egy megfelelő oldószer egységtérfogatában felvett meghatározott mennyiségével. Ezek a hatóanyagok rávihetők vagy adagolhatók a placébóra a hatóanyagnak egy, a placébó anyagával nem elegyedő hordozó oldószerben készült oldata, szuszpenziőja, diszperziója vagy emulziója formájában. így a hatóanyag lényegében eloszlik a placébó egészében. Ezután a hordozó oldószert normál nyomáson és normál vagy emelt hőmérsékleten hagyjuk elpárologni, vagy levegő- vagy nitrogéngázáramot engedünk át a dózisformán normál vagy emelt hőmérsékleten, vagy a dózisformát vákuumkamrába helyezzük, ahol csökkentett nyomáson és normál vagy emelt hőmérsékleten tartjuk. Más megoldás szerint mikrohullámmal is segíthetjük a száradást. A dózisformát vákuumkamrába is helyezhetjük a maradék hordozó oldószer eltávolítására.

A placébóra vagy vak dózisformára utólag felvihető hatóanyagok körébe tartoznak olyan másodlagos komponensek, amelyek adhatók a feldolgozandó kiindulási elegybe. Ezen hatóanyagok koncentrációja az utólagos felvitelre szánt oldatban a feldolgozott dózisformában kívánt hatóanyag-mennyiségtől függ. Ezeket a koncentrációkat csak a hatóanyagnak az utólagos felvitelre szolgáló oldószerben való oldhatósága korlátozza, bár az oldhatósági korlátok többsége leküzdhető utólagos felvitelsorozat és/vagy szuszpenziók alkalmazásával. Ennek megfelelően a hatóanyag koncentrációja mintegy 0.0001-20 tömegé vagy e fölötti lehet. A hatóanyag koncentrációja a végső dózisformában, akár utólagos felvitellel, akár szokásos előzetes keveréssel készült is ez a dózisforma, a feldolgozott dózisformából adagolandó hatóanyag-mennyiséggel kapcsolatos. Ezt a koncentrációt a hatóanyagnak az oldószerben való oldhatósága korlátozza, bár a dózisformák létrehozhatók sorozatos feldolgozási lépésekkel megvalósított többszörös utólagos felvitellel annak érdekében, hogy a koncentrációt a kívánt szintre emeljük. Továbbá a placébóra utólagos felvitellel a hatóanyag(ok) szuszpenziőja is alkalmazható. Ennek megfelelően a hatóanyagnak a végső mátrixban vagy dózisformában való koncentrációja kevesebb mint 0,01% és több mint 300% közötti lehet a dózisforma tömegére vonatkoztatva.

A találmány alkalmazásával a dózisformák igen széles mérettartománya elkészíthető, ezek mintegy 0,25 ml vagy gram és 30 ml vagy gram közötti tartományba esőek, vagy ennél nagyobbak. Nagy dőzisformák előnyösen készíthetők a szilárd állapotú oldási eljárással a liofilizálásnál szükséges hosszú szárítási idők alkalmazása nélkül.

Ha liofilizálást alkalmazunk, előnyös, ha a mátrixanyagoldatot olyan öntőformában fagyasztjuk, amely a fagyott anyag könnyű eltávolítását biztosító bevonattal vagy béléssel bír. Az előnyös öntőformák talkummal töltött polipropilénből készültek, és a mátrixanyag oldatával érintkezésbe kerülő felületükre szilikon/szimetikon réteg van sütve.

A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

935 g vízben állandó keverés mellett feloldunk 15 g gyógyászati minőségű zselatint, 20 g mannitot. 20 g aszpartámot és 10 g L-alanint. A kapott oldatot gondosan 1 g méretű öntőformákba visszük. Az öntőformákat és tartalmukat szárazjégbe hűtjük mintegy 1 órára, vagy gyorsan megfagyasztjuk hideg gázzal működtetett fagyasztócsatornában. A vizet jégállapotában megfelelő eljárással (például szilárd állapotú oldással vagy liofilizálással) eltávolítjuk. Az ezzel az eljárással kapott minta, azaz egy hordozóanyag-háló, orális bevétel esetén gyorsan szétesik. A feldolgozott minták mindegyike 65 mg tömegű. Ezt az eljárást megismételhetjük az alaninnak L-aszparaginsavval, L-glutaminsavval, Lhidroxi-prolinnal. L-izoleucinnal, L-leucinnal és L-fenilalaninnal vagy valamely kombinációjukkal való helyettesítésével.

2. példa

A készítmény: 20 g pektint melegítéssel és állandó keveréssel vízben oldunk. A kapott oldatot autoklávban 15 percig 121 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Az autoklávban kezelt oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd megfelelő módszerrel szárítjuk. A száraz, autoklávban kezelt pektint etanollal mossuk, az etanollal mosott pektint szűrjük, és megfelelő módon szárítjuk. A mosott pektinport használjuk fel a B készítményben.

B készítmény: 12 g száraz, etanollal mosott pektint, 5 g pektint, 20 g mannitot, 5 g aszpartámot és 20 g L-alanint 938 g tisztított vízben oldunk állandó keveréssel. A kapott oldatot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott minta 62 mg tömegű, és vízben és a szájban gyorsan oldódik.

HU 211 549 A9

3. példa g mannitot. 25 g L-glutaminsavat és 5 g aszpartámol 942 g tisztított vízben oldunk. Az oldatban 30 g szőj árost-proteint és 0,5 g xantángyantát diszpergálunk. A kapott diszperziót az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Az így kapott minta, azaz hordozóanyag háló, orális fogyasztás esetén gyorsan, 1-5 másodperc alatt szétesik. A feldolgozott minták mindegyikének tömege 58 mg.

4. példa g gyógyászati minőségű zselatint, 10 g glicint, 20 g mannitot, 13,3 g aszpartámot, 2 g glutaminsavat, 0,02 g #10 D&C sárgát és 0,02 g #40 FD&C vöröset melegítéssel és állandó keveréssel 564,3 g tisztított vízben oldunk. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 624,6 g oldathoz 3 g porlasztva szárított narancsot, t g természetes vagy mesterséges édesítőszert és 11 g mesterséges málnaaromát adunk állandó keverés mellett. Az elegyet egyenletes diszperzió nyeréséig keverjük.

Ezután az aromaelegyben egyenletesen szuszpendálunk hidrofób mátrixba, például zsírsav/glicerid elegybe kapszulázott finom acetaminofenpor-hatóanyagot. A kapott szuszpenziót 1,5 ml-es öntőformákba visszük, és a formákat és tartalmukat hideggáz-fagyasztócsatornában fagyasztjuk.

A vizet jégállapotában liofilizálássál eltávolítjuk. Az így kapott minta, azaz hordozóanyag-háló orális fogyasztás esetén gyorsan szétesik. A feldolgozott egységek mindegyike 250 mg acetaminofent tartalmaz.

5. példa g gyógyászati minőségű zselatint. 10 g glicint, 20 g mannitot. 13.3 g aszpartámot. 2 g glutaminsavat, 0,02 g #10 D&C sárgát és 0,02 g #5 D&C zöldet 597,9 g tisztított vízben oldunk melegítés és állandó keverés mellett. A kapott oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 644,9 g oldathoz 7,5 g mézcitrom-liptuszt és 1 g természetes és mesterséges aromát adunk állandó keveréssel. Az elegyet egyenletes diszperzió nyeréséig keverjük.

Ezután az aromaelegyben egyenletesen szuszpendálunk hidrofób mátrixba, például zsírsav/glicerid elegybe kapszulázott finom ibuprofenpor-hatóanyagot. A kapott szuszpenziót 1,5 ml-es öntőformákba visszük, az öntőformákat és tartalmukat hideggáz-fagyaszlócsatornában fagyasztjuk.

A vizet jégállapotában liofilizálással eltávolítjuk, a kapott minta, azaz a hordozóanyag-háló orális fogyasztás esetén gyorsan szétesik. A feldolgozott egységek mindegyike 200 mg ibuprofent tartalmaz.

6. példa g gyógyászati minőségű zselatint, 10 g glicint. 20 g mannitot. 13.3 g aszpartámot, 2 g glutaminsavat. 0.01 g #3 FD&C zöldet és 0,02 g #40 FD&C vöröset 761.7 g tisztított vízben oldunk melegítéssel és állandó keveréssel. A kapott oldatni ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 822 g kapott oldathoz 3 g mesterséges szőlőaromái és 1 g természetes és mesterséges édesítőaromái adunk állandó keverés mellett. Az elegyet egyenletes diszperzió nyeréséig keverjük.

Ezután az aromaelegyben egyenletesen szuszpendáljuk a hidrofób mátrixba, így zsírsav/glicerid elegybe kapszulázott finom fenil-propanolamin-hidrogén-klorid/klórfeniramin-maleát por hatóanyagot. A kapott szuszpenziót 0,5 ml-es öntőformákba visszük, az öntőformákat és tartalmukat hideggáz-fagyasztócsatornában fagyasztjuk. A vizet fagyott állapotában liofilizálással eltávolítjuk, az így kapott minta, azaz a hordozóanyag hálója orális bevétel esetén gyorsan szétesik. A feldolgozott egységek mindegyike 25 mg fenil-propanolamin-hidrogén-kloridot és 4 mg klór-feniramin-maleátot tartalmaz.

7. példa g gyógyászati minőségű zselatint, 10 g glicint, 20 g mannitot, 13,3 g aszpartámot és 2 g glutaminsavat 665,5 g tisztított vízben oldunk melegítéssel és állandó keveréssel. A kapott oldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 725,8 g kapott oldathoz 5 g methollyptus-aromát adunk állandó keverés mellett. Az elegyet egyenletes diszperzió nyeréséig keverjük. Ezután az aromaelegyben egyenletesen szuszpendálunk hidrofób mátrixba, így zsírsav/glicerid elegybe kapszulázott finom pszcudoefedrin-hidrogén-klorid por hatóanyagot. A kapott szuszpenziót 1,5 ml-es öntőformákba visszük. Az öntőformákat és tartalmukat hideggázfagyasztócsatornában fagyasztjuk. A vizet jégállapotában liofilizálással eltávolítjuk. Az így kapott minta, azaz a hordozóanyag hálója orális fogyasztás esetén gyorsan szétesik. A feldolgozott egységek mindegyike 60 mg pszeudoefedrin-hidrogén-kloridot tartalmaz.

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Málrixanyag pórusos hálóját tartalmazó, vízben gyorsan diszpcrgálódó szilárd dózisforma, amelynek mátrixanyaga legalább mintegy 0.1 tömeg% mátrixképző anyagot tartalmaz, amely lehet zselatin, pektin, szójarost-protein és ezek elegye, továbbá tartalmaz egy vagy több, mintegy 2-12 szénatomos aminosavat.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, azzal jellemezve. hogy aminosavként glicint, L-aszparaginsavat, L-glutaminsavat. L-hidroxi-prolint, L-izoleucint, L-leucint és/vagy L-fenilalanint tartalmaz.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti dózisforma, azzal jellemezve. hogy egy cukrot is tartalmaz, amely mannit. dextróz. lakióz. galaktóz, trehalóz, ciklodextrin vagy helyettesített ciklodextrin lehet.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, azzzal jellemezve. hogy zselatint, aminosavként glicint és cukorkém mannitot tartalmaz.
5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy egy mintegy 0,1 és mintegy 15 tömegé közötti mennyiségű mátrixanyagot tartalmazó oldatból készült.
6. 6. Az 5 igénypont szerinti dózisforma, azzal jelle8

   HU 211 549 A9 mezve, hogy a mátrixanyagoldat mintegy 0,1 tömeg% és mintegy 3 tömeg% közötti mennyiségű mátrixképző anyagot tartalmaz.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti dózisfonna, azzal jellemezve, hogy a mátrixanyagoldat mintegy 0,5 tömeg% és mintegy 10 tömeg% közötti mennyiségben egy vagy több aminosavat, és mintegy 0,5 tömeg% és mintegy 10 tömeg% közötti mennyiségben mannitot tartalmaz.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy a dózisforma a mátrixanyag oldatának liofilizálásával formált.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma. azzal jellemezve, hogy a dózisforma a mátrixanyag oldatának szilárd állapotú oldásával formált.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy hatóanyagot is tartalmaz.
11. 11. A 10. igénypont szerinti dózisforma, azzal jellemezve. hogy a dózisfonna először hatóanyag nélkül formált, majd ezt követően előre meghatározott menynyíségű hatóanyag felvitelével kialakított.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma. azzal jellemezve, hogy a mátrixanyag oldata egy benne diszpergált gázt is tartalmaz egy hab dózisforma létrehozására.
13. 13. A 10. vagy II. igénypont szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy szemcsés formájú hatóanyagot is tartalmaz, ahol a hatóanyag szemcséi bevónattal vannak ellátva.
14. 14. A 13. igénypont szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag egy zsírsav, egy glicerid, egy triglicerid vagy ezek elegye.
15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy ez a dózisforma vízben mintegy 10 másodpercnél rövidebb idő alatt diszpergálódik.
16. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, azzal jellemezve, hogy xantángyantát vagy poliakrilsav-polimereket vagy sóikat is tartalmazza.
17. 17. Egy új szilárd dózisforma lényegében az itt leírtak szerint.