TW380053B - An improved solid dosage form of the type comprising a porous network of matrix material that disperses rapidly in water - Google Patents

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卷83033 五、發明説明（/f-/)

—vr ηι· 貧執 S'··**' ^ **ζ»"*ϊ.ϊι3»ΤΜ«» rr«>i，ir»ejni,*〇 專利申請案第82104563號 ROC Patent Appln. No.82104563 捕充之試驗資料中文本-附件 S叩piemental Test Data in Chinese - Enel. (民國85年12月5日送呈) (Submitted on December Ϊ , 1996) 比較性試驗資料： 又下列之試驗旨在評估一些利用或未利用胺基酸(尤其 是甘胺酸）製備之單位劑型之強度，下表係顯示各成 份之相對％(¥/¥)含量： 配劑1 配劑2 配劑3 1.5 2 4 2 3 3 5 0 0 0.5 0 0 91 95 93 成 份 醫蔡等級之明膠 甘露糖醇 甘胺酸 阿斯巴甜 純化水 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 各配劑係藉凍乾法以先前技藝Ep_〇,〇84,7〇5所揭示之 疱式包裝（bl ister pack)方式製成習知之多孔性單位 劑型。 3. 各劑型之十件樣品接著進行相同之穿透試驗，其中將 一重量已知之金屬桿丟至製劑之上表面，將製劑放在 13毫米代型（die)上，令所有的製劑接受95及145克穿 透重量之測試。 4. 在穿透測試之際，若某劑型在穿透時破裂成兩片或多 -21-1 -

96*9janusa.1406a~S 本紙張尺度適用中國國家檩率（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 五、發明説明（1 ) 〔發明之背景〕 本發明係有關從冷凍基質混合物中除去固態冷 劑以製備產物之方法。 一 ' 爲了避免對熱敏感物質於乾燥時受到^傷害，凍結 乾燥法，亦即，冷凍乾燥，爲一般悉知之乾燥：法。過 去，含有·活·性.成分的製劑，例如藥劑，營養劑，診斷劑 ，肥料和剎蟲冑，其製備係將含有此等生物&性成分之 水溶液或懸浮液涑結乾燥。習知之揀結乾燥或冷滚 :包括，於非常低之溫度下辨物質冷滚，然 度下利用昇華作用脱水。 * 然而，使用習知滚結乾燥方法產生之—問題爲經 結乾燥製劑之裂化。典型地裂仆在 ,^ ^ ^ . ，、孓地^裂化係由於冰晶化期間造 成的壓力利起。雖然裂化決不符合所需，在使用滴狀 法（drop methods)凍結時更特別爲人所不直。於此产 形下，滴之裂化通常造成小滴之破碎爲㈢ 且不雅的殘留物。 風馬，，，、用 使用已知; 東結乾燥法遭遇到之另—問題乃稱爲回溶 (meltback)之現象。當乾燥方法中 溶解，即發生回熔。时本身破^要的熱❹結物質 身破棱經由昇華將水分凌乾 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 去除的整個目的。欲避免習知凍結乾燥法 一次只可將限制厚度之物質乾燥 須使用非常低的溫度，因此昇華，或，替代地，必 即使在這些限制下，習知;東結 吁頂紅長 溶之發生。 Μ去也仍不足以預防回 問题爲凍結乾燥物質缺

82.6. 40.000 習知凍結乾燥法固有之另— A6 B6 五、發明説明（2 ) ^對崩解之抗力，亦即，其強度很小。；東結乾燥法通常 得至·〗處理時即完全破碎之產品，爲了避免此問題，曾使 用多種凍結乾燥和包裝方法。例如，/美國專利第 4,305,502號敘述在一張薄膜材質凹陷處利甩

If生成成形物體之方法。然而，此等包裝技術避不開由 習知凍結乾燥_法提出之問題；若轉換成其他包裝方式， 锭片仍容易破碎。 於藥劑領域中，已知之凍結乾燥劑型在與適常溶劑 例如水、唾液或胃腸液接觸時，並不總具有迅速的溶 解速率。在某些情形下希望藥劑儘快進入生理系統時， 藥劑劑型之能否迅速溶解具有決定性之重要性。例如， 許多病患，特別是小兒科和^A病患，對固體慢溶錠劑 及膠囊都有呑服困難和不舒服的經驗。於動物之獸醫處 理上，將藥劑供彼等動物口服時，也遭遇相同的困難。 利用冷凍乾燥將藥劑劑型凍結乾燥之多種方法已發 展到提供快速溶解的劑型。美國專利第2 ,〗6 〇 7 4 3，2 34,0 91 ;4, 371 ,516和 4 ,302 ,502 號及英國專利第 698,767和1，310,824號均有關可以迅速溶解之凍結乾燥 劑型。此外’美國專利第4，642，093號敎導使用習知冷 凍乾燥技術使產生迅速溶解之藥劑劑型以製備經凍結乾 燥（冷凍乾燥）之泡沫劑型之方法。習知冷凍乾燥法固 有之另一問題爲冷凍乾燥產品缺乏均勻之多孔性。冷凍 乾燥產品之均勻多孔性對於劑型之欲後裝填（p 〇 s t _ 1 oad 1 ng)活性成分十分重要。因此，確實需要一種製法 ，以製造可避免裂化和回熔並且有適當強度多孔性和於 -4- 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4规格(210 X 297公梦） 82.6. 40,000 A6 B6 經濟部中央標竿局貝工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 消化時呈現快速溶解之劑型。 〔發明之敘述〕 、本發明之目的在於提供-種含有可迅料水中分散 〈多孔性網狀基質之經改良固體劑型。該等基質由至少 ^〇.1%重量比之基質形成劑所组成，所述基質形成劑係 選自包括明膠.，果膠，黃豆纖維蛋白質及其混合物，和 具有約2至12個碳原子之一種或多種胺基酸之群中。較 佳之胺基酸爲甘胺酸，而較佳之基質形成劑爲明膠及/ 或果膠。於一特佳之具體實例中，劑型中尚含有甘露糖 醇。 劑量型之形成係將基質溶液進行冷凍乾燥或固態溶 解。於本發明較隹之具體實|中，用於形成本發明劑型 之基質溶液含有約〇.1%至約15%重量比之基質。較佳爲 ，基質落液含有約〇 · 1%至約3%重量比之基質形成劑，約 0. 5%至約10%重量比之一或多種胺基酸，和約〇5%至約 10%重量比之甘露糖醇。 .在使用冷凍乾燥法形成本發明固體劑型時，劑型中 所含之任何活性劑或生物劑活性劑可有利地呈包衣型存 在。於此具體實例中’活性劑或生物活性劑呈微粒狀存 在’此劑之粒子以適當包衣劑被覆，以保護活性劑或生 物活性劑，以與溶劑、口或其他黏膜腔之水性環境、或 會將其落解或破壞之環境條件分離。此等被覆材料可選 自具親水或疏水性質之天然或合成聚合物，或其他疏水 物質例如脂脉酸’甘油酯，三酸甘油酯及其混合物。於 此法中，活性劑或生物活性劑之味道被掩蓋，同時使得 —5*~ (請先閲讀背面之注意事項再¾寫本頁) -丨裝. 訂- 冬紙張尺度適用中國囡家摞準（CNS)甲〇見格（2i〇 X 29?公發） 82.6. 40,000 五、發明說明（4 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 固體劑型與生理溶劑接觸時迅速地溶解。根據本發明可 包衣之活性劑實例包括acetamin〇咖“ 一種止痛退熱 弓來酸鹽(種消炎劑），chlor』heniramine 馬來酸鹽（Μ織胺劑），僞麻黃素和dewethor_ phan ° 與先前技藝之劑型，特別是利用冷凍乾燥法製備者 相較下丄本發明之劑型相當強壯（Must)。同時，在高 溫度或高濕度條件下，與先前㈣之㈣，特別是利^ 法製備者相較時’麥發明劑型不收縮或收縮量 大爲減乂。本發明之劑型於水中迅速地，例如，少於 秒’即告溶解。 n^ Ϊ本發明〈劑型可利固化試樣中除去固態溶 劑^態溶解法予以製備。減方法中，將-或多種輪 2質（和視需要擬輸送之—試樣）溶解或分散 些之溫度及第一溶劑之= = 之固化溫度或高 4 口化，皿度或低些之_溫度下，盥第 二察劑接觸。於固化狀態之第一溶劑實際上與第二溶劑 =形成劑（和試樣’如果存在的話）實際 不溶。因此可實質上將第-溶劑自固化 需要含有試樣）。 含第—洛劑之固態基質（視 -試ii:::或i種基質形成劑（和視需要擬輸送之 解於第—溶劑中，然後將單位容積之 固化。經固化之單位容積如前段所 “劑接觸。於—替代法中，可將經加工之劑型與生 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .11 —^1 · --裝_ 訂.

I I —6— 本紙張认適《I中@时辟（CN.S)甲4 _加 A6 B6 經濟部中央標準局β工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） 五、發明說明（5 ) 物觸而得到分教著料量生物活性劑之劑型。 本發明义另一目的係提供化學藥品之體 而立即得到所需募度之溶液或 劑型，附加目的係提供含有活性成分之 例如藥劍，營養劑，診斷劑，糖果劑，肥料和殺 =明劑型之製造係使得加工之試樣具有最小的裂 ，回溶，彼等於適當溶劑中表現出快速之溶解，旦有 :::孔性及適當之處理強度，亦即，在正常製造和 處理條件下對崩解或破碎之抗力。 本發明劑型及特別是含有甘胺酸爲其基質成分之一 者具有下列優點：快速溶解㈣解，味道和口感美好， /、S養價値，低熱置和非齲蛀性。於藥劑使用之領域中 本發月劑型與生理溶劑，例如水、嗟液或胃腸液，接 觸時’表現出迅速之溶解現象。因此，本發明藥劑劑型 於消化後在身體内提供藥劑更迅速之分散。 ，.藥劑之應用包括具有黏液黏性或設計以括制速率輸 送藥物之劑型，没計爲輸送藥物至眼睛，陰道，直腸和 其他身體出口之劑型，設計用以取代液體配方之固體劑 型，溶解（再復原）後作爲局部用途之乾燥藥用製劑； 供局部用途之藥用單位或薄片之製備；具有令人討厭的 特殊感覺性質藥物之更美味劑型之製備，對吞服錠劑或 膠囊有困難的人口服輪送藥物之劑型。 本發明足具體實例可使用於多種用途。食品工業上 之用途包括由食品物料組成的乾燥產品之製備和提出； 82.6. 40,〇〇〇

B6 五 、發明說明（ 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 f供於乾澡過程中選擇性萃取固體型物質之法；糖食產 W之製備；爲達到改良性質（例如味道，顏色等）或飫 用^品質目的之劑量單位之製備。獸醫學i之用途包括 供獸醫使用的劑量單位之製備；養魚池照顧用品與银料 <製備。至於可提及之化妝品用途爲溶解後作爲藥用或 化故用乾燥系，列之製備。診斷劑用途包括酵素/輔因子 生化载體系。衛生上之用途，例如、用於純化水的劑 二單位之製備，或個人，家庭和工業用芳香載體單位之 氣備。真他用途包括油漆或甚他藝術用途上色料應用之 再復原载體單位；於水或雨水存在下需釋放活性成分之 農業和園藝產品；容易移動的模型或模型材料之製備； 或建築或製造上容易移動的保持及/或排列助物之 製備。 ' — 雖然下面敘述之焦點集中於藥劑内容物之活性成分 ’但欲被了解的是本發明方法和劑型之令人合意的性質 可便利地與許多種類之活性劑聯合利用。 .製備輸送基質和劑型之固態溶解法始於一混合物， 其係於第一溶劑中含有至少—種基質形成劑。此混合物 性質上可爲水性且於適當之第一溶劑中可含多種化學藥 品，藥物和佐劑。將生成的混合物於控制之速率下冷卻 直到完全固化爲止，然後在低於第一溶劑熔點之溫度下 浸於適當第二溶劑中。已固化之第一溶劑實質上溶入第 —落劑中而產生基本上不含第一溶劑之基質固體產物， 任何化學藥品或藥物存在於原來的混合物中。自第二溶 劑浴中取出基質後，可將殘留之第二溶劑蒸發去除。替

82.6. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝！.. 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 主a、.也可利用試樣與揮發性較第二溶劑大之一或多種 其他,劑接觸，以除去殘留之第二溶劑。 笛-ItΛ^初混合物中之多種成分包括基質形成劑和 用於本發明之基質形成劑包括得自動物或 白質< 物質，例如明膠，糊精和黃豆，小麥和洋 :種予蛋白.質；樹膠例如阿拉伯膠，關華豆膠，洋菜 更】樹膠；多糖類；海藥酸；羧曱基纖維素；鹿角菜 ，聚糖，果膠，合成聚合物例如聚乙烯咯烷酮； /蛋白質或多糖複合物例如明膠一阿拉伯膠複合 物。 、〜適用於本發明之其他基質形成劑包括糖類例如甘露 冑萄糖’乳糖和半乳I;環狀糖例如環狀糊精； 揲機鹽例如磷酸鈉，氣化鈉和矽酸鋁；及具有2至12個 碳f子之胺基酸例如甘胺酸，L_丙胺酸，L天冬胺酸， 卜谷胺酸，L-羥脯胺酸，L_異亮胺酸，L—亮胺酸和L —苯 丙胺酸。熟悉此項技藝者即知道本發明可使用之其他可 接竞之基質形成劑。 於固化作用前’有-或多種基質形成劑可併入溶液 或懸浮液中。除了基質形成劑之存在外，可加入界面活 性劑或不加界面活性劑。A質形成劑之加人除了形成基 質外，可幫助維持任何活性成分於溶液或懸浮液中之分 散。特別是在活性劑不能充分溶於水因Λ必須懸浮而非 溶解之情形下幫助最大。 第二成分例如防腐劑、香料、抗氧化劑、界面活性 劑、甜味劑、黏性加強劑，或著色劑均可併入配方中。 (請先閲讀背面之注意事項存璜寫本Κ) •装， 訂·

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8 ) 其他第二成分包括欲给藥或輸送之活性劑或生物活性劑 。這些活性劑包括藥劑、營養劑、維生素、礦物質、診 斷劑、肥料和殺蟲劑。可併入最初混合物少之藥劑實二 爲“1〇1'{)1^11丨]^]11丨1^1„316&1^(抗組織胺劑）、僞麻黃 素、detromethorphan, meclizine二鹽酸鹽（抗噁心劑 )、haloperi.dol (抗精神病劑）、aibuter〇i硫酸鹽（ 支氣管擴大劑）、dimenhydrinate (抗組織胺劑），和 苯並二氮雜卓類例如diazepam (鎮定劑）、i〇razepam (鎮靜劑），及其同種物。然而，事實上任何藥劑均可 與本發明聯合使用，將藥劑加至欲固化之混合物中，或 將藥劑後裝填於預先形成之安慰劑輪送基質或劑型上。 利用本發明方法製備的試:樣溶解的速度大部份決定 於基質形成劑及其濃度之選擇。特別是，下文所述實例 中k及之劑型大小，舉例而言，於少於約1 〇秒或更快， 例如V於約5秒或更快，例如約3秒，即迅速溶解或分散 。^作爲基質形成物質用以製造安慰劑或基質之化合物 (單獨或併用）包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素納、 微晶纖維素、玉米糖漿固形物、麥芽糊精、聚糊精、果 膠、鹿角菜、洋菜、聚葡萄胺糖、刺槐豆膠、黃原樹 膠、更耆膠、關華豆膠m粉、米粉、小麥麵筋、殿 粉乙醇酸醋銅、明κ藥用或食品級）、黃豆纖維蛋白 質、馬鈐薯蛋白質、木纟、辣根過氧化、甘胺酸 、甘露糖醇、環狀_ (包括卜環狀糊精㈣丙基々 環狀桐精）、蔗糖、木糖醇、半乳糖、葡萄糖、聚半 乳糖酸酸、㈣域、三_酸鎂或天然黏土。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· 297么、釐） 82.6. 40,000 A6 A6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 較佳之基質形成劑包括藥用級明膠、果膠（未水解 、郅分水解或經水解）、甘胺酸和甘露糖： 併使用。 干判-X· 口 本發明另一方面係提供經改良之固體劑型，此類型 係含有多孔網狀之基質，於水中迅速地，特別是少於 10秒，即分散。此等劑型中之基質係由至少約重量 比（基質形成劑所組成，所述基質形成劑係選自包括明 膠、果膠、黃豆纖維蛋白質及其混合物，和具有約2至 12個碳原子之-或多種胺基葳之群中。其巾胺基酸包括 ，例如，甘胺酸、L-丙胺酸、L-天冬胺酸、L-谷胺酸、 L-羥脯胺酸、L-異壳胺酸、L_亮胺酸和^苯丙胺酸。 、基質形成劑之較佳組合t明膠與具有2至12個碳原 子之一或多種胺基酸，特別是甘胺酸。於此等組合中， 胺基酸i量相對於形成基質溶液所用溶劑，其比率爲約 1:18至約1:180，特別是約1:3〇至約1:1⑽，濕量基準之 重量比。此等基質可進—步地含有糖類例如甘露糖醇、 葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖和環狀糖例如環狀糊精 或經取代之環狀糊精，特別是甘露糖醇。基質形成劑之 特佳組合爲明膠，甘胺酸和甘露糖醇。 組成本發明劑型之溶液或懸浮液可進一步地含有前 面提及之·第二成分以及黃原樹膠，聚丙烯酸聚合物及其 鹽（也稱爲carbomers或羧乙烯聚合物，例如carb〇p〇1 TM )，其加入，舉例而言，可增加黏性。 此等組合物中各物質間之比率可於某種範圍内有所 不同。特別是明膠、果膠或黃豆纖維蛋白質對胺基酸量 82.6. 40,〇〇q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂_ .11. A6 B6 五、發明説明（10 ) 之比可從約10/1至1/5，特別是從5/1到1/3或更特別地 ，從3/1至1/1有所不同。甘露糖醇對明膠、果膠、黃豆 纖維蛋白質或其混合物量之比在5/1至1/5之範圍内，特 別是從2/1至1/2。較佳比率爲χ 5/2。， 製備基質用物質之溶液或分散液含有〇1%至15%重 量比之明膠 '果膠、黃豆纖維蛋白質或其混合物，特別 是1%至3%，更特別是1.2%至2 5%。此外含有〇1%至1〇% ，特別是1%至2.5%重量比之胺基酸，和〇1%至1〇%，特 別是1%至3.〇%之甘露糖醇，其餘爲溶劑。此段提及之百 分比均爲重量比。典型地，溶劑或分散液對非溶劑成 csh之重量比在5至50之範園内，特別是“至卯， 约20 ° 本發明中可使用多種濃度之基質形成劑。基質形成 劑於適當溶劑中之較佳濃度爲約。重量比（ ’更佳濃度爲㈣.5至4%(W/W)。本發明方法之藥劑用途 jf使用大約猶量/重量所給基f形成劑之水溶液 時’彳于到最適當之結果。 併入最初混合物之第二成分之濃度主要受到第二成 於溶：該成分的溶劑中之溶解度之限制。其所需 初混合物中之濃度可在〇.〇〇〇1至2〇%之範圍内心於取 Ά t 訂 I種溶劑可於本發明中使用。第一溶劑須選得使基 二f劑及試樣中其他各劑能溶解及/或分散。此外，第 各劑疋固化點必須比第二溶劑之固化點高。較佳之第 -溶劑爲水’其他適當之第一溶剤包括聚乙二醇、瘦= * —， —12' 樹^X 297切 82.6. 40,000 A6 A6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 甲晞、第三丁醇、乙、乙醯胺和酚。第一物蒯 何此等溶劑之適當組合，舉例而言，如，水冷 爲任 溶劑混合物。 ..一丁醇

:二溶劑必須符合所需地作爲已固化的第一溶劑之 广劑用。此等溶解溶劑也以具有比第—溶劑 低之=化點較.爲.有利。如果需要的是實質上乾燥的試；J 爲：慰；f劑型，則第二溶劑以具有較爲低之滞點或； 壓使其得以快迅地從處理過的試樣 較 之第二溶劑具有使溶劑於常壓或減蜃 下易於蒸發d 點或蒸氣壓。以水爲第—溶劑時所用第 -落劑較佳者包括與水互溶之物質。此等 、液態或氣態使用之。然而，癌悉此料藝者 = 相當量的液體分散各處之多_體試樣时較符 «尚束。因此，具有較高沸點之溶劑舉例而言，如，二 甲基甲醯胺或乙二醇，可作第二溶劑用。 劑型成分（基質形成劑和第二成分）實 於第二溶劑中爲較有利，亦即，第 不，谷 分。因此，视此等成分而定：可以不：=樣成 醇、两_、水、異丙醉、甲基異丁基網和液熊二 =化碳。這㈣劑之多種混合液均可構成本發明之= 洛劑。多種組合之第一溶劑.·第_ — 用。爲藥劑目的之較佳第一溶：了;：=發明中使 水酒精。以欲處理之試樣成分爲；二 劑系-此，其他適當之第—溶劑：第 二丁醇:水；乙酿胺：曱醇；ι·異卿 7"紙張从朗中SS家標甲4减·^； χ 297公^ 82.6. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再蹲寫本頁) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局3工消費合作杜印製 A6 一. . ,, _______B6 __ 五、發明説明（12 ) · 一種醇等。 待固化處理之混合物可呈多種型式，可爲溶液、懸 浮液、分散液、乳液或泡沫。熟悉此項技藝者即知道製 備各個型式可接受的方法。泡沫試樣之製備可將氣體分 散於液體中。製備此等泡沫之較佳方法敘述於美國專利 第 4,642,903號中。 混合液可利用任何習知之冷卻方法予以固化。例如 ，將混合液分裝入預先成形之模型中，接著於冷凍架上 或冷凍室中冷卻這些模型使混合液固化。替代地，含有 混合液之各模型可通過冷氣體流或冷蒸氣流，例如冷凍 通道中之液態氮。將模型中混合液固化之較佳方法係將 各模型圍繞於乾冰中至混合液JIJ化爲止。使用模型之替 代法爲將混合液以滴狀法固化。舉例而言，將混合液於 重力下利用打氣方式或銀入通過一小孔以形成滴狀、球 形或微粒喷霧物。然後讓這些小滴通過冷氣體或液體j 例如’液態氮或液態氮蒸氣，予以固化。另一可行之法 爲將混合液小滴置於與混合液不互溶之冰冷液體中予以 固化。於此等情形下，可控制該液體與混合液之相對比 重使得小滴於固化時通過該冰冷之不互溶液體或者， 代地，固化後之小滴可浮於該冰冷不互溶液體之表面， 此浮動方式有助於固化小滴之收集。可冰冷且與多數主 要係水性之混合物不相容之液體實例爲三氣乙稀。王 生成的固化混合物與第二溶劑接觸，此時，固化' 第一溶劑溶入第二溶劑中。其接觸時間決定於欲從固= 混合物溶出的第一溶劑之量，此又與固化混合物之大小 _________—14 — 本紙張尺度適用中國g家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼) ' ------^______ 82·6· 40,000 (請先«讀背面之注意事項存瑣寫本頁) 裝· 訂· 五、發明説明（13 ) A6 B6 有關。其所需時間更與第二溶劑乏溫度有關。 第一溶劑之溫度以低於第一溶劑之固化點較爲有利 。對於使用水：乙醇系之各種用途，第二夢劑的溫度可 爲約0至-100°C，較佳溫度爲約_4至-2〇。〇。 於其他溶劑系中，較佳爲第二溶劑的溫度比第一溶 劑之固化點低大約1至1 〇〇。〇。第二溶劑之更佳溫度爲比 第一溶劑之固化點低大約4到2〇。〇。在這些溫度下，溶 解第一溶劑所需之第二溶劑量必須爲欲處理輸送基質或 劑型總重之大約2至4 〇倍。 於低於第一溶劑的熔點大約1〇至2〇。〇之溫度使用之 第二溶劑重較佳爲待處理劑型或基質總重之大約4至6倍 於-4至- 20T：所用乙醇之較佳量爲 大約20倍。例如，欲處理個1毫升之 800克乙醇。當使用這些較佳溫度和第 質與第二溶劑之接觸時間大約1至2〇小 之接觸時間以約2至10小時爲較佳。體 較長的接觸時間。這些較佳接觸時間和 調配物得到最大強度和多孔性。冷凍劑 第二溶劑之接觸有多種方法，包括將調 中以及以溶劑喷霧於調配物。此等固化 劑接觸之較佳方法爲浸潰。 欲確保第二溶劑與劑型之密切接觸 試樣連續或斷續混合，或於將或不將第 ，以打乳方式將第二溶劑通入含有試樣 待處理試樣重之 基質，需使用約 二溶劑重時，基 時0水：乙醇系 重較大者，需要 溫度使處.理 過之 量單位/基質舆 配物浸於溶劑浴 混合物與第二溶 可將第二溶劑與 二溶劑再循環下 之容器中。替代 I . J (210 X 297.^ )' Ί5*

if "· -ϋ. n «I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 82.6. 40,000 本紙張適用中關豕標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货 五、發明説明（14 ) 地，可使用微波處理以繁助第一溶劑之溶解。 =二溶劑中取出生成的經處理試樣或產 性及對破碎有高抗力之試樣或劑型。此產 或碉配物可立即使用、包裝或貯藏。 。置何殘留第二溶劑之去除可於減壓下將產 卯置於Μ室.中，於.常溫或升高之溫度下，將揮發性第 —落劑暴露於大氣中，或於常溫或升高之溫度，進行或 不進行再循環下，於試樣上通入空氣或氮氣流。替代地 ，可使用微波協助乾燥。 ,〆 於另—具體實例中，將產品與第三溶劑接觸以除去 任何殘留之第二溶劑。較有利爲第三溶劑係揮發性較第 1劑大之溶劑，因而易於Μ品上蒸發。此第三溶劑 以實質上不與產品諸成分互溶爲較有利。 ^含有不落於第二或溶解溶劑之例如化學藥品或藥物 等劑之調配物，其製備可將該等劑加到欲固化之分散液 或溶液中。然而，實質上溶解於第二溶劑中之活性劑則 希望不要加到最初混合物中，因爲當第一溶劑溶入第二 溶劑時，一部份此等化學藥品或藥物可能流失至第二溶 劑中。因此，具有此等化學藥品或藥物之劑型或基質可 2用先製備安慰劑或空白劑型，然後將該劑型與於單位 谷積適當落劑中之特定量活性劑接觸，便利地予以製備 这些活性劑可於與安慰劑物質不互溶之載體溶劑中成 爲溶液、懸浮液、分散液或乳液，裝填或攙人安慰劑中 二=此，=性劑實質上分侔於整個安慰劑。然後利用於 苇/皿或升间之溫度下，通空氣或氮氣流於劑型上，或於 16- 82.6. 40,000

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A6 B6 五、發明説明（15 ) 減壓及常或升局之溫度下’將劑型置於眞空室中，讓 载體溶劑於常壓及常溫或升高之溫度下蒸發。替代地， 可使用微波協助乾燥。替代地，劑型可置於眞空室中以 除去殘留之载體溶劑。 " 可後裝填於安慰劑或空白劑型上之活性劑包括可加 主待處理的最.初混合物中之第二成分。此等活性劑於後 裝填溶液中之濃度爲最終加工劑型中所需活性劑之量所 定義。這些濃度只受到活性劑於後裝填溶劑中溶解度之 限制，然而系列性後裝填及/或懸浮液之使用可克服大 部份的溶解度限制。因此，活性劑的濃度可在大約 0.0001 %至20%或更多之範圍内。由兩種方法，立即後裝 填或習用預先混合法，製備之二最終劑型中活性劑的濃度 ，與加工劑型中需要輸送之活性劑量相關。此濃度受到 活性劑於溶劑中溶解度之限制，然而爲使濃度增加到需 要的程度，可將劑型以多次後裝填方式作系列性處理。 此外，活性劑之懸浮液可用於後裝填至安慰劑中。因此 ，活性劑於最終基質或劑型中之濃度可在少於劑型重的 0 . 01%至大於300%之範圍内。 從大2明可製備各種大小之劑型，其範園爲 /大为〇,25笔升或克到3〇毫升或克或更大。大劑型可便 ==態溶解法予以製備而免嶋乾燥法需要的 長時間乾燥。 f使科㈣料時，較㈣爲職質溶液置於已 ft 之㈣中冷;東之，使冷滚物質^釋離。較 1系由裝填聚丙埽之滑石製成，於接觸基質溶液之 82.6. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 'ΤΓ. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（16 ) 表面烘上一層聚矽氧/二甲基聚矽氧烷。 兹以下面實例對本發明作更具細節乏説明，惟本發 明之範圍或精神不擬受限於其中敘述之特定方法中。 〔實驗部份〕 實例1 持續授拌.下’將明膠（藥用級）.（..15克.），.甘露糖醇 (20克）’阿_巴甜（2〇克），l -丙胺酸溶於935克水中。 將生成的j谷液小心地移入1克太小的.模型中。將模型和 其内谷物以乾冰冷卻大約1小時或於冷氣體滚結通道中 快速冷凍。利用適當方法（用固態溶解法或冷凍乾燥法 )除去呈冰態的水。如此製得試樣，亦即，網狀之戴體 物質，經口服即快迅崩解。每_個處理過的試樣重65毫克 。以L-天冬胺酸、L-谷胺酸、L-羥脯胺酸、L-異亮胺酸 、L-亮胺酸及L-苯丙胺酸，單獨或合併取代丙胺酸，可 重覆上述方法。 實例2 配方A :於加熱和持續攪拌下將果膠（2〇克）溶於水 中。生成的溶液於121°C以高壓蒸氣滅菌15分鐘。然後 令高壓滅菌後之溶液冷卻至室溫。以適當方法乾燥該高 壓滅菌後之溶液。然後將乾燥之經高壓滅菌的果膠以乙 醇洗之。將乙醇洗過之果膠過濾並以適當方法乾燥。此 洗過之果膠粉於配方B中使用。 配方B:持續攪捽下，將乾燥之經乙醇洗過之果膠 (12克）、果膠（5克）、甘露糖醇（2〇克）、阿斯巴甜（5克 )和L-丙胺酸（20克）溶於938克純水中。生成的溶液如實 _ _____— —18— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦了 *--------- (請先閲讀背面之泫意事项再續寫本頁} —裝. 訂_ 82.6. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

A6 B6 五、發明説明（17 ) 例1處理之。處理後試樣重62毫克，於水中和口中迅速 溶解。 實例3 將甘露糖醇（20克）、L-谷胺唆（25克/，和阿斯巴甜 (5克）溶於942克純水中。將黃豆纖維蛋白質（3〇克）和黃 原樹膠（0.5克）分散於此溶液中。生成.的分散液依實例 1處理之。如此製得試樣，亦即，網狀載體物質，經口 服後於1至5秒内迅速崩解。每個處理過之試樣重58毫克 〇 實例4 於加熱和持續攪拌下，將明膠（藥用級）（15克）、 甘胺酸（10克）、甘露糖醇（2〇£)、阿斯巴甜（133克）、 谷胺酸（2克）、D&C黃色#10(0.02克），及FD&C紅色 #40(0.02克）溶於純水（564_.3克）中。然後令生成的溶液 冷卻至室溫。於持續攪拌下，在624·6克此溶液中，加 入3克經喷霧乾燥之柑橘，1克天然和人工糖原（ pro'sweet) ’和11克人工樹蕃香料。攪拌此混合液至得 到均均之分散液爲止。 然後將乙醯胺芬（止痛散熱劑）微細粉末，由活性 成份封入疏水性基質例如脂肪酸/甘油酯之膠囊中組成 ，均勻地懸浮於香料混合液中。將生成的懸浮液移至 1 · 5毫升大小之模型中。模型及其内容物於冷氣體凍結 通道中予以冷凍。 ° 利用冷凍乾燥法除去呈冰態的水。如此製得試樣， 亦即，網狀載體物質，經口服即迅速崩解。每個經處理 82·(3. 40,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 訂· 五、發明説明（18 ) A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 之單位含有250毫克乙醯胺芬。 實例5 於加熱和持續攪拌下，將明膠（藥用參）（15克）、 甘胺酸（10克）、甘露糖醇（2〇克广、阿斯巴甜（133克）、 谷胺酸（2克）、〇&〇黃色#.1〇(〇，〇2克），及])&()綠色 #5(0.02克）溶於純水（597 9克）中。然後令生成的溶液 冷卻至室溫。於持續攪拌下，在644.9克此液中，加入 7.5克蜂蜜一檸檬-丨7卩|：115及1克天然和人工香料。攪拌 此混合液至得到均勻分散液爲止。 然後將ibuprofen (消炎劑）微細粉末，由活性成 份封入疏水性基質例如脂肪酸/甘油酯之膠囊中组成， 均勻地懸浮於香料混合液中L將生成的懸浮液移至1 . 5 毫升大小之模型中。模型及其内容物於冷氣體凍結通道 中予以冷象。 利用冷凍乾燥法除去呈冰態的水。如此製得試樣， 亦即，網狀載體物質，經口服即迅速崩解。每個經處理 之单位含有200毫克ibuprofen。 實例6 於加熱和持續攪拌下，將明膠（藥用級）（15克）、 甘胺酸（'10克）、甘露糖醇（20克）、阿斯巴甜（13 3克）、 谷胺酸（2克）、FD&C綠色#3(0.〇1克）及^1)&〇紅色 #40(0.02克）溶於純水（761.7克）中。然後令生成的溶液 冷卻至室溫。於持續攪拌下，在822克此溶液中，加入 3克人工葡萄及1克天然和人工糖原香料。攪拌此混合液 至得到均勻分散液爲止。 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 本紙張度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.6. 40,000 A6 B6 五、發明説明（19 ) 然後將苯丙醇胺鹽酸鹽/ chlorpheniramine馬來酸 鹽微細粉末，由活性成分封入疏水性基質例如脂肪酸/ 甘油醋之膠囊中組成，均勻地懸浮於香料與合液中。將 生成的懸浮液移至〇·5毫升大小之模型中。模型及其内 容物於冷氣體凍結通道中予以冷凍。 利用冷東乾燥法除去呈冰態的水。.如此製得試樣， 亦即，網狀載體物質，經口服即迅速崩解。每個經處理 之"單位含有25毫克苯丙醇胺鹽酸鹽和4毫克chlor-pheniramine馬來酸鹽〇 實例7 於加熱和持續攪拌下，將明膠（藥用級）（15克）、 甘胺酸（10克）、甘露糖醇（2〇克）、阿斯巴甜（133克）和 谷胺酸（2克）溶於純水（665 5克）中。然後令生成的溶液 冷卻至室溫。於持續攪拌下，在725 · 8克此溶液中加入 5克methollyptus香料。攪拌此混合液至得到均勻分散 液爲止。 然後將僞麻黃素鹽酸鹽微細粉末，由活性成份封入 疏水性基質例如脂肪酸/甘油酯之膠囊中組成，均勻地 懸浮於香料混合物中。將生成的懸浮液移至1.5毫升大 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 小之模型中0模型及其内容物於冷氣體凍結通道中予以 冷凍。 利用冷束乾燥法除·本5、丨， 咏去主冰態（水。如此製得試樣， 亦即，網狀載體物質，經口日g , 、·& 口服即迅速崩解。每個經處理 之單位含有60¾克僞麻黃素鹽酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格 82.6· 40,〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — 21 — 卷83033 五、發明説明（/f-/)

—vr ηι· 貧執 S'··**' ^ **ζ»"*ϊ.ϊι3»ΤΜ«» rr«>i，ir»ejni,*〇 專利申請案第82104563號 ROC Patent Appln. No.82104563 捕充之試驗資料中文本-附件 S叩piemental Test Data in Chinese - Enel. (民國85年12月5日送呈) (Submitted on December Ϊ , 1996) 比較性試驗資料： 又下列之試驗旨在評估一些利用或未利用胺基酸(尤其 是甘胺酸）製備之單位劑型之強度，下表係顯示各成 份之相對％(¥/¥)含量： 配劑1 配劑2 配劑3 1.5 2 4 2 3 3 5 0 0 0.5 0 0 91 95 93 成 份 醫蔡等級之明膠 甘露糖醇 甘胺酸 阿斯巴甜 純化水 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 各配劑係藉凍乾法以先前技藝Ep_〇,〇84,7〇5所揭示之 疱式包裝（bl ister pack)方式製成習知之多孔性單位 劑型。 3. 各劑型之十件樣品接著進行相同之穿透試驗，其中將 一重量已知之金屬桿丟至製劑之上表面，將製劑放在 13毫米代型（die)上，令所有的製劑接受95及145克穿 透重量之測試。 4. 在穿透測試之際，若某劑型在穿透時破裂成兩片或多 -21-1 -

96*9janusa.1406a~S 本紙張尺度適用中國國家檩率（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 380053 A7 ___B7 Λ 五、發明説明W-2) 片，則該劑型"失敗"，若某劑型在穿透後仍呈單一 完整，則該劑型"通過"測試。爲達此測試目的，若 製劑之中央部分可能被穿透桿擊出，則其中央部分並 不被算作分離之碎片，因此，"通過"穿透試驗之製 刻其中心仍可能被擊出及/或具有從中心至周邊之裂一 缝，因爲其仍呈單一完整狀。 5.此穿透試驗之結果乃列於下面，各種特定劑型之如前 定義之"失敗”個數業經列出。 以95及145克穿透重量測得之失敗個數： (請先閔讀背面之注意事項#,填寫本頁) 裝· 重 量 配劑1 配劑2 配劑3 95 克 1 9 8 145 克 1 8 10 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 6.由上述穿透試驗結果可歸結出：在受測之含有胺基酸 之20個本發明單位製劑中只有2個失敗；然而利用習 知之基質材料製得之40個製劑中（亦即不含胺基酸者） ，有35個失敗而僅5個通過。 -21-2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐）

Claims (1)

1. 380053 A8 B8 C8 D8 修it 公告本 專利申請案第8210把的妩 ROC Patent Λρρίη. No.82104563 修今今节芦年利m園中文本-附件一 Ajaended Claims in Chinese - Enel. T ~CKWyW 9 "FTS"曰送呈） (Submitted on Sef * ' 申請專利範圍 Amended Claims in Chinese ~(RS.S7-f 9WT〇~a~ · (Submitted on September 10, 1998)( l. 一種固體劑型，含有迅速於.水中分散之多孔性網狀基 質，該等基質係含有選自下列乏基質形成劑：明膠、杲膠、 黄豆織維蛋白質及其混合物，和具有2至12個碳雇子芝二種 或多種胺基酸，其特徵在於明膠'、果膠、黄豆纖維蛋白質及 其混合物與胺基酸之含量比爲10/1至1/5。 2 ·根據申請專利範圍第1項之劑型，其中胺基酸爲甘胺 酸、L -天冬胺酸、L -谷胺酸、L-經脯胺酸.、l-異亮胺 叙、L -亮胺酸和L -苯丙胺酸。 3 .根據申請專利範圍第丨項之劑型，附加地含有選自 包括甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、環 狀糊精和經取代之環狀糊精群中之糖。 訂 4 _根據申請專利範圍第3，之劑型，含有明膠及其中胺 基酸爲甘胺酸，糖爲甘露糖醇。 5 ^艮據申請專利範圍第1項之劑型，其中劑 型係由基，質溶液形成，所述基質溶液含有該溶液重1 比之。。:L %至15 %，之基質。. ^ 經 濟 部 t 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6 _根。據：請專利範圍第5項之劑型，其中基質溶液含有 0·1%至3 %重量比之基質形成劑。. '7·根據申'請專利*園第5項之辦型，其巾基質溶液含有 至%至10 %重量比之一或多種胺基酸，和0 5 y 至10%重量比之甘露糖醇。 .^ 其中劑 8 ·=據申請專利範圍第1至7項中任-項之劑型. .9.根；利用將基質溶液進行梅燥。 其中劑 型之形^ j範圍第1至7項中任一項之劑型 >紙張進扞固態溶解。 豕襟準^ 380053 A8 B8 C8 D8 修it 公告本 專利申請案第8210把的妩 ROC Patent Λρρίη. No.82104563 修今今节芦年利m園中文本-附件一 Ajaended Claims in Chinese - Enel. T ~CKWyW 9 "FTS"曰送呈） (Submitted on Sef * ' 申請專利範圍 Amended Claims in Chinese ~(RS.S7-f 9WT〇~a~ · (Submitted on September 10, 1998)( l. 一種固體劑型，含有迅速於.水中分散之多孔性網狀基 質，該等基質係含有選自下列乏基質形成劑：明膠、杲膠、 黄豆織維蛋白質及其混合物，和具有2至12個碳雇子芝二種 或多種胺基酸，其特徵在於明膠'、果膠、黄豆纖維蛋白質及 其混合物與胺基酸之含量比爲10/1至1/5。 2 ·根據申請專利範圍第1項之劑型，其中胺基酸爲甘胺 酸、L -天冬胺酸、L -谷胺酸、L-經脯胺酸.、l-異亮胺 叙、L -亮胺酸和L -苯丙胺酸。 3 .根據申請專利範圍第丨項之劑型，附加地含有選自 包括甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、環 狀糊精和經取代之環狀糊精群中之糖。 訂 4 _根據申請專利範圍第3，之劑型，含有明膠及其中胺 基酸爲甘胺酸，糖爲甘露糖醇。 5 ^艮據申請專利範圍第1項之劑型，其中劑 型係由基，質溶液形成，所述基質溶液含有該溶液重1 比之。。:L %至15 %，之基質。. ^ 經 濟 部 t 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6 _根。據：請專利範圍第5項之劑型，其中基質溶液含有 0·1%至3 %重量比之基質形成劑。. '7·根據申'請專利*園第5項之辦型，其巾基質溶液含有 至%至10 %重量比之一或多種胺基酸，和0 5 y 至10%重量比之甘露糖醇。 .^ 其中劑 8 ·=據申請專利範圍第1至7項中任-項之劑型. .9.根；利用將基質溶液進行梅燥。 其中劑 型之形^ j範圍第1至7項中任一項之劑型 >紙張進扞固態溶解。 豕襟準^

   S8G053 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ιο·根據申請專初範圍第1至7項中 ·.地含有活性劑。 任^劑塑’附加 11.根據申請專利範圍第10項之劑型，其製 不具活性成分之劑型，： 」丁良備 填之。 接煮以預疋K活性成份裝 12•根據中請專利s圍第H 73f中任Μ 基質溶液附加地含有分散於其中 . /、 劑型。.其中（虱體以形成泡沫 13 ·根據申請專利範園第1〇項之劑型，附加 粒型之活性劑，該等活性劑之粒子被覆著 14. =申:Π13—劑型’其中包衣劑爲脂 肪酞甘油酝、甘油三酸酯或其混合物。 15. 根據申請專利範圍第u 7項中任—项 劑型在少於10秒之内即分散於水中。 ，八中_. 16 .根據申請專利範園第丨至7項中任— 地含有黃原樹膠或聚丙烯酸聚合物或其1 2型，附加 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 、δ -ΦΙ. 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 23 本紙用中國國家標準（CNS )八4雜（21〇)<297公着）

   S8G053 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ιο·根據申請專初範圍第1至7項中 ·.地含有活性劑。 任^劑塑’附加 11.根據申請專利範圍第10項之劑型，其製 不具活性成分之劑型，： 」丁良備 填之。 接煮以預疋K活性成份裝 12•根據中請專利s圍第H 73f中任Μ 基質溶液附加地含有分散於其中 . /、 劑型。.其中（虱體以形成泡沫 13 ·根據申請專利範園第1〇項之劑型，附加 粒型之活性劑，該等活性劑之粒子被覆著 14. =申:Π13—劑型’其中包衣劑爲脂 肪酞甘油酝、甘油三酸酯或其混合物。 15. 根據申請專利範圍第u 7項中任—项 劑型在少於10秒之内即分散於水中。 ，八中_. 16 .根據申請專利範園第丨至7項中任— 地含有黃原樹膠或聚丙烯酸聚合物或其1 2型，附加 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 、δ -ΦΙ. 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 23 本紙用中國國家標準（CNS )八4雜（21〇)<297公着）