SK280129B6 - Pevná lyofilizovaná dávkovacia forma a spôsob jej - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka pevnej lyofilizovanej, najmä farmaceutickej dávkovacej formy a spôsobu jej výroby.

Doterajší stav techniky

Sušenie vymrazovaním, t.j. lyofilizácia, je dobre známy postup, ktorý sa používa pri sušení materiálov citlivých na teplo, aby sa ochránili pred poškodením teplom. Výroba prípravkov, obsahujúcich také účinné prísady, ako sú farmaceutické látky, živiny, diagnostické látky, hnojivá a insekticídy, lyofilizáciou vodných roztokov alebo suspenzií, obsahujúcich tieto biologicky aktívne prísady, bola už opísaná v doterajšom stave techniky. Pri známych spôsoboch lyofilizácie sa materiál zmrazí na veľmi nízku teplotu a potom sa uskutočňuje jeho sušenie sublimáciou za vysokého vákua.

Jedným problémom, ktorý komplikuje použitie známych lyofilizačných metód, je jav označovaný názvom praskanie lyofilizovaného prípravku. Praskanie je obvykle spôsobené napätím, ktoré vzniká v priebehu kryštalizácie ľadu. Praskanie je síce vždy nežiaduce, najmä je však nevhodné, keď sa lyofilizácia uskutočňuje kvapkovou metódou. V takých prípadoch spôsobuje popraskanie zmrazených kvapôčiek, že vznikajú ncpoužiteľné a neúhľadné popraskané zvyšky kvapiek.

Ďalším problémom, s ktorým sa stretávajú známe lyofilizačné postupy, je úkaz, ktorý býva označovaný názvom spätné tavenie. K spätnému taveniu dochádza, keď teplo, potrebné v priebehu sušiaceho procesu roztaví zmrazený materiál. Tým tento jav úplne zlikviduje mechanizmus odstraňovania vody vymrazovaním, t.j. sublimáciou, na rozdiel od odparovania. Spätnému taveniu je možné sa pri konvenčných lyofilizačných postupoch vyhnúť tým, že sa naraz suší obmedzené množstvo materiálu v obmedzenej hrúbke, alebo že sa používajú veľmi nízke teploty, čo v podstate predlžuje čas, ktorý je potrebný na sublimáciu. Ani s týmito obmedzeniami však konvenčné lyofilizačné postupy nie sú schopné zabrániť spätnému taveniu.

Ešte ďalším problémom, ktorý je charakteristický pre konvenčné lyofilizačné postupy je nedostatočná odolnosť lyofilizovaných materiálov proti rozdrveniu, t.j. tieto materiály majú nízku pevnosť. Lyofilizačné metódy obvykle poskytujú produkty, ktoré sa pri manipulácii ľahko drobia. Boli uskutočnené rôzne pokusy, ako sa tomuto problému vyhnúť, pričom tieto pokusy sa zamerali jednak na techniku vymrazovacieho sušenia (lyofilizácia) a jednak na baliace metódy, tak napríklad v US patente číslo 4 305 502 je opísaný spôsob výroby tvárneného výrobku lyofilizáciou v priehlbni listu filmového materiálu. Také technológie však neprekonávajú problémy konvenčných lyofilizačných metód, pretože získané tablety sú stále ešte náchylné na drobenie pri prenose do iných obalov.

V oblasti farmaceutických prípravkov nemajú známe lyofilizované dávkovacie formy vždy dostatočnú rýchlosť rozpúšťania, keď sa dostanú do styku s príslušnými rozpúšťadlami, ako je voda, sliny a lebo gastrointestinálne tekutiny. Rýchle rozpúšťanie farmaceutickej dávkovacej formy môže mať rozhodujúci význam v tých prípadoch, kedy je žiaduce, aby farmaceutické činidlo čo najrýchlejšie vstúpilo do fyziologického systému. Tak napríklad mnoho jednotlivcov, najmä detských a starších pacientov, pociťuje ťažkosti a nepohodlie pri prehltaní pevnej, pomaly sa rozpúšťajúcej tablety alebo kapsuly. S podobnými ťažkosťami sa stretáva podávanie farmaceutických prípravkov orálnou cestou zvieratám pri ich veterinárnom ošetrení.

Bol vyvinutý rad metód lyofilizácie farmaceutických dávkovacích foriem na účely získať dávkovacích foriem, ktoré by sa rýchlo rozpúšťali. Týmito problémami sa zaoberajú napríklad patenty USA číslo 2 166 074, 3 234 091, 4 371 516 a 4 302 502 a GB patenty číslo 698 767 a 1 310 824. US patent č. 4 642 093 uvádza spôsob výroby lyofilizovaných penovitých dávkovacích foriem s použitím konvenčných lyofilizačných technológií, ktorým sa získajú rýchlorozpustné farmaceutické dávkovacie formy. Ešte ďalším problémom, ktorý je vlastný všetkým konvenčným lyofilizačným postupom, je nedostatok rovnomernej porozity lyofilizovaného produktu. Rovnomerná porozita lyofilizovaného produktu má rozhodujúci význam na neskoršie zavádzanie účinného činidla do vzniknutej liekovej formy. Existuje teda potreba vyvinúť spôsob výroby dávkovacej formy, pri ktorom by nedochádzalo k praskaniu a spätnému taveniu a pri ktorom by sa získaval výrobok s vhodnou pevnosťou aporozitou, ktorý by mal po požití vysokú rýchlosť rozpúšťania.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je pevná lyofilizovaná dávkovacia forma zahŕňajúca pórovitú sieť matricového materiálu, ktorý sa rýchlo disperguje vo vode, pričom matricový materiál zahŕňa matricotvorné činidlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho želatínu, pektín, proteín sójovej vlákniny a ich zmesi a jednu alebo viac aminokyselín obsahujúcich 2 až 12 atómov uhlíka. Pomer množstiev želatíny, pektínu, proteínu sójovej vlákniny a ich zmesi k aminokyselinám je v rozmedzí od 10 : 1 do 1 : 5. Prednostnou aminokyselinou je glycín, zatiaľ čo prednostným matricotvomým materiálom je želatína a/alebo pektín. V prevedení, ktorému sa dáva obzvláštna prednosť, obsahuje dávkovacia forma navyše manitol.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby tejto formy. Pri tomto spôsobe sa roztok matricovaného materiálu a aminokyselín, v ktorom koncentrácia matricového materiálu je v rozmedzí od 0,1 do 15 % hmotnostných, vzhľadom na roztok, podrobí lyofilizácii. Roztok matricového materiálu prednostne obsahuje asi 0,1 až asi 3 % hmotnostné matricotvomého činidla, asi 0,5 až asi 10 % hmotnostných jednej alebo viacerých aminokyselín a asi 0,5 až asi 10 % hmotnostných manitolu.

Ak sa na výrobu pevnej dávkovacej formy podľa vynálezu používa lyofilizácia, môže byť akékoľvek účinné činidlo, nachádzajúce sa v tejto dávkovacej forme, výhodne prítomné v potiahnutej forme. Pri tomto vyhotovení je účinné alebo biologicky účinné činidlo prítomné v časticovej forme a častice tohto činidla sú potiahnuté vhodnými poťahovacími činidlami na účely ochrany účinného alebo biologicky účinného činidla pred rozpúšťadlami, použitými pri výrobe, pred vodným prostredím ústnej dutiny alebo iných mukozálnych dutín alebo pred podmienkami okolitého prostredia, ktoré by mohli účinné činidlo rozpustiť alebo poškodiť. Poťahovacie činidlá môžu byť zvolené z súboru, zahŕňajúceho prírodné a syntetické polyméry, ktoré sú svojou povahou buď hydrofilné, alebo hydrofóbne, alebo iné hydrofóbne materiály, ako sú mastné kyseliny, acylglyceroly, triacylglyceroly a ich zmesi. Týmto spôsobom je možné zamaskovať chuť účinného alebo biologicky účinného činidla a pritom zaistiť, aby sa pevná dávkovacia forma rýchlo rozpúšťala pri styku s fyziologickými rozpúšťadlami. Ako príklady účinných činidiel, ktoré je možné poťahovať, je možné uviesť: acetaminofen, ibuprofen, chlórfeniramín maleát, pseudoefedrín a dektromethorfan.

Dávkovacie formy podľa tohto vynálezu sú v porovnaní s dávkovacími formami podľa doterajšieho stavu techniky pomerne robustné, najmä v prípade, že sú pripravené lyofilizáciou. Dávkovacie formy podľa vynálezu tiež majú za podmienok vysokej teploty alebo vlhkosti značne znížené alebo žiadne zmršťovanie v porovnaní s dávkovacími formami podľa doterajšieho stavu techniky, najmä s formami, vyrobenými lyofilizáciou. Dávkovacie formy podľa vynálezu sa rýchlo dispergujú vo vode, napríklad v čase kratšom nezje 10 sekúnd.

Dávkovacie formy podľa vynálezu je možné tiež pripravovať rozpúšťaním v tuhom stave. Pri tejto metóde sa odstraňuje pevné rozpúšťadlo zo stuhnutých vzoriek. Obvykle sa postupuje tak, že sa jedno alebo viac dodávkových matricotvomých činidiel (a prípadne dodávaná vzorka) rozpusti alebo disperguje v prvom rozpúšťadle, vzniknutý roztok sa nechá stuhnúť a potom sa uvedie do styku s druhým rozpúšťadlom pri teplote rovnakej alebo vyššej než je teplota tuhnutia druhého rozpúšťadla a pri teplote rovnakej alebo nižšej ako je teplota tuhnutia prvého rozpúšťadla. Prvé rozpúšťadlo v stuhnutom stave je v podstate miešateľné s druhým rozpúšťadlom, zatiaľ čo matricotvorná látka (a vzorka, ak je prítomná) sú v druhom rozpúšťadle v podstate nerozpustné. Prvé rozpúšťadlo sa tým v podstate odstráni zo stuhnutej matrice, pričom sa získa tuhá matrica (prípadne obsahujúca vzorku), ktorá v podstate neobsahuje prvé rozpúšťadlo.

Môže sa tiež postupovať tak, že sa jedno alebo viac matricotvomých činidiel (a prípadne dodávaná vzorka) disperguje alebo rozpustí v prvom rozpúšťadle a potom sa jednotkový objem vzniknutého roztoku alebo disperzie nechá stuhnúť. Stuhnutý jednotkový· objem sa privedie do styku s druhým rozpúšťadlom spôsobom, ktorý je opísaný v predchádzajúcom odseku. Pri jednom variante sa môže takto vyrobená dávkovacia forma priviesť do styku s bioaktívnym činidlom za vzniku dávkovacej formy, v ktorej je dispergované špecifické množstvo bioaktívneho činidla.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je pevný nosičový systém pre chemikálie, ktorý môže užívateľ pridať k médiu, pričom okamžite získa roztok alebo disperziu požadovanej koncentrácie. Ďalším prídavným predmetom vynálezu sú dávkovacie formy, zahŕňajúce účinné prísady, ako sú farmaceutické činidlá, živiny, diagnostické látky, cukrovinky, hnojivá a insekticídy.

Pri výrobe dávkovacích foriem podľa vynálezu dochádza k minimálnemu praskaniu alebo spätnému taveniu vyrábanej vzorky. Tieto dávkovacie formy majú vysokú rýchlosť rozpúšťania vo vhodných rozpúšťadlách, majú rovnomernú pórovitosť a vhodnú manipulačnú pevnosť, t.j. vzdorujú rozpadu alebo rozdrobeniu za normálnych podmienok výroby a manipulácie.

Dávkovacie formy podľa tohto vynálezu a najmä tie z nich, ktoré obsahujú glycín, ako jednu zo zložiek matrice, majú tieto výhody: rýchlo sa rozpúšťajú a rozpadajú, poskytujú prijemnú chuť a pocit v ústach, sú nutrične hodnotné, majú nízky energetický obsah a sú nekariogénne. V oblasti farmaceutických aplikácií sa dávkovacie formy podľa vynálezu rýchlo rozpúšťajú pri styku s fyziologickými rozpúšťadlami, ako je voda, sliny alebo gastrointestinálne tekutiny. Po požití teda farmaceutické dávkovacie formy podľa vynálezu zaisťujú rýchlejšiu dispergáciu ťarmaceutického činidla v tele.

Pre farmaceutické aplikácie môžu dávkovacie formy zahŕňať formy s mukoadhezívnymi vlastnosťami a formy, ktoré sú upravené tak, že uvoľňujú liečivo regulovanou rýchlosťou. Pričom sú tieto dávkovacie formy upravené ako formy na dodávanie liečiv do očného, vaginálneho, rektálneho alebo iného otvoru tela, ako pevné dávkovacie formy, nahrádzajúce kvapalné prípravky, ako suché medikované prípravky na topikálnu aplikáciu po znovurozpustení (rekonštitúcii), ako prípravky v podobe medikovaných jednotiek alebo listov na topikálnu aplikáciu, ako prípravky, upravené tak, že umožňujú pacientovi prijateľným spôsobom podávať liečivá s nepríjemnými organoleptickými vlastnosťami alebo ako dávkovacie formy na orálne podávanie liečiv osobám, ktoré obtiažne prehltávajú tablety alebo kapsuly.

Jednotlivé uskutočnenia tohto vynálezu je možné využívať pri rôznych aplikáciách. Aplikácie v potravinárskom priemysel zahŕňajú výrobu a úpravu sušených výrobkov, ktoré sa skladajú zo zložiek potravy; spôsob selektívnej extrakcie materiálu v tuhej forme v priebehu sušenia; výrobu cukroviniek; a výrobu dávkovacích jednotiek, ktoré slúžia na modifikáciu vlastností (napríklad chuti, farby atď.) alebo kvality pitnej vody. Veterinárne aplikácie zahŕňajú výrobu dávkovacích jednotiek na veterinárne použitie; výrobu prípravkov na použitie v akváriách a výrobu krmív. Kozmetické aplikácie zahŕňajú výrobu suchých systémov, ktoré po resolvácii (znovurozpustení alebo rekonštitúcii), slúžia medicinálnemu a kozmetickému použitiu. Diagnostické aplikácie zahŕňajú enzýmy a kofaktory a biochemické nosičove systémy. Sanitárne aplikácie zahŕňajú napríklad výrobu dávkovacích jednotiek na čistenie vody alebo výrobu parfumových nosičov na osobné použitie a na použitie v domácnosti alebo priemysle. Iné aplikácie zahŕňajú rekonštituovateľné nosičove jednotky na aplikáciu pigmentov v náterových hmotách alebo na umelecké použitie. Poľnohospodárske a záhradnícke aplikácie zahŕňajú výrobky, vyžadujúce uvoľňovanie účinných prísad za prítomnosti zálievkovej vody alebo dažďa. Z ďalších aplikácií je možné uviesť výrobu ľahko odstrániteľného tvárniaceho alebo modelárskeho materiálu alebo výrobu ľahko odstrániteľných dištančných prvkov a/alebo upevňovacích prvkov v stavebníctve a pri výrobe.

Aj keď sa nasledujúci opis zameriava na zavádzanie farmaceutických činidiel ako účinných látok, je potrebné chápať, že žiaduce vlastnosti dávkovacích foriem podľa vynálezu a spôsoby ich výroby je možné výhodne využiť v spojení s mnohými rôznymi typmi účinných činidiel.

Spôsob rozpúšťania v tuhom stave, ktorým sa vyrábajú dodávkové matrice a dávkovacie formy, sa začína tým, že sa vyrobí zmes aspoň jedného matricotvomého činidla a prvého rozpúšťadla. Táto zmes môže mať vodnú povahu a môže obsahovať rôzne chemikálie, liečivá a pomocné látky vo vhodnom prvom rozpúšťadle. Výsledná zmes sa regulovanou rýchlosťou ochladí, až úplne stuhne, a potom sa ponorí do vhodného druhého rozpúšťadla pri teplote nižšej ako je teplota topenia prvého rozpúšťadla. Stuhnuté prvé rozpúšťadlo sa v podstate rozpustí v druhom rozpúšťadle, čím vznikne tuhý produkt, ktorý je v podstate zbavený prvého rozpúšťadla a ktorý v matrici obsahuje chemikálie a liečivá, prítomné v pôvodnej zmesi. Zvyšky druhého rozpúšťadla je možné odpariť po vybratí matrice z kúpeľa druhého rozpúšťadla. Alternatívne je možné zvyšky druhého rozpúšťadla odstrániť tak, že sa vzorka privedie do styku s jedným alebo viacerými prídavnými rozpúšťadlami, ktoré majú vyššiu prchavosť ako druhé rozpúšťadlo.

Rôzne prísady, ktoré je možné pridávať do východiskovej zmesi, môžu zahŕňať matricotvomé činidlá a sekundárne zložky. Matricotvomé činidlá, ktoré sú vhodné na účely tohto vynálezu, zahŕňajú materiály, odvodené od živo číšnych alebo rastlinných proteínov, ako sú želatíny, dextríny a proteíny semien sóje, pšenice a psyllia; živice, ako je tekuté lepidlo, guarová živica, agar a xantány; polysacharidy; algináty; karboxymetylcelulózy; karagénany; dextrány; pektíny; syntetické polyméry; ako je polyvinylpyrolidón; a polypeptid/proteínové alebo polysacharidové komplexy, ako sú komplexy želatíny s tekutým lepidlom.

Z iných matricotvomých činidiel, ktoré sú vhodné na použitie pri tomto vynáleze, je možné uviesť cukry, ako je manitol, dextróza, laktóza a galaktóza; cyklické cukry, ako je cyklodextrín; anorganické soli, ako je fosforečnan sodný, chlorid sodný a kremičitan hlinitý; a aminokyseliny, obsahujúce 2 až 12 atómov uhlíka, ako je glycín, L-alanín, kyselina L-asparágová, kyselina L-glutámová, L-hydroxyprolín, L-izoleucín, L-leucín a L-fenylalanin. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, aké ďalšie vhodné matricotvomé činidlá je možné použiť pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu.

Jedno alebo viacero matricotvomých činidiel sa môže do roztoku alebo suspenzie zaviesť pred jej stuhnutím. Matricotvomé činidlo môže byť prítomné ako zložka, nahrádzajúca povrchovo aktívnu látku alebo ako prídavná zložka. Okrem toho, že vytvára matricu, môže matricotvomé činidlo napomáhať pri udržiavaní disperzie účinných prísad v roztoku alebo suspenzii. To je obzvlášť vhodné v prípade, že použité účinné činidlo, ktoré nie je dostatočne rozpustné vo vode, musí byť suspendované, skôr než rozpustené.

K prípravku je možné tiež pridávať sekundárne zložky, ako sú konzervačné látky aromatizačné látky, antioxidanty, povrchovo aktívne látky, sladidlá, látky, zvyšujúce viskozitu alebo farbiace činidlá. Ako iné sekundárne zložky je možné uviesť účinné alebo bioaktívne činidlá, ktoré majú byť dávkované alebo dodávané. Také účinné činidlá môžu zahŕňať farmaceutické činidlá, živiny, vitamíny, minerály, diagnostické látky, hnojivá a insekticídy. Ako príklady farmaceutických činidiel, ktoré je možné zavádzať do počiatočnej zmesi, je možné uviesť chlórfeniramín maleát, pseudofedrín, detromethorfan, meklizin dihydrochlorid, haloperidol, albuterol sulfát, dimenhydrinát a benzodiazepíny, ako je diazepam, lorazepam a ich kongenery. Je však treba si uvedomiť, že v súvislosti s týmto vynálezom je možné v podstate používať akékoľvek farmaceutické činidlo buď tak, že sa toto činidlo pridá do zmesi pred tuhnutím, alebo že sa privedie dodatočne do vopred vytvorenej placebovej dodávkovej matrice alebo dávkovacej formy.

Rýchlosť, akou sa vyrobená vzorka rozpúšťa, je do značnej miery závislá od voľby matricotvomého činidla alebo činidiel a ich koncentrácii. Dávkovacie formy s veľkosťou, uvedenou v nasledujúcich príkladoch, sa budú rozpúšťať alebo dispergovať dosť rýchlo, napríklad za čas kratší ako asi 10 sekúnd alebo ešte rýchlejšie, napríklad za čas kratší než asi 5 sekúnd alebo za čas ešte kratší, napríklad za asi 3 sekundy. Ako zlúčeniny (jednotlivo alebo v kombinácii) ktoré sa môžu používať ako matricotvorný materiál pri výrobe placeb alebo matríc, je možné uviesť hydroxyetylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, mikrokryätalickú celulózu, pevné zložky kukuričného sirupu, maltríny (maltodextríny), polydextrózy, pektíny, karagénan, agar, chitosan, karobovú živicu, xantánovú živicu, tragant, guarovú živicu, konjakovú múčku, ryžovú múčku, pšeničný glutén, škrobový glykolát sodný, želatínu (farmaceutickej alebo potravinárskej kvality), proteín sójovej vlákniny, škrobový proteín, papín, chrenovú peroxiodázu, glycín, manitol, cyklodextríny (vrátane betacyklodextrínu a hydroxypropyl-beta-cyklodextrínu), sacharózu, xylitol, galaktózu, dextrózu, polygalaktúronovú kyselinu, kremičitan horečnato-hlinitý, kremičitan horečnatý a prírodné íly.

Prednostné matricotvomé činidlá zahŕňajú želatíny farmaceutickej akosti, pektíny (nehydrolyzované, čiastočne hydrolyzované alebo hydrolyzované), glycín a manitol, jednotlivo alebo v zmesiach.

Ďalším predmetom tohto vynálezu sú zlepšené pevné dávkovacie formy takého typu, že zahŕňajú pórovitú sieť matricového materiálu, ktorá sa rýchlo disperguje vo vode, najmä rýchlejšie než za čas asi 10 sekúnd. Matricový materiál v týchto dávkovacích formách sa skladá z prinajmenšom asi 0, l % hmotnostného matricotvomého činidla, zvoleného zo súboru, zahŕňajúceho želatínu, pektín, proteín sójového vlákna a ich zmesi a jednu alebo viac aminokyselín, obsahujúcich asi 1 až 12 atómov uhlíka. Tieto aminokyseliny zahŕňajú napríklad glycín, L-alanín, kyselinu L-asparágová, kyselinu L-glutámová, L-hydroxyprolín, L-izoleucín, L-leucín a L-fenylalanín.

Prednostná kombinácia matricotvomých činidiel je želatína v spojení s jednou alebo viacerými aminokyselinami, obsahujúcimi 2 až 12 atómov uhlíka, najmä glyemom. V týchto kombináciách je vzájomný pomer aspoň jednej aminokyseliny k rozpúšťadlu, ktoré sa používa na výrobu roztoku matrice, v rozmedzí od asi 1 : 18 do asi 1 : 180, najmä od asi 1 : 30 do asi 1 : 100. Tento pomer je hmotnostný a vzťahuje sa na vlhký základ. Tieto matricotvomé materiály môžu ďalej zahŕňať cukry, ako je manitol, dextróza, laktóza, galaktóza, trehalóza a cyklické cukry, ako sú cyklodextríny alebo substituované cyklodextríny, najmä manitol. Ako kombináciu matricotvomých činidiel, ktorej sa dáva prednosť, je možné uviesť želatínu, glycín a manitol.

Roztok alebo suspenzia, v ktorých sa vytvára dávkovacia forma podľa vynálezu, môže ďalej obsahovať uvedené sekundárne zložky a tiež xantánovú živicu a polyméry na báze kyseliny polyakrylovej a jej solí (tiež označované názvom karboméry alebo karboxyvinylové polyméry, napríklad Carbopol^<R), ktoré sa môžu pridávať napríklad na zvýšenie viskozity.

Vzájomný pomer látok v týchto kombináciách sa môže v určitom rozsahu meniť. Pomer množstva želatíny, pektínu alebo proteínu sójovej vlákniny k aminokyseline môže byť najmä v rozmedzí od asi 10 : 1 do 1 : 5, zvlášť od asi 5 : l do 1 : 3 a výhodne od 3 : 1 do 1 : 1, pričom najvýhodnejší pomer je 1,5 : L Pomer množstva manitolu k želatíne, pektínu, proteínu sójovej vlákniny alebo ich zmesi je v rozmedzí od 5 : 1 do 1 : 5, najmä od 2 : 1 do 1 : 2, pričom najvýhodnejší pomer je 1,5 : 2.

Roztok alebo disperzia látok na výrobu matrice obsahuje 0,1 až 15, najmä 1 až 3 a zvlášť 1,2 až 2,5 % hmotnostného želatíny, pektínu, proteínu sójového vlákna alebo ich zmesi. Ďalej obsahuje 0,1 až 10, najmä 1 až 2,5 % hmotnostného aminokyseliny a 0,1 až 10, najmä 1 až 3,0 % hmotnostného manitolu, pričom zvyšok tvorí rozpúšťadlo. Typický hmotnostný pomer rozpúšťadla alebo dispergačného činidla k nerozpúšťadlovým zložkám leží v rozmedzí od asi 5 do 50, najmä od asi 10 do 30 a napríklad má hodnotu asi 20.

Podľa vynálezu je možné používať rôzne koncentrácie matricových činidiel. Prednostné koncentrácie matricotvorných činidiel vo vhodnom rozpúšťadle sú približne 0,1 až 15 % hmotnostných. Výhodnejšia je koncentrácia 0,5 až 4 % hmotnostné. Optimálne výsledky sa pri uplatnení vynálezu v odbore farmaceutických aplikácií dosahuje s použitím vodného roztoku daného matricotvomého činidla, ktorý má koncentráciu približne 2 % hmotnostné.

Koncentrácie sekundárnych zložiek, zavedených do počiatočnej zmesi, sú obmedzené predovšetkým ich rozpustnosťou v použitom rozpúšťadle. Požadovaná koncentrácia

SK 280129 Β6 je určená množstvom činidla, ktoré má byť do dávkovacej formy zavedené. Z toho dôvodu môže koncentrácia týchto zložiek v počiatočnej zmesi kolísať v rozmedzí od asi 0,0001 do 20%.

Podľa vynálezu je možné použiť rôzne rozpúšťadlá. Prvé rozpúšťadlo musí byť zvolené tak, aby rozpúšťalo a/alebo dispergovalo matricotvomé činidlá a rôzne iné činidlá, ktoré sa majú nachádzať vo vzorke. Okrem toho prvé rozpúšťadlo musí mať teplotu tuhnutia vyššiu než je teplota tuhnutia druhého rozpúšťadla. Prednostným prvým rozpúšťadlom je voda a ďalšími vhodnými prvými rozpúšťadlami sú polyetylénglykoly, karboxypolymetylény, terc.butanol, acetonitril, acetamid a fenol. Prvé rozpúšťadlo môže byť tiež tvorené vhodnou kombináciou ktorýchkoľvek z týchto rozpúšťadiel, ako napríklad zmesou vody a terc.butanolu.

Druhé rozpúšťadlo by malo pôsobiť ako rozpúšťadlo pre stuhnuté prvé rozpúšťadlo. Je výhodné, aby malo toto druhé rozpúšťadlo tiež teplotu tuhnutia nižšiu než je teplota tuhnutia prvého rozpúšťadla. Keď sa má získať v podstate suchá vzorka, ako je placebo alebo dávkovacia forma, je výhodné, aby malo druhé rozpúšťadlo pomerne nízku teplotu varu alebo pomerne vysokú tenziu pár, aby sa rýchlo odparilo z vyrobenej vzorky. Prednostné druhé rozpúšťadlá majú teda teplotu varu alebo tenziu pár takú, aby sa rozpúšťadlo ľahko odparilo pri atmosférickom alebo zníženom tlaku. Ako prednostné druhé rozpúšťadlá na použitie v kombinácii s vodou, ako prvým rozpúšťadlom, je možné uviesť látky, ktoré sú miešateľné s vodou. Tieto látky sa môžu používať v pevnom, kvapalnom alebo plynnom stave. Odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že môže byť žiaduce vyrobiť rôzne pevné prípravky, ktoré nie sú suché, ale obsahujú podstatné množstvo kvapaliny, ktorá je v nich dispergovaná. Ako druhé rozpúšťadlo sa dá použiť teda aj rozpúšťadlo s pomerne vysokou teplotu varu, ako je napríklad dimetylformamid alebo etylénglykol.

Je výhodné, keď sú zložky dávkovacej formy (matricotvorné činidlá a sekundárne zložky) v podstate nerozpustné v druhom rozpúšťadle, t.j. keď druhé rozpúšťadlo nerozpúšťa zložky vzorky. V závislosti od druhu týchto zložiek je teda možné ako druhé rozpúšťadlo použiť napríklad etanol, etanol acetón, vodu, izopropylalkohol, metylizobutylketón a kvapalný oxid uhličitý'. Druhé rozpúšťadlo môže byť tvorené tiež rôznymi zmesami uvedených rozpúšťadiel. Pri spôsobe podľa vynálezu sa môžu používať rôzne kombinácie prvého a druhého rozpúšťadla. Prednostným systémom prvého a druhého rozpúšťadla na farmaceutické účely je systém voda/absolútny etanol. V závislosti od zložiek vzorky je možné používať aj iné systémy. Ako príklady iných vhodných systémov prvé rozpúšťadlo/druhé rozpúšťadlo je možné uviesť systémy terc.butylalkohol/voda, acetamid/metanol, fenol/izobutylkctón a polyetylénglykol/alkohol.

Zmesi, ktoré sa majú nechať stuhnúť, môžu mať rôznu podobu. Môže ísť o roztoky, suspenzie, disperzie, emulzie alebo peny. Odborníci v tomto odbore sú si vedomí vhodných spôsobov, akými sa tieto zmesi môžu vyrobiť. Penová vzorka sa môže vyrobiť dispergáciou plynu v kvapaline. Prednostný spôsob výroby takých pien je opísaný v US patente číslo 4 642 903.

Zmes sa môže nechať stuhnúť s použitím akéhokoľvek vhodného spôsobu chladenia. Tak napríklad sa môže zmes previesť do vopred vytvorených foriem a potom sa tieto formy chladia na poličke mraziaceho boxu. Alternatívne sa môžu formy, obsahujúce túto zmes viesť prúdom chladného plynu alebo pary, ako je kvapalný dusík v mraziacom tuneli. Prednostným spôsobom, ktorý sa používa pri tuhnutí zmesí vo formách, spočíva v tom, že sa formy obklopia su chým ľadom a v tomto stave sa nechajú tak dlho, kým ich obsah nestuhne. Namiesto toho, aby sa používali formy, môžu sa zmesi nechať tiež stuhnúť v podobe kvapiek. Tak napríklad sa môže zmes čerpať alebo viesť pôsobením tiaže do otvoru tak, aby vznikli kvapky, guľôčky alebo poprašok malých častíc. Tieto kvapky je potom možné nechať stuhnúť tým, že sa vedú chladným plynom alebo kvapalinou, napríklad prúdom kvapalného dusíka alebo jeho pary. Ďalšia možnosť spočíva v tuhnutí kvapiek zmesi vo vychladenej kvapaline, ktorá je s touto zmesou nemiešateľná. V takých prípadoch sa relatívne hustoty kvapaliny a zmesi vola tak, aby kvapky mohli chladnou nemiešateľnou kvapalinou prejsť v priebehu svojho tuhnutia alebo alternatívne, aby stuhnuté kvapky plávali na povrchu vychladenej nemiešateľnej kvapaliny. Táto druhá alternatíva, pri ktorej stuhnutý produkt pláva, uľahčuje zhromažďovanie stuhnutých kvapiek. Ako napríklad kvapalina, ktorú je možné vychladiť a ktorá je nemiešateľná s väčšinou prevažne vodných zmesí, je možné uviesť trichlóretylén.

Výsledná stuhnutá zmes sa uvádza do styku s druhým rozpúšťadlom a pri tomto styku sa stuhnuté prvé rozpúšťadlo rozpúšťa v druhom rozpúšťadle. Kontaktný čas závisí od množstva prvého rozpúšťadla, ktoré sa má zo stuhnutej zmesi rozpustiť. Množstvo prvého rozpúšťadla má potom vzťah k veľkosti častíc stuhnutej zmesi. Potrebný čas je ďalej závislý od teploty druhého rozpúšťadla.

Je výhodné, keď má druhé rozpúšťadlo teplotu nižšiu než je teplota tuhnutia prvého rozpúšťadla. Tak napríklad, keď sa používa systém voda/etanol, môže byť teplota druhého rozpúšťadla asi 0 až -100 °C. Prednostná teplota pre tento systém je asi -4 až -20 °C.

V iných systémoch má druhé rozpúšťadlo prednostne teplotu o asi 1 až 100 °C nižšiu nezje teplota tuhnutia prvého rozpúšťadla. Výhodnejšia teplota druhého rozpúšťadla je asi o 4 až 20 °C nižšia než je teplota tuhnutia prvého rozpúšťadla. Pri týchto teplotách by malo byť množstvo druhého rozpúšťadla, ktoré je potrebné na rozpustenie prvého rozpúšťadla, v rozmedzí od asi 2- do 40-násobku celkovej hmotnosti vyrábanej dodávkovej matrice alebo dávkovacej formy.

Prednostná hmotnosť druhého rozpúšťadla na použitie pri teplote o asi 10 až 20 °C nižšej než je teplota topenia prvého rozpúšťadla, je približne 4- až 6-násobkom celkovej hmotnosti vyrábanej dávkovacej formy alebo matrice.

Prednostné množstvo etanolu na použitie pri teplote -4 až -20 °C je približne 20-násobkom hmotnosti vyrábanej vzorky. Tak napríklad na výrobu štyridsiatich jednomililitrových matríc sa používa asi 800 g etanolu. S použitím týchto prednostných teplôt a navážok druhého rozpúšťadla bude kontaktný čas matrice s druhým rozpúšťadlom približne 1 až 20 hodín. V prípade systému voda/etanol je prednostný kontaktný čas asi 2 až 10 hodín. Pri väčších veľkostiach je potrebné predĺžiť kontaktný čas. Tieto prednostné kontaktné časy a teploty umožňujú dosiahnuť pri vyrábanom prípravku maximálnu pevnosť a pórovitosť. Pre kontaktovanie zmrazenej dávkovacej jednotky alebo matrice s druhým rozpúšťadlom sú k dispozícii rôzne metódy. Tak napríklad je možné prípravok s rozpúšťadlom rozprašovať. Prednostný spôsob kontaktovania pevnej zmesi s druhým rozpúšťadlom sa vykonáva máčaním.

Tesný styk druhého rozpúšťadla s dávkovacou formou sa dosahuje kontinuálnym alebo prerušovaným miešaním druhého rozpúšťadla so vzorkou alebo prečeprávaním druhého rozpúšťadla nádobou, obsahujúcou vzorku, pričom druhé rozpúšťadlo sa prípadne môže recirkulovať. Alternatívne sa rozpúšťaniu prvého rozpúšťadla môže napomáhať mikrovlnami.

Po oddelení výslednej vyrobenej vzorky alebo produktu z druhého rozpúšťadla sa získa vzorka alebo dávkovacia forma s rovnomernou pórovitosťou a vysokou odolnosťou proti drobeniu. Získaný produkt alebo prípravok je možné ihneď nato používať, baliť alebo skladovať.

Alternatívne sa môžu prípadné zvyšky druhého rozpúšťadla odstraňovať tým, že sa produkt umiestni za zníženého tlaku do vákuovej komory, že sa prchavé druhé rozpúšťadlo vystaví pôsobeniu atmosféry pri normálnej alebo zvýšenej teplote alebo že sa cez vzorku za normálnej alebo zvýšenej teploty vedie prúd vzduchu alebo dusíka, ktorý je možné prípadne recirkulovať. Alternatívne sa tiež môže použiť sušenie, ktoré sa povzbudzuje mikrovlnami.

Pri inom uskutočnení sa produkt môže na účely odstránenia prípadných zvyškov druhého rozpúšťadla uviesť do styku s tretím rozpúšťadlom. Je výhodné, aby bolo tretie rozpúšťadlo prchavejšie než druhé rozpúšťadlo, aby sa ľahko z produktu odparilo. Tretie rozpúšťadlo je výhodne v podstate nemiešateľné so zložkami produktu.

Prípravky, obsahujúce činidlá, ako napríklad chemické látky alebo liečivá, ktoré sú nerozpustné v druhom, t.j. v rozpúšťačom rozpúšťadle, je možné vyrábať tak, že sa tieto látky alebo liečivá priamo pridávajú k disperzii alebo roztoku pred tuhnutím. Účinné činidlá, ktoré sú značne rozpustné v druhom rozpúšťadle, by sa však nemali pridávať k počiatočnej zmesi, pretože by sa ich časť mohla stratiť rozpustením v druhom rozpúšťadle v stupni procesu, pri ktorom sa prvé rozpúšťadlo rozpúšťa v druhom rozpúšťadle. Dávkovacie formy alebo matrice s obsahom takých chemikálií alebo liečiv sa môžu výhodne pripravovať tak, že sa najprv vyrobí placebová, t.j. „prázdna“ dávkovacia forma, ktorá sa potom privedie do styku so špecifickým množstvom účinného činidla v jednotkovom objeme vhodného rozpúšťadla. Také účinné činidlá môžu byť zavedené do placeba vo forme roztoku, suspenzie, disperzie alebo emulzie tohto činidla v nosičovom rozpúšťadle, ktoré je nemiešateľné s materiálmi placeba. Pritom sa účinné činidlo v podstate rozdelí v placebe. Nosičové rozpúšťadlo sa potom nechá odpariť pri normálnom tlaku a normálnej alebo zvýšenej teplote tým, že sa cez dávkovaciu formu vedie pri normálnej alebo zvýšenej teplote prúd vzduchu alebo dusíka, alebo že sa dávkovacia forma umiestni do vákuovej komory, v ktorej sa udržiava za zníženého tlaku pri normálnej alebo zvýšenej teplote. Alternatívne sa môže odparovaniu napomáhať mikrovlnami. Dávkovacia forma sa tiež môže alternatívne umiestniť do vákuovej komory, aby sa odstránili zvyšky nosičového rozpúšťadla.

Účinné činidlá, ktoré je možné dodatočne zavádzať do placeba, zahŕňajú sekundárne zložky, ktoré je možné pridávať k počiatočnej zmesi pred výrobou. Koncentrácia týchto činidiel v roztoku, ktorý sa používa na dodatočné zavádzanie činidiel do placeba, je určená množstvom činidla, ktoré má byť vo výslednej dávkovacej forme. Táto koncentrácia je obmedzená len rozpustnosťou činidla v roztoku napriek tomu, že väčšinu obmedzení, ktoré nižšia rozpustnosť spôsobuje, je možné prekonať tým, že sa placebo spracováva roztokom niekoľkokrát v sérii, alebo že sa namiesto roztoku použije suspenzia. Koncentrácia účinnej látky môže byť teda v rozmedzí od asi 0,0001 do 20 % alebo môže byť aj vyššia. Koncentrácia účinného činidla vo výslednej dávkovacej forme, či už je vyrobená tak, že sa účinné činidlo zavádza dodatočne alebo že sa konvenčným spôsobom zavádza do východiskovej zmesi, je závislá od množstva účinného činidla, ktoré má byť do vyrobenej dávkovacej formy zavedené. Táto koncentrácia je obmedzená rozpustnosťou účinného činidla v rozpúšťadle, aj keď je možné spracovávať dávkovacie formy sériovo v niekoľkých zavádzacích cykloch, aby sa koncentrácia zvýšila na požadovanú úroveň. Okrem toho je možné účinné činidlo dodatočne zavádzať do placeba vo forme suspenzie. Koncentrácia účinného činidla vo výslednej matrici alebo dávkovacej forme môže vďaka tomu ležať v rozmedzí od menej než 0,01 % do viac než 300 % hmotnostných, vzhľadom na dávkovaciu formu.

Dávkovacie formy je spôsobom podľa vynálezu možné vyrábať s rozmermi v širokom rozmedzí od asi 0,25 do asi 30 ml alebo gramov. Veľké dávkovacie formy sa môžu výhodne vyrábať technológiou rozpúšťania v tuhom stave, pri ktorej je možné vyhnúť sa dlhým sušiacim časom, ktoré by v tomto prípade vyžadovala lyofilizácia.

Ak sa používa lyofilizácia, je výhodné zmraziť roztok matricového materiálu vo formách, ktoré sú vybavené povlakom, umožňujúcim ľahké vybratie zmrazeného materiálu. Prednostné formy sú zhotovené z polypropylénu, plneného mastencom, na ktorých povrchu, ktorý’ prichádza do styku s roztokom matricového materiálu, je navarená vrstva silikónu/simethikonu.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Želatína (farmaceutickej kvality) (15 g), manitol (20 g), aspartam (20 g) a L-alanín (10 g) sa za konštantného miešania rozpustia v 935 g vody. Výsledný roztok sa starostlivo prevedie do foriem s kapacitou 1 g. Formy s ich obsahom sa asi 1 hodinu chladia suchým ľadom alebo sa rýchlo schladia v mraziacom tuneli, ktorým prechádza chladný plyn. Voda v podobe ľadu sa odstráni vhodným spôsobom (buď rozpúšťaním v tuhom stave alebo lyofilizáciou). Takto vyrobená vzorka je tvorená sieťou nosičového materiálu, ktorá sa pri orálnom podaní rýchlo rozpadne. Každá z vyrobených vzoriek váži 65 mg. Spôsob je možné opakovať, pričom sa L-alanin nahradí kyselinou L-asparágovou, kyselinou L-glutámovou, L-hydroxyprolínom, L-izoleucínom, L-leucínom alebo L-fenylalanínom, buď jednotlivo, alebo v kombinácii.

Príklad 2 Látka A:

Pektín (20 g) sa rozpustí vo vode za zohrievania a stáleho miešania. Vzniknutý roztok sa 15 minút zohrieva v autokláve na 121 °C. Takto spracovaný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa vhodným spôsobom vysuší. Vysušený, v autokláve spracovaný pektín sa premyje etanolom. Pektín, premytý etanolom sa odfiltruje a vhodným spôsobom vysuší. Premytý práškový pektín sa použije pri výrobe látky so zložením B.

Látka B:

Suchý pektín, premytý etanolom (12 g), pektín (5 g), manitol (20 g), aspartam (5 g) a L-alanín (20 g) sa za konštantného miešania rozpustí v 938 g purifikovanej vody. Vzniknutý roztok sa spracuje spôsobom, opísaným v príklade 1. Vyrobená vzorka váži 62 mg a rýchlo sa rozpúšťa vo vode a v ústach.

Príklad 3

Manitol (20 g), kyselina L-glutámová (25 g) a aspartam (5 g) sa rozpustí v 942 g purifikovanej vody. Vo vzniknutom roztoku sa disperguje proteín sójovej vlákniny (30 g) a xantánová živica (0,5 g). Vzniknutá disperzia sa spracuje spôsobom, opísaným v príklade 1. Vyrobená vzorka je tvorená sieťou nosičového materiálu, ktorá sa rýchlo (za 1 až 5 sekúnd) rozpadne pri orálnom podaní. Každá vyrobená vzorka váži 58 mg.

Príklad 4

Želatína (farmaceutickej akosti) (15 g), glycín (10 g), manitol (20 g), aspartam (13,2 g), kyselina glutámová (2 g), žltá D&C č. 10 (0,02 g) a červeň FD&C č. 40 (0,02 g) sa rozpustí za zohrievania a stáleho miešania v purifikovanej vode (564,3 g). Výsledný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti. K 624,6 g tohto roztoku sa za konštantného miešania pridajú 3 g oranže, sušenej rozprašovacím sušením, 1 g prírodného a umelého presladidla a 11 g umelej malinovej príchuti. Zmes sa mieša tak dlho, kým nevznikne homogénna disperzia.

V tejto aromatizovanej zmesi sa rovnomerne suspenduje jemný práškovitý acetaminofen, ktorý'je tvorený účinnou prísadou, zapuzdrenou do hydrofóbnej matrice, ako sú mastné kyseliny a ich acylglyceroly. Výsledná suspenzia sa prevedie do foriem s objemom 1,5 ml. Formy s ich obsahom sa zmrazia v mraziacom tuneli, ktorým prechádza chladiaci plyn. Voda v podobe ľadu sa odstráni lyofilizáciou. Pritom vznikne vzorka, t.j. sieť nosičového materiálu, ktorá sa pri orálnom podaní rýchlo rozpadne. Každá z vyrobených jednotiek obsahuje 250 mg acetaminofenu.

Príklad 5

Želatína (farmaceutickej akosti) (15 g), glycín (10 g), manitol (20 g), aspartam (13,3 g), kyselina glutámová (2 g), žltá D&C č. 10 (0,02 g) a zeleň D&C č. 5 (0,02 g) sa za zohrievania a konštantného miešania rozpustí v purifikovanej vode (597,5 g). Výsledný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti. K 644,9 g tohto roztoku sa za konštantného miešania pridá 7,5 g medovej-citrónovej-lyptovej arómy a 1 g prírodných a umelých aróm. Zmes sa mieša tak dlho, kým nevznikne homogénna disperzia.

K tejto aromatizovanej zmesi sa rovnomerne suspenduje jemný práškovitý ibuprofen, ktorý je tvorený účinnou prísadou, zapuzdrenou do hydrofóbnej matrice, ako sú mastné kyseliny a ich acylglyceroly. Výsledná suspenzia sa prevedie do foriem s objemom 1,5 ml. Formy s ich obsahom sa zmrazia v mraziacom tuneli, ktorým prechádza chladiaci plyn. Voda v podobe ľadu sa odstráni lyofilizáciou. Pritom vznikne vzorka, t.j. sieť nosičového materiálu, ktorá sa pri orálnom podaní rýchlo rozpadne. Každá z vyrobených jednotiek obsahuje 200 mg ibuprofenu.

Príklad 6

Želatína (farmaceutickej akosti) (15 g), glycín (10 g), manitol (20 g), aspartam (13,3 g), kyselina glutámová (2 g), zeleň FD&C č. 3 (0,01 g) a červeň FD&C č. 40 (0,02g) sa za zohrievania a konštantného miešania rozpustí v purifikovanej vode (761,7 g). Výsledný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. K 822 g tohto roztoku sa za konštantného miešania pridajú 3 g umelej hroznovej arómy a 1 g prírodných a umelých presladidlových aróm. Zmes sa mieša tak dlho, kým nevznikne homogénna disperzia.

K tejto aromatizovanej zmesi sa rovnomerne suspenduje jemný práškovitý fenylpropanolamín hydrochlorid/chlórfeniramin maleát, ktorý je tvorený účinnou prísa dou, zapuzdrenou do hydrofóbnej matrice, ako sú mastné kyseliny a ich acylglyceroly. Výsledná suspenzia sa prevedie do foriem s objemom 0,5 ml. Formy s ich obsahom sa zmrazia v mraziacom tuneli, ktorým prechádza chladiaci plyn. Voda v podobe ľadu sa odstráni lyofilizáciou. Pritom vznikne vzorka, t.j. sieť nosičového materiálu, ktorá sa pri orálnom podaní rýchlo rozpadne. Každá z vyrobených jednotiek obsahuje 25 mg fenylpropanolamín hydrochloridu a 4 mg chlórfeniramín maleátu.

Príklad 7

Želatína (farmaceutickej akosti) (15 g), glycín (10 g), manitol (20 g), aspartam (13,3 g), kyselina glutámová (2 g) sa za zohrievania a konštantného miešania rozpustí v purifikovanej vode (665,5 g). Výsledný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. K 725,8 g tohto roztoku sa za konštantného miešania pridá 5 g metollyptovej arómy. Zmes sa mieša tak dlho, kým nevznikne homogénna disperzia.

V tejto aromatizovanej zmesi sa rovnomerne suspenduje jemný práškovitý ibuprofen, ktorý je tvorený účinnou prísadou, zapuzdrenou do hydrofóbnej matrice, ako sú mastné kyseliny a ich acylglyceroly. Výsledná suspenzia sa prevedie do foriem s objemom 1,5 ml. Formy s ich obsahom sa zmrazia v mraziacom tuneli, ktorým prechádza chladiaci plyn. Voda v podobe ľadu sa odstráni lyofílizáciou. Pritom vznikne vzorka, t.j. sieť nosičového materiálu, ktorá sa pri orálnom podaní rýchlo rozpadne. Každá z vyrobených jednotiek obsahuje 60 mg pseudoefedrín hydrochloridu.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevná lyofilizovaná dávkovacia forma zahŕňajúca pórovitú sieť matricového materiálu, ktorý sa rýchlo disperguje vo vode, pričom matricový materiál zahŕňa matricotvomé činidlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho želatínu, pektín, proteín sójovej vlákniny a ich zmesi a jednu alebo viac aminokyselín obsahujúcich 2 až 12 atómov uhlíka, vyznačujúca sa tým, že pomer množstiev želatíny, pektínu, proteínu sójovej vlákniny a ich zmesi k aminokyselinám je v rozmedzí od 10 : 1 do 1 : 5.

2. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že pomer množstiev želatíny, pektínu, proteínu sójovej vlákniny a ich zmesi k aminokyselinám je v rozmedzí od 5 : 1 do 1 : 3.

3. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že pomer množstiev želatíny, pektínu, proteínu sójovej vlákniny a ich zmesi k aminokyselinám je v rozmedzí od 3 : 1 do 1 : 1.

4. Dávkovacia forma podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúca sa tým, že ako aminokyseliny obsahuje glycín, kyselinu L-asparágovú, kyselinu L-glutámovú, L-hydroxyprolín, L-izoleucín, L-leucín a/alebo L-fenylalanin.

5. Dávkovacia forma podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúca sa tým, že prídavné obsahuje cukor zvolený zo súboru zahŕňajúceho manitol, dextrózu, laktózu, galaktózu, trehalózu, cyklodextríny a substituované cyklodextríny.

6, vyznačujúca sa tým, že prídavné obsahuje účinné činidlo.

6. Dávkovacia forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že ako matricotvomé činidlo obsahuje želatínu, ako aminokyselinu obsahuje glycín a ďalej obsahuje manitol.

Ί. Dávkovacia forma podľa niektorého z nárokov 1 až

7, vyznačujúca sa tým, že roztok materiálu matrice prídavné obsahuje plyn, ktorý je v ňom dispergovaný za vzniku penovitej dávkovacej formy.

8. Dávkovacia forma podľa niektorého z nárokov 1 až

9. Dávkovacia forma podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že prídavné účinné činidlo je v časticovej forme, pričom častice účinného činidla sú potiahnuté povlakom obalovej látky.

10. Dávkovacia forma podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obalovou látkou je mastná kyselina, acylglycerol, triacylglycerol alebo ich zmes.

11. Dávkovacia forma podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že prídavné obsahuje xantánovú živicu alebo polyméry na báze kyseliny polyakrylovej alebo jej soli.

12. Spôsob výroby dávkovacej formy podľa niektorého z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa roztok matricového materiálu a aminokyselín, v ktorom koncentrácia matricového materiálu je v rozmedzí od 0,1 do 15 % hmotnostných vzhľadom na roztok, podrobí lyofilizácii.

13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že koncentrácia matricového materiálu je v rozmedzí od 0,1 do 3 % hmotnostných.

14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že roztok matricového materiálu obsahuje 0,5 až 10 % hmotnostných jednej alebo viacerých aminokyselín a 0,5 až 10 % hmotnostných manitolu.

15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 12 až 14, v y značujúci sa tým, že zahŕňa dodatočný stupeň napúšťania prázdnej dávkovacej formy vopred určeným množstvom účinného činidla.