JPH07508525A - 控えめな水溶性をもつ医薬物質の固体及び液体溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 控えめな水溶性をもつ医薬物質の固体及び液体溶液本発明は、１００Ｄ以上の分 子量をもつ親水性ペプチドにおいて控えめな水溶性をもつ医薬物質の分子的に分 散した分布を有する、控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤に関する。

従って本発明は、控えめな水溶性医薬物質を含むかかる製剤の調製のための方法 に関する。

本発明は同様に、控えめな水溶性をもつ医薬物質のかかる製剤を含む薬学製剤に も関する。

控えめな水溶性をもつ物質に可溶性を付与する、つまり可溶化するという問題は 、例えば薬学的技術において充分に知られている。

溶解され解離されていない状態にある物質の存在は、生体内の物質の吸収にとっ て欠くことのできない必要条件である。この問題を補正するためには、いくつか の可能性が存在する。

分子自体に対する変化には、塩形成又は親水性分子ラジカルの導入といった措置 か含まれる。かかる介入によるとより優れた水溶性をもつ化合物か誘導されるか 、これらはその元来の分子構造において変更されているか、又は解離されている のである。

例えばエタノール又はポリエチレンといった有機溶剤を例えば液体製剤中で使用 することは、生理学的媒質内での水性希釈液てはかくして溶解状態に保たれた物 質が沈澱する可能性かあり従って吸収不能であるということに留意すると、つね に望ましいことでもなけれは将来性あることてもない。

可溶化剤として界面活性剤か利用されるか又は水溶性複合体（例えばノクロデキ ストリン含有化合物）か調製される場合、例えば、かかる物質の膜損傷性細胞作 用といった望ましくない副作用に留意しなくてはならない。

最後に、尿素又はＮ−メチルアセトアミドといったハイドロトロピー物質につい ても言及しておかなくてはならないが、これらは、真正溶液を得るため２０〜３ ０％の濃度で使用されなくてはならない。

要約すると、かくして、これまでの先行技術は満足のいく溶液を全く提供してく れず、多くの場合において、特定の問題を呈する物質のための適切な可溶化はな お見い出されていない。

この事実は、控えめな水溶性をもつ医薬物質の医薬製剤がその調製及び治療での 使用に関して批判的に評価されるべきであるということを意味している。

従って、本発明は、望ましくない副作用をひき起こす有機溶剤又は可溶化剤の存 在と直接結びつけられることなく、製剤の貯蔵中及びユーザー又は患者によるそ の使用中の両方において医薬物質の溶解した（分子的に分散した）状態が単純に 確保されるような形に、控えめな水溶性をもつ医薬物質を変換するという目的に 基づくものである。

控えめな水溶性をもつ医薬物質を含み先行技術について言及した欠点を回避し、 従ってかかる物質の効力及び生物学的利用能を改善する薬剤を開発して、かかる 薬物の有効な治療的利用を達成することか、特に本発明の目的である。

この目的は、　１００Ｄ以上の分子量をもく親水性ペプチドにおいて控えめな水 溶性をもつ医薬物質の分子的に分散した分布を有する、控えめな水溶性をもつ医 薬物質を含む製剤によって達成される。

この目的はさらに、請求の範囲第２４項に記載の控えめな水溶性をもつ医薬物質 を含むこのような製剤の調製方法によっても達成される。本発明に従った製剤及 びその調製方法の実施態様が、サブクレ−ムに言及され請求されている。

最後に、この目的は、控えめな水溶性をもつ医薬物質のかかる製剤を含む薬学製 剤によって達成される。

かくして、本発明は、１００Ｄ以上の分子量を有する親水性ペプチドかそれ自体 、それ以上存機溶剤又は可溶化剤を付加する必要か全くないように溶解された形 で控えめな水溶性をもつ医薬物質を安定化させるのに充分なものである、という 全く驚くべき発見事実に基づくものである。

本発明に従ったかかるシステムは、液体水性溶液の形をしていてもよいが、適切 な方法（例えば噴霧乾燥又は凍結乾燥）により溶剤を除去することも可能である 。かくして乾燥された製品は、水を添加することによって又は生理学的媒体の中 で溶解してその初期状態に戻すこと（再分解させること）ができる。

本発明に従うと、医薬物質又は医薬物質混合物は、分子的に分散した形で存在す る。

分子的に分散した含有量か分散したシステムに変化するその医薬物質に特定の範 囲及び限界濃度は、特に高い親油性領域含有量をもつ適切な親水性ペプチドなと を選択するとこによって、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤などの親 水性ペプチドのらせん性に影響を及ぼすことのできる添加剤によっても調整可能 である。

この情況下て、本発明に従った形の医薬物質は、部分的に分子的に分散している ことも、又部分的に分散していることもてきる。かくして医薬物質は、粗分散形 態に至るコロイド分散形態で存在することもてきる（ＡＬＦＡＴＥＣ−Ｐｈａｒ ｍａ　ＧｍｂＨの数多くの特許出願中で詳細に記述されているナノゾル）。

グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン 、ソルビトール、ソルビタン混合物、ソルビトール溶液、グルコースシロップ、 ポリオール及び糖アルコール、及びその混合物から成るグループの中から選ばれ た軟化剤を付加することにより、ＡＬＦＡＴＥＣ−Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨの数 多くの特許出願に記述されている従来の軟質ゼラチンカプセル又は超低温ペレッ トについて知られているような半固体からゲル様のコーシステンシーも打ち立て ることかてきる。

本発明の中て親水性ペプチドというのは、アミノ酸又はその誘導体から構築され １００Ｄ以上の分子量をもつ天然に発生する、合成の又は部分的に合成の物質を 意味するものとして理解される。

これは特に、コラーゲン、コラーゲン誘導体又は、ゼラチン、分別されたゼラチ ン、コラーゲン水解物及びゼラチン誘導体及びそれらの混合物の中からのコラー ゲンから誘導された物質でありうる。

例えば、植物タンパク質、植物タンパク質加水分解物、エラスチン加水分解物、 アルブミン、カゼイン加水分解物及びカゼイン及びそれらの混合物といった親水 性ペプチドも又、本発明に従ってこの定義の中に含まれる。

さらに、控えめな水溶性をもつ医薬物質のための可溶化物質としての親水性ペプ チドの使用は、水溶液中の医薬物質の安定化という利点を提供するのみならず、 さらに遠大な利点も有している。

医薬物質は、一方では例えば光、大気内酸素などの外部的影響から保護された状 態で本発明に従った製剤の中に存在している。本発明に従った製剤か固体の再溶 解可能な形で存在する場合、湿気又はさらなる湿気の進入からの敏感な医薬物質 の保護が確保される。従って、このような医薬物質はその製剤中で、分解プロセ スによる活性の損失以前には活性であることが同時に立証されている。

親水性ペプチド特にコラーゲンから誘導された物質は、本発明に従った製剤中で 、控えめな水溶性をもつ医薬物質のもつ不快な味を隠すことかできるというさら なる利点を有する。この味隠しは、軟化剤としてのその特性に加えて有利にも非 う食発生特性をもつ甘味料の機能を有するソルビトールの添加によってさらに強 化できる。

医薬物質全般の吸収の生理学的背景及び本発明に従ったペレット製剤の改善され た吸収率を適切に説明するためには、まず第１に、関連する出版物にも記述され ているとおり、医薬物質の生理学的吸収のメカニズムを考慮することが必要であ る。それでも、本発明は、それに従って発生する現象を科学的に説明しようとす る以下の試みに束縛されるものてはなく、又それによって制限されるものてもな い。

現在わかっているところでは（Ｂｒｏｄｉｅ　ｅｔ　ａｌ、、に従った理論）、 医薬物質の受動的吸収は、次の条件か存在するときに起こる：ａ）胃腸膜が脂質 にバリヤとして作用する。

ｂ）医薬物質が、溶解した、帯電していない、つまり非イオン化形態でのみ摂取 される。

Ｃ）酸性医薬物質は優先的に胃の中で吸収され、塩基性医薬物質は優先的に腸内 で吸収される。

生体内に医薬物質か経口摂取された後、その吸収すなわち大循環への移送（バイ オフェーズ）は、次のような理学的バリヤ（図３参照）によって著しく妨げられ る：すなわち−粘液膜及びそれに付着している水性層によって、−腸の上皮細胞 の細胞膜とそれに共有結合された多糖外皮、及び−上皮細胞をその先端側で互い に接合させるいわゆる「密着結合」。

これらのバリヤは、医薬物質の吸収か主に、脂質２重層を通してその分布メカニ ズム及び電荷状態に従って起こることを意味している（いわゆる受動的拡散）。

胃腸管全体の上皮細胞は、ムチン（糖タンパク質）、電解質、タンパク質及び核 酸を含む粘液層で覆われている。特に糖タンパク質は、粘液の主成分つまり水と 共に粘性ゲル構造を形成し、この構造は主として、下に横たわる上皮層のための 保護機能をもつ。粘液層は多糖外皮を介して上皮細胞の頂部表面に結合されてい る。多糖外皮は同様に、上皮細胞のＭ２重層のユニットに共存結合されている糖 タンパク質構造を存する。２重膜の両親媒性分子に直接又は取込まれたタンパク 質の２重膜に対して共有結合されている多糖外皮の分岐した多糖は、電荷をもっ Ｎ−アセチル−ノイラミン酸及び硫酸塩ラジカルを有し、従って負の電荷を受け 、かくして、医薬物質の帯電した分子又は静電荷を受けた粒子の静電結合又は忌 避作用が導かれる可能性かある。上皮細胞は、リン脂質２重層を含み、この中に その疎水性領域を介してタンパク質が固定される。リン脂質２重層とその親油性 含量は、吸収されるべき医薬物質の輸送に対するさらなるバリヤを表わす。

本発明に従った製剤中の医薬物質は明らかに分子的に分散した（溶解した）形態 及び親水性ペプチドと結合する接合体の両方の中に存在し、そのため既知の吸収 バリヤをよりうまく克服でき、本発明に従った製剤の生物学的利用能を大幅に増 大することができる。

我々自身の研究により、従来の製剤と比較したこのような増大がインビボ吸収て 達成できるということが立証された。

要約すると、かくして本発明は、　１００Ｄ以上の分子量をもつ親水性ペプチド 内の分子的に分散した分布からの控えめな水溶性をもつ医薬物質のインビボ吸収 の程度が従来の製剤に比べて５０％〜１００％増大している、控えめな水溶性を もつ医薬物質の薬学製剤を提供するものである、と言うことかできる。

吸収の増大に加えて、市販の調製物に比べて血漿濃度の増大及びその中てのより 高速な増大も発見されるはずである。

さらに、本発明に従った製剤からの医薬物質の吸収速度の増大は、例えば薬学製 剤の経口投与を考えた場合に、きわめて印象的に立証可能である。

本発明に従った製剤を生理学的媒体内で再度溶解させた後、控えめな水溶性をも つ医薬物質の分子的に分散した分布が驚くべきことに保持されている。医薬物質 のその製剤からの放出は、可溶化剤を含む従来の製剤とは対照的に、先行する平 衡プロセス無く起こる。

ゼラチン又はコラーゲンから誘導された物質からの、吸収されるべき物質と共に 形成された分子内及び分子間の接合体又は封入体に起因する沈殿又は凝結（フロ キュレーション）はさらに、効果的に防止される。この囲い込んでいる（粘性） ゾル層は、例えば生理学的影響から医薬物質を保護し、そのため、ゼラチンとの 接合体から移動しなくなっている。薬物形態からの放出からそれに続く吸収に至 るまでの医薬物質の分子的に分散した分布の保持は、この要領で有利にも確保さ れている。この保護は、製剤の中に緩衝物質（例えばリン酸水素二ナトリウム） なとの慣習的な薬学的助剤をとり込むことによってさらに強化できる。

生理学的媒体の中で溶融する、控えめな水溶性をもつ医薬物質及びゼラチンの本 発明に従った組成物はさらに、粘膜表面に対する高い親和性を示す。粘膜に対す るこの付着又は粘着（生物付着）は、医薬物質と生理学的吸収バリヤの間に直接 的接触をひき起こす。

驚くべきことに、湿潤性か弱いことから従来の結晶質形態では生物学的利用能に 問題かある医薬物質か、生理学的媒質の中で本発明に従った固体の又は乾燥した 製剤から、このような問題無く再度溶解され、分子的に分散した形で吸収のため 利用可能である。このような理由から、控えめな水溶性をもつ医薬物質を全く適 切に湿潤可能なものにするため従来の製剤には必要でかつ慣習的なものであるよ うな界面活性剤又は湿潤剤を比較的大量に使用しなくてすむことになる。

驚くべきことに、本発明に従った製剤内での医薬物質の分子的に分散した分布の ため、医薬物質の結晶改質に対するさらなる変化は全く起こらない。かくして本 発明は、対応する薬物形態の調製又は貯蔵中の改質変化の傾向をもち従って生物 学的利用能の問題を結果としてもたらすような医薬物質のためにも、有利に利用 することができる。

時間決定要因として、本発明に従った製剤からの溶解作業は、選択された親水性 ペプチドの性質及び組成のみに左右され、放出中に加減されうる。

ゼラチンは、コラーゲン含有材料から得られ、調製方法に応じて異なる特性をも つ硬タンパク質である。これは基本的に４つの分子量分画を含み、これらは分子 量及び重量百分率含有量の関数として物理化学的特性に影響を及ぼす。例えば、 マイクロゲル（１０７〜１０”Ｄ）含有量が高くなればなるほど、水溶液の粘度 も高くなる。市販のグレードは、最高１５重量％のマイクロゲルを含む。アルフ ァーゼラチン及びそのオリゴマーの分画（、９，５Ｘ１０’　／１０’〜１０＠ Ｄ）の分画は、ゲルの堅さにとって決定的なものであり、通常１０〜４０重量９ ６である。アルファーゼラチンより低い分子量は、ペプチドと呼ばれ、従来のゼ ラチングレードの最高８０重量％を構成しうる（低−ブルーム）。

ゼラチンは、分子組成によって左右される温度及び濃度依存性のゾル−ゲル変換 特性をもつ。ブルーム（Ｂｌｏｏｍ）定格は、ゲル形成能力を決定する従来の方 法として記述される。低い商業グレードは５０ブルームから始まり、高−ブルー ムグレードは約３００ブルームである。

化学的及び物理的特性は、調製方法に応じて変化し、特に穏やかな条件下（低含 有量の右旋アミノ酸及びペプチド）で得られたゼラチングレードは、短かいゾル −ゲル変換速度と３７°Ｃ以上の融点（１０９６強度の溶液として測定された場 合）を有する。ゼラチン内のコラーゲンの二次及び三次構造は、特に穏やかな調 製手順の場合、大幅に保持される。

分別されたゼラチンは、特殊な場合のゼラチンであり、例えば限外ろ過といった 特別な調製技術により従来のゼラチンから得られる。

組成は、例えばアルファ領、二量体及び三景体鎖又はマイクロゲルといった個々 の分画の混合又はペプチド（分子量＜　９．５ＸｌＯ’　Ｄ）の除去によって変 動可能である。

セラチン又は分別ゼラチンはさらに、保護コロイド作用を伴う優れた界面活性剤 特性と乳化剤特性を有する。

コラーゲンは、その天然形態において、水溶性である。特殊な調製方法のため、 今日では、約３００．０００　Ｄの平均分子量をもつ可溶性タイプのコラーゲン か存在する。

コラーゲン誘導体は、例えば架橋剤を用いて三次元で架橋統合させたり例えば異 なる要領て化学的に架橋統合させることのできる変性コラーゲン分子である。

セラチン誘導体は、例えば血漿増量剤としても知られているスクソニル化ゼラチ ン、架橋ポリペプチド又はオキシポリゼラチンといった化学的に変性されたゼラ チンである。このような血漿増量剤は、同様に、特殊な電解質添加物を含んでい る可能性もある。

コラーゲン加水分解物というのは、圧力下の加水分解によって又は酵素的にコラ ーゲン又はゼラチンか得られ、もはやゾル−ゲル遷移能力をもっていない生成物 として理解される。

コラーゲン加水分解物は、冷水中で直ちに溶解でき、分子量組成は数百りから９ ．５Ｘ１０’　Ｄ以下まででありうる。酵素的経路で得られた生成物は、分子組 成がより均質で、同様に優れた界面活性剤及び乳化剤作用を有する。

植物タンパク質及びその加水分解物は、その特性においてコラーゲン加水分解物 に大幅に一致する新しく開発された生成物である。

これらは好ましくは小麦及び大豆から得られ、例えばそれぞれ２００、０００〜 ３００．０００　Ｄ又は１．０００〜１０．０ＯＯＤの分子量を有する。

エラスチン加水分解物はエラスチンから酵素的に得られ、高い含有量の非極性ア ミノ酸を伴うポリペプチド単鎖で構成されている。

従ってこれらは又親油性の系の中でも使用できる。エラスチン加水分解物は、２ ．０００〜３，０ＯＯＤの分子量を有し、皮ふ上できわめて高い薄膜形成性をも つ。

医薬物質は、例えば親油性相互作用、水素ブリッジ、イオン相互作用、極性相互 作用、双極子相互作用などにより、親水性ペプチドのらせん領域内で分子的に分 散した形状で安定化させることができる。

らせん性は、分子組成、多分子度、ペプチドユニット内のアルファＣ原子のラセ ミ化度、プロリン及びヒドロキシプロリンの含有量及び球らせん性アミノ酸含有 量によって左右される。これらのパラメータは、適切な調製方法により広い限界 内で影響を受ける可能性かある。

本発明に従った製剤か再度溶解された時点で、これらのらせん構造はきわめて急 速に、なかでも生理学的媒質内で３７℃で再構成される。これは、存在する親水 性ペプチドの濃度が非常に低い場合でさえ起こる。

分子範囲内のこのような順序原理のため、医薬物質は分子的分散形態（接合体形 成）の中でらせんに付加された状態にとどまり、かくして沈殿又は凝集から効果 的に保護される。従って、理想的にも、本発明に従ったこのような安定化された 系から直接医薬物質を吸収することが可能である。

熱に対してきわめて不安定な医薬物質の場合、本発明のもう１つの実施態様は、 有利にも、例えば凍結乾燥などにより熱を用いずに室温といった低温のみで調製 される本発明に従った特性をもつ製剤を提供できるようにしている。この手順に おいては、１０’以下で最大の分子量分布をもつ、植物タンパク質、植物タンパ ク質加水分解物、エラスチン加水分解物、コラーゲン加水分解物、冷水中で可溶 なゼラチン及びゼラチン誘導体及びその混合物から成るグループの中から選ばれ た親水性ペプチドを使用することかできる。

本発明のこの実施態様はさらに、一般に２分以内で特に急速に冷水中で溶解する 製剤を提供する。かかる製剤は、腸管外投与のための薬学的に速効性の形態及び 製剤ならびに内用及び外用の飲用溶液又はインスタント製剤の調製のために適し ている。

例えばゼラチン又は分別ゼラチンといったようなゾル−ゲル形成特性をもつ親水 性ペプチドも、本発明に従って使用することかできる。その分子組成に応じて、 例えば３７°Ｃて水性媒質内で急速に又は緩慢に医薬物質を放出する固体製剤の ためにこのような物質を使用することができる。

医薬物質を線形的に放出する特効性形の調製のために、緩効性製剤を使用するこ ともてきる。

親水性ペプチドに加えて、例えばアルギネート、セルロース誘導体、ポリビニル ピロリドン、天然に発生するてんぶん又は化工てんぶん、ポリアクリル酸及びメ タクリル酸とメタクリル酸エステルの重合体、親水性ゴムなと、及びそれらの混 合物といった慣習的な助剤をかかる持続放出性製剤のための遅延用に使用するこ とができる。

本発明に従った製剤の調製のためには、例えばシトラール、キシロース又はその 他のアルドースなどの薬学的に受容可能な架橋剤も有利に使用できる。

遅延目的でのその使用に加えて、これらの物質は又、特にゼラチンに少量付加し た場合その他の効果を有しうる。例えば、これらはセラチンの三重らせんを互い に結合する特性を有する。これが数カ所だけでも起こった場合、ゼラチン高分子 の特性は、医薬物質が分子的に分散した形での分子の会合において効果的に安定 化し固定されるような形て保持される。

親水性ペプチド、例えばゼラチン又は分別ゼラチンのらせん構造は、さらに、例 えば軟化剤、界面活性剤などの添加剤により大きく影響されうる。かくして、例 えば、グリセロール、ポリエチレングリコールなどは、らせんコンホメーション の形成を促進し、又本発明に従った分子的に分散したシステムの安定化に有利に 貢献する。

驚くへきことに、軟化剤とゼラチンの組合せはいわゆる「エンハンサー」　（吸 収促進物質）として作用することがさらに発見された。

かくして医薬物質の吸収プロセスは著しく容易になり又加速され、なかでも先行 技術の製剤に比へ大幅に増大させられる。

従って、本発明は、同様に、コラーゲン、コラーゲン誘導体、ゼラチン、分別ゼ ラチン、コラーゲン加水分解物、ゼラチン誘導体、植物タンパク質、植物タンパ ク質加水分解物、エラスチン加水分解物、アルブミン及びカゼイン加水分解物； カゼイン及びその混合物から成るグループの中から選ばれた少なくとも１つの親 水性ペプチドと、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、トリアセチン、ソルビトール、ソルビタン混合物、ソルビトール溶液、グル コースシロップ、ポリオール及び糖アルコール及びそれらの混合物から成るグル ープの中から選ばれた軟化剤の組合せを含むエンハンサ−をも提供する。

本発明のもう１つの実施態様は、か（して例えばレニン拮抗物質といった控えめ な水溶性ペプチド医薬物質の中に特に見い出されるへきものである。ペプチド医 薬物質は、投与の後胃腸管内の生理学的酵素による増大した酵素的衰弱を受ける （吸収前でさえ不活性化か見られる）ことから、例えば保護基の導入といった誘 導体化により胃腸内酵素に対してペプチド医薬物質を安定化する試みが行なわれ ている。しかしながら、かかる医薬物質分子の親油性はかくして増大し、このこ とはその水溶性の劣化と関連している。

かかる誘導体化されたペプチド医薬物質は、本発明に従った分子的に分散した分 布の調製に特に適したものでありうる。親水性ペプチドのらせん構造内の親油性 領域と親油性分子部分の相互作用は、ここでは、分子的に分散したシステムの安 定化のために有利に活用することかできる。

ペプチド医薬物質を含む本発明に従ったかかる製剤は、慣習的な浸透促進物質（ エンハンサ−）又はプロテアーゼインヒビターを同時に含んでいる可能性がある 。

従来の浸透促進物質は、例えば以下のグループに分割することかできるニ ー　キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）　、クエン酸、 サリチレート、コラーゲンのＮ−アシル誘導体又はコラーゲンから誘導された物 質及びベータージケトン（エナミン）。

−界面活性剤、例えば　カウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−９ラウ リルエーテル、及びポリオキシエチレン−２０セチルエーテル −非界面活性剤、例えば非飽和環式尿素化合物及びｌ−アルキル−及び１−アル ケニル−アザシクロアルカノン誘導体；−胆汁酸塩及び誘導体、例えばデオキシ コール酸ナトリウム塩、グリココール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸 ナトリウム（ＳＴＤＨＦ）及びグリコジヒドロフシジン酸ナトリウム；−脂肪酸 及び誘導体、例えばオレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、アシルカルニチン及 びアシルコリン及びそのモノ−及びジグリセリド。

この要領で、特にペプチド医薬物質の場合、胃腸管内でのその既知の低い吸収速 度は、付加的な浸透促進物質無しの本発明に従った製剤を用いていずれにせよす てに可能であるものに比べてさらに増大されうる。

例えばゼラチンといった親水性ペプチドは同様にここではもう１つの特性も有し ている。つまり、慣習的浸透促進物質の粘膜刺激作用か、効果的に減少されつる 。

本発明に従った製剤か軟化剤を含む場合、これらは半固体乃至はゲル様のコンシ スチンシーを有することができ、又例えば単一用量の薬物形態として超低温ペレ ットの形で、又は例えば軟質ゼラチンカプセル内でカプセル充てん物として使用 可能である。

数多くの場合における従来のカプセル充てん物の処方には、存機溶剤、複雑な組 成の溶剤混合物及び例えばポリエチレングリコール、１．２−プロピレングリコ ール、１．３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１．２−プロパンジ オール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン共重合体、テトラヒドロフ ルフリルアルコール及びその他の多価アルコールなとの可溶化剤中の控えめな水 溶性をもつ医薬物質の溶液か含まれる。

かくして本発明に従った系か従来の軟質ゼラチンカプセルのための充てん物とし て利用される場合、以下の利点か結果として得られる。

−複雑な組成の従来の溶剤混合物（上述）の量を減少させることかでき、又個々 の成分を完全に削除することができる。

−生理学的媒体内で従来の充てん物処方で発生しつるような、控えめな水溶性を もつ医薬物質の凝結又は沈殿は全く起こらない。

可溶化剤として使用される既知の薬学物質は、本発明により量を減らすことがで き、或いは、本発明に従った親水性ペプチドと組合わせて、薬学製剤の新しい特 性を導き出すこともできる。かくして、特に例えばポリエチレングリコール２０ ０又は４００、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールエ ーテル又は１，２−プロピレングリコールといった物質でさえ、これらの新しい 特性を導き出すことかできる。

同様にして、溶解不能又は少量しか溶解できない医薬物質も、新しい特性をもつ 形に変換可能であり、医薬物質が本発明に従って一分溶解した形状で（分子的に 分散した形）存在すると同時に分散した又は粗分散した形で存在することも可能 である。このことはエマルジョンについてもあてはまる。

界面活性剤は、例えばセラチン又はコラーゲン加水分解物といった親水性ペプチ ドと、例えば複合といった重大な相互作用を受ける。

この複合は、例えば界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルス ルホコハク酸ナトリウム）陰イオンの極性か高くなればなるほど大きくなる。こ のことはすなわち親水性ペプチドの本発明に従った可溶特性を、界面活性剤のも のと便利にも組合せることかできる、ということを意味している。

例えば尿素、Ｎ−メチルアセトアミド又はニコチン酸などのハイドロトロピー物 質も、界面活性剤と同じ意味で使用することができる。

主として生体由来の高分子としてのゼラチン又はコラーゲンから誘導された物質 の存在は、さらに、本発明に従った薬物処方の生体内における最大限の許容性を 確実なものとしている。例えば有機溶剤又は界面活性剤によってひき起こされう るような粘膜への刺激といった助剤の望ましくない副作用は、かくして完全に無 くなるか、又は少なくとも決定的な形で減少させることができる。

既知の通り、ゼラチンは、その調製方法に応じて酸性範囲（ゼラチンＢ型）又は アルカリ性範囲（ゼラチンＡ型）内に等電点を有する。本発明に従うと、医薬物 質例えばコラーゲンから誘導された物質の分子的に分散した分布の中てのマイク ロ又はナノカプセルの直接的形成のためにこの特性を利用することができる。か くして、医薬物質を含む溶液（例えばｐＨ６〜７）との混合物として相対する電 荷のゼラチンか使用される場合、溶剤を除去することによりマイクロカプセルを 調製することができる。規定の分子組成のゼラチングレート又はコラーゲン誘導 体が用いられる場合、ナノメートル範囲内で３次元架橋結合を行なうことができ る。ゼラチン又はコラーゲン氷解物はさらに、例えば約２−３％の塩添加により 医薬物質との接合体を形成することができる。

かくして本発明は、控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む本発明に従った薬物の 該当する治療的利用及び使用に対しきわめて貴重な貢献をもたらす。

「活性化合物」及び「医薬物質」という語は、本発明においては同義的に用いら れており、定義上、生物学的に活性であり得しかも治療的に利用されないか又は まだ利用されていない物質、及び生体に供給され生体と相互作用する医薬物質の 両方を含んでいる。

本発明で用いられている控えめな水溶性をもつ医薬物質というのは、低い可溶性 、低い湿潤性及び準安定性改変といった物質特性をもち、かくして生物学的利用 能の問題を導く医薬物質を意味するものとして理解される。

本発明で用いられている［控えめな水溶性をもつ」という語は「低水溶性の」、 「わずかに可溶性の」、「きわめてわずかに可溶性の」から「実際上不溶性のＪ に至るまでの可溶性に関する薬局方で記述される語を含むものとして理解される 。

「医薬物質」という語は、本発明に従うと以下の通りに定義づけされる： 医薬物質は、合成の物質、部分的に合成又は天然由来の物質、化学的に均質な物 質又は物質混合物及びさまざまな薬学的に活性に成分の組合せてあってよい。し かしながら医薬物質という語はさらに、植物性薬物及び植物エキス全般をも含み 、最終的にホルモン、ビタミン及び酵素を内含するものとする。

鏡像異性体的に純粋な活性化合物又は偽ラセミ化合物も本発明に従って適切なも のである。ダイエツト食品（健康食品）の分野から及び化粧品分野からの活性化 合物も使用できる。

本発明に適した控えめな水溶性をもつ医薬物質の場合化学物質の分類に関して制 限は全く無い、化学物質の分類及びいくつかの関連する代表物質を、以下に例と して挙げる１、フェニルエチルアミン誘導体、例えばサルブタノール及びクロラ ムフェニコール。

２、フェニル−プロピルアミン誘導体、例えばハロペリドール；３　フェニルブ チルアミン誘導体、例えばフラスピリレン及びヴエラパミル。

４、アリルアルカノイン酸誘導体、例えばジクロフェナック及びインドメタシン 。

５　ジフェニルメタン誘導体、例えばクロルフェノキサミン及びジフェンヒドラ ミン。

６、ジベンゾシクロへブタンジエン及びジベンゾシクロへブタトリエン、例えば アミトリブチリン。

７、ステロイド誘導体、例えばフルオコルトロン及び酢酸コルチゾン： ８、フェノールエーテル、例えばベザフイプレート及びエタクリン酸。

９．４−アミノ安息香酸誘導体、例えばブロムヘキシン；１０、アニリド誘導体 、例えばバラセラモール；＋１．アニリン誘導体、例えばメフェナム酸：１２、 芳香族カルボキシル酸及び誘導体、例えばアセチルサルチル酸；１３、アリルオ キシプロピルアミン誘導体、例えばプロプラノロール；１４、スルフォンアミド 誘導体、例えばスルファグアニジン、フロセミド、及びスルファメトキサゾール ： １５、スルフォニル尿素誘導体、例えばグリベンクラミド；１６　ベンジルペニ シリン、ヘエノキシメチルペニシリン又はセファロスポリンＣ−塩基構造をもつ ベーターラクタム抗生物質、例えばペニシリン■及びアモキシリン； １７、フラン誘導体、例えばニトロフラントイン；１８、テトロヒドロフラン誘 導体、例えばメフルシド；１９、ピラゾール誘導体、例えばピラゾリノン誘導体 又はピラゾリジン−３，５−ジオン、例えばオキシフェンブタシン；２０、イミ ダゾール誘導体、例えばクロトリマゾール、シメチジン及びベンチミダゾール例 えばオメブラゾール；２＋、イミダゾリジン誘導体、例えばフェニトイン；２２ 、ｌ、３．　４−チアジアゾール誘導体、例えばアセタゾールアミト。

２３　ピリジン、例えばニフルミン酸：２４、ピペリジン誘導体、例えばベチジ ン：２５．イソキノリン誘導体、例えばパパベリン；２６、チオキサンチン誘導 体、例えばクロルプロマジン；２７、ピリミジン誘導体、例えばブリヴジン、ヘ キサヒドロピリミジン、ウラシル、バルビッール酸誘導体、例えばアロプリノー ル、セクブタバルビタール、さらにはピラジン、ピペラジン及びキナゾリン誘導 体： ２８、フェノチアジン誘導体及びアゾフェノチアジン誘導体、例えばクロルプロ マジン。

２９、　１．　２．　４−ベンゾチアジアジン、例えばヒドロクロロチアジド。

３０、ンヘンゾアゼピン誘導体、例えばイミプラミン：３１、ベンゾジアゼピン 誘導体、例えばジアゼパム、オキサゼパム及びクロルジアゼポキシド： ３２、プリン、例えばテオフィリン； ３３、プテリジン、例えばメトトレキシセート及びトリアムテレン。

３４、硝酸エステル誘導体、例えばイソソルビト・ジニトレート。

３５、ペプチド医薬物質、例えばレニン拮抗物質。

さらに、脂肪酸カルボキシル酸の誘導体、ナフタレン誘導体、アントラセン誘導 体、ピロル誘導体、ピロリジン誘導体、ピロリジノン及びピロリジンジオンの両 誘導体、チオフェン誘導体、イソキサゾール誘導体、オキサゾール及びオキサゾ リジン誘導体、２−イミダシリン誘導体、ベンジミダゾール誘導体、１．　３− チアゾール、１．３−チアジンジン及び１，２．５−チアジアゾール誘導体、ク ワマン誘導体、キノリン誘導体、モルフォリン、モルヒネ様化合物、アミノアル コール、グアニジン及びビグアニド誘導体、オキサザフすスフォリン、アダマン タン誘導体、イソプレンユニットから構築された天然の、部分的に合成の、又は 合成の物質などから成るグループの中からの医薬物質。

これらは一般に、可溶性か適切であると思われる有機又は無機ならびに有機金属 化合物の物質でもありうる。

本発明に従った製剤はかくして、例えば写真層の調製においても有利に利用可能 である。

控えめな水溶性医薬物質を含む本発明に従った製剤の調製方法について、以下に 記述する。

この情況下でのその他の実施態様は、その内容も本特許出願の開示の主題とされ ている［フラボノイドの固体及び液体溶液Ｊ（１１ＡＬ２７２５１．　ｒＧｉｎ ｇｋｏ　ｂｉｌｏｂａエキスの作用を有する薬学製剤」（１１ＡＬ２７２８及び ｒＧｉｎｇｋｏ　ｂｉｌｏｂａのエキスの固体及び液体溶液」（１１ＡＬ２７２ ６）という題の同日のＡＬＦＡＴＥＣＰｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ、該当する場合に はＧＧｕｍｂＨ＆　Ｃｏ、ＫＧの特許出願の中で記述されている。

最も単純な場合においては、控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤の調製の ための本発明に従った方法は、以下のプロセス段階によって説明することかでき る： ａ）医薬物質を、溶剤中に懸濁又は溶解させ、この懸濁液又は溶液を、　１００ Ｄ以上の分子量をもつ親水性ペプチドの水溶液と混合する。

ｂ）この溶液から単数又は複数の溶剤を除去する。

親水性ペプチドに対する医薬物質の量の比は、乾燥物質の重量部分て表わした場 合、通常は１：０．５〜Ｉ　：　１０００ただし特定的には１：２〜１：５０で ある。

本発明に従ったこの系に対しては、例えば寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラ ガカントゴム、キサンタン、天然に発生するてんぶん及び加工ゴム、デキストラ ン、デキストリン、マルトデキストリン、キトサン、アルギネート、セルロース 誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー ル、ポリアクリル酸及びメタクリル酸とメタクリル酸エステルの重合体：及びそ れらの混合物といった親水性ペプチドの可溶化作用を強化し、成る状況下では相 乗作用さえ及ぼしうるその他の付加的な親水性高分子を付加することが可能であ る。

親水性ペプチドに対するこれらの親水性高分子の重量比は、最高１・ｌてありう る。

該当する場合には、対応する用途に適したその他の担体及び助剤を、本発明に従 って記述された方法により調製された糸に対して付加することかできる。かかる 物質は、例えば以下のグループからの慣習的な薬学的担体及び助剤てありうる・ １、例えばデキストラン、サッカロース、グリシン、ラクトース、ソルビトール 、ポリビニルピロリドン及びマンニトール及びそれらの混合物といった付加的な 基質形成剤。

２、てんぷんといった充てん剤。

３　ポリソルベートといった界面活性剤。

４　例えばクエン酸二ナトリウム、リン酸二ナトリウムなどのｐＨ補正剤及び緩 衝物質。

５、クルクミンなとの染料。

６、例えば果実エキス、果汁濃縮物なとの芳香添加剤又はフレーバー補正剤。

ａ）で記述されているプロセス段階の一実施態様においては、水混和性有機溶剤 中に、控えめな水溶性をもつ医薬物質を溶解させることかてきる。水かすてに存 在していてもよいか、これは絶対に必要というわけてはない。

控えめな水溶性をもつ医薬物質のために選択することのできる有機溶剤は、例え ば、水混和性有機溶剤系、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール及び イソプロパツール；低級ケトン、例えばアセトン：グリセロール、ポリエチレン グリコール、１．２−プロピレングリコール及びテトラヒドロフルフリルアルコ ールポリエチレングリコールエーテル（テトラグリコール）；低級エーテル；低 級エステル：及びそれらの混合物から成るグループからの水混和性を機溶剤であ る。

医薬物質の親油性又は親水性に応じて、有利にも水溶液中に存在する親水性ペプ チドとの混合の前に、控えめな水溶性をもつ医薬物質の透明な溶液又は懸濁液が 結果として得られる。

この単純な方法によって得られる控えめな水溶性をもつ医薬物質の安定した溶液 は、すでに医薬製剤とみなすことができ、そのように使用することができる。

しかしながら、水性／有機系のインビトロ及びインビボ条件下での安定性は、当 初仮定され得たアルコールなどの有機溶剤の存在に束縛されない。この事実は、 先行技術の市販の薬物製剤（例えば滴剤といったような経口摂取用液体薬物製剤 ）とは対照的に、例えば蒸発によるアルコールの除去によって容易に立証できる 。

本発明に従った製品中の有機物添加は、かくして、例えばゼラチンなとのコラー ゲンから誘導された物質の水化物シェルを変えることによってその親和性部域か 活性化されるという点において、賦形剤機能を有する可能性か高い。控えめな水 溶性をもつ医薬物質分子の親油性分子部分とセラチンの間の相互作用は、好まし くはこの要領で起こりうる。

ａ）として記述されたプロセス段階の修正か、例えばコラーゲン水解物又はセラ チン誘導体といった冷水中（室温の水）で溶解する親水性ペプチドの場合に結果 としてもたらされる。例えば、これらの物質を、控えめな水溶性をもつ医薬物質 の水性／アルコール性溶液と直接混合し、かくしてその中に溶解させることが可 能である。

例えば塩を形成するべく酸性又は塩基性媒質中で可溶である場合、本発明におけ る医薬物質の液体で水性の安定した溶液の調製のためにａ）として記述されたプ ロセス段階のもう１つの実施態様を使用することかできる。このプロセス変形態 様においては、有機溶剤を一部分、ただし驚くべきことには完全にても、無して すませることか可能である。

ここで、本発明に従った手順を、塩形成を伴った塩基性媒質中の溶液へと変換さ れつる医薬物質について、−例として記述する。

かかる医薬物質を好ましくは、ｐｌ（７以上の水性−アンモニア性媒質内で溶解 させ、透明な溶液が形成されるように、親水性ペプチド又はその水溶液を均質に 混合する。医薬物質を例えば二酸化炭素のアクセスによって分解させることがで きる場合、有利には不活性ガス雰囲気の下で手順を遂行することができる（例え ば窒素又はアルゴンでのガス処理）。

このとき、酸を付加することによって塩酸形を逆転することができ、或いは又、 好ましくは以下で説明する乾燥のプロセス段階（ｂ）の中で言及されている方法 、例えば単純な蒸発又は凍結乾燥により、アンモニアを除去することができる。

この手順は、塩基性特性をもつ医薬物質については逆である。

しかしながら、医薬物質の塩は同様に控えめに水溶性でもあり得ることから、全 ての医薬物質か水性媒質中に溶解して塩を形成し得るわけてはない。それでも、 本発明に従ったプロセス段階ａ）のもう１つの実施態様においては、かかる物質 の溶液を、上述の有機溶剤特にポリエチレングリコール、１．２−プロピレング リコール又はテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテ ル（テトラグリコール）の中で、塩形成を伴って調製することが可能である。か くして、例えばグリベンクラミド又はインドメタシンについては、これらの物質 かアンモニアの付加によってポリエチレングリコール内て溶解しうるということ がわかっている。

塩形成を逆転させるｐＨまでまずもってこられた親水性ペプチドの水溶液に対し て医薬物質塩のこれらの（無水）溶液が付加された場合、又は、有機塩溶液の付 加後に初めて塩形成を逆転させるｐＨまで親水性ペプチドの水溶液をもってきた 場合、同様にして、本発明に従った医薬物質溶液か得られる。

この場合、使用される有機溶剤は、ゼラチン又はその他のコラーゲンから誘導さ れた物質を用いた本発明に従った超低温ペレット調製の場合、同時に軟化剤の機 能も有することから、製剤から除去される必要はない。

本発明に従った方法の段階ａ）のもう１つの実施態様においては、控えめな水溶 性をもつ医薬物質をまず乾燥状態で親水性ペプチドと混合させ、前述の揮発性有 機溶剤（例えばアルコール）の１つを付加した後、これとこねまぜる。溶剤か乾 燥した後で、本発明に従った上述の特性をもつ粉末化可能な組成物か得られる。

本発明に従った方法のもう１つの実施態様においては、溶液への変換後、例えば 流動床ユニット内での噴霧により親水性ペプチドに対して医薬物質を直接適用す ることができる。

プロセス段階ｂ）においては、例えば列挙された有機溶剤といった脱水剤を、本 発明に従った方法のために記述された全ての実施態様において使用することかで きる。例えばゼラチン又は分別ゼラチンの３重らせん構造の弛緩の後、かかる添 加剤は、いまや遊離したシルファ鎖のコンホメーションのトランス−シス変化を ひき起こすことかでき、かくして、医薬物質は好ましくはゼラチン又は分別ゼラ チンの親油性領域と相互作用（接合体形成）することができるようになる。再水 和の後、問題の医薬物質は、非常に急速に改質したもとのゼラチンコンホメーシ ョンの中に取り込まれる。

ｂ）として特定されているプロセス段階においては、本発明に従った方法の段階 ａ）で得られた混合物から単数又は複数の溶剤が除去される。これは、例えば濃 縮、蒸発、乾燥又はこれらの方法の組合せによって行なうことができ、さまざま なプロセス変形態様が結果としてもたらされることも可能である。

変形態様Ａ。

本発明に従ったプロセス段階ｂ）の１実施懇様においては、例えば、本発明に従 った特性をもつゼラチン顆粒は、空気中での単なる乾燥とそれに続く粉砕により 得ることができる。乾燥は、乾燥作業を加速し低温を維持するため、例えば最高 ５０°Ｃの乾燥温度で、真空内（約３０００〜５０００Ｐａ　（約３０〜５０ｍ ｂａｒ））で行なうことができる。

変形態様Ｂ・ 慣習的な噴霧乾燥により、水又は揮発性有機溶剤又はアンモニアを除去する。通 常乾燥した粉末が得られる。１００°Ｃ〜３００°Ｃの取込み温度をもつ空気か 、従来の噴霧乾燥ユニット内でのプロセスガスとして通常用いられ、この場合、 プロセスガスと物品の間の５０°〜１００°Ｃの平均温度差か結果としてもたら されうる。特に酸化に対して敏感な物質か存在する場合、例えば窒素といった不 活性ガスが同様にプロセスガスとして利用てきる。

蒸発などによって、噴霧乾燥前に有機溶剤を除去することかでき、このようにし て新たに使用するへく容易かつ経済的に再生することかてきる。

変形態様Ｃ− 慣習的な凍結乾燥によって、製剤を乾燥した固体状態に変換する。

製剤の凍結は、例えば−１０’ｃ〜−４０″Ｃの範囲内で凍結乾燥ユニット自体 の中て行なうことができる。完全な凍結は、凍結すべき試料内の伝導度の突然の 変化によって容易に検出できる。実際の乾燥は、０、　ＩＰａ　〜ＩＯ’Ｐａ　 （Ｑ、　００１ｍｂａｒ−１，０３ｍｂａｒ）の圧力の下で水の昇華点より１５ °Ｃ低い温度で行なわれる。凍結水の昇華を伴う一次乾燥において一２５°Ｃ及 び３３Ｐａ　（０，３３ｍｂａｒ）で従来の凍結乾燥ユニット（凝縮器温度：約 −４０°Ｃ）内で進行しうる乾燥作業は、二次乾燥（脱着）後凍結乾燥した製品 をもたらす。

噴霧乾燥の前に例えば蒸発により有機溶剤を除去することができ、このようにし て新たに使用するための容易かつ経済的に再生することができる。

本発明に従った方法のもう１つの実施態様においては、控えめな水溶性をもつ医 薬物質の本発明に従った液体製剤をさらに固体又は半固体又はゲル様形状の品物 となるよう加工することができる。かかる製剤は、親水性ペプチド特にコラーゲ ンから誘導された物質の基質内の控えめな水溶性をもつ医薬物質の分子的に分散 した状態の安定した固定によって他と区別される。これらは、水性又は生理学的 媒質の中て安定した液体の溶解状態（再分散状態）へと完全に変換し戻され得る 。

かかる製剤は好ましくは直接的に又は濃縮後に液体窒素中でＣｒｙｏｐｅｌ’プ ロセス（Ｍｅｓｓｅｒ　Ｇｒｉｅｓｈｅｉｍ　ＧｍｂＨ）を用いて整形され、Ａ ＬＦＡＴＥＣ−Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨの数多くの特許出願（例えば１９９２年 １月１７日付けの特許出願Ｐ４２．０１．１７９．５号）の中で記述されている 超低温ペレットを提供し、その後凍結乾燥される。凍結乾燥された超低温ペレッ トはこの要領で、本発明に従った特性を保持しながら、敏感な医薬物質に適した 穏やかな方法によって得られ、例えばなかでもその貯蔵安定性、高い機械的安定 性、優れたフロー特性及び０．２−１２ｍｍまて変化しつる直径のため、従来の 硬質ゼラチンカプセル中に導入されてもよいし或いは又、計量式ディスペンサー の中に導入された時点で単一用量の速効性形態で使用することもてきる。

冷水中で極めて急速に溶解できる製剤（「固体滴剤」）は、例えばマンニトール といった適切な助剤により凍結乾燥することによって調製されつる。

親水性ペプチドかゾル／ゲル形成特性を有する場合、例えば約９．５ＸｌＯ’　 Ｄ以上の最大分子量分布を存するゼラチン又は分別ゼラチンか使用さる場合、従 来の軟質ゼラチンカプセルからも知られているような製剤の半固体からゲル様の コンシスチンシーを、前述の軟化剤の付加によって打ち立てることができる。

親水性ペプチド対軟化剤の量の比率は、重量部分で表わした場合、１：０．００ １〜ｌ：５０特にｌ：ｏ、１〜ｌ：５まで変動しうる。

化学的観点から見てポリオールのグループに属しさらに親油性分子領域と会合し て、例えばゼラチン又は分別ゼラチンといった親水性ペプチドの水和シェルに対 する影響力をもつ軟化剤物質は、これらの分子のらせんコンホメーションの度合 及び安定化を決定することもてきる、ということかわかっている。驚くべきこと に、分子的に分散した分布の安定性の問題か結果としてもたらされることなく、 かくして医薬物質での本発明に従った基質のきわめて高い装荷度を選択すること かできる（最高０．５：１）。

本発明に従ったかかる製剤は、例えばＣｒｙｏｐｅｌＲ方法（上述）を用いて液 体窒素を含む浸漬浴の中へ処理すべき組成物を直接滴下するか又は計量供給する ことによって調製できる超低温ベレットを提供するという利点及び驚くへき技術 的多様性をもつ目で見て魅力ある製品に至るまで特に穏やかな形で整形されうる 。必要とあらば、有利にも硬質セラチンカプセル内に導入され得、視覚的に非常 に魅力的てしかも本発明に従った特性を保持しながら単純かつ経済的な経路で得 られる製品を、かかる超低温ベレットを乾燥することによって得ることができる 。

かかる半固体乃至ゲル様の製剤は、液体窒素内への計量供給によって整形される 軟質ゼラチンカプセルのだめの充てん物としても、又従来の軟質ゼラチンカプセ ルのための充てん物としても同様に役立ちつる。例えば冷却したブリスタ又は類 似の中空形態といったその他の適切なコンテナの中に半固体組成物を計量供給す ることもできる。このとき、プリスタを直接密封することができ、単一用量の薬 物形態が得られる。

これまでに言及してきた本発明に従った方法の実施態様に加えて、利用される親 水性ペプチドの品質を知ることにより結果としてもう１つの実施態様が得られる 。

例えば、コラーゲンから誘導される物質に関しては、その灰分すなわち脱塩度は 調製の一関数として変動することがわかっている。

市販のゼラチングレードの灰分は最高２重量％でありうる。しかしながら調製の 結果得られる優れた質の残留灰分は０．２重量％以下の値にある。

一方、例えば極性特性をもつ医薬物質なとの控えめな水溶性をもつ医薬物質につ いては、それらがカルシウムイオン又はマグネシウムイオンと複合体を形成する ことか知られている。２価のイオンのこのような付加は、これらの物質の極性基 との相互作用による２つの成分の接合体（複合体）の原因となる。

控えめな水溶性をもつ医薬物質とカルシウム塩又はマグネシウム塩とのかかる複 合体と親水性ペプチドの官能基の相互作用は、本発明において分子的に分散した 状態の効果的な安定化を導き、このことは親水性ペプチド無しては不可能なこと であり、従って生理学的媒質内での控えめな水溶性をもつ医薬物質の沈殿をもた らすことになる。

本発明に従った方法のこの実施態様においては、かくして比較的高い天分（含塩 量）をもつ市販のゼラチンが使用される。一方、調製の結果として完全に脱塩さ れたゼラチングレードに対して制御された要領で、規定量のカルシウム塩又はマ グネシウム塩（例えば１〜２重量９６の塩化カルシウム又は塩化マグネシウム） を付加することかできる。

さらにカルシウムイオンは、細胞膜の構成要素と複合することにより、控えめな 水溶性をもつ医薬物質の吸収を促進する。

控えめな水溶性をもつ医薬物質の本発明に従った製剤は、薬品及び化粧品用又は ダイエツト食品（健康食品）用の両方に適したものでありうる。

本発明において用いられている薬学製剤というのは、薬品製剤及び化粧品又はダ イエツト食品（健康食品）用製剤の両方を意味するものとして理解される。

適切なコンテナ（例えば小さい袋）の中に入れて仕上げることにより、粉状の製 剤を、摂取のための液体水性薬物溶液の調製に使用することかできる。同様に、 粉末を慣習的な硬質ゼラチンカプセルの中に導入するか又はさらに従来のベレッ ト又は顆粒になるよう処理して次に硬質ゼラチンカプセル内に導入することもて きる。例えば該当する場合にはＦＳＴ複合体なとの慣習的な錠剤化助剤を用いて 、錠剤、糖衣錠の調製物、腸溶薬剤形態などの調製物を提供するための慣習的方 法による圧縮も同様に可能である。例えばコラーゲン水解物といったコラーゲン から誘導された物質を含む本発明に従った製剤か、有利にも直接的錠剤化に適し ている。

特に低分子量のゼラチングレード、コラーゲン氷解物又はセラチン誘導体を用い た本発明に従って凍結乾燥された製剤は、冷水の中で加速された形で再溶解され うる。かかる製剤は同様に、腸管外投与又は眼科剤向けの製品といった滅菌薬物 形態のための基剤としても用いることかできる。例えば、慣習的な２室式注射器 がここで溶液注射用コンテナとして使用できる。

本発明における腸管外薬物形態は、特に、静脈内用に立証されてきた受容可能な 助剤を用いた系の単純な組成による高い許容度をその特徴とする。

経皮的製剤を提供するための慣習的な助剤を利用した本発明に従った経皮的製剤 及び製剤の処理も同様に可能である。

本発明に従った薬物製剤は、鼻腔又は肺経由の投与のためにも利用できる。例え ば、吸入薬形態の調製のためには、粉状の系を使用できる。例えば生物接着特性 が強いことから、鼻腔経由の投与のためには超低温ベレットか好ましくも適して いる可能性がある。

これ以外に、本発明に従った系は、ダイエツト食品（健康食品）としても使用で き、又利用される可溶化すべき物質に応じて工業部門でも使用てきる。

本発明によると、同様に、例えばダイエツト食品としての使用のため、控えめな 水溶性をもつ合成又は植物性甘味料を可溶化された形態にすることも可能である 。例えば、５ｔｅｖｉａ　ｒｅｂａｕｄｉａｎａからのジテルペン酸グルコシル ーソフォロシドであるステビオシトについては、甘味作用はスクロースのものよ りも１５０〜３００倍効力があるものの、物質自体温かい飲料の中に溶解しにく いということか知られている。超低温ベレット形態で存在し本発明に従って可溶 化されるステビオシトは、特に有利にも個別取出しのため秤量ディスペンサーの 形に仕上げられ得る。

専門家であれば、自らの専門知識の範囲内で独立してさらなるブロセス変形態様 を容易に発展させることができる。以下の例は、本発明をより詳細に例示する目 的をもつものである：例１： １４００ｇのゼラチン粉末（３０ブルーム）を２０分間１４Ａ’の精製水の中て 予め膨らませ、次に４０°Ｃで溶液を調製する。

７１のエタノール内で１００　ｇのヒドロクロロチアジドを溶解させ、透明な溶 液が形成されるまでゼラチン溶液とこの溶液を均質に混合させる。

エタノールの蒸発後、噴霧乾燥により溶剤を除去する。その間、プロセスガスの 取込み温度は最高１８０°Ｃであり、出口温度は８０°Ｃであり、粉末が得られ る。

３７°Ｃでシミュレーションした胃液２５ｍ１の中に、１５０ｍｇの粉末（１０ ｍｇのヒドロクロロチアジドに対応するを再溶解させる。透明な溶液が結果とし て得られる。

乾燥顆粒化の後、結果として得られた粉末の慣習的な錠剤化助剤（ＦＳＴ複合体 ）と混合し、１０ｍｇのヒドロクロロチアジド含有量をもつ錠剤になるまで錠剤 化機上にプレスする。

例２： １５０ブルームのゼラチン粉末を用いて例１と類似の要領で、この例を遂行する 。

例１と類似の要領で得た粉末を充てん剤としてのラクトースと混合し、１０ｍｇ のヒドロクロロチアジン含有量をもつ硬質ゼラチンカプセルになるまてさらに処 理する。

例３： １５０　ｇの市販のコラーゲン加水分解物１５０　ｇのマンニトール ７００ｇの精製水 マンニトールとコラーゲン加水分解物を３５０ｇの水中に溶解させる。８〜ｌＯ のｐＨを、アンモニア溶液の付加によって打ち立てる。

３５０ｇの水中で均質に５０ｇのクエルゼチンを分散させ、窒素でガス処理しな からアンモニ溶液を用いて８〜ｌＯのｐＨを打ち立てる。

２つの溶液を混合し、Ｃｒｙｏｐｅｌ”計量供給システムを用いて液体窒素と共 に浸漬浴の中に組成物を滴下することにより、５ｍｍの直径をもつペレットが形 成される。

５　Ｐａ　（０，０５ｍｂａｒ）　−２５℃での一次乾燥及び２２℃での二次乾 燥を用いて、凍結乾燥ユニット内で、凍結ペレットを乾燥させる。

乾燥したペレットを、個別用量薬物形態として計量式ディスペンサー内に導入す ることかできる。これらは冷水中で容易に溶け、透明溶液か結果として得られる 。

ＰＣＴ／ＤＥ　９３１００５９２ ＰＣＴ１０ε　９３１００５９２ フロントページの続き （７２）発明者　シック、ウルスラ ドイツ連邦共和国、デー−６９１９８シュリーシュハイム、ポルフィルシュトラ ーセ（７２）発明者　ベリー　ユルアン ドイツ連邦共和国、デー−６７０７１ルドビグシャフェン、パイマレル　シュト ラーセ（７２）発明者　フライデンライヒ、ユルアンドイツ連邦共和国、デー− ６９１９８シュリージュハイム、ヒユーベルベーク　２６

Claims (51)

【特許請求の範囲】
1. １．１００Ｄ以上の分子量をもつ親水性ペプチド内で控えめな水溶性をもつ活性 化合物の分子的に分散した分布を有する、控えめな水溶性をもつ活性化合物を含 む製剤。
2. ２．ペプチドがコラーゲン、コラーゲンから誘導された物質又はコラーゲンから 誘導された物質の混合物である、請求の範囲第１項に記載の製剤。
3. ３．ペプチドがゾル／ゲル形成型作用物質である、請求の範囲第１項及び／又は 第２項に記載の製剤。
4. ４．ペプチドがゼラチン、分別されたゼラチン、コラーゲン加水分解物又はゼラ チン誘導体である、請求の範囲第１項に記載の製剤。
5. ５．ゼラチン又は分別されたゼラチンの分子量分布の最大が９．５×１０４Ｄ以 上である、請求の範囲第４項に記載の製剤。
6. ６．ペプチドがエラスチン加水分解物である、請求の範囲第１項に記載の製剤。
7. ７．ペプチドが植物タンパク質又は植物タンパク質水解物である、請求の範囲第 １項に記載の製剤。
8. ８．液状である、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の製剤。
9. ９．半固体からゲル様の形状をしている、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか １項に記載の製剤。
10. １０．固体形状をしている、請求の範囲第１項〜７項のいずれか１項に記載の製 剤。
11. １１．噴霧乾燥された形状をもつ、請求の範囲第１０項に記載の製剤。
12. １２．凍結乾燥された形状をもつ、請求の範囲第１０項に記載の製剤。
13. １３．控えめな水溶性をもつ活性化合物対親水性ペプチドの重量比が１：０．５ 〜１：１０００である、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の製 剤。
14. １４．親水性ペプチドに対する重量比が最高１：１で、寒天、アラビアゴム、ペ クチン、トラガカントゴム、キサンタン、天然に発生するでんぷん及び化工でん ぷん、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、キトサン、アルギネ ート、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ エチレングリコール、ポリアクリル酸、メタクリル酸及びメタクリル酸エステル の重合体又はそれらの混合物から成るグループの中からの付加的な親水性高分子 を含む、請求の範囲第１項乃至第１３項のいずれか１項に記載の製剤。
15. １５．薬学的に慣習的な担体の及び助剤に加えて請求の範囲第１項〜第１４項の いずれか１項に記載の控えめな水溶性をもつ活性化合物の製剤を含む、控えめな 水溶性をもつ医薬物質の製剤。
16. １６．グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリア セチン、ソルビトール、ソルビトール混合物、ソルビトール溶液、グルコースシ ロップ及び糖アルコール又はその混合物から成るグループの中からの単数又は複 数の軟化剤を含む、請求の範囲第１項〜第１５項のいずれか１項に記載の製剤。
17. １７．ペプチド対軟化剤の重量比が１：０．００１〜１：５０である、請求の範 囲第１６項に記載の製剤。
18. １８．粉末形状をしている請求の範囲第１項〜第１７項のいずれか１項に記載の 製剤。
19. １９．顆粒／ペレットの形状をしている、請求の範囲第１項〜第１７項のいずれ か１項に記載の製剤。
20. ２０．超低温ペレットの形状をしている、請求の範囲第１９項に記載の製剤。
21. ２１．錠剤の形状をしている、請求の範囲第１項〜第１７項のいずれか１項に記 載の製剤。
22. ２２．粉末、錠剤、顆粒／ペレット又は超低温ペレットが硬質ゼラチンカプセル の中に導入される、請求の範囲第１８項〜第２１項のいずれか１項に記載の製剤 。
23. ２３．軟質ゼラチンカプセル形状の、請求の範囲第１項〜第１７項のいずれか１ 項に記載の製剤。
24. ２４．控えめな水溶性をもつ活性化合物を含む製剤の調製方法において、 ａ）製剤の中で控えめな水溶性をもつ活性化合物を懸濁又へは溶解させ、この懸 濁液又は溶液を約１００Ｄ以上の分子量をもつ親水性ペプチドの水溶液と混合す る段階、及びｂ）単数又は複数の溶剤を除去し、この要領で分子的に分散した形 で活性化合物を分布させる段階、 を含む調製方法。
25. ２５．段階ａ）において、控えめな水溶性をもつ活性化合物は、水混和性有機溶 剤系；メタノール、エタノール及びイソプロパノールといった低級アルコール； アセトンといった低級ケトン；グリセロール、ポリエチレングリコール及び１， ２−プロピレングリコール；低級エーテル；低級エステル；又はその混合物から 成るグループから選ばれた水混和性有機溶剤の中で溶解させられる、請求の範囲 第２４項に記載の方法。
26. ２６．親水性ペプチドの水和したシェルを修正するべく有機溶剤が付加される、 請求の範囲第２４項及び／又は２５項に記載のプロセス。
27. ２７．段階ａ）において、控えめな水溶性をもつ活性化合物が塩形成を伴って溶 解している、請求の範囲第２４項〜第２６項のいずれか１項に記載の方法。
28. ２８．塩形成が、段階ａ）の後逆転させられる、請求の範囲第２７項に記載の方 法。
29. ２９．塩形成がアンモニアを用いて行なわれる、請求の範囲第２７項及び／又は 第２８項に記載の方法。
30. ３０．窒素又はアルゴンといった不活性ガス雰囲気下で行なわれる、請求の範囲 第２７項〜第２９項のいずれか１項に記載の方法。
31. ３１．段階ｂ）の前又は途中で揮発性水混和性有機溶剤が除去される、請求の範 囲第２４項及び／又は２５項に記載の方法。
32. ３２．段階ｂ）で全ての溶剤が除去される、請求の範囲第２４項〜第３１項に記 載の方法。
33. ３３．噴霧乾燥が行なわれる、請求の範囲第３２項に記載の方法。
34. ３４．凍結乾燥が行なわれる、請求の範囲第３２項に記載の方法。
35. ３５．凍結乾燥の前に、控えめな水溶性をもつ活性化合物と親水性ペプチドの混 合物は、超低温ペレットヘと成形される、請求の範囲第３４項に記載の方法。
36. ３６．親水性ペプチドに対する重量比が最高１：１で、段階ａ）において、寒天 、アラビアゴム、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタン、天然に発生するで んぷん及び化工でんぶん、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、 キトサン、アルギネート、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニ ルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸及びメタクリル酸及び メタクリル酸エステルの重合体；又はそれらの混合物から成るグループの中から の付加的な親水性高分子が付加される、請求の範囲第２４項〜３５項のいずれか １項に記載の控えめな水溶性をもつ医薬物質の薬学製剤の調製方法。
37. ３７．薬学的に慣習的な担体及び助剤が段階ａ）の中又は段階ｂ）の後で付加さ れる、請求の範囲第２４項〜第３６項のいずれか１項に記載の控えめな水溶性を もつ医薬物質の薬学製剤の調製方法。
38. ３８．最大分子量分布が９．５×１０４Ｄ以上であるゼラチン又は分別されたゼ ラチンが親水性ペプチドとして利用されている、請求の範囲第２４項〜２７項の いずれか１項に記載の方法。
39. ３９．控えめな水溶性をもつ医薬物質及び親水性ペプチドの混合物に対して、グ リセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、 ソルビトール、ソルビタン混合物、ソルビトール溶液、グルコースシロップ、ポ リオール及び糖アルコール又はそれらの混合物から成るグループの中からの単数 又は複数の軟化剤が付加される、請求の範囲第２０項〜２８項のいずれか１項に 記載の方法。
40. ４０．親水性ペプチドのらせん性を修正するために軟化剤が付加される、請求の 範囲第３９項に記載の方法。
41. ４１．軟質ゼラチンカプセルが、液体窒素の中への滴下により、控えめな水溶性 をもつ医薬物質、親水性ペプチド及び軟化剤の混合物から成形される、請求の範 囲第３６項〜４０項のいずれか１項に記載の方法。
42. ４２．超低温ペレットが、液体窒素中への滴下により、控えめな水溶性をもつ医 薬物質及び親水性ペプチドと軟化剤との混合物から成形される、請求の範囲第３ ８項〜４０項のいずれか１項に記載の方法。
43. ４３．２重量％以下の灰分をもつ親水性ペプチドが利用される、請求の範囲第２ ４項〜第４２項のいずれか１項に記載の方法。
44. ４４．０．２重量％未満の灰分を有する親水性ペプチドが利用される、請求の範 囲第４３項に記載の方法。
45. ４５．カルシウム塩又はマグネシウム塩が、制御された形で親水性ペプチドに付 加される、請求の範囲第４４項に記載の方法。
46. ４６．控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤の調製方法において、乾燥状態 で１００Ｄ以上の分子量を有する親水性ペプチドと控えめな水溶性をもつ医薬物 質を混合する段階、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトン又 はそれらの混合物から成るグループの中からの揮発性有機溶剤で混合物をこねま ぜする段階；そして次に混合物を乾燥させる段階を含む方法。
47. ４７．経口的薬学製剤の調製のための請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１ 項に記載の控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤の使用。
48. ４８．腸管外薬学製剤の調製のための請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１ 項に記載の控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤の使用。
49. ４９．経皮的薬学製剤の調製のための請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１ 項に記載の控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤の使用。
50. ５０．薬学における請求の範囲第１項乃至第２３項のいずれか１項に記載の控え めな水溶性をもつ医薬物質を含む製剤の使用。
51. ５１．請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の製剤を含む薬学製剤 。