JP2975112B2

JP2975112B2 - 控えめな水溶性をもつ医薬物質の固体及び液体溶液

Info

Publication number: JP2975112B2
Application number: JP6502820A
Authority: JP
Inventors: ブンデルリッヒ，イェンス−クリスティアン; シック，ウルスラ; ユルゲンベリー; フライデンライヒ，ユルゲン
Original assignee: ARUFUATETSUKU FUARUMA GmbH
Current assignee: ARUFUATETSUKU FUARUMA GmbH
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1993-07-05
Publication date: 1999-11-10
Anticipated expiration: 2014-11-10
Also published as: ATE187639T1; AU688263B2; DE4221880A1; EP0650354B1; WO1994001090A1; DK0650354T3; ES2139662T3; AU4415293A; JPH07508525A; EP0650354A1; US5902606A; PT650354E; CA2139133A1; GR3032113T3; CA2139133C; DE59309907D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、100D以上の分子量をもつ親水性ペプチドに
おいて控えめな水溶性をもつ医薬物質の分子的に分散し
た分布を有する、控えめな水溶性をもつ医薬物質を含む
製剤に関する。

従って本発明は、控えめな水溶性医薬物質を含むかか
る製剤の調製のための方法に関する。

本発明は同様に、控えめな水溶性をもつ医薬物質のか
かる製剤を含む薬学製剤にも関する。

控えめな水溶性をもつ物質に可溶性を付与する、つま
り可溶化するという問題は、例えば薬学的技術において
充分に知られている。溶解され解離されていない状態に
ある物質の存在は、生体内の物質の吸収にとって欠くこ
とのできない必要条件である。この問題を補正するため
には、いくつかの可能性が存在する。

分子自体に対する変化には、塩形成又は親水性分子ラ
ジカルの導入といった措置が含まれる。かかる介入によ
るとより優れた水溶性をもつ化合物が誘導されるが、こ
れらはその元来の分子構造において変更されているか、
又は解離されているのである。

例えばエタノール又はポリエチレンといった有機溶剤
を例えば液体製剤中で使用することは、生理学的媒質内
での水性希釈液ではかくして溶解状態に保たれた物質が
沈澱する可能性があり従って吸収不能であるということ
に留意すると、つねに望ましいことでもなければ将来性
あることでもない。

可溶化剤として界面活性剤が利用されるか又は水溶性
複合体（例えばシクロデキストリン含有化合物）が調製
される場合、例えば、かかる物質の膜損傷性細胞作用と
いった望ましくない副作用に留意しなくてはならない。

最後に、尿素又はＮ−メチルアセトアミドといったハ
イドロトロピー物質についても言及しておかなくてはな
らないが、これらは、真正溶液を得るため20〜30％の濃
度で使用されなくてはならない。

要約すると、かくして、これまでの先行技術は満足の
いく溶液を全く提供してくれず、多くの場合において、
特定の問題を呈する物質のための適切な可溶化はなお見
い出されていない。

この事実は、控えめな水溶性をもつ医薬物質の医薬製
剤がその調製及び治療での使用に関して批判的に評価さ
れるべきであるということを意味している。

従って、本発明は、望ましくない副作用をひき起こす
有機溶剤又は可溶化剤の存在と直接結びつけられること
なく、製剤の貯蔵中及びユーザー又は患者によるその使
用中の両方において医薬物質の溶解した（分子的に分散
した）状態が単純に確保されるような形に、控えめな水
溶性をもつ医薬物質を変換するという目的に基づくもの
である。

控えめな水溶性をもつ医薬物質を含み先行技術につい
て言及した欠点を回避し、従ってかかる物質の効力及び
生物学的利用能を改善する薬剤を開発して、かかる薬物
の有効な治療的利用を達成することが、特に本発明の目
的である。

この目的は、100D以上の分子量をもく親水性ペプチド
において控えめな水溶性をもつ医薬物質の分子的に分散
した分布を有する、控えめな水溶性をもつ医薬物質を含
む製剤によって達成される。

この目的はさらに、請求の範囲第24項に記載の控えめ
な水溶性をもつ医薬物質を含むこのような製剤の調製方
法によっても達成される。本発明に従った製剤及びその
調製方法の実施態様が、サブクレームに言及され請求さ
れている。

最後に、この目的は、控えめな水溶性をもつ医薬物質
のかかる製剤を含む薬学製剤によって達成される。

かくして、本発明は、100D以上の分子量を有する親水
性ペプチドがそれ自体、それ以上有機溶剤又は可溶化剤
を付加する必要が全くないように溶解された形で控えめ
な水溶性をもつ医薬物質を安定化させるのに充分なもの
である、という全く驚くべき発見事実に基づくものであ
る。

本発明に従ったかかるシステムは、液体水性溶液の形
をしていてもよいが、適切な方法（例えば噴霧乾燥又は
凍結乾燥）により溶剤を除去することも可能である。か
くして乾燥された製品は、水を添加することによって又
は生理学適媒体の中で溶解してその初期状態に戻すこと
（再分解させること）ができる。

本発明に従うと、医薬物質又は医薬物質混合物は、分
子的に分散した形で存在する。

分子的に分散した含有量が分散したシステムに変化す
るその医薬物質に特定の範囲及び限界濃度は、特に高い
親油性領域含有量をもつ適切な親水性ペプチドなどを選
択するとこによって、例えばポリエチレングリコール、
界面活性剤などの親水性ペプチドのらせん性に影響を及
ぼすことのできる添加剤によっても調整可能である。

この情況下で、本発明に従った形の医薬物質は、部分
的に分子的に分散していることも、又部分的に分散して
いることもできる。かくして医薬物質は、粗分散形態に
至るコロイド分散形態で存在することもできる（ALFATE
C−Pharma GmbHの数多くの特許出願中で詳細に記述され
ているナノゾル）。

グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビタン
混合物、ソルビトール溶液、グルコースシロップ、ポリ
オール及び糖アルコール、及びその混合物から成るグル
ープの中から選ばれた軟化剤を付加することにより、AL
FATEC−Pharma GmbHの数多くの特許出願に記述されてい
る従来の軟質ゼラチンカプセル又は超低温ペレットにつ
いて知られているような半固体からゲル様のコーシステ
ンシーも打ち立てることができる。

本発明の中で親水性ペプチドというのは、アミノ酸又
はその誘導体から構築され100D以上の分子量をもつ天然
に発生する、合成の又は部分的に合成の物質を意味する
ものとして理解される。

これは特に、コラーゲン、コラーゲン誘導体又は、ゼ
ラチン、分別されたゼラチン、コラーゲン水解物及びゼ
ラチン誘導体及びそれらの混合物の中からのコラーゲン
から誘導された物質でありうる。

例えば、植物タンパク質、植物タンパク質加水分解
物、エラスチン加水分解物、アルブミン、カゼイン加水
分解物及びカゼイン及びそれらの混合物といった親水性
ペプチドも又、本発明に従ってこの定義の中に含まれ
る。

さらに、控えめな水溶性をもつ医薬物質のための可溶
化物質としての親水性ペプチドの使用は、水溶液中の医
薬物質の安定化という利点を提供するのみならず、さら
に遠大な利点も有している。

医薬物質は、一方では例えば光、大気内酸素などの外
部的影響から保護された状態で本発明に従った製剤の中
に存在している。本発明に従った製剤が固体の再溶解可
能な形で存在する場合、湿気又はさらなる湿気の進入か
らの敏感な医薬物質の保護が確保される。従って、この
ような医薬物質はその製剤中で、分解プロセスにより活
性の損失以前には活性であることが同時に立証されてい
る。

親水性ペプチド特にコラーゲンから誘導された物質
は、本発明に従った製剤中で、控えめな水溶性をもつ医
薬物質のもつ不快な味を隠すことができるというさらな
る利点を有する。この味隠しは、軟化剤としてのその特
性に加えて有利にも非う食発生特性をもつ甘味料の機能
を有するソルビトールの添加によってさらに強化でき
る。

医薬物質全般の吸収の生理学的背景及び本発明に従っ
たペレット製剤の改善された吸収率を適切に説明するた
めには、まず第１に、関連する出版物にも記述されてい
るとおり、医薬物質の生理学的吸収のメカニズムを考慮
することが必要である。それでも、本発明は、それに従
って発生する現象を科学的に説明しようとする以下の試
みに束縛されるものではなく、又それによって制限され
るものでもない。

現在わかっているところでは（Brodie et al.,に従っ
た理論）、医薬物質の受動的吸収は、次の条件が存在す
るときに起こる：ａ）胃腸膜が脂質にバリヤとして作用する。

ｂ）医薬物質が、溶解した、帯電していない、つまり非
イオン化形態でのみ摂取される。

ｃ）酸性医薬物質は優先的に胃の中で吸収され、塩基性
医薬物質は優先的に腸内で吸収される。

生体内に医薬物質が経口摂取された後、その吸収すな
わち大循環への移送（バイオフェーズ）は、次のような
理学的バリヤ（図３参照）によって著しく妨げられる：
すなわち − 粘液膜及びそれに付着している水性層によって、 − 腸の上皮細胞の細胞膜とそれに共有結合された多糖
外皮、及び − 上皮細胞をその先端側で互いに接合させるいわゆる
「密着結合」。

これらのバリヤは、医薬物質の吸収が主に、脂質２重
層を通してその分布メカニズム及び電荷状態に従って起
こることを意味している（いわゆる受動的拡散）。

胃腸管全体の上皮細胞は、ムチン（糖タンパク質）、
電解質、タンパク質及び核酸を含む粘液層で覆われてい
る。特に糖タンパク質は、粘液の主成分つまり水と共に
粘性ゲル構造を形成し、この構造は主として、下に横た
わり上皮層のため保護機能をもつ。粘液層は多糖外皮を
介して上皮細胞の頂部表面に結合されている。多層外皮
は同様に、上皮細胞の膜２重層のユニットに共有結合さ
れている糖タンパク質構造を有する。２重膜の両親媒性
分子に直接又は取込まれたタンパク質の２重膜に対して
共有結合されている多糖外皮の分岐した多糖は、電荷を
もつＮ−アセチル−ノイラミン酸及び硫酸塩ラジカルを
有し、従って負の電荷を受け、かくして、医薬物質の帯
電した分子又は静電荷を受けた粒子の静電結合又は忌避
作用が導かれる可能性がある。上皮細胞は、リン脂質２
重層を含み、この中にその疎水性領域を介してタンパク
質が固定される。リン脂質２重層とその親油性含量は、
吸収されるべき医薬物質の輸送に対するさらなるバリヤ
を表わす。

本発明に従った製剤中の医薬物質は明らかに分子的に
分散した（溶解した）形態及び親水性ペプチドと結合す
る接合体の両方の中に存在し、そのため既知の吸収バリ
ヤをよりうまく克服でき、本発明に従った製剤の生物学
的利用能を大幅に増大することができる。

我々自身の研究により、従来の製剤と比較したこのよ
うな増大がインビボ投与で達成できるということが立証
された。

要約すると、かくして本発明は、100D以上の分子量を
もつ親水性ペプチド内の分子的に分散した分布からの控
えめな水溶性をもつ医薬物質のインビボ吸収の程度が従
来の製剤に比べて50％〜100％増大している、控えめな
水溶性をもつ医薬物質の薬学製剤を提供するものであ
る、と言うことができる。

吸収の増大に加えて、市販の調製物に比べて血漿濃度
の増大及びその中でのより高速な増大も発見されるはず
である。

さらに、本発明に従った製剤からの医薬物質の吸収速
度の増大は、例えば薬学製剤の経口投与を考えた場合
に、きわめて印象的に立証可能である。

本発明に従った製剤を生理学的媒体内で再度溶解させ
た後、控えめな水溶性をもつ医薬物質の分子的に分散し
た分布が驚くべきことに保持されている。医薬物質のそ
の製剤からの放出は、可溶化剤を含む従来の製剤とは対
照的に、先行する平衡プロセス無く起こる。ゼラチン又
はコラーゲンから誘導された物質からの、吸収されるべ
き物質と共に形成された分子内及び分子間の接合体又は
封入体に起因する沈殿又は凝結（フロキュレーション）
はさらに、効果的に防止される。この囲い込んでいる
（粘性）ゾル層は、例えば生理学的影響から医薬物質を
保護し、そのため、ゼラチンとの接合体から移動しなく
なっている。薬物形態からの放出からそれに続く吸収に
至るまでの医薬物質の分子的に分散した分布の保持は、
この要領で有利にも確保されている。この保護は、製剤
の中に緩衝物質（例えばリン酸水素二ナトリウム）など
の慣習的な薬学的助剤をとり込むことによってさらに強
化できる。

生理学的媒体の中で溶融する、控えめな水溶性をもつ
医薬物質及びゼラチンの本発明に従った組成物はさら
に、粘膜表面に対する高い親和性を示す。粘膜に対する
この付着又は粘着（生物付着）は、医薬物質と生理学的
吸収バリヤの間に直接的接触をひき起こす。

驚くべきことに、湿潤性が弱いことから従来の結晶質
形態では生物学的利用能に問題がある医薬物質が、生理
学的媒質の中で本発明に従った固体の又は乾燥した製剤
から、このような問題無く再度溶解され、分子的に分散
した形で吸収のため利用可能である。このような理由か
ら、控えめな水溶性をもつ医薬物質を全く適切に湿潤可
能なものにするため従来の製剤には必要でかつ慣習的な
ものであるような界面活性剤又は湿潤剤を比較的大量に
使用しなくてすむことになる。

驚くべきことに、本発明に従った製剤内での医薬物質
の分子的に分散した分布のため、医薬物質の結晶改質に
対するさらなる変化は全く起こらない。かくして本発明
は、対応する薬物形態の調製又は貯蔵中の改質変化の傾
向をもち従って生物学的利用能の問題を結果としてもた
らすような医薬物質のためにも、有利に利用することが
できる。

時間決定要因として、本発明に従った製剤からの溶解
作業は、選択された親水性ペプチドの性質及び組成のみ
に左右され、放出中に加減されうる。

ゼラチンは、コラーゲン含有材料から得られ、調製方
法に応じて異なる特性をもつ硬タンパク質である。これ
は基本的に４つの分子量分画を含み、これらは分子量及
び重量百分率含有量の関数として物理化学的特性に影響
を及ぼす。例えば、マイクロゲル（10⁷〜10⁸D）含有量
が高くなければなるほど、水溶液の粘度も高くなる。市
販のグレードは、最高15重量％のマイクロゲルを含む。
アルファーゼラチン及びそのオリゴマーの分画（9.5×1
0⁴/10⁵〜10⁶D）の分画は、ゲルの堅さにとって決定的な
ものであり、通常10〜40重量％である。アルファーゼラ
チンより低い分子量は、ペプチドと呼ばれ、従来のゼラ
チングレードの最高80重量％を構成しうる（低−ブルー
ム）。

ゼラチンは、分子組成によって左右される温度及び濃
度依存性のゾル−ゲル変換特性をもつ。ブルーム（Bloo
m）定格は、ゲル形成能力を決定する従来の方法として
記述される。低い商業グレードは50ブルームから始ま
り、高−ブルームグレードは約300ブルームである。

化学的及び物理的特性は、調製方法に応じて変化し、
特に穏やかな条件下（低含有量の有旋アミノ酸及びペプ
チド）で得られたゼラチングレードは、短かいゾル−ゲ
ル変換速度と37℃以上の融点（10％強度の溶液として測
定された場合）を有する。ゼラチン内のコラーゲンの二
次及び三次構造は、特に穏やかな調製手順の場合、大幅
に保持される。

分別されたゼラチンは、特殊な場合のゼラチンであ
り、例えば限外ろ過といった特別の調製技術により従来
のゼラチンから得られる。組成は、例えばアルファ領、
二量体及び三量体鎖又はマイクロゲルといった個々の分
画の混合及びペプチド（分子量＜9.5×10⁴D）の除去に
よって変動可能である。

ゼラチン又は分別ゼラチンはさらに、保護コロイド作
用を伴う優れた界面活性剤特性と乳化剤特性を有する。

コラーゲンは、その天然形態において、水溶性であ
る。特殊な調製方法のため、今日では、約300,000Dの平
均分子量をもつ可溶性タイプのコラーゲンが存在する。

コラーゲン誘導体は、例えば架橋剤を用いて三次元で
架橋統合させたり例えば異なる要領で化学的に架橋統合
させることのできる変性コラーゲン分子である。

ゼラチン誘導体は、例えば血漿増量剤としても知られ
ているスクシニル化ゼラチン、架橋ポリペプチド又はオ
キシポリゼラチンといった化学的に変性されたゼラチン
である。このような血漿増量剤は、同様に、特殊な電解
質添加物を含んでいる可能性もある。

コラーゲン加水分解物というのは、圧力下の加水分解
によって又は酵素的にコラーゲン又はゼラチンが得ら
れ、もはやゾル−ゲル遷移能力をもっていない生成物と
して理解される。

コラーゲン加水分解物は、冷水中で直ちに溶解でき、
分子量組成は数百Ｄから9.5×10⁴D以下まででありう
る。酵素的経路で得られた生成物は、分子組成がより均
質で、同様に優れた界面活性剤及び乳化剤作用を有す
る。

植物タンパク質及びその加水分解物は、その特性にお
いてコラーゲン加水分解物に大幅に一致する親しく開発
された生成物である。これらは好ましくは小麦及び大豆
から得られ、例えはそれぞれ200,000〜300,000D又は1,0
00〜10,000Dの分子量を有する。

エラスチン加水分解物はエラスチンから酵素的に得ら
れ、高い含有量の非極性アミノ酸を伴うポリペプチド単
鎖で構成されている。従ってこれらは又親油性の系の中
でも使用できる。エラスチン加水分解物は、2,000〜3,0
00Dの分子量を有し、皮ふ上できわめて高い薄膜形成性
をもつ。

医薬物質は、例えば親油性相互作用、水素ブリッジ、
イオン相互作用、極性相互作用、双極子相互作用などに
より、親水性ペプチドのらせん領域内で分子的に分散し
た形状で安定化させることができる。

らせん性は、分子組成、多分子度、ペプチドユニット
内のアルファＣ原子のラセミ化度、プロリン及びヒドロ
キシプロリンの含有量及び球らせん性アミノ酸含有量に
よって左右される。これらのパラメータは、適切な調製
方法により広い限界内で影響を受ける可能性がある。

本発明に従った製剤が再度溶解された時点で、これら
のらせん構造はきわめて急速に、なかでも生理学的媒質
内で37℃で再構成される。これは、存在する親水性ペプ
チドの濃度が非常に低い場合でさえ起こる。

分子範囲内のこのような順序原理のため、医薬物質は
分子的分散形態（接合体形成）の中でらせんに付加され
た状態にとどまり、かくして沈殿又は凝集から効果的に
保護される。従って、理想的にも、本発明に従ったこの
ような安定化された系から直接医薬物質を吸収すること
が可能である。

熱に対してきわめて不安定な医薬物質の場合、本発明
のもう１つの実施態様は、有利にも、例えば凍結乾燥な
どにより熱を用いずに室温といった低温のみで調製され
る本発明に従った特性をもつ製剤を提供できるようにし
ている。この手順においては、10⁵以下で最大の分子量
分布をもつ、植物タンパク質、植物タンパク質加水分解
物、エラスチン加水分解物、コラーゲン加水分解物、冷
水中で可溶なゼラチン及びゼラチン誘導体及びその混合
物から成るグループの中から選ばれた親水性ペプチドを
使用することができる。

本発明のこの実施態様はさらに、一般に２分以内で特
に急速に冷水中で溶解する製剤を提供する。かかる製剤
は、腸管外投与のための薬学的に速効性の形態及び製剤
ならびに内用及び外用の飲用溶液又はインスタント製剤
の調製のために適している。

例えばゼラチン又は分別ゼラチンといったようなゾル
−ゲル形成特性をもつ親水性ペプチドも、本発明に従っ
て使用することができる。その分子組成に応じて、例え
ば37℃で水性媒質内で急速に又は緩慢に医薬物質を放出
する固体製剤のためにこのような物質を使用することが
できる。

医薬物質を線形的に放出する特効性形の調製のため
に、緩効性製剤を使用することもできる。

親水性ペプチドに加えて、例えばアルギネート、セル
ロース誘導体、ポリビニルピロリドン、天然に発生する
でんぷん又は化工でんぷん、ポリアクリル酸及びメタク
リル酸とメタクリル酸エステルの重合体、親水性ゴムな
ど、及びそれらの混合物といった慣習的な助剤をかかる
持続放出性製剤のための遅延用に使用することができ
る。

本発明に従った製剤の調製のためには、例えばシトラ
ール、キシロース又はその他のアルドースなどの薬学的
に受容可能な架橋剤も有利に使用できる。

遅延目的でのその使用に加えて、これらの物質は又、
特にゼラチンに少量付加した場合その他の効果を有しう
る。例えば、これらはゼラチンの三重らせんを互いに結
合する特性を有する。これが数ヵ所だけでも起こった場
合、ゼラチン高分子の特性は、医薬物質が分子的に分散
した形での分子の会合において効果的に安定化し固定さ
れるような形で保持される。

親水性ペプチド、例えばゼラチン又は分別ゼラチンの
らせん構造は、さらに、例えば軟化剤、界面活性剤など
の添加剤により大きく影響されうる。かくして、例え
ば、グリセロール、ポリエチレングリコールなどは、ら
せんコンホメーションの形成を促進し、又本発明に従っ
た分子的に分散したシステムの安定化に有利に貢献す
る。

驚くべきことは、軟化剤とゼラチンの組合せはいわゆ
る「エンハンサー」（吸収促進物質）として作用するこ
とがさらに発見された。かくして医薬物質の吸収プロセ
スは著しく容易になり又加速され、なかでも先行技術の
製剤に比べ大幅に増大させられる。

従って、本発明は、同様に、コラーゲン、コラーゲン
誘導体、ゼラチン、分別ゼラチン、コラーゲン加水分解
物、ゼラチン誘導体、植物タンパク質、植物タンパク質
加水分解物、エラスチン加水分解物、アルブミン及びカ
ゼイン加水分解物；カゼイン及びその混合物から成るグ
ループの中から選ばれた少なくとも１つの親水性ペプチ
ドと、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビ
タン混合物、ソルビトール溶液、グルコースシロップ、
ポリオール及び糖アルコール及びそれらの混合物から成
るグループの中から選ばれた軟化剤の組合せを含むエン
ハンサーをも提供する。

本発明のもう１つの実施態様は、かくして例えばレニ
ン拮抗物質といった控えめな水溶性ペプチド医薬物質の
中に特に見い出されるべきものである。ペプチド医薬物
質は、投与の後胃腸管内の生理学的酵素による増大した
酵素的衰弱を受ける（吸収前でさえ不活性化が見られ
る）ことから、例えば保護基の導入といった誘導体化に
より胃腸内酵素に対してペプチド医薬物質を安定化する
試みが行なわれている。しかしながら、かかる医薬物質
分子の親油性はかくして増大し、このことはその水溶性
の劣化と関連している。

かかる誘導体化されたペプチド医薬物質は、本発明に
従った分子的に分散した分布の調製に特に適したもので
ありうる。親水性ペプチドのらせん構造内の親油性領域
と親油性分子部分の相互作用は、ここでは、分子的に分
散したシステムの安定化のために有利に活用することが
できる。

ペプチド医薬物質を含む本発明に従ったかかる製剤
は、慣習的な浸透促進物質（エンハンサー）又はプロテ
アーゼインヒビターを同時に含んでいる可能性がある。

従来の浸透促進物質は、例えば以下のグループに分割
することができる： − キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ED
TA）、クエン酸、サリチレート、コラーゲンのＮ−アシ
ル誘導体又はコラーゲンから誘導された物質及びベータ
ージケトン（エナミン）； − 界面活性剤、例えば：カウリル硫酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレン−９ラウリルエーテル、及びポリオキ
シエチレン−20セチルエーテル − 非界面活性剤、例えば非飽和環式尿素化合物及び１
−アルキル−及び１−アルケニル−アザシクロアルカノ
ン誘導体； − 胆汁酸塩及び誘導体、例えばデオキシコール酸ナト
リウム塩、グリココール酸ナトリウム、タウロジヒドロ
フシジン酸ナトリウム（STDHF）及びグリコジヒドロフ
シジン酸ナトリウム； − 脂肪酸及び誘導体、例えばオレイン酸、カプリル
酸、カプリン酸、アシルカルニチン及びアシルコリン及
びそのモノ−及びジグリセリド。

この要領で、特にペプチド医薬物質の場合、胃腸管内
でのその既知の低い吸収速度は、付加的な浸透促進物質
無しの本発明に従った製剤を用いていずれにせよすでに
可能であるものに比べてさらに増大されうる。

例えばゼラチンといった親水性ペプチドは同様にここ
ではもう１つの特性も有している。つまり、慣習的浸透
促進物質の粘膜刺激作用が、効果的に減少されうる。

本発明に従った製剤が軟化剤を含む場合、これらは半
固体乃至はゲル様のコンシステンシーを有することがで
き、又例えば単一用量の薬物形態として超低温ペレット
の形で、又は例えば軟質ゼラチンカプセル内でカプセル
充てん物として使用可能である。

数多くの場合における従来のカプセル充てん物の処方
には、有機溶剤、複雑な組成の溶剤混合物及び例えばポ
リエチレングリコール、1,2−プロピレングリコール、
1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、1,2−プ
ロパンジオール、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロ
ピレン共重合体、テトラヒドロフルフリルアルコール及
びその他の多価アルコールなどの可溶化剤中の控えめな
水溶性をもつ医薬物質の溶液が含まれる。

かくして本発明に従った系が従来の軟質ゼラチンカプ
セルのための充てん物として利用される場合、以下の利
点が結果として得られる。

− 複雑な組成の従来の溶剤混合物（上述）の量を減少
させることができ、又個々の成分を完全に削除すること
ができる。

− 生理学的媒体内で従来の充てん物処方で発生しうる
ような、控えめな水溶性をもつ医薬物質の凝結又は沈殿
は全く起こらない。

可溶化剤として使用される既知の薬学物質は、本発明
により量を減らすことができ、或いは、本発明に従った
親水性ペプチドと組合わせて、薬学製剤の新しい特性を
導き出すこともできる。かくして、特に例えばポリエチ
レングリコール200又は400、テトラヒドロフルフリルア
ルコール、ポリエチレングリコールエーテル又は1,2−
プロピレングリコールといった物質でさえ、これらの新
しい特性を導き出すことができる。

同様にして、溶解不能又は少量しか溶解できない医薬
物質も、新しい特性をもつ形に変換可能であり、医薬物
質が本発明に従って一分溶解した形状で（分子的に分散
した形）存在すると同時に分散した又は粗分散した形で
存在することも可能である。このことはエマルジョンに
ついてもあてはまる。

界面活性剤は、例えばゼラチン又はコラーゲン加水分
解物といった親水性ペプチドと、例えば複合といった重
大な相互作用を受ける。この複合は、例えば界面活性剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコ
ハク酸ナトリウム）陰イオンの極性が高くなればなるほ
ど大きくなる。このことはすなわち親水性ペプチドの本
発明に従った可溶特性を、界面活性剤のものと便利にも
組合せることができる、ということを意味している。

例えば尿素、Ｎ−メチルアセトアミド又はニコチン酸
などのハイドロトロピー物質も、界面活性剤と同じ意味
で使用することができる。

主として生体由来の高分子としてのゼラチン又はコラ
ーゲンから誘導された物質の存在は、さらに、本発明に従った薬物
処方の生体内における最大限の許容性を確実なものとし
ている。例えば有機溶剤又は界面活性剤によってひき起
こされうるような粘膜への刺激といった助剤の望ましく
ない副作用は、かくして完全に無くなるか、又は少なく
とも決定的な形で減少させることができる。

既知の通り、ゼラチンは、その調製方法に応じて酸性
範囲（ゼラチンＢ型）又はアルカリ性範囲（ゼラチンＡ
型）内に等電点を有する。本発明に従うと、医薬物質例
えばコラーゲンから誘導された物質の分子的に分散した
分布の中でのマイクロ又はナノカプセルの直接的形成の
ためにこの特性を利用することができる。かくして、医
薬物質を含む溶液（例えばpH6〜７）との混合物として
相対する電荷のゼラチンが使用される場合、溶剤を除去
することによりマイクロカプセルを調製することができ
る。規定の分子組成のゼラチングレード又はコラーゲン
誘導体が用いられる場合、ナノメートル範囲内で３次元
架橋結合を行なうことができる。ゼラチン又はコラーゲ
ン水解物はさらに、例えば約２−３％の塩添加により医
薬物質との接合体を形成することができる。

かくして本発明は、控えめな水溶性をもつ医薬物質を
含む本発明に従った薬物の該当する治療的利用及び使用
に対しきわめて貴重な貢献をもたらす。

「活性化合物」及び「医薬物質」という語は、本発明
においては同義的に用いられており、定義上、生物学的
に活性であり得しかも治療的に利用されないか又はまだ
利用されていない物質、及び生体に供給され生体と相互
作用する医薬物質の両方を含んでいる。

本発明で用いられている控えめな水溶性をもつ医薬物
質というのは、低い可溶性、低い湿潤性及び準安定性改
変といった物質特性をもち、かくして生物学的利用能の
問題を導く医薬物質を意味するものとして理解される。

本発明で用いられている「控えめな水溶性をもつ」と
いう語は「低水溶性の」、「わずかに可溶性の」、「き
わめてわずかに可溶性の」から「実際上不溶性の」に至
るまでの可溶性に関する薬局方で記述される語を含むも
のとして理解される。

「医薬物質」という語は、本発明に従うと以下の通り
に定義づけされる：医薬物質は、合成の物質、部分的に合成又は天然由来
の物質、化学的に均質な物質又は物質混合物及びさまざ
まな薬学的に活性に成分の組合せであってよい。しかし
ながら医薬物質という語はさらに、植物性薬物及び植物
エキス全般をも含み、最終的にホルモン、ビタミン及び
酵素を内含するものとする。

鏡像異性体的に純粋な活性化合物又は偽ラセミ化合物
も本発明に従って適切なものである。ダイエット食品
（健康食品）の分野から及び化粧品分野からの活性化合
物も使用できる。

本発明に適した控えめな水溶性をもつ医薬物質の場合
化学物質の分類に関して制限は全く無い、化学物質の分
類及びいくつかの関連する代表物質を、以下に例として
挙げる： 1.フェニルエチルアミン誘導体、例えばサルブタノール
及びクロラムフェニコール； 2.フェニル−プロピルアミン誘導体、例えばハロペリド
ール； 3.フェニルブチルアミン誘導体、例えばフラスピリレン
及びヴェラパミル； 4.アリルアルカノイル酸誘導体、例えばジクロフェナッ
ク及びインドメタシン； 5.ジフェニルメタン誘導体、例えばクロルフェノキサミ
ン及びジフェンヒドラミン； 6.ジベンゾシクロヘプタンジエン及びジベンゾシクロヘ
プタトリエン、例えばアミトリプチリン； 7.ステロイド誘導体、例えばフルオコルトロン及び酢酸
コルチゾン； 8.フェノールエーテル、例えばベザフィブレート及びエ
タクリン酸； 9.4−アミノ安息香酸誘導体、例えばブロムヘキシン； 10.アニリド誘導体、例えばパラセタモール； 11.アニリン誘導体、例えばメフェナム酸； 12.芳香族カルボキシル酸及び誘導体、例えばアセチル
サルチル酸； 13.アリルオキシプロピルアミン誘導体、例えばプロプ
ラノロール； 14.スルフオンアミド誘導体、例えばスルファグアニジ
ン、フロセミド、及びスルファメトキサゾール； 15.スルフォニル尿素誘導体、例えばグリベンクラミ
ド； 16.ベンジルペニシリン、ヘェノキシメチルペニシリン
又はセファロスポリンＣ−塩基構造をもつベーターラク
タム抗生物質、例えばペニシリンＶ及びアモキシリン； 17.フラン誘導体、例えばニトロフラントイン； 18.テトラヒドロフラン誘導体、例えばメフルシド； 19.ピラゾール誘導体、例えばピラゾリノン誘導体又は
ピラゾリジン−3.5−ジオン、例えばオキシフェンブタ
ゾン； 20.イミダゾール誘導体、例えばクロトリマゾール、シ
メチジン及びベンチミダゾール例えばオメプラゾール； 21.イミダゾリジン誘導体、例えばフェニトイン； 22.1,3,4−チアジアゾール誘導体、例えばアセタゾール
アミド； 23.ピリジン、例えばニフルミン酸； 24.ピペリジン誘導体、例えばペチジン； 25.イソキノリン誘導体、例えばパパベリン； 26.チオキサンテン誘導体、例えばクロルプロチキセ
ン； 27.ピリミジン誘導体、例えばブリヴジン、ヘキサヒド
ロピリミジン、ウラシル、パルビツール酸誘導体、例え
ばアロピリノール、セクブタバルビタール、さらにはピ
ラジン、ピペラジン及びキナゾリン誘導体； 28.フェノチアジン誘導体及びアゾフェノチアジン誘導
体、例えばクロルプロマジン； 29.1,2,4−ベンゾチアジアジン、例えばヒドロクロロチ
アジド； 30.ジベンゾアゼピン誘導体、例えばイミプラミン； 31.ベンゾアゼピン誘導体、例えばジアゼパム、オキサ
ゼパム及びクロルジアゼポキシド； 32.プリン、例えばテオフィリン； 33.プテリジン、例えばメトトレキシセート及びトリア
ムテレン； 34.硝酸エステル誘導体、例えばイソソルビド・ジニト
レート； 35.ペプチド医薬物質、例えばレニン拮抗物質；さらに、脂肪酸カルボキシル酸の誘導体、ナフタレン
誘導体、アントラセン誘導体、ピロル誘導体、ピロリジ
ン誘導体、ピロリジノン及びピロリジンジオンの両誘導
体、チオフェン誘導体、イソキサゾール誘導体、オキサ
ゾール及びオキサゾリジン誘導体、２−イミダゾール誘
導体、ベンジミダゾール誘導体、1,3−チアゾール、1,3
−チアゾリジン及び1,2,5−チアジアゾール誘導体、ク
ロマン誘導体、キノリン誘導体、モルフォリン、モルヒ
ネ様化合物、アミノアルコール、グアニジン及びビグア
ニド誘導体、オキサザフォスフォリン、アダマンタン誘
導体、イソプレンユニットから構築された天然の、部分
的に合成の、又は合成の物質などから成るグループの中
からの医薬物質。

これらは一般に、可溶性が適切であると思われる有機
又は無機ならびに有機金属化合物の物質でもありうる。

本発明に従って製剤はかくして、例えば写真層の調製
においても有利に利用可能である。

控えめな水溶性医薬物質を含む本発明に従った製剤の
調製方法について、以下に記述する。

この情況下でのその他の実施態様は、その内容も本特
許出願の開示の主題とされている「フラボノイドの固体
及び液体溶液」（11AL27251,「Gingko bilobaエキスの
作用を有する薬学製剤」（11AL2728及び「Gingko bilob
aのエキスの固体及び液体溶液」（11AL2726）という題
の同日のALFATEC Pharma GmbH、該当する場合にはGGumb
H ＆ Co.KGの特許出願の中で記述されている。

最も単純な場合においては、控えめな水溶性をもつ医
薬物質を含む製剤の調製のための本発明に従った方法
は、以下のプロセス段階によって説明することができ
る：ａ）医薬物質を、溶剤中に懸濁又は溶解させ、この懸濁
液又は溶液を、100D以上の分子量をもつ親水性ペプチド
の水溶液と混合する。

ｂ）この溶液から単数又は複数の溶剤を除去する。

親水性ペプチドに対する医薬物質の量の比は、乾燥物
質の重量部分で表わした場合、通常は1:0.5〜1:1000た
だし特定的には1:2〜1:50である。

本発明に従ったこの系に対しては、例えば寒天、アラ
ビアゴム、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタン、
天然に発生するでんぷん及び加工ゴム、デキストラン、
デキストリン、マルトデキストリン、キトサン、アルギ
ネート、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリア
クリル酸及びメタクリル酸とメタクリル酸エステルの重
合体；及びそれらの混合物といった親水性ペプチドの可
溶化作用を強化し、或る状況下では相乗作用さえ及ぼし
うるその他の付加的な親水性高分子を付加することが可
能である。

親水性ペプチドに対するこれらの親水性高分子の重量
比は、最高1:1でありうる。

該当する場合には、対応する用途に適したその他の担
体及び助剤を、本発明に従って記述された方法により調
製された糸に対して付加することができる。かかる物質
は、例えば以下のグループからの慣習的な薬学的担体及
び助剤でありうる： 1.例えばデキストラン、サッカロース、グリシン、ラク
トース、ソルビトール、ポリビニルピロリドン及びマン
ニトール及びそれらの混合物といった付加的な基質形成
剤。

2.でんぷんといった充てん剤。

3.ポリソルベートといった界面活性剤。

4.例えばクエン酸二ナトリウム、リン酸二ナトリウムな
どのpH補正剤及び緩衝物質。

5.クルクミンなどの染料。

6.例えば果実エキス、果汁濃縮物などの芳香添加剤又は
フレーバー補正剤。

ａ）で記述されているプロセス段階の一実施態様にお
いては、水混和性有機溶剤中に、控えめな水溶性をもつ
医薬物質を溶解させることができる。水がすでに存在し
ていてもよいが、これは絶対に必要というわけではな
い。

控えめな水溶性をもつ医薬物質のために選択すること
のできる有機溶剤は、例えば、水混和性有機溶剤系；低
級アルコール、例えばメタノール、エタノール及びイソ
プロパノール；低級ケトン、例えばアセトン；グリセロ
ール、ポリエチレングリコール、1,2−プロピレングリ
コール及びテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチ
レングリコールエーテル（テトラグリコール）；低級エ
ーテル；低級エステル；及びそれらの混合物から成るグ
ループからの水混和性有機溶剤である。

医薬物質の親油性又は親水性に応じて、有利にも水溶
液中に存在する親水性ペプチドとの混合の前に、控えめ
な水溶性をもつ医薬物質の透明な溶液又は懸濁液が結果
として得られる。

この単純な方法によって得られる控えめな水溶性をも
つ医薬物質の安定した溶液は、すでに医薬物質とみなす
ことができ、そのように使用することができる。

しかしながら、水性／有機系のインビトロ及びインビ
ボ条件下での安定性は、当初仮定され得たアルコールな
どの有機溶剤の存在に束縛されない。この事実は、先行
技術の市販の薬物製剤（例えば滴剤といったような経口
摂取用液体薬物製剤）とは対照的に、例えば蒸発による
アルコールの除去によって容易に立証できる。

本発明に従った製品中の有機物添加は、かくして、例
えばゼラチンなどのコラーゲンから誘導された物質の水
化物シェルを変えることによってその親和性部域が活性
化されるという点において、賦形剤機能を有する可能性
が高い。控えめな水溶性をもつ医薬物質分子の親油性分
子部分とゼラチンの間の相互作用は、好ましくはこの要
領で起こりうる。

ａ）として記述されたプロセス段階の修正が、例えば
コラーゲン水解物又はゼラチン誘導体といった冷水中
（室温の水）で溶解する親水性ペプチドの場合に結果と
してもたらされる。例えば、これらの物質を、控えめな
水溶性をもつ医薬物質の水性／アルコール性溶液と直接
混合し、かくしてその中に溶解させることが可能であ
る。

例えば塩を形成するべく酸性又は塩基性媒質中で可溶
である場合、本発明における医薬物質の液体で水性の安
定した溶液の調製のためにａ）として記述されたプロセ
ス段階のもう１つの実施態様を使用することができる。
このプロセス変形態様においては、有機溶剤を一部分、
ただし驚くべきことには完全にでも、無しですませるこ
とが可能である。

ここで、本発明に従った手順を、塩形成を伴った塩基
性媒質中の溶液へと変換されうる医薬物質について、一
例として記述する。

かかる医薬物質を好ましくは、pH7以上の水性−アン
モニア性媒質内で溶解させ、透明な溶液が形成されるよ
うに、親水性ペプチド又はその水溶液を均質に混合す
る。医薬物質を例えば二酸化炭素のアクセスによって分
解させることができる場合、有利には不活性ガス雰囲気
の下で手順を遂行することができる（例えば窒素又はア
ルゴンでのガス処理）。

このとき、酸を付加することによって塩成形を逆転す
ることができ、或いは又、好ましくは以下で説明する乾
燥のプロセス段階（ｂ）の中で言及されている方法、例
えば単純な蒸発又は凍結乾燥により、アンモニアを除去
することができる。

この手順は、塩基性特性をもつ医薬物質については逆
である。

しかしながら、医薬物質の塩は同様に控えめに水溶性
でもあり得ることから、全ての医薬物質が水性媒質中に
溶解して塩を形成し得るわけではない。それでも、本発
明に従ったプロセス段階ａ）のもう１つの実施態様にお
いては、かかる物質の溶液を、上述の有機溶剤特にポリ
エチレングリコール、1,2−プロピレングリコール又は
テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコ
ールエーテル（テトラグリコール）の中で、塩形成を伴
って調製することが可能である。かくして、例えばグリ
ベンクラミド又はインドメタシンについては、これらの
物質がアンモニアの付加によってポリエチレングリコー
ル内で溶解しうるということがわかっている。

塩形成を逆転させるpHまでまずもってこれれた親水性
ペプチドの水溶液に対して医薬物質塩のこれらの（無
水）溶液が付加された場合、又は、有機塩溶液の付加後
に初めて塩形成を逆転させるpHまで親水性ペプチドの水
溶液をもってきた場合、同様にして、本発明に従った医
薬物質溶液が得られる。

この場合、使用される有機溶剤は、ゼラチン又はその
他のコラーゲンから誘導された物質を用いた本発明に従
った超低温ペレット調製の場合、同時に軟化剤の機能も
有することから、製剤から除去される必要はない。

本発明に従った方法の段階ａ）のもう１つの実施態様
においては、控えめな水溶性をもつ医薬物質をまず乾燥
状態で親水性ペプチドと混合させ、前述の探発生有機溶
剤（例えばアルコール）の１つを付加した後、これとこ
ねまぜる。溶剤が乾燥した後で、本発明に従った上述の
特性をもつ粉末化可能な組成物が得られる。

本発明に従った方法のもう１つの実施態様において
は、溶液への変換後、例えば流動床ユニット内での噴霧
により親水性ペプチドに対して医薬物質を直接適用する
ことができる。

プロセス段階ｂ）においては、例えば列挙された有機
溶剤といった脱水剤を、本発明に従った方法のために記
述された全ての実施態様において使用することができ
る。例えばゼラチン又は分別ゼラチンの３重らせん構造
の弛緩の後、かかる添加剤は、いまや遊離したシルファ
鎖のコンホメーションのトランス−シス変化をひき起こ
すことができ、かくして、医薬物質は好ましくはゼラチ
ン又は分別ゼラチンの親油性領域と相互作用（接合体形
成）することができるようになる。再水和の後、問題の
医薬物質は、非常に急速に改質したもとのゼラチンコン
ホメーションの中に取り込まれる。

ｂ）として特定されているプロセス段階においては、
本発明に従った方法の段階ａ）で得られた混合物から単
数又は複数の溶剤が除去される。これは、例えば濃縮、
蒸発、乾燥又はこれらの方法の組合せによって行なうこ
とができる。さまざまなプロセス変形態様が結果として
もたらされることも可能である。

変形態様A: 本発明に従ったプロセス段階ｂ）の１実施態様におい
ては、例えば、本発明に従った特性をもつゼラチン顆粒
は、空気中での単なる乾燥とそれに続く粉砕により得る
ことができる。乾燥は、乾燥作業を加速し低温を維持す
るため、例えば最高50℃の乾燥温度で、真空内（約3000
〜5000Pa（約30〜50mbar））で行なうことができる。

変形態様B: 慣習的な噴霧乾燥により、水又は揮発性有機溶剤又は
アンモニアを除去する。通常乾燥した粉末が得られる。
100℃〜300℃の取込み温度をもつ空気が、従来の噴霧乾
燥ユニット内でのプロセスガスとして通常用いられ、こ
の場合、プロセスガスと物品の間の50゜〜100℃の平均
温度差が結果としてもたらされうる。特に酸化に対して
敏感な物質が存在する場合、例えば窒素といった不活性
ガスが同様にプロセスガスとして利用できる。

蒸発などによって、噴霧乾燥全に有機溶剤を除去する
ことができ、このようにして新たに使用するべく容易か
つ経済的に再生することができる。

変形態様C: 慣習的な凍結乾燥によって、製剤を乾燥した固体状態
に変換する。

製剤の凍結は、例えば−10℃〜−40℃の範囲内で凍結
乾燥ユニット自体の中で行なうことができる。完全な凍
結は、凍結すべき試料内の伝導度の突然の変化によって
容易に検出できる。実際の乾燥は、0.1Pa〜10²Pa（0.00
1mbar〜1.03mbar）の圧力の下で水の昇華点より15℃低
い温度で行なわれる。凍結水の昇華を伴う一次乾燥にお
いて−25℃及び33Pa（0.33mbar）で従来の凍結乾燥ユニ
ット（凝縮器温度：約−40℃）内で進行しうる乾燥作業
は、二次乾燥（脱着）後凍結乾燥した製品をもたらす。

噴霧乾燥の前に例えば蒸発により有機溶剤を除去する
ことができ、このようにして新たに使用するための容易
かつ経済的に再生することができる。

本発明に従った方法のもう１つの実施態様において
は、控えめな水溶性をもつ医薬物質の本発明に従った液
体製剤をさらに固体又は半固体又はゲル様形状の品物と
なるよう加工することができる。かかる製剤は、親水性
ペプチド特にコラーゲンから誘導された物質の基質内の
控えめな水溶性をもつ医薬物質の分子的に分散した状態
の安定した固定によって他と区別される。これらは、水
性又は生理学的媒質の中で安定した液体の溶解状態（再
分散状態）へと完全に変換し戻され得る。

かかる製剤は好ましくは直接的に又は濃縮後に液体窒
素中でCryopel^Rプロセス（Messer Criesheim GmbH）を
用いて整形され、ALFATEC Pharma GmbHの数多くの特許
出願（例えば1992年１月17日付けの特許出願P42,01,17
9.5号）の中で記述されている超低温ペレットを提供
し、その後凍結乾燥される。凍結乾燥された超低温ペレ
ットはこの要領で、本発明に従った特性を保持しなが
ら、敏感な医薬物質に適した穏やかな方法によって得ら
れ、例えばなかでもその貯蔵安定性、高い機械的安定
性、優れたフロー特性及び0.2−12mmまで変化しうる直
径のため、従来の硬質ゼラチンカプセル中に導入されて
もよいし或いは又、計量式ディスペンサーの中に導入さ
れた時点で単一用量の速効性形態で使用することもでき
る。

冷水中で極めて急速に溶解できる製剤（「固体滴
剤」）は、例えばマンニトールといった適切な助剤によ
り凍結乾燥することによって調製されうる。

親水性ペプチドがゾル／ゲル形成特性を有する場合、
例えば約9.5×10⁴D以上の最大分子量分布を有するゼラ
チン又は分別ゼラチンが使用さる場合、従来の軟質ゼラ
チンカプセルからも知られているような製剤の半固体か
らゲル様のコンシステンシーを、前述の軟化剤の付加に
よって打ち立てることができる。

親水性ペプチド対軟化剤の量の比率は、重量部分で表
わした場合、1:0.001〜1:50特に1:0.1〜1:5まで変動し
うる。

化学的観点から見てポリオールのグループに属しさら
に親水性分子領域と会合して、例えばゼラチン又は分別
ゼラチンといった親水性ペプチドの水和シェルに対する
影響力をもつ軟化剤物質は、これらの分子のらせんコン
ホメーションの度合及び安定化を決定することもでき
る、ということがわかっている。驚くべきことに、分子
的に分散した分布の安定性の問題が結果としてもたらさ
れることなく、かくして医薬物質での本発明に従った基
質のきわめて高い装荷度を選択することができる（最高
0.5:1）。

本発明に従ったかかる製剤は、例えばCryopel^R方法
（上述）を用いて液体窒素を含む浸漬浴の中へ処理すべ
き組成物を直接滴下するか又は計量供給することによっ
て調製できる超低温ペレットを提供するという利点及び
驚くべき技術的多様性をもつ目で見て魅力ある製品に至
るまで特に穏やかな形で整形されうる。必要とあらば、
有利にも硬質ゼラチンカプセル内に導入され得、視覚的
に非常に魅力的でしかも本発明に従った特性をを保持し
ながら単純かつ経済的な経路で得られる製品を、かかる
超低温ペレットを乾燥することによって得ることができ
る。

かかる半固体乃至ゲル様の製剤は、液体窒素内への計
量供給によって整形される軟質ゼラチンカプセルのため
の充てん物としても、又従来の軟質ゼラチンカプセルの
ための充てん物としても同様に役立ちうる。例えば冷却
したブリスタ又は類似の中空形態といったその他の適切
なコンテナの中に半固体組成物を計量供給することもで
きる。このとき、ブリスタを直接密封することができ、
単一用量の薬物形態が得られる。

これまでに言及してきた本発明に従った方法の実施態
様に加えて、利用される親水性ペプチドの品質を知るこ
とにより結果としてもう１つの実施態様が得られる。

例えば、コラーゲンから誘導される物質に関しては、
その灰分すなわち脱塩度は調製の一関数として変動する
ことがわかっている。市販のゼラチングレードの灰分は
最高２重量％でありうる。しかしながら調製の結果得ら
れる優れた質の残留灰分は0.2重量％以下の値にある。

一方、例えば極性特性をもつ医薬物質などの控えめな
水溶性をもつ医薬物質については、それらがカルシウム
イオン又はマグネシウムイオンと複合体を形成すること
が知られている。２価にイオンのこのような付加は、こ
れらの物質の極性基との相互作用による２つの成分の接
合体（複合体）の原因となる。

控えめな水溶性をもつ医薬物質とカルシウム塩又はマ
グネシウム塩とのかかる複合体と親水性ペプチドの官能
基の相互作用は、本発明において分子的に分散した状態
の効果的な安定化を導き、このことは親水性ペプチド無
しでは不可能なことであり、従って生理学的媒質内での
控えめな水溶性をもつ医薬物質の沈殿をもたらすことに
なる。

本発明に従った方法のこの実施態様においては、かく
して比較的高い灰分（含塩量）をもつ市販のゼラチンが
使用される。一方、調製の結果として完全に脱塩された
ゼラチングレードに対して制御された要領で、規定量の
カルシウム塩又はマグネシウム塩（例えば１〜２重量％
の塩化カルシウム又は塩化マグネシウム）を付加するこ
とができる。

さらにカルシウムイオンは、細胞膜の構成要素と複合
することにより、控えめな水溶性をもつ医薬物質の吸収
を促進する。

控えめな水溶性をもつ医薬物質の本発明に従った製剤
は、薬品及び化粧品用又はダイエット食品（健康食品）
用の両方に適したものでありうる。

本発明において用いられている薬学製剤というのは、
薬品製剤及び化粧品又はダイエット食品（健康食品）用
製剤の両方を意味するものとして理解される。

適切なコンテナ（例えば小さい袋）の中に入れて仕上
げることにより、粉状の製剤を、摂取のための液体水性
薬物溶液の調製に使用することができる。同様に、粉末
を慣習的な硬質ゼラチンカプセルの中に導入するか又は
さらに従来のペレット又は顆粒になるよう処理して次に
硬質ゼラチンカプセル内に導入することもできる。例え
ば該当する場合にはFST複合体などの慣習的な錠剤助剤
を用いて、錠剤、糖衣錠の調製物、腸溶薬剤形態などの
調製物を提供するための慣習的方法による圧縮も同様に
可能である。例えばコラーゲン水解物といったコラーゲ
ンから誘導された物質を含む本発明に従った製剤が、有
利にも直接的錠剤化に適している。

特に低分子量のゼラチングレード、コラーゲン水解物
又はゼラチン誘導体を用いた本発明に従って凍結乾燥さ
れた製剤は、冷水の中で加速された形で再溶解されう
る。かかる製剤は同様に、腸管外投与又は眼科剤向けの
製品といった減菌薬物形態のための基剤としても用いる
ことができる。例えば、慣習的な２室式注射器がここで
溶液注射用コンテナとして使用できる。

本発明における腸管外薬物形態は、特に、静脈内用の
立証されてきた受容可能な助剤を用いた系の単純な組成
による高い許容度をその特徴とする。

経皮的製剤を提供するための慣習的な助剤を利用した
本発明に従った経皮的製剤及び製剤の処理も同様に可能
である。

本発明に従った薬物製剤は、鼻腔又は肺経由の投与の
ためにも利用できる。例えば、吸入薬形態の調製のため
には、粉状の系を使用できる。例えば生物接着特性が強
いことから、鼻腔経由の投与のためには超低温ペレット
が好ましくも適している可能性がある。

これ以外に、本発明に従った系は、ダイエット食品
（健康食品）としても使用でき、又利用される可溶化す
べき物質に応じて工業部門でも使用できる。

本発明によると、同様に、例えばダイエット食品とし
ての使用のため、控えめな水溶性をもつ合成又は植物性
甘味料を可溶化された形態にすることも可能である。例
えば、Stevia rebaudianaからのジテルペン酸グルコシ
ル−ソフォロシドであるステビオシドについては、甘味
作用はスクロースのものよりも150〜300倍効力があるも
のの、物質自体温かい飲料の中に溶解しにくいというこ
と知られている。超低温ペレット形態で存在し本発明に
従って可溶化されるステビオシドは、特に有利にも個別
取出しのため秤量ディスペンサーの形に仕上げられ得
る。

専門家であれば、自らの専門知識の範囲内で独立して
さらなるプロセス変形態様を容易に発展させることがで
きる。以下の例は、本発明をより詳細に例示する目的を
もつものである：例1: 1400gのゼラチン粉末（30ブルーム）を20分間14の
精製水の中で予め膨らませ、次に40℃で溶液を調製す
る。

７のエタノール内で100gのヒドロクロロチアジドを
溶解させ、透明な溶液が形成されるまでゼラチン溶液と
この溶液を均質に混合させる。

エタノールの蒸発後、噴霧乾燥により溶剤を除去す
る。その間、プロセスガスの取込み温度は最高180℃で
あり、出口温度は80℃であり、粉末が得られる。

37℃でシミュレーションした胃液25mlの中に、150mg
の粉末（10mgのヒドロクロロチアジドに対応するを再溶
解させる。透明な溶液が結果として得られる。

乾燥顆粒化の後、結果として得られた粉末の慣習的な
錠剤化助剤（FST複合体）と混合し、10mgのヒドロクロ
ロチアジド含有量をもつ錠剤になるまで錠剤化機上にプ
レスする。

例2: 150ブルームのゼラチン粉末を用いて例１と類似の要
領で、この例を遂行する。

例１と類似の要領で得た粉末を充てん剤としてのラク
トークと混合し、10mgのヒドロクロロチアジン含有量を
もつ硬質ゼラチンカプセルになるまでさらに処理する。

例3: 150gの市販のコラーゲン加水分解物 150gのマンニトール 700gの精製水マンニトールとコラーゲン加水分解物を350gの水中に
溶解させる。８〜10のpHをアンモニア溶液の付加によっ
て打ち立てる。

350gの水中で均質に50gのクエルゼチンを分散させ、
窒素でガス処理しながらアンモニア溶液を用いて８〜10
のpHを打ち立てる。

２つの溶液を混合し、Cryopel^R計量供給システムを用
いて液体窒素と共に浸漬浴の中に組成物を滴下すること
により、5mmの直径をもつペレットが形成される。

5Pa（0.05mbar）−25℃での一次乾燥及び22℃での二
次乾燥を用いて、凍結乾燥ユニット内で、凍結ペレット
を乾燥させる。

乾燥したペレットを、個別用量薬物形態として計量式
ディスペンサー内に導入することができる。これらは冷
水中で容易に溶け、透明溶液が結果として得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シック，ウルスラドイツ連邦共和国，デー―69198 シュリーシュハイム，ポルフィルシュトラーセ２ (72)発明者ベリーユルゲンドイツ連邦共和国，デー―67071 ルドビグシャフェン，バイマレルシュトラーセ 20 (72)発明者フライデンライヒ，ユルゲンドイツ連邦共和国，デー―69198 シュリージュハイム，ヒューベルベーク 26 (56)参考文献特開平１−203335（ＪＰ，Ａ) 特開昭49−7415（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−84213（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−89418（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−97918（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−112713（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−44619（ＪＰ，Ａ) 特表平４−506931（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/08 A61K 9/14 A61K 47/42

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】難水溶性活性化合物を含む医薬製剤であっ
て、100Dを超える分子量をもつ架橋していない親水性ペ
プチド中に難水溶性活性化合物が分散して分布している
ことを特徴とし、かつ、水性溶液中で１μｍ未満の粒子
サイズをもつ分散形態で上記活性化合物を放出する、前
記製剤。
【請求項２】前記ペプチドが、コラーゲン、コラーゲン
誘導物質、コラーゲン誘導物質の混合物；ゼラチン、分
別ゼラチン、コラーゲン加水分解産物、ゼラチン誘導
体；エラスチン加水分解産物；及び植物性プロテイン加
水分解産物から成る群から選ばれた、請求の範囲第１項
記載の製剤。
【請求項３】ペプチドが、ゾル・ゲル形成剤である、請
求の範囲第１項又は第２項に記載の製剤。
【請求項４】ゼラチン又は分別ゼラチンが9.5×10⁴Dを
超える分子量分布の最大値をもつ、請求の範囲第２項に
記載の製剤。
【請求項５】液状又は半固体あるいはゲル状で存在する
ことを特徴とする、請求の範囲第１項〜第４項のいずれ
か１項に記載の製剤。
【請求項６】固体状、噴霧乾燥又は凍結乾燥状態で存在
する、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載
の製剤。
【請求項７】寒天、アラビアゴム、ペクチン、トラガン
ト、キサンタン、天然及び化工デンプン、デキストラ
ン、デキストリン、マルトデキストリン、キトサン、ア
ルギネート、セルロース誘導体、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ポリアクリル酸、及びメタクリル酸及びメタクリル酸エ
ステルから成るポリマー；及びこれらの混合物から成る
群から選ばれた追加の親水性高分子物質を親水性ペプチ
ドに対して最大限1:1の重量比で含有する、請求の範囲
第１項〜第６項のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】薬理学的に慣用の賦形剤及び担体と共に請
求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の難水溶
性活性化合物を含む難水溶性医薬品の製剤。
【請求項９】グリセロール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、
ソルビタン混合物、ソルビトール溶液、グルコースシロ
ップ、ポリオール、糖アルコール；及びこれらの混合物
から成る群から選ばれた１種以上の可塑剤を含む、請求
の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】軟ゼラチンカプセル剤である、請求の範
囲第６項〜第９項のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】請求の範囲第１項記載の、難水溶性活性
化合物を含む医薬製剤の製法において、ａ）難水溶性活性化合物を溶媒中に懸濁又は溶解させ、
この懸濁液又は溶液を100Dを超える分子量をもつ架橋し
ていない親水性ペプチドの水溶液と混合し；ｂ）上記溶媒を除去し、上記活性化合物を分子的に分散
して分布させる、ことを含む前記製法。
【請求項１２】段階ａ）において、難水溶性活性化合物
を、水混和性有機溶媒系；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノールの如き低級アルコール；アセトンの如き
低級ケトン；グリセロール、ポリエチレングリコール、
及び1,2−プロピレングリコール；低級エーテル；及び
低級エステル；並びにこれらの混合物から成る群から選
ばれた水混和性有機溶媒に溶解させるか、又は段階ａ）
において、難水溶性活性化合物を塩の形成により溶解さ
せる、請求の範囲第11項に記載の製法。
【請求項１３】段階ａ）の後、塩形成反応を逆行させ
る、請求の範囲第12項に記載の製法。
【請求項１４】段階ｂ）において、溶媒の全てを、噴霧
乾燥又は凍結乾燥によって又はそれによらず除去する、
請求の範囲第11項〜第13項のいずれか１項に記載の製
法。
【請求項１５】凍結乾燥前に、難水溶性活性化合物と親
水性ペプチドの混合物を氷結ペレット状にする、請求の
範囲第14項に記載の製法。
【請求項１６】段階ａ）において、寒天、アラビアゴ
ム、ペクチン、トラガント、キサンタン、天然及び化工
デンプン、デキストラン、デキストリン、マルトデキス
トリン、キトサン、アルギネート、セルロース誘導体、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコール、ポリアクリル酸、及びメタクリル酸
とメタクリル酸エステルとのポリマー、及びこれらの混
合物から成る群から選ばれた追加の親水性高分子物質を
親水性ペプチドに対して最大限1:1の重量比で添加し、
そして段階ａ）において、又は段階ｂ）の後に、薬理学
的に慣用される賦形剤及び担体を添加する、請求の範囲
第11項〜第15項のいずれか１項に記載の製法。
【請求項１７】難水溶性医薬成分と親水ペプチドの混合
物に、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、トリアセチン、ソルビトール、ソルビ
タン混合物、ソルビトール溶液、グルコースシロップ、
ポリオール、糖アルコール及びこれらの混合物から成る
群から選ばれた１以上の可塑剤を添加する、請求の範囲
第11項〜第16項のいずれか１項に記載の製法。
【請求項１８】難水溶性医薬成分と、親水ペプチドと、
可塑剤から成る混合物から、液体窒素中へ滴注すること
によって、難ゼラチンカプセル剤を形成する、請求の範
囲第16項又は第17項に記載の製法。
【請求項１９】難水溶性医薬成分と、親水ペプチドと、
可塑剤から成る混合物を、液体窒素中に滴注することに
よって、氷結ペレットを形成する、請求の範囲第16項又
は第17項に記載の製法。