KR960014868B1

KR960014868B1 - 방사된 섬유상 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR960014868B1
Application number: KR1019880701693A
Authority: KR
Inventors: 씨. 후이쓰 리챠드
Original assignee: 후이쯔 파마슈티칼 리미티드; 리챠드 씨. 후이쯔
Priority date: 1987-04-20
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1996-10-21
Anticipated expiration: 2008-04-14
Also published as: HUT54491A; EP0357665A1; JPH03500164A; HU207941B; WO1988008298A1; DE3888177D1; EP0357665B1; DE3888177T2; IL86053A0; US4855326A; JP2869079B2; AU1710488A; EP0357665A4; IL86053A; CA1315679C; AU609137B2; KR890701082A

Abstract

내용없음.

Description

방사된 섬유상 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

본 발명은 약제학적 조성물(예 : 정제 등) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 의약 물질을 경구, 국소 또는 주입 투여하기 위해서 신속히 용해되는 비-액상 투여형에 관한 것이다.

동물의 구강에 있는 물질은, 신체 조직에 의해 흡수가능할 경우, 동일한 물질이 위 또는 소화관으로 직접 도입되는 경우보다 훨씬 더 효과적으로 흡수된다. 따라서, 많은 의약 물질은 혀, 혀밑 또는 볼쪽으로 투여된다. 그러나, 효과 및 경제적인 면에서 혀, 혀밑 또는 볼쪽으로 투여하는 것이 가장 최선인 반면에 어떤 의약 물질은 바람직하지 않은 맛 특성을 가지고/가지거나 느리게 용해되므로 그다지 잘 투여될 수 없다.

소아과적 치료에 있어서, 경구 투여를 하고자 할 경우 불쾌한 맛 특성이 없는 경우에도 약제가 입속에 남고, 삼켜지고, 뱉지 않도록 하는 추가의 문제점이 있다. 축산에 있어서는 맛에 상관없이도 많은 동일한 문제점이 존재한다.

결과적으로, 약제가 경구 투여되어 상기 문제점을 충분히 해소시키기에 충분한 속도로 신속히 용해되어 흡수될 수 있는 형태가 요망된다. 다른 사람들이 이 문제점에 간해서 인지하고 연구하여 왔다. 1983년 2월 1일에 허여된 그레고리(Gregory) 등의 미합중국 특허 제4,371,516호에서는 용매 중의 담체 물질의 용액(예 : 가수분해된 젤라틴 용액) 및 약제를 포함하는 조성물로부터 용매를 승화시켜 제조되는 담체 물질의 개방 매트릭스 네트워크를 포함하는 제품으로 약제를 함유하는 성형 제품 또는 약제학적 투여형에 관해 기술하고 있다. 이 특허에 따라서 어떤 양태는 1 또는 2초에 구강의 타액에 용해되는 것이다. 이 특허에서는 고체 발포체와 유사한 구조를 갖는 개방 매트릭스 네트워크에 관해 기술하고 있다. 불행하게도, 그레고리 등의 제품은 아직 많은 목적들을 위해서는 너무 느리게 용해되고, 다른 단점을 갖는다.

고체 또는 정제 형태 등의 특정 약물은 분해되는 경향이 있으므로, 물 또는 다른 액체에 용해된다. 이러한 약물들 중에서 치료학적 가치는 이들이 용해되는 속도의 함수이다. 어떤것은 서방성을 지니도록 고안되는 반면에 다른 것은 가능한한 신속히 용해되어야 한다. 이상적으로 약제는 신속히 용해되어 이들이 액체와 함께 취해되는 경우 실제로 용액으로서 삼켜져야 한다.

약제를 국소 투여하기 위한 각종 형태가 있다. 고약 및 연고가 즉각적으로 고려된다. 그러나, 피부 부위가 상처로 출혈을 하거나 분비물이 생기는 경우와 같이 습윤하게 되는 경우에만 약제가 필요한 여러 상황이 있다. 또한, 고약 또는 연고로부터의 활성제의 방출은 비교적 느린 반면 신속한 전달이 바람직한 경우가 있다. 또한, 고약 및 연고는 오염되기 쉽고 주성분은 활성제가 아닌 비히클이므로, 이들은 피부에 균일하게 도포되는 것이 어렵다. 물질의 양 및 따라서 약제의 농도는 직접 적용하는 경우에 가장 크고, 마치 제설차를 사용하는 것처럼 피부의 표면상에 적용하여 도포하는 경우 점차로 적어진다.

다른 면에 있어서, 정맥내 투여용 용액을 제조하기 위한 일반적으로 불안정한 무수 약제의 패키징에는 현재 값비싼 제조 기술이 이용되고, 이로써 약제를 동결 건조 방법을 이용하여 동결 건조시킨다. 그후, 2실(bicameral) 용기를 사용하여 주입되기 직전까지 증류수 등과 같은 용매로부터 무수 동결건조된 약제를 분리시킨다. 용매에 즉시 침전물 없이 용해시키는 것이 필요하다.

본 발명의 목적은 상기 공지된 어떤 것보다도 더 신속히 용해 및 흡수되고, 더 맛 좋은, 속용성 약제학적 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 비교적 싼비용으로 제조되는 조절가능한 효능의 속용성 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

다른 목적은 동결건조된 제품보다 싼비용으로 제조되면서도, 동결건조된 물질보다 적어도 빨리 용해되는 무수 약제학적 제형을 제공하는 것이다.

또 다른 목적들은 하기 상세한 기술을 읽어보면 당해 분야의 전문가에 의해 인지될 것이다.

본 발명의 한 양태에 따라서, 이수용해성(易水榕解性)섬유로 방사될 수 있는 물질인 방사 섬유 매스와 당해 섬유 매스에 분포되거나 혼입되어 있는 약제를 포함하는 방사된 섬유상 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따라서, 섬유 매스를 함유하는 웨이퍼(wafer)와 치료되는 피부 부위와 접촉할 경우 웨이퍼를 안전하게 하는 수단을 포함하는, 약제의 국소 경피 전달장치가 제공되며, 당해 섬유 매스는 가용성 섬유 형성 성분과 적어도 가용성 섬유 형성 성분이 섬유로 방사된 약제를 포함하며, 섬유 형태에서 섬유 형성 성분의 용해 특성은 방사된 당섬유(sugar fiber)의 수중 용해도에 상응한다.

본 발명의 또다른 양태에 따라서, 약제학적으로 허용되는 용매를 함유하는 제1구획과 이수용해성 섬유로 방사될 수 있는 물질인 방사섬유 매스와 당해 섬유 매스에 분포되거나 혼입되어 있는 약제를 포함하는 방사된 섬유상 약제학적 조성물을 함유하는 제2구획을 포함하는 정맥내 투여용 키트가 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 양태에 따라서, 약제를 응용 방사가능한 혼화성의 담체제(carrier agent)와 혼합하여 중간 생성물을 제공하고, 당해 중간 생성물을 용융 방사하여 약제를 함유한 섬유 매스를 생성시키는 단계를 조합시켜 포함하는, 약제를 경구 투여하기 위한, 신속하게 용해되는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 이수용해성의 방사가능한 물질 및 유효량의 약제의 압축 방사된 섬유를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.

본 발명은 하기 바람직한 양태의 상세한 설명에 따라서 더 잘 이해될 것이다.

통상적으로 솜사탕으로 언급되는 슈크로오스의 방사된 당섬유 당제는 어린이 및 대부분의 어른에게 공지되어 있다. 또한, 솜사탕을 먹어본 모든 사람에게 사실상 이 슈크로오스당이 입안에서 빨리 녹아, 금방 없어질 정도로 빠른 것이 틀림없다. 이의 방사된 형태에 있어서 당은 매우 분서지기 쉽다. 그러나, 당섬유는 압축되어 더 용이하게 취급할 수 있는 쉬이트 유사체(sheet-like body)를 형성할 수 있다. 두 특허, 즉 워닝(Warning)등의 미합중국 특허 제3,930,043호 및 오이소(Oiso) 등의 미합중국 특허 제4,526,525호에서는 스펀당으로부터 압축된 당제를 제조하는 방법을 기술하고 있다.

쿠와하라(Kuwahara) 등의 미합중국 특허 제4,496,592호에서는 당 및/또는 사탕 및 츄잉껌 베이스 또는 조성물을 섬유화 장치(예 : 솜사탕 제조기의 회전 실린더)를 통해 섬유화시킴에 의해 복합 섬유 형태로 제조된 츄잉껌에 관해 기술하고 있다.

상기 특허중 어느것도 약제, 약제학적 성분을 위한 담체로서 섬유상 당 또는 솜사탕의 형태를 이용할 수 있음 고려하고 있지 않다.

이러한 배경하에서, 본 발명에 이르러, 사실상, 약제로서 유용한 많은 약제학적 화합물을 방사가능한 용이하게 용해되는 물질(예 : 당)과, 약제를 변질시키거나 약제의 효능을 감소시키지 않으면서 생성되는 조성물이 용융 방사에 의해서 여전히 섬유 형태로 방사될 수 있는 방법으로, 혼합시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로 말하자면, 담체제로서 사용되는 특정 당 또는 다른 물질은 약제가 분해되거나 그렇지 않으면 파괴될 수 있는 온도보다 낮은 안전한 범위의 융점을 가져야 하나 약제의 융점보다 반드시 낮아야 하는 것은 아니다. 이러한 요구조건에 적용되어 용융 방사되어 물, 구강의 타액, 또는 다른 혈청에 신속히 용해되며, 무독성이고, 특정 약제와 혼화성인, 섬유상 구조를 생성할 수 있는 당 또는 당 유사 물질과 같은 물질은 본 발명의 실시에 적합하다.

투여량 측면에서, 기술될 방법은 담체제를 통과하는 약제의 허용되는 항상 일정하고 균일한 분포를 또한 제공하는 것으로 밝혀졌다. 각 투여형에 유용한 약제의 양은 공지되거나 확실해야 하는 약제 용도에 필수적이다.

본 발명은 일련의 실시예를 고려하여 가장 잘 설명할 수 있다. 우선, 소아과적 제형은 아세트아미노펜(약칭: APAP)을 사용하여 제조된다. 생성물 1g당 아세트아미노펜 60㎎을 함유하는 생성물을 제공하도록 한다. 아세트아미노펜의 고점도 슬러리는 이소프로필 알콜중에 60 내지 70％(w/v)의 아세트아미노펜을 함유하도록 제조된다. 통상의 과립상 당의 측정양을 슬러리에 가하고, 당 과립제를 상기 슬러리로 균일하게 제피시킨다. 그후, 제피된 당 과립제를 45℃ 내지 65℃(113℉ 내지 149℉)범위의 온도(목적하는 조절 온도는 약 50℃(122℉)이다)에서 3 내지 4시간동안 건조시킨다.

다음에 통상의 "솜사탕"방사장치를 이용하여 90℃ 내지 130℃(194℉ 내지 260℉)범위의 용융 온도에서 처리함으로써 제피된 과립제를 전환시켜 솜사탕과 같은 밀도 및 외관을 갖는 섬유 형태로 만든다. 생성물의 균일성을 측정하기 위해서, 섬유상 생성물의 3개의 상이한 영역을 뱃치의 상이한 부분으로부터 채취하고, 각 분획을 분석하여 아세트아미노펜 함량을 측정한다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

이 결과는 약제가 균일하게 분포되었음을 나타낸다. 또한 샘플의 맛을 시험한 결과, 약간 쓰지만 허용되는 범위인 것으로 밝혀졌다.

다음에, 축산업용 제형은 목적 투여량이 섬유상 생성물 1g당 200㎎인 디에틸카바마진 시트레이트(약칭 : DCM 시트레이트)를 사용하여 제조한다. 이 약제는 구충제로서 유용하다.

약제의 고점도 슬러리는 이소프로필 알콜중의 60％(w/v) 디에틸카바마진 시트레이트를 사용하여 제조한다. 당 과립제를 가하고, 슬러리로 제피시킨후, 45℃ 내지 65℃(113℉ 내지 149℉)범위의 온도(목적하는 조절 온도는 약 50℃(122℉)이다)에서 3 내지 4시간동안 건조시킨다. 건조시키면 약제가 당 과립제에 효과적으로 접착되지 않아 최종 생성물의 균일성의 부족을 초래할 수 있는 것으로 관찰된다. 그후, 이소프로필알콜(IPA)을 정제수로 대체시키지만, 완전한 무수 과립제를 수득할 수 없다.

최종적으로, 접착 촉진제를 이소프로필 알콜에 가한후 약물과 혼합시켜 접착을 우수하게 한다. 구체적으로, 이소프로필 알콜중의 폴리비닐 피롤리딘(약칭 : PVP) 2 내지 3중량％의 용액을제조하고, 이 용액을 사용하여 디에틸카바마진 시트레이트로 고점도 슬러리르 제조한 후, 다시 용액에 약 60％(w/v) 약제를 혼합시킨다. 그후, 통상의 과립상 당의 측정양을 슬러리로 제피시키고, 상기 실시예에서 사용한 것과 유사한 온도에서 1 내지 3시간동안 건조시킨다. 그후, 이 생성물을 솜사탕장치 내에서 방사시켜 최종 생성물을 수득하고, 이로부터 샘플을 취하여 본광광도 방법을 사용하여 분석한다. 이 결과는 하기 표2에 나타낸다.

PVP는 접착 촉진제로서 구체적으로 언급되지만, 무독성, 혼화성, 약제학적으로 허용되는 섬취가능한 필름 형성제의 예로서만이다.

섬유 형태의 많은 약제(약물)를 제조하기 위한 또 다른 시험의 결과는 하기 표 3에 기재한다. 약물에 지시된 칼럼에서, 알파벳 문자는 하기에 따른 약물을 나타내고, 숫자는 중량(g)을 나타낸 것이다.

A=아세트아민노펜(APAP)

B=클로로페니라민 말리에이트(CPM)

D=디에틸카바마진 시트레이트(DCM)

M=메토클로프라미드 하이드로클로라이드

P=페닐프로판올아민(PPA)

Z=무코폴리사카라이드

당으로 지시된 컬럼에서 숫자는 특별한 언급이 없는한 통상의 식탁용 당, 즉, 과립화된 슈크로오스의 중량(g)을 나타낸다. 다른 지시가 없는 한, 용매는 대략 용적을 ml로 나타낸 이소프로필 알콜(IPA)이다. 건조 온도는 대략 ℃로 주어지고, 다른 지시가 없는한 약40℃에서 30분간 수행한다. 다른 방법이 비고하에 언급되지 않는한, 약물을 용매에 용해시켜 슬러리를 생성시키고, 여기에 당을 가학 균일하게 제피시킨다. 그후, 제피된 당을 건조시키고, 섬유로 방사시킨다.

솜사탕을 제조하는 방사 공정은 원료가 용융되고 방사구금을 통해 방사되는 용융 사출 공정이다. 통상의 장치는 섬유가 방사되는 보울(bowl)로 둘러싸인 회전 스프닝 헤드를 사용한다. 약제화된 당 제형을 사용하여 약제화된 섬유를 수득한다. 솜-유사 매스를 패키징하고 취급할 수 있는 형태로 전환시키기 위해서, 일반적으로 방사된 생성물을 압축시켜 생성시켜야 하며 이때 압축제가 너무 압착되지 않도록 주의한다. 최종 투여형은 구강의 타액 또는 다른 용매에 신속히 용해되도록 이의 섬유성이 유지되는 것이 중요하다. 현재, 정제제조용으로는 초기 방사용적의 약 2/3로 감소시키거나 섬유가 분열되거나 합쳐지기 시작하는 역치에 달할 때까지 감소시키는 것이 바람직한 것으로 여겨진다. 바람직하게는, 물질을 가능한한 많이 압축시켜 웨이퍼상 구조체를 생성하는 반면, 섬유의 분열 또는 분리성 섬유상 동일성의 손실을 방지한다. 그러나, 압축이 덜되거나 심지어 전혀 압축되지 않는 것이 바람직한 경우가 있음이 하기 기술로부터 명백해질 것이다. 압축을 수행할 경우, 밀폐 용적이 방사된 밀폐 용적보다 30％이상 작은 체(body)를 생성하도록 하는 것이 바람직하다.

분리성 투여형을 제조하기 위해서 여러 방법이 사용될 수 있다. 약제는 섬유 매스에 균일하게 분포되거나 혼입되어 있는 것으로 생각된다. 방사된 생성물의 측정된 중량 또는 용적은 분리성 투여형으로서 압축될 수 있고, 방습 패키지 또는 램퍼내에 밀봉될 수 있다. 또는, 방사된 생성물을 연속적으로 압축시켜 쉬이트 또는 웹을 생성시키고, 계속해서 분리하여 개별적인 투여형을 생성시킨다. 이러한 투여형은 당에 따라서 섬유 생성물의 안정도가 보통의 습도 조건하에서 변화하므로 수분을 배출시키는 공지의 적당한 방법을 이용하여 바람직하게는 개별적으로 포장할 수 있다.

섬유 매스의 압축은 패키징 전에 또는 도중에 수행할 수 있다. 부분적 압축은 로울러 등의 사이에서 달성할 수 있고, 생성된 섬유 웹은 패키징 필름의 층 사이에 들어간다. 그후, 플래턴(platen)등을 사용하여 각각의 투여형을, 추가로 섬유를 압축시키는 필름층을 압착시키면서 밀봉시킨다. 투여형은 밀봉 단계의 전, 후 또는 도중에 분리할 수 있다. 초음파 장치를 이용하여 밀봉 또는 분리시킬 수 있거나, 또는 다이 커터(die cutter)를 사용할 수 있다. 적합한 패키징 기술은 패키징 물질이 수분을 배출하고 섬유 매스를 이의 섬유 구조를 파괴하는 정도로 압축하지 않는 한 이용할 수 있음이 공지되어 있다.

현재, 박막(foil) 라미네이트 물질을 사용하는 것이 바람직하고, 섬유 생성물은 박막 라미네이트 주머니에 봉입되기 전에 조절된 무수 조건하에서 주위 온도로 냉각시킨다. 섬유 생성물을 밀봉하려는 시도는 그것이 따뜻한한, 대기중의 수분이 냉 박막 상에서 응축되는 경향이 있으므로 불충분하고, 주머니 내에 방치된 채로 남아 있어 섬유 구조를 파괴시키는 것으로 밝혀졌다. 허용되는 패키징 라미네이트는 밀라르(mylar)-박막 라미네이트이다.

섬유로 방사될 수 있고, 이수용해성이라면 어떤 물질도 담체제로서 사용할 수 있다. 바람직한 물질은 슈크로오스, 프럭토오스, 댁스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스, 락토오스 및 말토오스와 같은 당; 및 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 하이드록시 메틸 또는 에틸 셀룰로오즈 및 카복시 메틸 셀룰로오즈의 알칼리 금속염과 같은 수용성 셀룰로오즈계 물질이다. 슈크로오스와 락토오스의 혼합물이 특히 유용하고, 슈크로오스; 락토오스의 유용한 비는 90 : 10 내지 50 : 50 범위이다. 락토오스는 습한 상태에서 비교적 안정하므로 바람직한 당이다. 그러나, 락토오스는 슈크로오스보다 덜 달고, 일반적으로 감미제와 혼합시키는 것이 바람직하다.

식품 및 약물에서 승인된 허용가능한 착색제, 향미제, 인공 감미료와 같은 첨가제는 담체제 및 약제와 혼화성이고, 용융 사출된 생성물중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 락토오스는 사카린 및 아스파르탄과 혼합된 후에 성공적으로 방사된다.

본원에 언급된 화합물들은 담체제의 과립을 약제로 제피시켜 제조되는 반면, 약제는 담체제와 약제를 둘다 함유하는 용액으로부터 동시-결정화에 의해서 또는 다른 공지된 방법에 의해서 담체내에서 분포될 수 있다.

정맥내 투여되나 액상 상태로 저장하기에 불안정한 많은 약물이 현재 시판되고 있다. 편리한 형태로 이러한 약물을 패키징하고 공급하기 위해서, 한 구획에는 무수 약물 성분이 있고, 제1구획으로부터 분리되어 주입 직전에 구획간의 밀봉이 관통되거나 파괴되는 다른 구획에는 용매(예 : 증류수 또는 식염수)가 있는 키트를 사용한다. 확실한 이유로는 FDA는 주입시에 용해되지 않은채 남아있다가 이러한 잔류물이 환자의 정맥 또는 근육 매스로 들어갈 경우에 위험이 생길 수 있는 미립자 잔류물에 관해서 엄격한 지침을 갖는다. 결과적으로, 최근에는 용액으로 점점 더 빨리 들어가는 스폰지-유사 기공이 있는 입자를 생성하는 값비싸고 힘든 동결건조 방법으로 약물을 제조한다. 이러한 방법으로 패키징된 현재의 대표적인 약물은 Upjohn Company에 의해 상품명 솔루-메드롤(Solu-Medrol)로 시판되는 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트와 같은 코르티코스테로이드, Eli Lilly and Company에 의해 상품명 케프졸(Kefzol)로 시판되는 세파졸린 나트륨과 같은 항생제, Upjohn Company에 의해 상품명 솔루-비(Solu-B)로 시판되는 비타민 B와 같은 비타민, 및 Baxter Travenol에 의해 포장된 많은 약물/비경구-유체 제제이다.

그러나, 본 발명에 이르러 본원에 기술된 섬유 형태의 약물 제조로 보다 제조하기 용이하고, 훨씬 싼 비용으로 제조되며, 동결 건조된 물질보다 더 좋진 않더라도 2실 또는 다실 상태에서 작용하는 무수 양의 약물이 생성되는 것으로 밝혀졌다. 섬유상 생성물은 사용되는 유리 바이알 또는 다른 용기내에서 용접 밀봉되므로, 충분한 저장 수명을 갖는다.

이 개념을 시험하기 위해서, Abbott Pharmaceuticals, Inc.에서 상품명 에이-메타프레드(A-Methapred)로 시판되는 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트를 바이알 1개당 125㎎을 함유하는 4개의 유리 바이알을 비우고 고체 성분(액체 희석제는 버린다)을 결정성 락토오스 USP(수화물) 20g과 혼합하고, 이소프로판올로 과립화한다. 생성된 물질을 페이퍼 타월상에서 건조시키고, 고열 경화로 통상의 솜사탕 장치를 이용하여 방사시킨다. 생성된 솜의 양을 Abbott Pharmarceutical, Inc.의 바이알에 넣을 수 있는 약 0.5g의 매스로 로울링시킨다. 따라서, 이 용량은 약제 0.0125g을 함유한다. 이 시험은 명백히 개념의 실현가능성을 세우는 것일 뿐이고, 주사용 제품을 제조하려는 것이 아니다. 시판용 제품을 위해서 화합물의 배합은 고도로 정제된 당 및 약물을 사용하여 청정실(clean-room) 상태에서 수행되어야 한다. 원래의 투여량 수준을 2배로 하기 위해서, 배합시 섬유 물질 5g을 바이알에 넣어야 하거나 약물의 농도를 10배로 사용해야 한다. 모든 경우에 적합한 단계를 거쳐서 생성물의 멸균을 확실하게 해야 한다.

추가의 실험을 다른 약물로 수행한다. 드라마민(Dramamine)(디멘히드리네이트) 50㎎ 농도의 정제를 유발 내에서 유봉으로 분쇄하고, 8개의 정제를 이소프로판올을 사용하여 딸기향의 플러스 슈가(flosssugar) 20g으로 과립화한다. 생성물을 철야 공기 건조시키고, 중간 열경화에서 통상이 솜사탕 장치를 이용하여 방사시킨다. 생성된 물질을 1g 용량의 각종 패키징 물질로 패키징하여 저장 수명을 시험한다.

이 실험은 4㎎/1정의 클로로페니라민 말리에이트 10정을 사용하여 반복하고, 이소프로판올을 사용하여 딸기향의 플러스 슈가 20g으로 과립화한다. 생성물을 철야 공기건조시키고, 중간 열경화로 통상의 솜사탕장치를 사용하여 방사시킨다. 용량 1g을 각각 각종 주머니에 넣고 밀봉시킨다.

아세트아미노펜, 페닐프로판올아민 및 페닐톨로사민으로 이루어지고, H. L. Moore Co.에서 상품명 시누-프렙(Sinu-Prep)으로 시판하는 공동(sinus)제제를 사용하여 정제 8개를 분쇄하고, 이소프로판올을 사용하여 딸기향의 플러스 슈가 20g으로 과립화한다. 과립을 철야 건조시키고, 통상의 솜사탕 장치를 이용하여 방사시킨다. 주머니를 채우고, 수명 시험을 위해 분리한다.

이러한 일련의 패키징 시험의 결과는 슈크로오스 담체는 불침투성 용접 밀봉 밀폐되어 저장할 수 없고 조절된 낮은 습도 조건에서 생성되는 경우, 불안정한 생성물을 생성한다는 것을 나타낸다.

하기의 추가 시험은 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 수행하고, 각각은 상기한 바와 같이 과립화, 건조 및 방사시키는 동일한 방법을 수행하는데, 소량의 이소프로판올과 함께 특정량의 라임향 플러스 슈가를 사용하여 생성물을 중간 열경화로 방사시킨다.

* 지나친 연기 및 아세트산의 특징적인 냄새에 의해 증명되는 바와 같이 아스피린의 분해가 일어난다.

그러나, 섬유 생성물은 아스피린의 특징적인 맛을 갖는다.

여러가지를 고려하여, 소정의 약물을 위한 담체로서 사용하기 위해 당(들)을 선택한다. 상기한 바와 같이, 방사 온도는 특히 약물 또는 활성제를 위해 변질 온도를 초과해서는 안된다. 하기 표 5는 섬유로 방사될 수 있는 여러가지 당의 융점을 나타낸다.

저장 시험의 결과로써 슈크로오스는 수분의 존재하에 매우 변질되기 쉬운 민감한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 슈크로오스와 10％ 락토오스를 혼합하면 방사시킨 후 훨씬 더 안정한 섬유상 생성물을 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 명백하게, 락토오스는 부서짐이 없이 수분을 흡수하는 물리적 기능이 있고 활성 건조 방지제로서 작용한다. 시간이 조금만 경과해도 더 부드러워진다. 이는 순수한 락토오스를 방사시키고 관찰하는 경우에 명백해진다. 물론, 별도의 감미제를 사용하거나 사용하지 않고도 순수한 락토오스는 탁월한 담체제이다.

락토오스를 조성물에 가하면 다른 유용한 효과를 갖는다. 방사되지 않은 당은 다소 느리게 용해되지만 방사된 당섬유는 입에서 매우 빠르게 용해된다. 표 5에 나타난 바와 같이, 락토오스의 융점은 슈크로오스보다 훨씬 더 높기 때문에 방사 온도로 더 높다. 약 10％의 향미된 락토오스는 혼합물을 슈크로오스와 약물 공침전물에 가하고, 생성된 혼합물을 슈크로오스 온도에서 방사시켜, 슈크로오스 약물 혼합물을 섬유로 만드는 한편, 더 높은 방사 온도를 갖는 락토오스는 락토오스 과립으로서 섬유 매스를 통해 균일하게 분산됨이 밝혀졌다. 경구 투여할 경우 락토오스는 입속에서 더 천천히, 아마도 1분동안 용해되고, 약물 고유의 불쾌한 뒷맛을 제거한다. 이러한 처리로부터 유익하게 되는 약물의 예는 아세트아미노펜이다.

특정 약물 또는 약제는 이의 융점보다 높은 온도에서 가열될 경우 지나치게 변질될 수 있다. 이러한 경우에 당은 약제의 융점 미만의 온도에서 효과적으로 방사시킬 수 있도록 선택하고, 약제는 상기와 같이 슈크로오스를 통한 락토오스의 분산과 섬유 매스를 통해 분산가능해야 한다.

여러가지 당중에서 섬유로 방사시킬 경우에 말토오스 및 락토오스가 슈크로오로스보다 훨씬 더 안정하고, 즉, 이들이 수분에 덜 영향받는다. 결과적으로, 당 담체중의 락토오스 또는 말토오스 적어도 소량을 포함하는 것이 바람직하다.

실험 데이타에 의해 슈크로오스 및 락토오스가 우수한 결과로 방사 가능함을 알 수 있다. 말토오스는 융점이 낮기 때문에 특정 약물에 대해 이상적이다. 그러나, 말토오스를 4000rpm에서 이의 방사 구금을 회전시킬 수 있는 본 장치를 사용하여 방사시킬 경우, 생성된 섬유는 슈크로오스 또는 락토오스로 수득된 것보다 훨씬 더 짧은 것으로 밝혀졌다. 그러나, 보다 긴 말토오스 섬유는 더 큰 방사구금 속도를 사용하여 수득할 수 있다.

4000rpm에서 본 장치로 메틸셀룰로오즈를 방사시키려는 시도를 물질을 검화 및 탄화시킨다. 또한 이 문제점은 더 높은 방사구금 속도를 사용함으로서 극복될 것이다.

수분에 노출되는 경우에 약제가 신속히 방출되므로, 본 생성물 형태는 이상적으로 약제의 국소 경피 전달에 사용하기에 적합하다. 이 목적을 위해서, 방사 섬유상 생성물은, 접착제 스트립과 합해져 붕대 스트립 또는 패치를 생성할 수 있는 웨이퍼 제조용의 얇은 시이트로 압착시킬 수 있다. 예를 들어, 활성제 또는 활성 성분이 항생제 또는 응혈 인자일 경우, 혈액 또는 혈청을 방출하는 상처 부위와 접촉하게 되면 방출된다. 화상일 경우 적합한 약제가 조직 유체에 의해 방출될 것이다. 또한, 본 발명은 감미제 또는 피부 수분 또는 주위의 수분조차 피부와 접촉하거나 피부주위에 있는 섬유층으로부터 약제 또는 항원의 방출을 조절하는 패치 기술에 적용할 수 있다. 마

다른 면에 있어서, 특정한 소아과적 현탁제 약물, 예를 들어 아목시실린은 밀봉된 병에 방향 분말로서 약사에게 제공된다. 특정 약물을 조제할 경우, 약사는 증류수를 가하고 진탕시킨다. 그러나, 분말을 용해시키는데 장기간의 진탕이 요하게 되어 역효과를 가져와 약사를 화나게 한다. 본 발명을 사용하고 약물을 섬유형태의 당 담체와 혼합하는 경우, 매우 신속히, 진탕시키지 않고도 증류수에 용해된다.

소화관을 통해 투여된 약물이 위 및 배액관을 통해 흡수되고, 순환되기 전에 문맥 정맥이 간을 통과하는 것은 중요하다. 이는 혈류중의 약물 농도를 감소시키고, 높은 용량 수준에 의해 보상되어야 한다. 이는 섬유 형태의 약제가 혀밑으로 또는 볼쪽으로 입속에 있을 경우, 간을 통해 혈류로 직접 신속히 흡수되므로 본 발명에 의해 해소된다. 이는 클로르페니라민, 니트로글리세린 및 메틸테스토스테론과 같은 약물을 사용하여 상당한 이점이 존재할 수 있다.

본 발명은 많은 다른 이점을 갖는다. 섬유 형태의 약제가 혀위에 물과 함께 있을 경우, 이는 용액, 즉 액상 생성물과 같이 작용한다. 이는 환제 또는 캡슐제로 많은 사람이 경험한 구토 현상을 제거한다. 한편 물없이 혀 위에 있을 경우, 투여형은 볼쪽 및 경구용량 형태의 배합된 특성을 나타낸다.

많은 실시예가 상기 언급되었다. 그러나, 약물 또는 약제를 섬유 형태로 변형시키는 기본적인 개념(여기에서, 섬유 생성 물질은 일종의 지지체로서 작용하여 용액으로 투입되는 약제를 거의 동시에 지지한다)을 더 넓은 범위의 물질에 적용할 수 있다. 하기 표 6에 있어서, 유용한 범위는 약제학적 적용으로 왼쪽끝 컬럼에 기술되어 있고, 한편 취해질 수 있는 섬유 형태 생성물의 여러 형태는 하기 부호식을 이용하여 오른쪽 끝 컬럼에 나타낸다:

A= 액상 비히클중의 예비-용해을 포함하는, 경구 투여하기 위한 섬유 형태;

B= 접착성 붕대 또는 패치에 혼입시키기 위한 섬유 형태;

C= 용액으로서 국소 적용을 위해 HO 또는 다른 액체에 용해시키기 위한 섬유 형태;

D= 동결건조된 생성물로 대체시키기 위한 2실 또는 다실 바이알 또는 주머니용 섬유 형태.

상기 표는 본 발명의 적용의 넓은 범위를 기술 및 예시하려는 것으로서, 이로써 제한하려는 것은 아니다.

본 원에서 물질의 국소 투여용에 대한 언급에는 피부에 외용으로 작용하는 물질 및 경피 전신 작용을 위해 피부를 통해 흡수될 수 있는 물질 둘다가 포함됨을 인지해야 한다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 약제 및 따라서 약제학적이란 용어는 약물, 약제학적 물질, 분석시야, 또는 치료학적 활성을 갖거나 생리학적 상태 또는 신체 부분의 치료, 시험 또는 분석에 유용성을 갖는 다른 성분을 의미한다. 생리학적 상태가 지시하는 물질의 분석에 시야으로 작용하는 성분도 포함될 것이다. 예를 들어, 피리독살포스페이트가 LDH 측정에 사용된다. 피리독살 포스페이트는 락토오스와 다른 물질의 배합을 참조로 하여 상기 기술된 바와 같이 실질적으로 용매로서 IPA를 사용하여 락토오스를 사용하여 제조한다. 조성물은 섬유 매스로 충분히 방사시킨다. 유리하게는 시약의 정제 형태로 존재하는 것보다 훨씬 더 신속하게 용액에 용해될 것이다.

본 발명의 바람직한 양태를 참조하여 본 발명을 기술하였으므로, 본 분야의 전문가는 첨부된 특허청구의 범위에 기술된 본 발명의 진정한 취지를 벗어나지 않은면서 여러가지로 변형시킬 수 있음을 알 것이다.

Claims

이수용해성(異水溶解性) 섬유로 방사될 수 있는 물질인 방사 섬유 매스와 당해 섬유 매스에 분포되거나 혼입되어 있는 약제를 포함하는, 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 물질이 셀룰로오즈계 물질인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 물질이 당(sugar)인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 약제가 진통제인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 약제가 항히스타민성 미로 기능 억제제인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제가 울혈제거제인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제가 아세트아미노펜인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제가 디에틸카바마진 시트레이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 물질과 약제간의 접착을 촉진시키기 위한 접착 촉진제를 포함하는 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 접착 촉진제가 폴리비닐 피롤리돈인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 약제가 디에틸카바마진 시트레이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 당이 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 덱스트로오스, 만니톨, 슈크로오스, 락토오스 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 방사된 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 방사 섬유 매스가, 섬유상 동일성이 유지되는 섬유의 압축체 형태인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 방사 섬유의 매스가, 섬유상 동일상의 유지되는 섬유의 압축체 형태인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 당이 10％ 이상의 락토오스와 잔여량의 슈크로오스를 포함하는 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 약제가 구강 조직과 접촉하는 경우에 신속히 흡수되는 유형인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
가용성 섬유 형성 성분과 적어도 가용성 섬유 형성 성분이 섬유로 방사된 약제를 포함하며 섬유형태에서 섬유형성 성분의 용해 특성이 방사된 당섬유(sugar fiber)의 수중 용해도에 상응하는 섬유 매스를 함유하는 웨이퍼(wafer)와 치료되는 피부 부위와 접촉시 웨이퍼를 안전하게 하는 수단을 포함하는, 약제의 국소 경피 전달장치.
제17항에 있어서, 섬유 형태의 성분이 친수성인 국소 경피 전달장치.
제18항에 있어서, 성분이 필수적으로 락토오스인 국소 경피 전달장치.
제17항에 있어서, 약제가 피부친화제를 포함하는 국소 경피 전달장치.
제17항에 있어서, 약제가 항생제를 포함하는 국소 경피 전달장치.
제17항에 있어서, 약제가 코르티코스테로이드를 포함하는 국소 경피 전달장치.
제17항에 있어서, 약제가 경피 전신 작용을 특징으로 하는 국소 경피 전달장치.
약제학적으로 허용되는 용매를 함유하는 제1구획과 이수용해성 섬유로 방사될 수 있는 물질인 방사섬유 매스와 당해 섬유 매스에 분포되거나 혼입되어 있는 약제를 포함하는 방사된 섬유상 약제학적 조성물을 함유하는 제2구획을 포함하는, 경맥내 또는 근육내 투여용 키트.
제24항에 있어서, 물질이 말토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 덱스트로오스, 만니톨, 슈크로오스, 락토오스 및 이의 혼합물 중에서 선택된 당인 키트.
제25항에 있어서, 방사 섬유 매스가, 섬유상 동일성이 유지되는 섬유의 압축체 형태인 키트.
제26항에 있어서, 당이 약 10％의 락토오스와 잔여량의 슈크로오스를 함유하는 키트.
제1항에 있어서, 물질이 메틸셀룰로오즈인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제28항에 있어서, 약제가 디멘하이드리네이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
약제를 용융 방사시켜 약제-함유 방사 섬유 매스를 생성시킴을 특징으로 하여, 약제 전달용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제30항에 있어서, 약제를 용융 방사가능한 혼화성의 수용성 담체제(carrier agent)와 혼합하여 중간 생성물을 수득하고, 당해 중간 생성물을 용융 방사시켜 방사 섬유 매스로 전환시키는 방법.
제31항에 있어서, 담체제가 슈크로오스와 락토오스와의 혼합물을 함유하는 방법.
제32항에 있어서, 락토오스가 약 1 : 9 의 중량비로 슈크로오스와 혼합되는 방법.
제31항에 있어서, 약제의 융점이 담체제보다 높고, 용융 방사가 약제와 담체제의 융점 사이의 온도이나 약제의 융점 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제31항에 있어서, 담체제가, 방사 온도가 약제의 분해 온도보다 낮은 당인 방법.
제35항에 있어서, 중간 생성물이 당의 과립을 약제의 슬러리로 제피시킴으로써 생성되고, 슬러리에 대한 비히클이 당해 대한 용매가 아닌 방법.
제36항에 있어서, 비히클이 이소프로필 알콜인 방법.
제37항에 있어서, 당의 과립을 슬러리에 가하고, 슬러리로 제피된 과립을 건조시킨 후, 방사하여 섬유를 제조하는 방법.
제38항에 있어서, 슬러리가, 아세트아미노펜과 이소프로필 알콜을 혼합하여 비히클 중의 아세트아민노펜의 60내지 70％(w/v) 용액을 생성시킴으로써 제조되는 방법.
제38항에 있어서, 슬러리가, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 3중량％를 이소프로필 알콜에 가하고, 생성된 용액과 디에틸카바마진 시트레이트를 혼합하여 비히클중에 디에틸카바마진 시트레이트를 약 60％(w/v)함유하는 슬러리를 생성시킴으로써 제조되는 방법.
제31항에 있어서, 중간 생성물을 용융 방사시켜 제조한 방사 섬유 생성물을 압축시켜, 밀폐 용적이 방사된 밀폐 용적보다 상당히 작은 체(body)를 생성시키고, 이어서 압축된 생성물을 전달용 약제학적 조성물로 분리시키는 방법.
제41항에 있어서, 압축단계를 수행하여 밀폐 용적이 방사된 밀폐 용적보다 30％이상 작은 체를 생성시키고 압축단계가 섬유를 뚜렷하게 분열시키는 압축보다 덜 제한되는 방법.
제1항에 있어서, 방사 섬유가 이수용해성의 방사가능한 물질이고, 약제가 정제 또는 웨이퍼상 구조체를 포함하는 압축체의 형태로 압축되어 있는 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 방사 섬유 매스가 이수용해성 섬유로 방사될 수 있는 구강의 타액에서 용해되는 당, 당 알콜 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 담체제의 방사 섬유 매스의 압축체 형태이고, 매스의 밀폐 용적이 방사된 밀폐 용적보다 30％ 잇아 작은, 경구, 설하 또는 볼 투여용의 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제44항에 있어서, 약제가 아세트아미노펜인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제44항에 있어서, 약제가 디에틸카바마진 시트레이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제44항에 있어서, 섬유가 담체제와 약제를 함유하는 화합물로 필수적으로 이루어진 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제47항에 있어서, 섬유가 화합물을 용융 방사시켜 수득한 생성물인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제48항에 있어서, 약제가 아세트아미노펜인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제48항에 있어서, 약제가 디에틸카바마진 시트레이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제47항에 있어서, 화합물이 담체제, 약제, 및 착색제, 향미제 및 담체제와 다른 구성소 사이의 접착 촉진제 중에서 선택된 첨가제로 필수적으로 이루어진 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제51항에 있어서, 접착 촉진제가 폴리비닐피롤리딘인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제52항에 있어서, 약제가 디에틸카바마진 시트레이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제44항에 있어서, 방사 섬유 매스가 섬유의 섬유상 동일성이 유지되는 압축된 방사 섬유의 정제 형태인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제54항에 있어서, 섬유가 담체제와 약제를 함유하는 혼합물로 필수적으로 이루어진 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제55항에 있어서, 섬유가 화합물을 용융 방사시켜 수득한 생성물인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제56항에 있어서, 약제가 아세트아미노펜인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.
제56항에 있어서, 약제가 디에틸카바마진 시트레이트인 방사된 섬유상 약제학적 조성물.