ES2944306T3 - Piridopirimidinonas sustituidas por bencilamino y derivados como inhibidores de SOS1 - Google Patents

Abstract

La presente invención engloba compuestos de fórmula (I) en donde los grupos R1 a R4, A y p tienen los significados dados en las reivindicaciones y memoria descriptiva, su uso como inhibidores de SOS1, las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo y su uso como medicamentos. /usos médicos, especialmente como agentes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades oncológicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Piridopirimidinonas sustituidas por bencilamino y derivados como inhibidores de SOS1

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas piridopirimidinonas sustituidas por bencilamino y derivados de fórmula (I)

en donde los grupos R1 a R4, A y p tienen los significados proporcionados en las reivindicaciones y la memoria descriptiva, a su uso como inhibidores de SOS1, a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo y a su uso como medicamentos/usos médicos, especialmente como agentes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades oncológicas.

Antecedentes de la invención

Las proteínas de la familia RAS que incluyen KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten V-Kiras2), NRAS (homólogo del oncogén viral del neuroblastoma RAS) y HRAS (oncogén del virus del sarcoma murino de Harvey) y cualquier mutante de las mismas son pequeñas GTPasas que existen en células en estado unido a GTP o unido a GDP (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36). Las proteínas de la familia RAS tienen una actividad GTPasa intrínseca débil y tasas de intercambio de nucleótidos lentas (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). La unión de proteínas activadoras de GTPasa (GAP, por sus siglas en inglés), tales como NF1, aumenta la actividad GTPasa de las proteínas de la familia RAS. La unión de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF, por sus siglas en inglés) tales como SOS1 (Son of Sevenless 1), promueve la liberación de GDP de las proteínas de la familia RAS, lo que permite la unión a GTP (Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43). Cuando están en el estado unido a ^g T^p , las proteínas de la familia RAS están activas y se acoplan a proteínas efectoras que incluyen C-RAF y fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) para promover la vía RAF/mitógeno o cinasas reguladas por señales extracelulares (MEK/ERK), vía PI3K/AKT/diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y la vía RaIGDS (estimulador de disociación de nucleótidos de guanina Ral) (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6). Estas vías afectan a diversos procesos celulares tales como la proliferación, la supervivencia, el metabolismo, la motilidad, la angiogénesis, la inmunidad y el crecimiento (Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6).

Las mutaciones asociadas con el cáncer en las proteínas de la familia RAS suprimen su actividad GTPasa intrínseca e inducida por GAP, lo que da lugar a un aumento de la población de proteínas de la familia RAS unidas a GTP/activas (McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4; Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). Esto, a su vez, conduce a la activación persistente de vías efectoras (por ejemplo, vías MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RaIGDS) cadena abajo de las proteínas de la familia RAS. Las mutaciones de KRAS (por ejemplo, los aminoácidos G12, G13, Q61, A146) se encuentran en una diversidad de cánceres humanos, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51). Las mutaciones en HRAS (por ejemplo, los aminoácidos G12, G13, Q61) y NRAS (por ejemplo, los aminoácidos G12, G13, Q61, A146) también se encuentran en una diversidad de tipos de cáncer humano, aunque típicamente con una frecuencia más baja en comparación con las mutaciones de KRAS (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11 ):828-51). Las alteraciones (por ejemplo, una mutación, sobreexpresión, amplificación génica) en proteínas de la familia RAS también se han descrito como un mecanismo de resistencia frente a fármacos contra el cáncer, tales como los anticuerpos EGFR cetuximab y panitumumab (Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). julio de 2014;92(7):709-22) y el inhibidor de la tirosina cinasa del EGFR osimertinib/AZD9291 (Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47; Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500).

Son of Sevenless 1 (SOS1) es un homólogo humano de la proteína Son of Sevenless de Drosophila identificada originalmente (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Chardin et al., Cytogenet. Cell. Genet., 1994, 66(1):68-9). La proteína SOS1 consiste en 1333 aminoácidos (150 kDa). SOS1 es una proteína multidominio con dos dominios de histona (HD) en el extremo N en tándem seguidos del dominio de homología Dbl (DH), un dominio de homología de pleckstrina (PH), un enlazador helicoidal (HL), un motivo intercambiador RAS (REM), dominio de homología CDC25 y un dominio rico en prolina (PR) en el extremo C. SOS1 tiene dos sitios de unión para proteínas de la familia RAS; un sitio catalítico que se une a proteínas de la familia RAS unidas a GDP para promover el intercambio de nucleótidos de guanina y un sitio alostérico que se une a proteínas de la familia RAS unidas a GTP, lo que provoca un aumento adicional en la función catalítica GEF de SOS1 (Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2006, 103(45) :16692-7; Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56). Los datos publicados indican una participación crítica de SOS1 en la activación de KRAS mutante y la señalización oncogénica en el cáncer (Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3:1168). El agotamiento de los niveles de SOS1 disminuyó la tasa de proliferación y la supervivencia de las células tumorales que portaban una mutación de KRAS, mientras que no se observó ningún efecto en las líneas celulares de tipo natural de KRAS. El efecto de la pérdida de SOS1 no pudo ser rescatado mediante la introducción de un sitio catalítico de SOS1 mutado, lo que demuestra el papel esencial de la actividad SOS1 GEF en las células cancerosas mutantes KRAS.

SOS1 está implicado críticamente en la activación de la señalización de proteínas de la familia RAS en el cáncer a través de mecanismos distintos de las mutaciones en las proteínas de la familia RAS. SOS1 interactúa con la proteína adaptadora Grb2 y el complejo SOS1/Grb2 resultante se une a los receptores de tirosina cinasa activados/fosforilados (por ejemplo, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL) (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56). SOS1 también es reclutado por otros receptores de la superficie celular fosforilados, tales como el receptor de linfocitos T (TCR), el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor del factor estimulante de colonias de monocitos (Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75). Esta localización de SOS1 en la membrana plasmática, próxima a las proteínas de la familia RAS, permite que SOS1 promueva la activación de proteínas de la familia RAS. La activación de SOS1 de proteínas de la familia RAS también puede estar mediada por la interacción de SOS1/Grb2 con la oncoproteína BCR-ABL que se encuentra comúnmente en la leucemia mielógena crónica (Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773-81; Sini et al., Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74). Además, las alteraciones en SOS1 se han visto implicadas en el cáncer. Se encuentran mutaciones de SOS1 en rabdomiosarcomas embrionarios, tumores testiculares de células de Sertoli, tumores de células granulares de la piel (Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52) y adenocarcinoma de pulmón (Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511(7511):543-50). Mientras tanto, la sobreexpresión de SOS1 se ha descrito en cáncer de vejiga (Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20) y cáncer de próstata (Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009, 35(4):751-60). Además del cáncer, las mutaciones hereditarias de SOS1 están implicadas en la patogenia de las RASopatías como, por ejemplo, síndrome de Noonan (NS, por sus siglas en inglés), síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC, por sus siglas en inglés) y fibromatosis gingival hereditaria tipo 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56).

SOS1 también es un GEF para la activación de las GTPasas RAC1 (sustrato 1 de la toxina botulínica C3 relacionada con Ras) (Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36). RAC1 , como las proteínas de la familia RAS, está implicada en la patogénesis de una diversidad de cánceres humanos y otras enfermedades (Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34).

Son of Sevenless 2 (SOS2), un homólogo de SOS1 en células de mamífero, también actúa como un GEF para la activación de proteínas de la familia RAS (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87). Los datos publicados de los modelos de ratones con genes inactivados sugieren un papel redundante para SOS1 y SOS2 en la homeostasis en ratones adultos. Mientras que la inactivación de la línea germinal de SOS1 en ratones da como resultado la letalidad durante la gestación embrionaria media (Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54), los ratones adultos con genes inactivados sistémicos condicionales de SOS1 son viables (Baltanás et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). La orientación del gen SOS2 no dio como resultado ningún fenotipo manifiesto en los ratones (Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3). Por el contrario, la doble inactivación de SOS1 y SOS2 provoca una rápida letalidad en ratones adultos (Baltanás et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). Estos datos publicados sugieren que el direccionamiento selectivo de isoformas individuales de SOS (por ejemplo, el direccionamiento selectivo de SOS1) puede tolerarse adecuadamente para lograr un índice terapéutico entre los cánceres impulsados por proteínas de la familia SOS1/RAS (u otras patologías de proteínas de la familia SOS1/RAS) y las células y tejidos normales.

Se espera que la inhibición farmacológica selectiva de la unión del sitio catalítico de SOS1 a proteínas de la familia RAS prevenga la activación mediada por SOS1 de proteínas de la familia RAS a la forma unida a GTP. Se espera que dichos compuestos inhibidores de SOS1 inhiban, en consecuencia, la señalización en las células cadena abajo de las proteínas de la familia RAS (por ejemplo, la fosforilación de ERK). En las células cancerosas asociadas con la dependencia de proteínas de la familia RAS (por ejemplo, líneas celulares de cáncer mutantes KRAS), se espera que los compuestos inhibidores de SOS1 brinden eficacia anticancerosa (por ejemplo, inhibición de la proliferación, la supervivencia, la metástasis, etc.). Una alta potencia hacia la inhibición de la unión de proteínas de la familia SOS1:RAS (valores de CI50 a nivel nanomolar) y la fosforilación de ERK en células (valores de CI50 a nivel nanomolar) son características deseables para un compuesto inhibidor de SOS1. Además, una característica deseable del compuesto inhibidor de SOS1 sería la inhibición selectiva de SOS1 sobre SOS2. Esta conclusión se basa en el fenotipo viable de los ratones con genes inactivados SOS1 y la letalidad de los ratones con genes inactivados dobles SOS1/SOS2, como se ha descrito anteriormente.

Estas características no se han logrado completamente en los compuestos inhibidores de SOS1 descritos anteriormente. En las últimas décadas, la interacción proteínas de la familia RAS-proteína SOS1 ha ganado un reconocimiento creciente. Hasta el día de hoy, se han realizado con un éxito limitado muchos esfuerzos para identificar y optimizar los aglutinantes, que se dirigen al sitio de unión a efector de RAS o al sitio de unión catalítica de SOS1 (para una revisión seleccionada, véase: Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11(8):814-21).

Recientemente, se han identificado pequeñas moléculas activadoras que se unen a un compartimento lipófilo de SOS1 muy cerca del sitio de unión a RAS (Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111(9):3401-6). Sin embargo, la unión de estas moléculas parece conducir a un mayor intercambio de nucleótidos y, por lo tanto, a la activación de RAS en lugar de a su desactivación.

En un esfuerzo por estabilizar la interacción proteína-proteína de las proteínas de la familia RAS con SOS1 y para evitar la recarga de las proteínas de la familia RAS con GTP, se identificaron posteriormente varios fragmentos diferentes (Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265-74). Sin embargo, la unión reversible de fragmentos a SOS1 no se tradujo en un efecto medible sobre el intercambio de nucleótidos y solo se observó un efecto débil para los fragmentos unidos covalentemente a RAS.

También recientemente, se han realizado estudios para combinar el diseño racional y las plataformas de selección para identificar inhibidores de molécula pequeña de SOS1 (Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21(12):1618-28; Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290(20):12879-98; Zheng et al., documento WO 2016/077793), es decir, compuestos que se unen a SOS1 e inhiben la interacción proteína-proteína con proteínas de la familia RAS. Aunque se han identificado compuestos con un ligero efecto inhibitorio sobre SOS1, los efectos sobre el intercambio de nucleótidos de guanina y la modulación de la transducción de señales celulares (por ejemplo, fosforilación de ERK) son débiles.

Los documentos WO 2018/115380 y WO 2018/172250 desvelan inhibidores de SOS a base de quinazolina.

En el presente documento se describen compuestos inhibidores de SOS1 novedosos, que se unen al sitio catalítico de SOS1 (confirmado por medio de cristalografía) y evitan simultáneamente las interacciones y la activación de proteínas de la familia RAS. Esto da como resultado un efecto inhibitorio pronunciado sobre la interacción de SOS1 con proteínas de la familia RAS, en particular KRAS (con una baja actividad CI50 nanomolar de un solo dígito) y, en consecuencia, una reducción significativa de la fosforilación de ^e R^k en líneas celulares de cáncer mutantes KRA^s .

Se espera que los compuestos inhibidores selectivos de SOS1 descritos en el presente documento brinden un beneficio farmacológico a los pacientes con cánceres que están asociados con la dependencia de la señalización de proteínas de la familia RAS. Dichos cánceres, que se espera que sean el objetivo de un compuesto inhibidor de SOS1, incluyen aquellos que muestran alteraciones (mutaciones, amplificación génica, sobreexpresión) de componentes (proteínas, genes) en la vía de las proteínas de la familia RAS, tales como KRAS, NRAS, HRAS, tirosina cinasas receptoras (por ejemplo, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL), GAP (por ejemplo, NF1) y SOS1. Adicionalmente, dado el papel de SOS1 en la activación de RAC1, se espera que los compuestos inhibidores de SOS1 se dirijan a los cánceres que demuestran dependencia de RAC1. Además, en otras enfermedades asociadas con la desregulación de la vía de las proteínas de la familia RAS, tales como neurofibromatosis, síndrome de Noonan (NS), síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC) y fibromatosis gingival hereditaria tipo 1, también se espera que los compuestos inhibidores de SOS1 brinden un beneficio farmacológico.

Además del efecto inhibidor y la potencia, los compuestos desvelados en el presente documento muestran buena solubilidad, propiedades de DMPK ajustadas y buena selectividad sobre las cinasas del kinoma humano. Además, estos compuestos a base de piridopirimidinona estructural y sintéticamente novedosos muestran una buena estabilidad metabólica, un menor riesgo de inhibición dependiente del tiempo de los citocromos y, supuestamente, una menor responsabilidad inespecífica general.

Descripción detallada de la invención

Compuestos

Ahora se ha encontrado que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I), en donde los grupos R¹ a R⁴, A y p tienen los significados proporcionados en lo sucesivo en el presente documento, actúan como inhibidores de la interacción del sitio catalítico de SOS1 con proteínas de la familia RAS que está implicada en el control de la proliferación celular. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

en donde

[A0]

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci ^-6, haloalquilo Ci ^-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes;

cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1, -C(O)NR^c1R^c1, -S(O)₂R^c1, -S(O)₂NR^c1R^c1, -NHC(O)R^c1, -N(alquil C^1-4)C(O)R^c1, -NHC(O)OR^c1 y -N(alquil C^1-4)C(O)OR^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1, -C(O)NR^e1R^e1, -S(O)₂R^e1, -S(O)₂NR^e1R^e1, -NHC(O)R^e1, -N(alquil C^1-4)C(O)R^e1, -NHC(O)OR^e1 y -N(alquil C^1-4)C(O)OR^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros;

[B0]

R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros y halógeno;

[C0]

R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

[D0]

el sistema anular A se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros;

p representa 1, 2 o 3;

cada R⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros, hidroxi-cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido por hidroxi, halógeno, -NH₂, -SO₂-alquilo C1-4 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en un anillo no aromático;

o una sal del mismo.

En un aspecto [A1], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-⁶, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes;

cada R^b1

se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 y -C(O)NR^c1R^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1 y -C(O)NR^e1R^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros. En otro aspecto [A2], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes;

cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, halógeno y -C(O)NR^c1R^c1; cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-⁶, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1 y halógeno; cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.

En otro aspecto [A3], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10, en donde el cicloalquilo C3-10 y el cicloalquenilo C4-10 están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes; cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 y -C(O)NR^c1R^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1, -C(O)NR^e1R^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros.

En otro aspecto [A4], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

R¹ es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes;

cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, halógeno y -C(O)NR^c1R^c1; cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1 y halógeno;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.

En otro aspecto [A5], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

R¹ es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, heteroarilo de 5-6 miembros, fenilo, halofenilo, halógeno, heterociclilo de 3-6 miembros, -C(O)N(alquilo C1-4)₂ y hidroxi.

En otro aspecto [A6], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R1 se selecciona de entre

En otro aspecto [A7], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.

En otro aspecto [A8], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

En otro aspecto [A9], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

R¹ es heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes; cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 y -C(O)NR^c1R^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1 y -C(O)NR^e1R^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros.

En otro aspecto [A10], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R¹ es heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y arilo C6-10.

En otro aspecto [A11], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R¹ es heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y arilo C6-10.

En otro aspecto [A12], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R1 se selecciona de entre

En otro aspecto [A13], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R¹ es heteorarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C1-4.

En otro aspecto [B1], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es hidrógeno.

En otro aspecto [B2], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es alquilo C1-4.

En otro aspecto [B3], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es metilo. En otro aspecto [B4], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es halógeno.

En otro aspecto [B5], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² se selecciona del grupo que consiste en flúor y bromo.

En otro aspecto [B6], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es flúor. En otro aspecto [B7], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es cicloalquilo C3-5.

En otro aspecto [B8], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R² es ciclopropilo.

En otro aspecto [C1], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R³ es hidrógeno.

En otro aspecto [C2], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R³ es alquilo C1-4.

En otro aspecto [C3], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde R³ es metilo.

En otro aspecto [D1], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde el sistema anular A se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros;

p representa 1 o 2;

cada R⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, halógeno y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en un anillo no aromático.

En otro aspecto [D2], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde el sistema anular A se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10 y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros; p representa 1 o 2;

cada R⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C^1-4, alquinilo C^2-4, haloalquilo C^1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, halógeno y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en un anillo no aromático.

En otro aspecto [D3], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

A, junto con los p sustituyentes R4, tiene la subestructura

RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6, hidroxi-cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros, hidroxi-heterociclilo de 3-6 miembros, halógeno y -SO₂-alquilo C1-4;

RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -NH₂;

RC se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno; o

RA y RC, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo no aromático de 5-6 miembros, un heterociclo no aromático de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el carbociclo no aromático de 5-6 miembros, heterociclo no aromático de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos o por un grupo oxo.

En otro aspecto [D4], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

A, junto con los p sustituyentes R⁴, tiene la subestructura

RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6, hidroxi-cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros, hidroxi-heterociclilo de 3-6 miembros, halógeno y -SO₂-alquilo C1-4;

RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -NH₂;

RC se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno;

o

RA y RC, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo no aromático de 5-6 miembros o un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el carbociclo no aromático de 5-6 miembros y el heterociclo no aromático de 5-6 miembros están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos o por un grupo oxo.

En otro aspecto [D5], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

A, junto con los p sustituyentes R4, tiene la subestructura

RA se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4 y haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros;

RB es hidrógeno;

RC se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y flúor;

o

RA y RC, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo no aromático de 5-6 miembros, un heterociclo no aromático de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el carbociclo no aromático de 5-6 miembros, heterociclo no aromático de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más flúor o por un grupo oxo.

En otro aspecto [D6], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde

A, junto con los p sustituyentes R⁴, tiene la subestructura

RA se selecciona del grupo que consiste en haloalquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4 y haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros;

RB es hidrógeno;

RC se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y flúor;

o

RA y RC, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo no aromático de 5-6 miembros o un heterociclo no aromático de 5-6 miembros, en donde el carbociclo no aromático de 5-6 miembros y el heterociclo no aromático de 5-6 miembros están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más flúor o por un grupo oxo.

En otro aspecto [D7], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde A, junto con los p sustituyentes R⁴, se seleccionan de entre

En otro aspecto [D8], la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en donde A, junto con los p sustituyentes R4, se seleccionan de entre

Todos los aspectos estructurales mencionados anteriormente [A1] a [A13], [B1] a [B8], [C1] a [C3] y [D1] a [D8] son realizaciones preferidas de los correspondientes aspectos [A0], [B0], [CO] y [D0], respectivamente. Los aspectos estructurales [A0] a [A13], [B0] a [B8] [C0] a [C3] y [D0] a [D8] relativos a diferentes partes moleculares de los compuestos (I) de acuerdo con la invención pueden combinarse entre sí según se desee en las combinaciones [A][B][C][D] para obtener los compuestos preferidos (I). Cada combinación [A][B][C][D] representa y define realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de los compuestos (I) de acuerdo con la invención.

Las realizaciones preferidas de la invención con estructura (I) son los compuestos de ejemplo I-1 a I-179 y cualquier subconjunto de los mismos.

La presente invención también se refiere a hidratos, solvatos, polimorfos, de un compuesto de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones).

La presente invención también se refiere a un hidrato de un compuesto de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones).

La presente invención también se refiere a un solvato de un compuesto de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones).

Los compuestos de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones) que portan grupos éster son profármacos potenciales, siendo el éster escindido en condiciones fisiológicas, y también forman parte de la invención.

La presente invención también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones).

La presente invención también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones) con ácidos o bases inorgánicas u orgánicas.

Usos médicos - Métodos de tratamiento

La presente invención se refiere a compuestos inhibidores de SOS1, en particular, compuestos de fórmula (I) (incluyendo todas sus realizaciones), que son útiles en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad y/o afección asociada con o modulada por SOS1, especialmente, en donde la inhibición de la interacción de SOS1 y una proteína de la familia RAS y/o RAC1 tiene beneficio terapéutico, incluyendo, pero sin limitación, el tratamiento y/o prevención del cáncer. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de SOS1, en particular, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de SOS1, en particular, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento y/o prevención del cáncer en el cuerpo humano o animal.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de SOS1, en particular, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento y/o prevención del cáncer en el cuerpo humano o animal.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de SOS1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho compuesto inhibidor de SOS1 se administra antes, después o junto con al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho compuesto se administra antes, después o junto con al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de SOS1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho compuesto inhibidor de SOS1 se administra junto con al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento, en donde dicho compuesto se administra junto con al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente.

En otro aspecto, la invención se refiere a una sustancia farmacológicamente activa preparada para administrarse antes, después o junto con un compuesto inhibidor de SOS1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento para el uso del compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, la invención se refiere a una sustancia farmacológicamente activa preparada para administrarse antes, después o junto con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como se ha definido anteriormente en el presente documento para el uso del compuesto de fórmula (I).

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de SOS1, en particular, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o en un método de tratamiento como se ha definido anteriormente en el presente documento.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un (preferentemente uno) compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una (preferentemente una) sustancia farmacológicamente activa diferente.

En otro aspecto, la sustancia farmacológicamente activa a usar junto/en combinación con el compuesto inhibidor de SOS1, en particular el compuesto de fórmula (I) (incluyendo todas las realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de compuestos (I)), o en los usos médicos como se define en el presente documento (anteriormente y a continuación), se puede seleccionar de uno cualquiera o más de las siguientes (preferentemente solo se usa una sustancia farmacológicamente activa adicional en todas estas realizaciones):

1. un inhibidor de EGFR y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, cetuximab, panitumumab, osimertinib, olmutinib, EGF-816; b. se prefieren afatinib, osimertinib y cetuximab;

c. es mucho más preferido afatinib

2. un inhibidor de ErbB2 (Her2) y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, afatinib, lapatinib, trastuzumab, pertuzumab;

b. se prefieren afatinib y trastuzumab;

c. es mucho más preferido trastuzumab;

3. un inhibidor de ALK y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, crizotinib, alectinib, entrectinib, brigatinib;

b. se prefieren crizotinib y alectinib;

c. es mucho más preferido crizotinib;

4. un inhibidor de MEK y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib, refametinib;

b. se prefieren trametinib y cobimetinib;

c. es mucho más preferido trametinib;

5. un inhibidor de KRAS unido a GDP y/o de mutantes del mismo

a. un inhibidor irreversible de KRAS G12C

i. por ejemplo, ARS-853 (compuesto V-64 en el documento WO 2014/152588), ejemplo I-272 en el documento WO 2016/044772;

b. un inhibidor reversible de KRAS unido a GDP y/o de mutantes del mismo;

6. un inhibidor de BCR-ABL y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, imatinib, dasatinib, nilotinib;

b. se prefieren imatinib y nilotinib;

c. es mucho más preferido imatinib;

7. un inhibidor de FGFR1 y/o FGFR2 y/o FGFR3 y/o de mutantes de los mismos

a. por ejemplo, nintedanib;

8. un inhibidor de ROS1 y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, crizotinib, entrectinib, lorlatinib, ceritinib, merestinib;

b. se prefieren crizotinib y entrectinib;

c. es mucho más preferido crizotinib;

9. un inhibidor de c-MET y/o de mutantes del mismo

10. un inhibidor de AXL y/o de mutantes del mismo

11. un inhibidor de NTRK1 y/o de mutantes del mismo

12. un inhibidor de RET y/o de mutantes del mismo

13. un taxano

a. por ejemplo, paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel;

b. se prefiere paclitaxel;

14. un compuesto que contiene platino

a. por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino;

15. un antimetabolito

a. por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina, floxuridina, citarabina, gemcitabina, una combinación de trifluridina y tipiracilo (= TAS102);

b. se prefiere gemcitabina;

16. un inhibidor de cinasa mitótico

a. por ejemplo, un inhibidor de CDK4/6

i. por ejemplo, palbociclib, ribociclib, abemaciclib;

ii. se prefieren palbociclib y abemaciclib;

iii. es mucho más preferido abemaciclib;

17. un agente inmunoterapéutico

a. por ejemplo, un inhibidor del punto de control inmunitario

i. por ejemplo, un mAb anti CTLA4, mAb anti PD1, mAb anti PD-L1, mAb anti PD-L2, mAb anti LAG3, mAb anti TIM3;

ii. se prefiere un mAb anti PD1;

iii. por ejemplo, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, pidilizumab, PDR-001 (= espartalizumab);

iv. se prefieren nivolumab, pembrolizumab y PDR-001 (= espartalizumab);

v. es mucho más preferido pembrolizumab;

18. un fármaco antiangiogénico

a. por ejemplo, bevacizumab, nintedanib;

b. es mucho más preferido bevacizumab;

19. un inhibidor de la topoisomerasa

a. por ejemplo, irinotecán, irinotecán liposomal, topotecán;

b. es mucho más preferido irinotecán;

20. un inhibidor de A-Raf y/o B-Raf y/o C-Raf y/o de mutantes de los mismos

a. por ejemplo, RAF-709 (= ejemplo 131 en el documento WO 2014/151616), LY-3009120 (= ejemplo 1 en el documento WO 2013/134243);

21. un inhibidor de ERK y/o de mutantes del mismo

a. por ejemplo, ulixertinib;

22. un regulador de la apoptosis

a. por ejemplo, un inhibidor de la interacción entre p53 (preferentemente p53 funcional, mucho más preferentemente wt p53) y MDM2 (un "inhibidor de MDM2");

i. por ejemplo, HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS-3032, RG-7775, APG-115;

ii. se prefieren HDM-201, RG-7388 y AMG-232

b. por ejemplo, un inhibidor de PARP;

c. por ejemplo, un inhibidor de MCL-1;

23. un inhibidor de mTOR

a. por ejemplo, rapamicina, temsirólimus, everólimus, ridaforólimus;

24. un regulador epigenético

a. por ejemplo, un inhibidor de BET

i. por ejemplo, JQ-1, GSK 525762, OTX 015 (= MK8628), CPI 0610, TEN-010 (= RO6870810);

b. por ejemplo, un inhibidor de CDK9;

25. un inhibidor de IGF1/2 y/o de IGF1-R

a. por ejemplo, xentuzumab (anticuerpo 60833 en el documento WO 2010/066868), MEDI-573 (= dusigitumab); 26. un inhibidor de RAS GEF y/o de mutantes de los mismos

a. por ejemplo, un inhibidor de SOS2 y/o de mutantes del mismo

27. un inhibidor de PI3K y/o de mutantes del mismo

En la presente invención debe entenderse que las combinaciones, composiciones, kits, métodos, usos o compuestos para su uso de acuerdo con la presente invención pueden contemplar la administración simultánea, concurrente, secuencial, sucesiva, alterna o separada de los principios o componentes activos. Se apreciará que el compuesto inhibidor de SOS1 (por ejemplo, el compuesto de fórmula (I)) y la al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente se pueden administrar formulados de forma dependiente o independiente, tal como, por ejemplo, el compuesto inhibidor de SOS1 (por ejemplo, el compuesto de fórmula (I)) y la al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente pueden administrarse como parte de la misma composición/forma farmacéutica o, preferentemente, en composiciones/formas farmacéuticas separadas.

En este contexto, "combinación" o "combinado" en el sentido de la presente invención incluye, sin limitación, un producto resultante de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones (incluyendo kits) tanto fijas como no fijas (por ejemplo, libres) y usos, tal como, por ejemplo, el uso simultáneo, concurrente, secuencial, sucesivo, alterno o separado de los componentes o ingredientes. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos se administran a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que los principios activos se administran ambos a un paciente como entidades separadas de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente.

La administración del compuesto inhibidor de SOS1 (por ejemplo, el compuesto de fórmula (I)) y la al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente puede tener lugar mediante la administración conjunta de los componentes o principios activos, tal como, por ejemplo, administrándolos simultánea o concurrentemente en una sola o en dos o más formulaciones o formas farmacéuticas separadas. Como alternativa, la administración del compuesto inhibidor de SOS1 (por ejemplo, el compuesto de fórmula (I)) y la al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente puede tener lugar mediante la administración de los componentes o principios activos secuencialmente o de forma alterna, tal como, por ejemplo, en dos o más formulaciones o formas farmacéuticas separadas.

Por ejemplo, la administración simultánea incluye la administración sustancialmente al mismo tiempo. Esta forma de administración también puede denominarse administración "concomitante". La administración concurrente incluye la administración de los agentes activos dentro del mismo período de tiempo general, por ejemplo, el (los) mismo(s) día(s) pero no necesariamente al mismo tiempo. La administración alterna incluye la administración de un agente durante un período de tiempo, por ejemplo, en el transcurso de unos pocos días o una semana, seguida de la administración de los demás agentes durante un período de tiempo posterior, por ejemplo, en el transcurso de unos pocos días o una semana, y a continuación repitiendo el patrón durante uno o más ciclos. La administración secuencial o sucesiva incluye la administración de un agente durante un primer período de tiempo (por ejemplo, en el transcurso de unos pocos días o una semana) usando una o más dosis, seguida de la administración de los demás agentes durante un segundo período y/o un período de tiempo adicional (por ejemplo, en el transcurso de unos pocos días o una semana) usando una o más dosis. También se puede emplear un programa superpuesto, que incluye la administración de los agentes activos en días diferentes durante el período de tratamiento, no necesariamente de acuerdo con una secuencia regular. También se pueden emplear variaciones de estas pautas generales, por ejemplo, de acuerdo con los agentes usados y la afección del sujeto.

Los elementos de las combinaciones de la presente invención se pueden administrar (ya sea de forma dependiente o independiente) mediante métodos habituales para los expertos, por ejemplo, por las vías de administración oral, entérica, parenteral (por ejemplo, inyección o implante intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, transdérmico o subcutáneo), nasal, vaginal, rectal o tópica y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones de unidades de dosificación adecuadas que contienen portadores, excipientes y/o vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada vía de administración.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto inhibidor de SOS1 (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, en donde el compuesto inhibidor de SOS1 (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) se administra simultáneamente, concurrentemente, secuencialmente, sucesivamente, alternativamente o por separado con al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente.

En una realización adicional de la invención, los componentes (es decir, los compañeros de combinación) de las combinaciones, kits, usos, métodos y compuestos para su uso de acuerdo con la invención (incluyendo todas las realizaciones) se administran simultáneamente.

En una realización adicional de la invención, los componentes (es decir, los compañeros de combinación) de las combinaciones, kits, usos, métodos y compuestos para su uso de acuerdo con la invención (incluyendo todas las realizaciones) se administran concurrentemente.

En una realización adicional de la invención, los componentes (es decir, los compañeros de combinación) de las combinaciones, kits, usos, métodos y compuestos para su uso de acuerdo con la invención (incluyendo todas las realizaciones) se administran secuencialmente.

En una realización adicional de la invención, los componentes (es decir, los compañeros de combinación) de las combinaciones, kits, usos, métodos y compuestos para su uso de acuerdo con la invención (incluyendo todas las realizaciones) se administran sucesivamente.

En una realización adicional de la invención, los componentes (es decir, los compañeros de combinación) de las combinaciones, kits, usos, métodos y compuestos para su uso de acuerdo con la invención (incluyendo todas las realizaciones) se administran alternativamente.

En una realización adicional de la invención, los componentes (es decir, los compañeros de combinación) de las combinaciones, kits, usos, métodos y compuestos para su uso de acuerdo con la invención (incluyendo todas las realizaciones) se administran por separado.

La "cantidad terapéuticamente eficaz" del uno o más compuestos activos a administrar es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar una enfermedad o trastorno.

Las combinaciones de la presente invención pueden administrarse en dosis diarias únicas o divididas terapéuticamente eficaces. Los componentes activos de la combinación pueden administrarse en dosis que sean terapéuticamente eficaces en monoterapia, o en dosis que sean más bajas que las dosis usadas en monoterapia, pero que cuando se combinen den como resultado una cantidad terapéuticamente eficaz (conjunta) deseada.

En otro aspecto, la enfermedad/afección/cáncer a tratar/prevenir con el compuesto inhibidor de SOS1, el compuesto inhibidor de SOS1 para su uso, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) para su uso, el uso para la preparación y el método para el tratamiento y/o prevención como se define en el presente documento (anteriormente y a continuación) se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, colangiocarcinoma, mieloma múltiple, melanoma, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de tiroides, leucemia mieloide aguda, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer gástrico, cáncer de cuello del útero, carcinoma escamocelular de cabeza y cuello, linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de esófago, leucemia linfocítica crónica, cáncer hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer renal y sarcomas.

En otro aspecto, la enfermedad/afección/cáncer a tratar/prevenir con el compuesto inhibidor de SOS1, el compuesto inhibidor de SOS1 para su uso, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) para su uso, el uso para la preparación y el método para el tratamiento y/o prevención como se define en el presente documento (anteriormente y a continuación) se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de pulmón (preferentemente cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés)), colangiocarcinoma y cáncer colorrectal.

En otro aspecto, la enfermedad/afección a tratar/prevenir con el compuesto inhibidor de SOS1, el compuesto inhibidor de SOS1 para su uso, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) para su uso, el uso para la preparación y el método para el tratamiento y/o prevención como se define en el presente documento (anteriormente y a continuación) es una RASopatía, preferentemente seleccionada del grupo que consiste en neurofibromatosis tipo 1 (NF1), síndrome de Noonan (NS), síndrome de Noonan con léntigos múltiples (NSML, por sus siglas en inglés) (también denominado síndrome LEOPARD), síndrome de malformación capilar-malformación arteriovenosa (CM-AVM, por sus siglas en inglés), síndrome de Costello (CS, por sus siglas en inglés), síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC), síndrome de Legius (también conocido como síndrome de tipo NF1) y fibromatosis gingival hereditaria.

En otro aspecto, la enfermedad/afección/cáncer a tratar/prevenir con el compuesto inhibidor de SOS1, el compuesto inhibidor de SOS1 para su uso, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) para su uso, el uso para la preparación y el método para el tratamiento y/o prevención como se define en el presente documento (anteriormente y a continuación) es una enfermedad/afección/cáncer definido como que presenta una o más de las siguientes características moleculares:

1. Alteraciones de KRAS:

a. Amplificación de KRAS (wt o mutante);

b. Sobreexpresión de KRAS (wt o mutante);

c. Mutación(es) de KRAS:

i. Mutaciones de G12 (por ejemplo, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. Mutaciones de G13 (por ejemplo, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A)

iii. Mutación de T35 (por ejemplo, T35I);

iv. Mutación de l36 (por ejemplo, I36L, I36M);

v. Mutación de E49 (por ejemplo, E49K);

vi. Mutación de Q61 (por ejemplo, Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, Q61K);

vii. Mutación de K117 (por ejemplo, K117N);

viii. Mutación de A146 (por ejemplo, A146T, A146V);

2. Alteraciones de NRAS:

a. Amplificación de NRAS (wt o mutante);

b. Sobreexpresión de NRAS (wt o mutante);

c. Mutación(es) de NRAS:

i. Mutaciones de G12 (por ejemplo, G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R);

ii. Mutación de G13 (por ejemplo, G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A);

iii. Mutación de Q61 (por ejemplo, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);

iv. Mutación de A146 (por ejemplo, A146T, A146V);

3. Alteraciones de HRAS:

a. Amplificación de HRAS (wt o mutante);

b. Sobreexpresión de HRAS (wt o mutante);

c. Mutación(es) de HRAS;

i. Mutación de G12 (por ejemplo, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. Mutación de G13 (por ejemplo, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A);

iii. Mutación de Q61 (por ejemplo, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);

4. Alteraciones de EGFR:

a. Amplificación de EGFR (wt o mutante);

b. Sobreexpresión de EGFR (wt o mutante);

c. Mutación(es) de EGFR

i. por ejemplo, inserción del exón 20, deleción del exón 19 (Del19), G719X (por ejemplo, G719A, G719C, G719S), ^t 790M, C797S, T854A, L858R, L861Q o cualquier combinación de los mismos;

5. Alteraciones de ErbB2 (Her2):

a. Amplificación de ErbB2;

b. Sobreexpresión de ErbB2;

c. Mutación(es) de ErbB2

i. por ejemplo, R678, G309, L755, D769, D769, V777, P780, V842, R₈96, c.2264_2278del (L755_T759del), c.2339_2340ins (G778_P780dup), S310;

6. Alteraciones de c-MET:

a. Amplificación de c-MET;

b. Sobreexpresión de c-MET;

c. Mutación(es) de c-MET

i. por ejemplo, E168, N375, Q648, A887, E908, T1010, V1088, H1112, R1166, R1188, Y1248, Y1253, M1268, D1304, A1357, P1382;

7. Alteraciones de AXL:

a. Amplificación de AXL;

b. Sobreexpresión de AXL;

8. Alteraciones de BCR-ABL:

a. reordenamientos cromosómicos que implican al gen ABL;

9. Alteraciones de ALK:

a. Amplificación de ALK;

b. Sobreexpresión de ALK;

c. Mutación(es) de ALK

i. por ejemplo, 1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, L1198F, G1202R, S1206Y, G1269A; d. reordenamientos cromosómicos que implican al gen ALK;

10. Alteraciones de FGFR1:

a. Amplificación de FGFR1;

b. Sobreexpresión de FGFR1;

11. Alteraciones de FGFR2:

a. Amplificación de FGFR2;

b. Sobreexpresión de FGFR2;

12. Alteraciones de FGFR3:

a. Amplificación de FGFR3;

b. Sobreexpresión de FGFR3;

c. reordenamiento cromosómico que implica al gen FGFR3;

13. Alteraciones de NTRK1:

a. reordenamientos cromosómicos que implican al gen NTRK1;

14. Alteraciones de NF1:

a. Mutación(es) de NF1;

15. Alteraciones de RET:

a. Amplificación de RET;

b. Sobreexpresión de RET;

c. reordenamientos cromosómicos que implican al gen RET

16. Alteraciones de ROS1:

a. Amplificación de ROS1;

b. Sobreexpresión de ROS1;

c. Mutación(es) de ROS1

i. por ejemplo, G2032R, D2033N, L2155S;

d. reordenamientos cromosómicos que implican al gen ROS1;

17. Alteraciones de SOS1

a. Amplificación de SOS1;

b. Sobreexpresión de SOS1;

c. Mutación(es) de SOS1;

18. Alteraciones de RAC1

a. Amplificación de RAC1;

b. Sobreexpresión de RAC1;

c. Mutación(es) de RAC1;

19. Alteraciones de MDM2

a. Amplificación de MDM2

b. Sobreexpresión de MDM2

c. Amplificación de MDM2 junto con p53 funcional

d. Amplificación de MDM2 junto con p53 de tipo natural

20. RAS de tipo natural

a. KRAS de tipo natural

b. HRAS de tipo natural

c. NRAS de tipo natural

21. Mutación(es) de B-Raf distinta(s) de V600E

De manera particularmente preferida, el cáncer a tratar/prevenir con el compuesto inhibidor de SOS1, el compuesto inhibidor de SOS1 para su uso, el compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) para su uso, el uso para la preparación y el método para el tratamiento y/o prevención como se define en el presente documento (anteriormente y a continuación) se selecciona del grupo que consiste en:

• adenocarcinoma de pulmón que alberga una mutación de KRAS seleccionada del grupo que consiste en G12C, G12V, G12D y G12R;

• adenocarcinoma colorrectal que alberga una mutación de KRAS seleccionada del grupo que consiste en G12D, G12V, G12C, G12R y G13D; y

• adenocarcinoma de páncreas que alberga una mutación de KRAS seleccionada del grupo que consiste en G12D, G12V, G12R, G12C y Q61H.

Cualquier enfermedad/afección/cáncer, uso médico, uso, método de tratamiento y/o prevención como se desvela o se define en el presente documento (incluyendo las características moleculares/genéticas) se puede tratar/realizar con cualquier compuesto de fórmula (I) como se desvela o se define en el presente documento (incluyendo todas las realizaciones individuales o subconjuntos genéricos de compuestos (I)).

Definiciones

Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la técnica a la luz de la divulgación y el contexto. Como se usan en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados y se cumplen las siguientes convenciones:

El uso del sufijo Cx-y, en donde x e y representan cada uno un número entero positivo (x < y), indica que la estructura de la cadena o del anillo, o la combinación de la estructura de la cadena y del anillo en conjunto, especificadas y mencionadas en asociación directa, puede consistir en un máximo de y, y en un mínimo de x átomos de carbono.

La indicación del número de miembros en grupos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo) se refiere al número total de átomos de todos los miembros del anillo o al total de todos los miembros del anillo y de la cadena de carbono.

La indicación del número de átomos de carbono en grupos que consisten en una combinación de cadena de carbono y estructura anular de carbono (por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo) se refiere al número total de átomos de carbono de todos los miembros del anillo de carbono y de la cadena de carbono. Evidentemente, una estructura anular tiene al menos tres miembros.

En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos (por ejemplo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo), el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente aril-alquilo C1-6 significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C1-6, el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.

En grupos como HO, H₂N, (O)S, (O)₂S, NC (ciano), HOOC, F3C o similares, el experto en la técnica puede ver el uno o más puntos de unión del radical a la molécula a partir de las valencias libres del propio grupo.

Alquilo representa cadenas hidrocarburo saturadas monovalentes, que pueden estar presentes tanto en forma de cadena lineal (no ramificada) como ramificada. Si un alquilo está sustituido, la sustitución puede tener lugar independientemente entre sí, por monosustitución o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.

La expresión "alquilo C1-5" incluye, por ejemplo, H3C-, H3C-CH₂-, H3C-CH₂-CH₂-, H³C-CH(CH³)-, H3C-CH₂-CH₂-CH₂-, H³C-CH²-CH(CH³)-, H³C-CH(CH³)-CH²-, H³C-C(CH³)²-, H3C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, H³C-CH²-CH²-CH(CH³)-, H3C-CH₂-CH(CH³)-CH²-, H³C-CH(CH³)-CH²-CH²-, H³C-CH²-C(CH³)²-, H³C-C(CH³)²-CH²-, H³C-CH(CH³)-CH(CH³)- y H3C-CH₂-CH(CH²CH³)-.

Otros ejemplos de alquilo son metilo (Me; -CH₃), etilo (Et; -CH₂CH₃), 1 -propilo (n-propilo; n-Pr; -CH₂CH₂CH₃), 2-propilo (/-Pr; /so-propilo; -CH(CH³)²), 1 -butilo (n-butilo; n-Bu; -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-metil-1-propilo (/so-butilo; /-Bu; -CH²CH(CH³)²), 2-butilo (sec-butilo; sec-Bu; -CH(CH³)CH²CH³), 2-metil-2-propilo (tere-butilo; t-Bu; -C(CH³)³), 1-pentilo (n-pentilo; -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-pentilo (-CH(CH³)CH²CH²CH³), 3-pentilo (-CH(CH²CH³)²), 3-metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH²CH²CH(CH³)²), 2-metil-2-butilo (-C(CH³)²CH²CH³), 3-metil-2-butilo (-CH(CH³)CH(CH³)²), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH²C(CH³)³), 2-metil-1-butilo (-CH²CH(CH³)CH²CH³), 1-hexilo (n-hexilo; -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-hexilo (-CH(CH³)CH²CH²CH²CH³), 3-hexilo (-CH(CH²CH³)(CH²CH²CH³)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH³)²CH²CH²CH³), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH³)CH(CH³)CH²CH³), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH³)CH²CH(CH³)²), 3-metil-3-pentilo (-C(CH³)(CH²CH³)²), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH²CH³)CH(CH³)²), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH³)²CH(CH³)²), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH³)C(CH³)³), 2,3-dimetil-1-butilo (-CH²CH(CH³)CH(CH³)CH³), 2,2-dimetil-1-butilo (-CH²C(CH³)²CH²CH³), 3,3-dimetil-1-butilo (-CH²CH²C(CH³)³), 2-metil-1-pentilo (-CH²CH(CH³)CH²CH²CH³), 3-metil-1-pentilo (-CH²CH²CH(CH³)CH²CH³), 1-heptilo (n-heptilo), 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2,2-dimetil-1-pentilo, 2,3-dimetil-1-pentilo, 2,4-dimetil-1-pentilo, 3,3-dimetil-1-pentilo, 2,2,3-trimetil-1-butilo, 3-etil-1-pentilo, 1-octilo (n-octilo), 1-nonilo (n-nonilo); 1-decilo (n-decilo), etc.

Por los términos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., sin ninguna definición adicional se entienden grupos de hidrocarburo saturados con el número correspondiente de átomos de carbono, en donde se incluyen todas las formas isoméricas.

La definición anterior para alquilo también se aplica si el alquilo forma parte de otro grupo (combinado) tal como, por ejemplo, alquilamino Cx-y o alquiloxi Cx-y.

El término alquileno también puede derivarse del alquilo. El alquileno es bivalente, a diferencia del alquilo, y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se produce retirando un átomo de hidrógeno en un alquilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo, -CH₃ y -CH₂-, -CH₂CH₃ y -CH₂CH₂- o >CHCH³, etc.

El término "alquileno CW ' incluye, por ejemplo, -(CH₂)-, -(CH₂-CH₂)-, -(CH(CHa))-, -(CH₂-CH₂-CH₂)-, -(C(CHa)₂)-, -(CH(CH₂CHa))-, -(CH(CHa)-CH₂)-, -(CH₂-CH(CH₃))-, -(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-, -(CH₂-CH₂-CH(CHa))-, -(CH(CHa)-CH₂-CH₂)-, -(CH₂-CH(CHa)-CH₂)-, -(CH₂-C(CHa)₂)-, -(C(CHa)₂-CH₂)-, -(CH(CHa)-CH(CHa))-, -(CH₂-CH(CH₂CHa))-, -(CH(CH₂CHa)-CH₂)-, -(CH(CH₂CH₂CHa))-, -(CH(CH(CHa))₂)- y -C(CHa)(CH₂CHa)-.

Otros ejemplos de alquileno son metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, hexileno, etc.

Por los términos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc., sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propileno incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno. La definición anterior para alquileno también se aplica si el alquileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-alquilenoamino Cx-y o H₂N-alquilenooxi Cx-y.

A diferencia del alquilo, alquenilo consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí por un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede formar parte de un doble enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenilo correspondiente.

Ejemplos de alquenilo son vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-enilo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, buta-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metilidenopropilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-a-enilo, pent-4-enilo, a-metil-but-a-enilo, a-metil-but-2-enilo, a-metil-but-1-enilo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-a-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo, 2,a-dimetil-but-a-enilo, 2,a-dimetil-but-2-enilo, 2-metilideno-ametilbutilo, 2,a-dimetil-but-1-enilo, hexa-1,a-dienilo, hexa-1,4-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-1,a-dienilo, buta-1^-dienilo, 2,a-dimetilbuta-1,a-dieno, etc.

Por los términos genéricos propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, etc., sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propenilo incluye prop-1-enilo y prop-2-enilo, butenilo incluye but-1-enilo, but-2-enilo, but-a-enilo, 1-metil-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, etc.

El alquenilo puede estar presente opcionalmente en la orientación cis o trans o E o Z con respecto al uno o más dobles enlaces.

La definición anterior de alquenilo también se aplica cuando el alquenilo forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en alquenilamino Cx-y o alqueniloxi Cx-y.

A diferencia del alquileno, alquenileno consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí por un doble enlace C-C y un átomo de carbono solo puede formar parte de un doble enlace C-C. Si en un alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el alquenileno correspondiente.

Ejemplos de alquenileno son etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,a-dimetilpropenileno, hexenileno, etc.

Por los términos genéricos propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, etc., sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propenileno incluye 1-metiletenileno y butenileno incluye 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno y 1,2-dimetiletenileno.

El alquenileno puede estar presente opcionalmente en la orientación cis o trans o E o Z con respecto al uno o más dobles enlaces.

La definición anterior para alquenileno también se aplica cuando el alquenileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-alquenilenoamino Cx-y o H₂N-alquenilenooxi Cx-y.

A diferencia del alquilo, alquinilo consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí por un triple enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinilo correspondiente.

Ejemplos de alquinilo son etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, 3-metil-but-1-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, etc.

Por los términos genéricos propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc., sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propinilo incluye prop-1-inilo y prop-2-inilo, butinilo incluye but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-1-inilo, 1 -metil-prop-2-inilo, etc.

Si una cadena de hidrocarburo lleva al menos un doble enlace y también al menos un triple enlace, por definición pertenece al subgrupo alquinilo.

La definición anterior para alquinilo también se aplica si el alquinilo forma parte de otro grupo (combinado), como, por ejemplo, en alquinilamino Cx-y o alquiniloxi Cx-y.

A diferencia del alquileno, alquinileno consiste en al menos dos átomos de carbono, en donde al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí por un triple enlace C-C. Si en un alquileno como se ha definido anteriormente en el presente documento que tiene al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en cada caso en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar dos enlaces adicionales, se forma el alquinileno correspondiente.

Ejemplos de alquinileno son etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno, etc.

Por los términos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, etc., sin ninguna definición adicional se entienden todas las formas isoméricas imaginables con el número correspondiente de átomos de carbono, es decir, propinileno incluye 1-metiletinileno y butinileno incluye 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno y 1,2-dimetiletinileno.

La definición anterior para alquinileno también se aplica si el alquinileno forma parte de otro grupo (combinado), como, por ejemplo, en HO-alquinilenoamino Cx-y o H₂N-alquinilenooxi Cx-y.

Por heteroátomos se refiere a átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre.

Haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) se deriva del alquilo definido previamente (alquenilo, alquinilo) reemplazando uno o más átomos de hidrógeno de la cadena de hidrocarburo independientemente entre sí por átomos de halógeno, que pueden ser idénticos o diferentes. Si un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) se va a sustituir adicionalmente, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno.

Ejemplos de haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo) son -CF3, -CHF2, -CH₂F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH₂CF3, -CF2CH₃, -CHFCH₃, -CF2CF2CF3, -CF2CH₂CH₃, -CF=CF2, -CCI=CH₂, -CBr=CH₂, -C=C-CF³, -CHFCH₂CH₃, -CHFCH₂CF3, etc.

A partir del haloalquilo definido previamente (haloalquenilo, haloalquinilo) también se derivan los términos haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno). El haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno), a diferencia del haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo), es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se forma retirando un átomo de hidrógeno de un haloalquilo (haloalquenilo, haloalquinilo).

Los grupos correspondientes son, por ejemplo, -CH₂F y -CHF-, -CHFCH₂F y -CHFCHF- o >CFCH₂F, etc.

Las definiciones anteriores también se aplican si los correspondientes grupos que contienen halógeno forman parte de otro grupo (combinado).

Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.

El cicloalquilo está constituido por los subgrupos de anillos de hidrocarburo monocíclicos, anillos de hidrocarburo bicíclicos y anillos de hidrocarburo espirocíclicos. Los sistemas están saturados. En los anillos de hidrocarburos bicíclicos, dos anillos se unen de modo que tengan al menos dos átomos de carbono en común. En los anillos de espiro-hidrocarburos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.

Si se va a sustituir un cicloalquilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquilo puede unirse como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema anular.

Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.0]hexilo, bicido[3.2.0]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4.4.0]decilo (decahidronaftilo), biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[4.1.0]heptilo (norcaranilo), biciclo[3.1.1]heptilo (pinanilo), espiro[2.5]octilo, espiro[3.3]heptilo, etc.

La definición anterior de cicloalquilo también se aplica si el cicloalquilo forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en cicloalquilamino Cx-y, cicloalquiloxi Cx-y o cicloalquilalquilo Cx-y.

Si la valencia libre de un cicloalquilo está saturada, entonces se obtiene un grupo alicíclico.

Por lo tanto, el término cicloalquileno se puede derivar del cicloalquilo definido previamente. El cicloalquileno, a diferencia del cicloalquilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un cicloalquilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo: ciclohexilo y

(ciclohexileno).

La definición anterior para cicloalquileno también se aplica si el cicloalquileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-cicloalquilenoamino Cx-y o H₂N-cicloalquilenooxi Cx-y.

El cicloalquenilo también está constituido por los subgrupos de anillos de hidrocarburo monocíclicos, anillos de hidrocarburo bicíclicos y anillos de hidrocarburo espirocíclicos. Sin embargo, los sistemas están saturados, es decir, hay al menos un doble enlace C-C pero ningún sistema aromático. Si en un cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono cíclicos adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se obtiene el cicloalquenilo correspondiente.

Si se va a sustituir un cicloalquenilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio cicloalquenilo puede unirse como un sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema anular.

Ejemplos de cicloalquenilo son cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, ciclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1,3-dienilo, ciclopenta-1,4-dienilo, ciclopenta-1,3-dienilo, ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, ciclohexa-1,5-dienilo, ciclohexa-2,4-dienilo, ciclohexa-1,4-dienilo, ciclohexa-2,5-dienilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2.2.1]hept-2-enilo (norbornenilo), espiro[4,5]dec-2-enilo, etc.

La definición anterior de cicloalquenilo también se aplica cuando el cicloalquenilo forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en cicloalquenilamino Cx-y, cicloalqueniloxi Cx-y o cicloalquenilalquilo Cx-y.

Si la valencia libre de un cicloalquenilo está saturada, entonces se obtiene un grupo alicíclico insaturado.

Por lo tanto, el término cicloalquenileno se puede derivar del cicloalquenilo definido previamente. El cicloalquenileno, a diferencia del cicloalquenilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un cicloalquenilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:

ciclopentenilo y

(ciclopentenileno), etc.

La definición anterior para cicloalquenileno también se aplica si el cicloalquenileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-cicloalquenilenoamino Cx-y o H₂N-cicloalquenilenooxi Cx-y.

Arilo representa carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos con al menos un carbociclo aromático. Preferentemente, representa un grupo monocíclico con seis átomos de carbono (fenilo) o un grupo bicíclico con nueve o diez átomos de carbono (dos anillos de seis miembros o un anillo de seis miembros con un anillo de cinco miembros), en donde el segundo anillo también puede ser aromático o, sin embargo, también puede estar parcialmente saturado.

Si se va a sustituir un arilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono portadores de hidrógeno. El propio arilo puede unirse como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema anular.

Ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), indenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo (1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tetralinilo), dihidronaftilo (1,2-dihidronaftilo), fluorenilo, etc. Es mucho más preferido fenilo.

La definición anterior de arilo también se aplica si el arilo forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en arilamino, ariloxi o arilalquilo.

Si la valencia libre de un arilo está saturada, entonces se obtiene un grupo aromático.

El término arileno también puede derivarse del arilo definido previamente. El arileno, a diferencia del arilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se forma retirando un átomo de hidrógeno de un arilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:

fenilo y

(o, m, p-fenileno),

naftilo y

etc.

La definición anterior de arileno también se aplica si el arileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-arilenoamino o H₂N-arilenoxi.

Heterociclilo representa sistemas anulares, que se derivan de cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo definidos previamente reemplazando uno o más de los grupos -CH₂- independientemente entre sí en los anillos de hidrocarburo por los grupos -O-, -S- o -NH- o reemplazando uno o más de los grupos =CH- por el grupo =N-, en donde puede estar presente un total de no más de cinco heteroátomos, al menos un átomo de carbono debe estar presente entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre, o entre un átomo de oxígeno y uno de azufre, y el anillo en su conjunto debe tener estabilidad química. Los heteroátomos pueden estar presentes eventualmente en todas las posibles etapas de oxidación (azufre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO₂-; nitrógeno ^ N-óxido). En un heterociclilo no hay ningún anillo heteroaromático, es decir, ningún heteroátomo forma parte de un sistema aromático.

Un resultado directo de la derivación de cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo es que el heterociclilo está constituido por los subgrupos de heteroanillos monocíclicos, heteroanillos bicíclicos, heteroanillos tricíclicos y espiroheteroanillos, que pueden estar presentes en forma saturada o insaturada.

Por insaturado se entiende que hay al menos un doble enlace en el sistema anular en cuestión, pero no se forma ningún sistema heteroaromático. En los heteroanillos bicíclicos, dos anillos están unidos entre sí de modo que tengan al menos dos (hetero)átomos en común. En los espiroheteroanillos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a dos anillos juntos.

Si se sustituye un heterociclilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heterociclilo puede unirse como sustituyente de la molécula a través de cada posición adecuada del sistema anular. Los sustituyentes del heterociclilo no cuentan para el número de miembros de un heterociclilo.

Ejemplos de heterociclilo son tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1,4]-oxazepanilo, tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro-pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolilo, 4H-piranilo, 1,4-dihidropiridinilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 8-aza-biciclo[5.1.0]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3.8- diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo, 3.9- diaza-biciclo[4.2.1]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo, 1,4-dioxa-espiro[4.5]decilo, 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decilo, 2,6-diaza-espiro[3.3]heptilo, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonilo, 2,6-diaza-espiro[3.4]octilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undecilo, 2,8-diaza-espiro[4,5]decilo, etc.

Otros ejemplos son las estructuras ilustradas a continuación, que pueden unirse a través de cada átomo portador de hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):

Preferentemente, los heterociclilos son monocíclicos de 4 a 8 miembros, y tienen uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre.

Los heterociclilos preferidos son: piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo.

La definición anterior de heterociclilo también se aplica si el heterociclilo forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en heterociclilamino, heterocicliloxi o heterociclilalquilo.

Si la valencia libre de un heterociclilo está saturada, entonces se obtiene un grupo heterocíclico.

El término heterociclileno también se deriva del heterociclilo definido previamente. El heterociclileno, a diferencia del heterociclilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un heterociclilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo:

piperidinilo y

2,3-dihidro-1H-pirrolilo y

etc.

La definición anterior de heterociclileno también se aplica si el heterociclileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-heterociclilenamino o H₂N-heterociclilenoxi.

Heteroarilo representa anillos heteroaromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo heteroaromático, que en comparación con el arilo o cicloalquilo (cicloalquenilo) correspondiente contiene, en lugar de uno o más átomos de carbono, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre sí de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el grupo resultante debe ser químicamente estable. El requisito previo para la presencia de heteroarilo es un heteroátomo y un sistema heteroaromático. Si se va a sustituir un heteroarilo, las sustituciones pueden tener lugar independientemente entre sí, en forma de monosustituciones o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno portadores de hidrógeno. El propio heteroarilo puede unirse como sustituyente a la molécula a través de cada posición adecuada del sistema anular, tanto de carbono como de nitrógeno. Los sustituyentes del heteroarilo no cuentan para el número de miembros de un heteroarilo.

Ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, N-óxido de piridilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, pirimidopiridilo, purinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de benzoimidazolilo, etc.

Otros ejemplos son las estructuras ilustradas a continuación, que pueden unirse a través de cada átomo portador de hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):

Preferentemente, los heteroarilos son monocíclicos de 5-6 miembros o bicíclicos de 9-10 miembros, cada uno con 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre.

La definición anterior de heteroarilo también se aplica si el heteroarilo forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en heteroarilamino, heteroariloxi o heteroarilalquilo.

Si la valencia libre de un heteroarilo está saturada, se obtiene un grupo heteroaromático.

El término heteroarileno también se deriva del heteroarilo definido previamente. El heteroarileno, a diferencia del heteroarilo, es bivalente y requiere dos compañeros de unión. Desde el punto de vista formal, la segunda valencia se obtiene retirando un átomo de hidrógeno de un heteroarilo. Los grupos correspondientes son, por ejemplo: pirrolilo y

etc.

La definición anterior de heteroarileno también se aplica si el heteroarileno forma parte de otro grupo (combinado) como, por ejemplo, en HO-heteroarilenamino o H₂N-heteroarilenoxi.

Por sustituido se entiende que un átomo de hidrógeno que está unido directamente al átomo en consideración, se reemplaza por otro átomo u otro grupo de átomos (sustituyente). Dependiendo de las condiciones de partida (número de átomos de hidrógeno) puede tener lugar una monosustitución o polisustitución en un átomo. La sustitución por un sustituyente particular solo es posible si las valencias permitidas del sustituyente y del átomo que se va a sustituir se corresponden entre sí y la sustitución conduce a un compuesto estable (es decir, a un compuesto que no se convierte espontáneamente, por ejemplo, por transposición, ciclación o eliminación).

Los sustituyentes bivalentes, tales como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N₂ o similares, solo pueden ser sustituyentes en átomos de carbono, mientras que los sustituyentes bivalentes =O y =NR también pueden ser un sustituyente del azufre. Generalmente, la sustitución puede realizarse por un sustituyente bivalente solo en los sistemas anulares y requiere el reemplazo de dos átomos de hidrógeno geminales, es decir, átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono que está saturado antes de la sustitución. Por lo tanto, la sustitución por un sustituyente bivalente solo es posible en el grupo -CH₂- o átomos de azufre (grupo =O o grupo =NR solamente, uno o dos grupos =O posibles o, por ejemplo, un grupo =O y un grupo =NR, reemplazando cada uno grupo un par de electrones libres) de un sistema anular.

Estereoquímica/solvatos/hidratos: A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o un nombre determinado abarcará los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores donde existen dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, incluyendo sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos e hidratos del compuesto libre o solvatos e hidratos de una sal del compuesto.

En general, se pueden obtener estereoisómeros sustancialmente puros de acuerdo con principios sintéticos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, por separación de las mezclas correspondientes, usando materiales de partida estereoquímicamente puros y/o mediante síntesis estereoselectiva. Se conoce en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis, por ejemplo, partiendo de materiales de partida ópticamente activos y/o usando reactivos quirales.

Los compuestos enantioméricamente puros de la presente invención o los intermedios se pueden preparar mediante síntesis asimétrica, por ejemplo, mediante la preparación y la posterior separación de compuestos diastereoisómeros apropiados o intermedios que pueden separarse mediante métodos conocidos (por ejemplo, mediante separación cromatográfica o cristalización) y/o usando reactivos quirales, tales como materiales de partida quirales, catalizadores quirales o auxiliares quirales. Además, el experto en la técnica sabe cómo preparar compuestos enantioméricamente puros a partir de las mezclas racémicas correspondientes, tal como por separación cromatográfica de las mezclas racémicas correspondientes en fases estacionarias quirales, o por resolución de una mezcla racémica usando un agente de resolución apropiado, por ejemplo, por medio de la formación de sales diastereoméricas del compuesto racémico con ácidos o bases ópticamente activos, la posterior resolución de las sales y la liberación del compuesto deseado de la sal, o por derivatización de los compuestos racémicos correspondientes con reactivos auxiliares quirales ópticamente activos, la posterior separación diastereomérica y la eliminación del grupo auxiliar quiral, o por resolución cinética de un racemato (por ejemplo, por resolución enzimática); por cristalización enantioselectiva a partir de un conglomerado de cristales enantiomorfos en condiciones adecuadas, o por cristalización (fraccional) a partir de un disolvente adecuado en presencia de un auxiliar quiral ópticamente activo.

Sales: En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.

Por ejemplo, dichas sales incluyen sales de ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico y ácido tartárico.

Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de amoniaco, L-arginina, calcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magnesio, N-metil-D-glucamina, potasio, sodio y tris(hidroximetil)-aminometano.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.

Las sales de otros ácidos además de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales de trifluoroacetato), también forman parte de la invención.

En una representación, tal como, por ejemplo,

la letra A tiene la función de designación de un anillo para facilitar, por ejemplo, indicar la unión del anillo en cuestión a otros anillos.

Para los grupos bivalentes en los que es crucial determinar qué grupos adyacentes se unen y con qué valencia, los compañeros de unión correspondientes se indican entre paréntesis donde sea necesario para fines de aclaración, como en las siguientes representaciones:

o (R2)-C(O)NH- o (R2)-NHC(O)-;

En una representación, tal como, por ejemplo,

*

el asterisco designa el punto de unión del respectivo grupo como sustituyente.

Los grupos o sustituyentes se seleccionan con frecuencia de entre varios grupos/sustituyentes alternativos con una designación de grupo correspondiente (por ejemplo, Ra, Rb, etc.). Si tal grupo se usa repetidamente para definir un compuesto de acuerdo con la invención en diferentes partes de la molécula, se indica que los diversos usos se deben considerar como totalmente independientes entre sí.

Por cantidad terapéuticamente eficaz para los propósitos de la presente invención se entiende una cantidad de sustancia que es capaz de obviar síntomas de enfermedad o de prevenir o aliviar estos síntomas, o que prolonga la supervivencia de un paciente tratado.

Las proteínas de la familia RAS pretenden incluir KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten V-Ki-ras2), NRAS (homólogo del oncogén viral del neuroblastoma RAS) y HRAS (oncogén del virus del sarcoma murino de Harvey) y cualquier mutante de los mismos.

Un compuesto inhibidor de SOS1 es un compuesto que se une a SOS1 y, por lo tanto, previene el intercambio de nucleótidos mediado por SOS1 y, posteriormente, reduce los niveles de RAS en su forma unida a GTP. Más específicamente, un compuesto inhibidor de SOS1 muestra una inhibición farmacológica de la unión del sitio catalítico de SOS1 a proteínas de la familia RAS. Por lo tanto, dicho compuesto interactúa con SOS1, por ejemplo, el sitio catalítico en SOS1, y reduce el nivel de unión a la proteína de la familia RAS en relación con dicha unión sin la adición de un compuesto inhibidor de SOS1. Por consiguiente, se prevé que un compuesto inhibidor de SOS1 reduzca al menos el nivel de unión a la proteína de la familia RAS en aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o incluso un 100 % en comparación con la unión que se logra sin la adición de dicho compuesto inhibidor. En el presente documento se desvelan sistemas de prueba adecuados para medir la unión al sitio catalítico de SOS1. Dicho compuesto puede sintetizarse químicamente (por ejemplo, una molécula pequeña) o producirse microbiológicamente (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal) y/o estar comprendido en, por ejemplo, muestras, por ejemplo, extractos celulares de, por ejemplo, plantas, animales o microorganismos. Preferentemente, el compuesto inhibidor de SOS1 es una molécula pequeña.

continuación

continuación

continuación

Las características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos detallados que ilustran los principios de la invención a modo de ejemplo sin restringir su alcance:

Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención

General

A menos que se indique de otro modo, todas las reacciones se realizan en aparatos que se pueden obtener comercialmente usando métodos que se usan comúnmente en los laboratorios químicos. Los materiales de partida sensibles al aire y/o la humedad se almacenan en gas protector y las correspondientes reacciones y manipulaciones con los mismos se realizan en gas protector (nitrógeno o argón).

Los compuestos de acuerdo con la invención se nombran de acuerdo con las reglas CAS usando el software Autonom (Beilstein). Si un compuesto se va a representar tanto por una fórmula estructural como por su nomenclatura, en caso de conflicto, la fórmula estructural es decisiva.

Las reacciones de microondas se realizan en un iniciador/reactor fabricado por Biotage o en un Explorer fabricado por CEM o en Synthos 3000 o Monowave 3000 fabricado por Anton Paar en recipientes cerrados herméticamente (preferentemente 2, 5 o 20 ml), preferentemente con agitación.

Cromatografía

La cromatografía de capa fina se realiza en placas de gel de sílice 60 TLC ya preparadas sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) fabricadas por Merck.

La cromatografía preparativa de alta presión (RP HPLC) de los compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención se realiza en sistemas Agilent o Gilson con columnas fabricadas por Waters (nombres: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 mm, 50 x 150 mm o SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 μm, 50 x 150 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 150 mm o XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 μm, 30 x 50 mm) e YMC (nombres: Actus-Triart Prep C18, 5 μm, 30 x 50 mm).

Se usan diferentes gradientes de H₂O/acetonitrilo para eluir los compuestos, mientras que para los sistemas Agilent se añade modificador ácido al 5 % (20 ml de HCOOH a 1 l de H₂O/acetonitrilo (1/1)) al agua (condiciones ácidas). Para los sistemas Gilson, al agua se le añade HCOOH al 0,1 %.

Para la cromatografía en condiciones básicas para sistemas Agilent también se usan gradientes de H₂O/acetonitrilo, mientras que el agua se alcaliniza mediante la adición de un modificador básico al 5 % (50 g de NH4HCO3 50 ml de NH3 (25 % en H₂O) a 1 l con H₂O). Para los sistemas Gilson, el agua se alcaliniza de la siguiente manera: Se reponen 5 ml de solución de NH4HCO3 (158 g en 1 l de H₂O) y 2 ml de NH3 (28 % en H₂O) con respecto a 1 l con H₂O.

La cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) de los compuestos intermedios y de ejemplo de acuerdo con la invención se realiza en un sistema JASCO SFC con las siguientes columnas: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 μm), Chiralcel Od (250 x 20 mm, 5 μm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 μm).

La HPLC analítica (control de reacción) de compuestos intermedios y finales se realiza usando columnas fabricadas por Waters (nombres: XBridge™ C18, 2,5 μm, 2,1 x 20 mm o XBridge™ C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm o Aquity UPLC BEH C18, 1,7 μm, 2,1 x 50 mm) e YMC (nombres: Triart C18, 3,0 μm, 2,0 x 30 mm) y Phenomenex (nombres: Luna C18, 5,0 μm, 2,0 x 30 mm). El equipo analítico también está equipado con un detector de masas en cada caso.

Espectroscopia de masas HPLC/espectrometría UV

Los tiempos de retención/MS-ESI+ para caracterizar los compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención se obtienen usando un aparato HPLC-MS (cromatografía líquida de alto rendimiento con detector de masas). A los compuestos que eluyen en el pico de inyección se les da el tiempo de retención tRet. = 0,00.

Métodos de HPLC (preparativa)

HPLC1 prep.

HPLC: Bombas 333 y 334

Columna: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 |jm, 30 x 100 mm, N.° de pieza 1860039303 Disolvente: A: NH4HCO310 mM en H₂O; B: Acetonitrilo (calidad HPLC)

Detección: UV/Vis-155

Flujo: 50 ml/min

Gradiente: 0,00-1,50 min: 1,5 % de B

1.50- 7,50 min: variable

7.50- 9,00 min: 100 % de B

HPLC2 prep.

HPLC: Bombas 333 y 334

Columna: Waters Sunfire C18 OBD, 10 jm , 30 x 100 mm, N.° de pieza 186003971 Disolvente: A: H₂O HCOOH al 0,2 %; B: Acetonitrilo (calidad HPLC) HCOOH al 0,2 % Detección: UV/Vis-155

Flujo: 50 ml/min

Gradiente: 0,00-1,50 min: 1,5 % de B

1.50- 7,50 min: variable

7.50- 9,00 min: 100 % de B

Métodos de HPLC (analítica)

LCMSBAS1

HPLC: Agilent serie 1100

MS: Agilent LC/MSD SL

Columna: Phenomenex Mercury Gemini C18, 3 jm , 2 x 20 mm, N.° de pieza 00M-4439-B0-CE

Disolvente: A: NH4HCO35 mM/NH³20 mM en H₂O; B: acetonitrilo (calidad HPLC) Detección: MS: modo positivo y negativo

Intervalo de masa: 120-900 m/z

Flujo: 1,00 ml/min

Temperatura de la columna: 40 °C

Gradiente: 0,00-2,50 min: 5 % de B 495 % de B

2,50-2,80 min: 95 % de B

2,81-3,10 min: 95 % de B 45 % de B

VAB HPLC: Agilent serie 1100/1200

MS: Agilent LC/MSD SL

Columna: Waters X-Bridge BEH C18, 2,5 jm , 2,1 x 30 mm XP

Disolvente: A: NH4HCO35 mM/NH³19 mM en H₂O; B: acetonitrilo (calidad HPLC) Detección: MS: modo positivo y negativo

Intervalo de masa: 100-1200 m/z

Flujo: 1,40 ml/min

Temperatura de la columna: 45 °C

Gradiente: 0,00-1,00 min: 5 % de B 4 100 % de B

1,00-1,37 min: 100 % de B

1,37-1,40 min: 100 % de B 45 % de B

R ND -FA-3.5

HPLC: Agilent Infinity- serie 1290

MS: Agilent SQD-6150 (API-ES /- 3000 V)

Configuración de la señal MSD: Barrido pos. 100-1000, Barrido neg. 100-1000

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Señal de detección: UV 215 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva)

Espectro: intervalo: 200-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,025 min (0,5 s)

Inyección: Inyección de 0,5 j l con lavado de aguja en el puerto de lavado Caudal: 0,8 ml/min

Temperatura de la columna: 45 °C

Gradiente: 0,0-0,2 min: 2 % de B

0,2-1,5 min: 2 % de B 498 % de B

1.5- 2,6 min: 98 % de B

2.6- 2,61 min: 98 % de B 42 % de B

2,61-3,2 min: 2 % de B

GVK_LCMS_18

HPLC: Agilent Infinity- serie 1290

MS: Agilent SQD -6130 (API-ES 3500 V/-3000 V)

Configuración de la señal MSD: Barrido pos. 100-1200, Barrido neg. 100-1200

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; B: ácido fórmico al 0,1 % en agua Señal de detección: UV 215/254 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva)

Espectro: intervalo: 200-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,025 min (0,5 s)

Inyección: Inyección de 0,5 j l con lavado de aguja en el puerto de lavado.

Caudal: 0,8 ml/min

Temperatura de la columna: 60 °C

Gradiente: 0,0-0,4 min: 97 % de B

0,4-2,2 min: 97 % de B 42 % de B

2,2-2,6 min: 2 % de B

2,6-2,61 min: 2 % de B 497 % de B

2,61-3,0 min: 97 % de B

GVK_LCMS_02

UPLC: Waters UPLC

MS: Micromass triple cuadrupolo (ESI)

Voltaje capilar: 3500

Voltaje del cono: 25 a 50 V

Gas de desolvatación: 600 l/h

Temp. de desolvatación: 350 °C

Configuración de la señal MSD: Barrido pos. 100-1000, Barrido neg. 100-1000

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Señal de detección: Matriz de diodos UV

Espectro: intervalo: 200-400 nm; resolución: 1,2 nm

Tasa de muestreo: 10 puntos/s

Inyección: Inyección de 0,5 j l con lavado de aguja

(continuación)

Caudal: 0,4 ml/min

Temperatura de la columna: 35 °C

Gradiente: 0,0-0,5 min: 5 % de B

0,5-2,0 min: 50 % de B

2.0- 3,5 min: 100 % de B

3,5-5,0 min: 100 % de B 45 % de B

5.0- 5,50 min: 5 % de B

GVK_LCMS_31

HPLC: Agilent Infinity- serie 1290

MS: LCMS de cuadrupolo Agilent-6130 (ESI/APCI, multimodo 3500 V/-3000 V) Voltaje de carga: 2000

Fragmentador: 50 a 70

Voltaje de la corona: 4 |j amp

Temp. de desolvatación: 300 °C

Gas de desolvatación: 600 l/h

Configuración de la señal MSD: Barrido pos. 100-1200, Barrido neg. 100-1200

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; B: ácido fórmico al 0,1 % en agua Señal de detección: UV 215 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva); UV 254 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva)

Espectro: intervalo: 200-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,025 min (0,5 s)

Inyección: Inyección de 0,5 j l con lavado de aguja en el puerto de lavado Caudal: 0,8 ml/min

Temperatura de la columna: 50 °C

Gradiente: 0,0-0,2 min: 2 % de A

0,2-2,3 min: 98 % de A

2.3- 3,4 min: 98 % de A ^ 2 % de A

3.4- 3,41 min: 2 % de A

3,41-3,5 min: 2 % de A

GVK_LCMS_34

HPLC: Agilent Infinity- serie 1290

MS: LCMS de cuadrupolo Agilent-6130 (APCI-ES 3500 V/-3500 V) Voltaje del cono: 25 a 50 V

Gas de desolvatación: 600 l/h

Temp. de desolvatación: 350 °C

Configuración de la señal MSD: Barrido pos. 100-1000, Barrido neg. 100-1000

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Señal de detección: UV 215 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva); UV 254 nm (ancho de banda 16, referencia inactiva)

Espectro: intervalo: 190-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,05 min (0,5 s)

Inyección: Inyección de 0,5 j l con lavado de aguja en el puerto de lavado Caudal: 0,8 ml/min

Temperatura de la columna: 60 °C

Gradiente: 0,0-0,4 min: 2 % de B

0,4-2,2 min: 2 % de B 498 % de B

2,2-2,6 min: 98 % de B

2,6-2,61 min: 98 % de B 42 % de B

2,61-3,0 min: 2 % de B

GVK_LCMS_35

UPLC: Sistema Waters Acquity UPLC clase H

MS: Detector 2 Waters SQ (ESI);

Voltaje capilar: 3,50 kV

Voltaje del cono: 50 V

Gas de desolvatación: 750 l/h

Temp. de desolvatación: 350 °C

Configuración de la señal Barrido pos. 100-1200, Barrido neg. 100-1200

MSD:

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,05 % en acetonitrilo; B: ácido fórmico al 0,05 % en agua Señal de detección: Matriz de diodos UV

Espectro: intervalo: 200-400 nm; resolución: 1,2 nm

Tasa de muestreo: 10 puntos/s

Inyección: Inyección de 0,5 j l con lavado previo a la inyección de 15 s y lavado posterior a la inyección de 20 s

Caudal: 0,6 ml/min

Temperatura de la 35 °C

columna:

Gradiente: 0,0-0,3 min: 97 % de B

0,3-2,2 min: 97 % de B 42 % de B

2,2-3,30 min: 2 % de B

3,30-4,50 min: 2 % de B 497 % de B

4,51-5,50 min: 97 % de B

GVK_LCMS_21

LC: Agilent Infinity serie 1290

MS: LCMS de cuadrupolo Agilent 6130 (SQ)

Configuración de la Barrido pos./neg. 80-1200

señal MSD:

Columna: Aquity BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 jm

Eluyente: A: agua ácido fórmico al 0,1 %; B: acetonitrilo (calidad HPLC) ácido fórmico al 0,1 %

Señal de detección: UV 215/254 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva)

Espectro: intervalo: 200-400 nm; etapa: 2,0 nm

Ancho del pico: >0,01 min (0,2 s)

Inyección: Inyección estándar de 0,5 j l

Flujo: 0,8 ml/min

Temperatura de la 60 °C

columna:

Gradiente: 0,0-0,2 min: 3 % de B

0,2-1,5 min: 3 % de B ^ 95 % de B

1.5- 2,5 min: 95 % de B

2.5- 2,6 min: 95 % de B 43 % de B

2.6- 3,2 min: 3 % de B

GVK_LCMS_22

HPLC: Agilent Infinity- serie 1290

MS: Agilent SQD-6150 (API-ES /- 3000 V)

Configuración de la señal Barrido pos. 100-1000, Barrido neg. 100-1000

MSD:

Columna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Señal de detección: UV 215 nm (ancho de banda 4, referencia inactiva)

(continuación)

Espectro: intervalo: 200-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,025 min (0,5 s)

Inyección: Inyección de 0,5 |jl con lavado de aguja en el puerto de lavado Caudal: 0,8 ml/min

Temperatura de la 45 °C

columna:

Gradiente: 0,0-0,2 min: 2 % de B

0,2-1,5 min: 2 % de B 498 % de B

1.5- 2,6 min: 98 % de B

2.6- 2,61 min: 98 % de B 42 % de B

2,61-3,2 min: 2 % de B

D LC SSTD

HPLC: Agilent 1100/1200 (Bomba binaria 1)

Columna: (Waters) XBridge BEH C18, 30 x 3,0 mm; 2,5 jm

Eluyente: A: ácido fórmico al 0,2 % en agua; B: acetonitrilo

Señal de detección: UV 254 nm (ancho de banda 4, referencia 550 nm, ancho de banda 100) Espectro: intervalo: 190-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,01 min

Inyección: 1,0 j l

Caudal: 2,30 ml/min

Temperatura de la columna: 50 °C

Gradiente: 0,1-1,4 min: 97 % de A 4 100 % de B

1,4-1,6 min: 100 % de B

1,6-1,8 min: 100 % de B 497 % de A

D LC BSTD

HPLC: Agilent 1100/1200 (Bomba binaria 1)

Columna: (Waters) XBridge BEH C18, 30 x 3,0 mm; 2,5 jm

Eluyente: A: amoniaco al 0,2 % (25 %) en agua; B: acetonitrilo

Señal de detección: UV 254 nm (ancho de banda 4, referencia 550 nm, ancho de banda 100) Espectro: intervalo: 190-400 nm; etapa: 2 nm

Ancho del pico: >0,01 min

Inyección: 1.0 j l

Caudal: 2.00 ml/min

Temperatura de la columna: 50 °C

Gradiente: 0,1-1,4 min: 97 % de A 4 100 % de B

1,4-1,6 min: 100 % de B

1,6-1,8 min: 100 % de B 497 % de A

GVK LCMS 19

RRLC: Agilent RRLC

MS: Agilent SQD

Voltaje capilar: 3,50 kV

Voltaje del cono: 25 a 50 V

Gas de desolvatación: 600 l/h

Temp. de desolvatación: 350 °C

Columna: XBridge C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 jm

Eluyente: A: acetato de amonio 10 mM; B: acetonitrilo

Caudal: 2,0 ml/min

Temperatura de la columna: 35 °C

Gradiente: [Tiempo en min/% de B]: 0/10, 0,2/10, 2,5/75, 3,0/100, 4,8/100, 5,0/10 GVK LCMS 41

UPLC: Waters Acquity-UPLC

MS: Detector 2 SQ

Voltaje capilar: 3,50 kV

Voltaje del cono: 50 V

Gas de desolvatación: 750 l/h

Temp. de desolvatación: 350 °C

Columna: AQUITY UPLC BEH C18 1,7 μm, 2,1 x 50 mm

Eluyente: A: 0,07 % en acetonitrilo; B: ácido fórmico al 0,07 % en agua

Caudal: 0,6 ml/min

Temperatura de la columna: 35 °C

Gradiente: [Tiempo en min/% de B]: 0/97, 0,3/97, 2,2/2, 3,3/2, 4,5/2, 4,51/97

Los compuestos de acuerdo con la invención y los intermedios se preparan mediante los métodos de síntesis descritos en lo sucesivo en el presente documento en los que los sustituyentes de las fórmulas generales tienen los significados dados anteriormente en el presente documento. Estos métodos pretenden ser una ilustración de la invención sin restringir su materia objeto y el alcance de los compuestos reivindicados en estos ejemplos. Cuando no se describe la preparación de compuestos de partida, se pueden obtener comercialmente o su síntesis se describe en la técnica anterior o pueden prepararse de forma análoga a los compuestos o métodos conocidos de la técnica anterior descritos en el presente documento, es decir, está dentro de las habilidades de un químico orgánico sintetizar estos compuestos. Las sustancias descritas en la bibliografía se pueden preparar de acuerdo con los métodos de síntesis publicados.

Esquema de reacción general y resumen de las rutas de síntesis hacia los compuestos (I) de acuerdo con la invención Esquema 1:

Los compuestos (I) de acuerdo con la invención se pueden preparar por etapas con las rutas de síntesis representadas en el esquema 1.

El acetal A-2 se puede preparar mediante acetalización del aldehído A-1 correspondiente.

A-7 se puede preparar a través de diferentes rutas:

Un enfoque comienza con la sustitución aromática nucleófila de A-2 con un éster malónico sustituido o sin sustituir para proporcionar el intermedio A-3 (introducción de R2). La descarboxilación del intermedio A-3 conduce a A-4, que se convierte con el componente básico B-5 (véase más abajo) en una sustitución aromática nucleófila. La saponificación del éster A-5 resultante y la posterior amidación con el componente básico C-1 (introducción de R1) proporciona el intermedio A-7 en una sola etapa.

En un enfoque alternativo, el compuesto A-2 se convierte con un éster malónico sustituido o sin sustituir (introducción de R2) y a continuación se trata con el componente básico B-5 (véase más abajo) para proporcionar el compuesto A-5 en una sola etapa. La saponificación del éster A-5 resultante y la posterior amidación con el componente básico C-1 (introducción de R1) proporciona el intermedio A-7.

Otra ruta comienza con la sustitución aromática nucleófila de A-2 por un éster malónico sustituido o sin sustituir (introducción de R2) seguida de la sustitución aromática nucleófila con el componente básico B-5 (véase más abajo) para proporcionar el compuesto A-6 en una sola etapa. La conversión directa de A-6 en A-7 se puede lograr mediante la saponificación del diéster A-6 , la descarboxilación in situ y la posterior amidación con el componente básico C-1 (introducción de R1) en una sola etapa.

Los compuestos finales (I) se pueden preparar por desprotección del acetal A-7 y ciclación. Los compuestos (I) se pueden derivatizar adicionalmente en etapas opcionales (especialmente en R1 y R2) no representadas en el esquema 1 para obtener compuestos adicionales (I).

Por lo tanto, un aspecto de la divulgación (no reivindicado) es la fabricación de un compuesto (I) como se define en el presente documento que comprende el cierre del anillo de un compuesto A-7 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto A-5 como se define en el presente documento con una amina C-1 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto A-4 como se define en el presente documento con un compuesto B-5 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto A-3 como se define en el presente documento para obtener el compuesto A-4 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto A-2 como se define en el presente documento para obtener el compuesto A-3 como se define en el presente documento, opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto A-1 como se define en el presente documento para obtener el compuesto A-2 como se define en el presente documento.

Esquema 2:

Como alternativa, los compuestos (I) de acuerdo con la invención se pueden preparar por etapas con la ruta sintética representada en el esquema 2.

Partiendo de los p-oxodiésteres E-1, los a,p-dioxoésteres E-3 correspondientes se pueden preparar a través de los intermedios E-2 obtenidos por reacción con DMF-acetal. El cierre del anillo con las aminas C-1 conduce al anillo de hidroxipiridón E-4. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio después de la transferencia del grupo hidroxi al sulfonato correspondiente (por ejemplo, tosilato, triflato, etc., E-5) con amidas produce piridón amidas E-6 , que permiten el segundo cierre del anillo para obtener el armazón bicíclico de piridopirimidina-diona (E-7) deseado. El E-7 obtenido de este modo se puede activar (por ejemplo, con hexaclorociclotrifosfaceno, SOCb, POCb o similares) para que reaccione con el componente básico B-5 para alcanzar los compuestos finales (I) de acuerdo con la invención (que también se pueden derivatizar en etapas adicionales).

Por lo tanto, un aspecto de la divulgación (no reivindicado) es la fabricación de un compuesto (I) como se define en el presente documento que comprende activar un compuesto E-7 como se define en el presente documento con un agente seleccionado de hexaclorociclotrifosfaceno, SOCb y POCb y hacer reaccionar el E-7 activado con un compuesto B-5 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto E-6 como se define en el presente documento para obtener el compuesto E-7 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto E-5 como se define en el presente documento con una amida R³-CONH₂ como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto E-4 como se define en el presente documento para obtener el compuesto E-5 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto E-3 como se define en el presente documento con una amina C-1 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto E-2 como se define en el presente documento para obtener el compuesto E-3 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto E-1 como se define en el presente documento para obtener el compuesto E-2 como se define en el presente documento.

Esquema 3:

Los componentes básicos B-5 se pueden preparar por etapas, partiendo de una síntesis representada en el esquema 3.

Los sistemas de (hetero)aril etilamina B-5 se pueden preparar a partir de bromuros de (hetero)arilo B-1, que se convierten mediante un acoplamiento cruzado catalizado por metal en los acetil(hetero)arilos B-2 correspondientes. A la formación de sulfinamidas B-3 quirales le sigue una reducción estereoselectiva para proporcionar B-4. Finalmente, la escisión de la sulfinamida proporciona la (hetero)aril etilamina B-5 quiral deseada.

Como alternativa, los acetil (hetero)arilos B-2 pueden reducirse enantioselectivamente en los alcoholes B-6 correspondientes que, a continuación, se transforman en las azidas B-7 y, a su vez, pueden hidrogenarse para obtener los componentes básicos B-5 quirales.

Por lo tanto, un aspecto de la divulgación (no reivindicado) es la fabricación de un compuesto B-5 como se define en el presente documento que comprende reducir un compuesto B-7 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además hacer reaccionar un compuesto B-6 como se define en el presente documento para obtener el compuesto B-7 como se define en el presente documento; opcionalmente que comprende además reducir un compuesto B-2 como se define en el presente documento para obtener el compuesto B-6 como se define en el presente documento.

Síntesis de los intermedios A-2

Procedimiento experimental para la síntesis de A-2a

A una solución agitada de A-1a (150,00 g, 785,28 mmol, 1,0 equiv.) en benceno (1500 ml) se le añaden etilenglicol (48,69 g, 785,28 mmol, 1,0 equiv.) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico (13,51 g, 78,53 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que se observa la conversión completa del material de partida. El disolvente se evapora a presión reducida, el residuo se diluye con DCM y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na₂SO₄) y se concentran a presión reducida. La purificación adicional por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo al 10 % en hexano) produce el producto deseado A-2a. Los siguientes intermedios A-2 (Tabla 1) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-1. El producto en bruto A-2 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 1:

Síntesis de los intermedios A-3

Procedimiento experimental para la síntesis de A-3a

Se disuelve A-2a (80,00 g, 340,33 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (400 ml) y se trata con carbonato de cesio (220,53 g, 680,66 mmol, 2,0 equiv.) y malonato de dimetilo (49,42 g, 374,36 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 10 h. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se vierte sobre agua enfriada con hielo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa de ácido fórmico 0,1 N. La capa orgánica se seca (Na₂SO₄) y se concentra a presión reducida. La purificación adicional por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo al 30 % en hexano) produce el producto deseado A-3a.

Los siguientes intermedios A-3 (Tabla 2) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-2. El producto en bruto A-3 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 2:

Procedimiento experimental para la síntesis de A-3c

Una solución agitada de éster dimetílico del ácido 2-fluoro-malónico (72,30 g, 481,99 mmol, 1,1 equiv.) en DMF anhidra (300 ml) se enfría a 5 °C y se trata en porciones con hidruro de sodio (20,16 g, 876,35 mmol, 2,0 equiv.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añade A-2a (103,00 g, 438,17 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en DMF (50 ml) y la mezcla resultante se agita durante 2 h más. Después de la conversión completa, la mezcla de reacción se vierte sobre agua enfriada con hielo y la capa acuosa se extraje con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na²SO⁴) y se concentran a presión reducida. La purificación adicional por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo al 15 % en hexano) produce el producto deseado A-3c (método de HPLC: GVK_LCMS_31; tret = 1,756 min; [M+H]+ = 350).

Síntesis de los intermedios A-4

Procedimiento experimental para la síntesis de A-4a

Una solución agitada de A-3a (40,00 g, 120,95 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (120 ml) se trata con cloruro de litio (20,32 g, 483,79 mmol, 4,0 equiv.) y se calienta a 120 °C durante 2 h. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción resultante se diluye con éter dietílico y se vierte sobre agua enfriada con hielo. La capa acuosa se extrae con éter dietílico, las capas orgánicas se combinan, se secan (Na₂SO₄) y se concentran a presión reducida. La purificación adicional por cromatografía básica de fase inversa (eluyente: acetonitrilo al 20 % en agua) y de fase normal (acetato de etilo al 18 % en hexano) produce el producto deseado A-4a.

Los siguientes intermedios A-4 (Tabla 3) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-3. El producto en bruto A-4 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 3:

Síntesis de los intermedios A-5

Procedimiento experimental para la síntesis de A-5a

Se disuelven A-4a (3135 mg, 11,50 mmol, 1,5 equiv.) y B-5a (1450 mg, 7,67 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO anhidro (10 ml) y se añade DIPEA (2670 μl, 15,33 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 6 h hasta que se logra la conversión completa de B-5a. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 25 % al 65 % en agua) para formar el producto deseado A-5a.

Los siguientes intermedios A-5 (tabla 4) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-4 y aminas B-5. El producto en bruto A-5 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 4:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Procedimiento experimental para la síntesis de A-5v

Una solución de A-2b (500 mg, 2,262 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO anhidro (4,0 ml) se trata con éster dimetílico del ácido 2-fluoromalónico (281 μl, 2,262 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de sodio (360 mg, 3,393 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 d hasta que se observa la conversión completa del material de partida. Se añaden trietilamina (627 μl, 4,524 mmol, 2,0 equiv.) y B-5a (642 mg, 3,393 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 16 h más. Después de la conversión completa, la reacción se interrumpe con una solución acuosa de NaHCO³ y la capa acuosa se extraje con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na²SO⁴) y se concentran a presión reducida. La purificación adicional por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 15 % al 85 % en agua) produce el producto deseado A-5v (método de HPLC: VAB, tret = 0,945 min; [M+H]+ = 430,3).

Síntesis de los intermedios A-6

Procedimiento experimental para la síntesis de A-6a

Se disuelve A-2a (50 mg, 0,213 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (0,5 ml) y se trata con éster dimetílico del ácido 2-fluoromalónico (27 μl, 0,221 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (58,8 mg, 0,425 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agita a 100 °C durante 5 min hasta que se observa la conversión completa del material de partida. Se añaden trietilamina (89 μl, 0,639 mmol, 3,0 equiv.) y B-5a (60,2 mg, 0,318 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 3 h más. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 35 % al 75 % en agua) para formar el producto deseado A-6a.

Los siguientes intermedios A-6 (Tabla 5) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-5. El producto en bruto A-6 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 5:

Síntesis de los intermedios A-7

Procedimiento experimental para la síntesis de A-7a

Se disuelve A-5a (200,0 mg, 0,470 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (2 ml) y ACN (1 ml). Se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio (20 %, 313 μl, 1,881 mmol, 4 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 30 min hasta que se observa la conversión completa del material de partida. Se añaden trietilamina (130 μl, 0,933 mmol, 2,0 equiv.), clorhidrato de 1-metilciclopropilamina (62,8 mg, 0,583 mmol, 1,3 equiv.) y HATU (266,3 mg, 0,700 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 20 min hasta que se observa la conversión completa. Se añade agua y la mezcla se diluye con DCM. La capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas se combinan y se secan con sulfato de magnesio. El producto en bruto resultante A-7a se puede usar sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Los siguientes intermedios A-7 (tabla 6 ) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-5 y el acoplamiento con diversas aminas C-1 o sus sales correspondientes. El producto en bruto A-7 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 6 :

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Procedimiento experimental para la síntesis de A-7dp

Se disuelve A-6a (16,0 mg, 0,032 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (1,5 ml). Se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio (20 %, 16 μl, 0,096 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 30 min hasta que se observa la conversión completa del material de partida. Se añaden trietilamina (8,5 μl, 0,061 mmol, 2,0 equiv.), clorhidrato de 1-fluorometil-ciclopropilamina (4,8 mg, 0,038 mmol, 1,3 equiv.) y HATU (17,3 mg, 0,045 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 20 min hasta que se observa la conversión completa. Se añade agua y la mezcla se diluye con DCM. La capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas se combinan y se secan con sulfato de magnesio. El producto en bruto resultante A-7dp se puede usar sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Los siguientes intermedios A-7 (tabla 7) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-6 y el acoplamiento con diversas aminas C-1 o sus sales correspondientes. El producto en bruto A-7 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 7:

(continuación)

(continuación)

Síntesis de los intermedios B-1

Procedimiento experimental para la síntesis de D-2a

A una solución agitada de D-1a (20,00 g, 172,24 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (200 ml) se le añaden EDCI (49,35 g, 258,37 mmol, 1,5 equiv.), trietilamina (26,14 g, 258,37 mmol, 1,5 equiv.), DmA p (0,21 g, 1,72 mmol, 0,01 equiv.) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (25,20 g, 258,37 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añade HCl 1 N a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extraje con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO₃ acuoso saturado, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 5 % en hexano) produciendo el producto deseado D-2a.

Los siguientes intermedios D-2 (tabla 8) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes ácidos D-1. El producto en bruto D-2 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 8:

Procedimiento experimental para la síntesis de D-3a

A una solución agitada de D-2a (150 mg, 0,942 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 ml) se le añade lentamente bromuro de 3-bromofenilmagnesio (0,5 N, 2,26 ml, 1,130 mmol, 1,2 equiv.) a -15 °C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añade agua. La capa acuosa se extraje con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo al 10 % en hexano) produciendo el producto deseado D-3a.

Procedimiento experimental para la síntesis de D-3b

Una solución agitada de 1,3-dibromo-2-fluoro-benceno (15,95 g, 62,82 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (100 ml) se enfría a -78 °C. Se añade gota a gota n-butil litio (1,6 N, 47,1 ml, 75,36 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 30 min a -78 °C. Se añade lentamente D-2b (10,00 g, 62,82 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en THF (40 ml). Después de la conversión completa, se añade cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extraje con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente: acetato de etilo del 10 % al 20 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado D-3b.

Los siguientes intermedios D-3 (tabla 9) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes amidas D-2. El producto en bruto D-3 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 9:

Procedimiento experimental para la síntesis de B-1a

A una solución agitada de D-3d (150 g, 738,89 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (1,5 l) se le añade lentamente trifluoruro de dietilaminoazufre (178,64 g, 1108,33 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añade hielo-agua. La capa acuosa se extraje con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto B-1a se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Los siguientes intermedios B-1 (tabla 10) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes bromobencenos D-3. El producto en bruto B-1 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 10:

continuación

Procedimiento experimental para la síntesis de D-5a

A una solución agitada de bromodifluoroacetato de etilo (126,50 g, 623 mmol, 2,5 equiv.) en DMSO (225 ml) se le añade polvo de cobre (39,26 g, 623 mmol, 2,5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añade B-1f (75,00 g, 249,26 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla resultante calienta a 70 °C y se agita durante 3 h más. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc. Los productos insolubles se eliminan por filtración y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado D-4a.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-1g

A una solución agitada de D-4a (100,00 g, 336,62 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno anhidro (1 l) se le añade lentamente bromuro de metilmagnesio (1 N, 1,34 l, 1340 mmol, 4,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Después de la conversión completa del material de partida, se añade cloruro de amonio acuoso saturado y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía (acetato de etilo al 25 % en hexano) produciendo el producto deseado B-1g.

Procedimiento experimental para la síntesis de D-5a

Se disuelven B-1h (480,00 g, 2274 mmol, 1,0 equiv.) y etano-1,2-ditiol (213,78 g, 2274 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (5 l), se añade TsOH (78,24 g, 454,9 mmol, 0,2 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla resultante calienta a reflujo durante 24 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añade una solución acuosa al 10 % de NaOH y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado D-5a.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-1i

A una solución agitada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (793,8 g, 2785 mmol, 4,0 equiv.) en DCM (1,5 l) se le añade HF-piridina (70 %, 800 ml, 30800 mmol, 44 equiv.) a -70 °C. A esta mezcla se le añade gota a gota D-5a (200,00 g, 696,28 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en DCM (0,5 l). La temperatura se mantiene por debajo de -60 °C durante 4 h y a continuación la mezcla resultante se agita durante 16 h más a temperatura ambiente. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden una solución acuosa 2 N de NaOH y una solución acuosa al 30 % de NaHSOa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na₂SO₄ y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 3 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado B-1i.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-1j

Se disuelve B-1i (140,00 g, 448,79 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (1,5 l) y se añade DBU (102,32 g, 673,19 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se agita durante 6 h a temperatura ambiente. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla se diluye con DCM, se lava con HCl acuoso 0,5 N, agua y salmuera, se seca sobre Na₂SO₄ y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado B-1j.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-1k

A una solución agitada de B-1j (130,00 g, 562,68 mmol, 1,0 equiv.) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (124,35 g, 562,68 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (1,3 l) se le añaden lentamente K3PO₄ (23,86 g, 112,54 mmol, 0,2 equiv.) e hidrazina hidrato (56,27 g, 1125,36 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Después de la conversión completa del material de partida, se añade agua y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 5 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado B-1k.

Síntesis de los intermedios B-2

Procedimiento experimental para la síntesis de B-2a

Se disuelve B-1a (125,0 g, 555,54 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano anhidro (1,2 l). Se añaden trietilamina (140,27 ml, 1388,85 mmol, 2,5 equiv.) y tributil(1-etoxivinil)estaño (240,66 g, 666,65 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se purga con argón durante 15 min. Se añade cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,90 g, 5,6 mmol, 0,01 equiv.) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C en un autoclave durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se trata con HCl 1 N y se agita durante 16 h más. La capa acuosa se extrae con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na₂SO₄, se filtran y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto en bruto B-2a se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Los siguientes intermedios B-2 (tabla 11) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes bromobencenos B-1. El producto en bruto B-2 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 11:

continuación

Procedimiento experimental para la síntesis de D-6a

A una solución agitada de B-2i (80,00 g, 368,60 mmol, 1,0 equiv.) en THF (800 ml) se le añaden TMS-acetileno (54,31 g, 552,94 mmol, 1,5 equiv.), trietilamina (111,69 g, 1105,84 mmol, 3,0 equiv.), Cul (4,034 g, 36,86 mmol, 0,1 equiv.) y Pd(PPh3)₂Cb (25,88 g, 36,87 mmol, 0,1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en hexano) produciendo el producto deseado D-6a.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-2j

A una solución agitada de D-6a (60,00 g, 256,04 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (1,2 l) y metanol (1,2 l) se le añade carbonato de potasio (353,87 g, 2560,38 mmol, 10,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 2 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añade hielo-agua y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (elución en gradiente: acetato de etilo al 20 % en hexano) produciendo el producto deseado B-2j.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-2k

Se disuelve B-2j (98,00 g, 604,34 mmol, 1,0 equiv.) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoro propanol (500 ml) en un matraz de Teflon. Se añade HF-piridina (70 %, 250 ml, 9625 mmol, 16 equiv.) y el matraz se cierra herméticamente. La mezcla resultante se agita durante 3 d a temperatura ambiente. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO₃ y salmuera, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en hexano) produciendo el producto deseado B-2k.

Procedimiento experimental para la síntesis de D-8a

A una solución agitada de D-7a (120,00 g, 479,98 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,2 l) se le añade gota a gota bromuro de metilmagnesio (1 N, 720 ml, 720,00 mmol, 1,5 equiv.) a -78 °C. La mezcla resultante se agita durante 3 h a la misma temperatura. Después de la conversión completa del material de partida, se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 10 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado D-8a.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-2l

A una solución agitada de D-8a (24,00 g, 90,21 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (240 ml) se le añaden perrutenato de tetrapropilamonio (3,166 g, 9,01 mmol, 0,1 equiv.) y N-óxido de 4-metilmorfolina (15,83 g, 135,30 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 4 h a la misma temperatura. Después de la conversión completa del material de partida, los productos insolubles se eliminan por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 5 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado B-2l.

Procedimiento experimental para la síntesis de D-9a

A una solución agitada de B-2l (22,00 g, 83,32 mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (220 ml) se le añaden bromodifluoroacetato de etilo (50,74 g, 249,95 mmol, 3,0 equiv.) y polvo de cobre (15,75 g, 250,00 mmol, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta a 80 °C y se agita durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y éter dietílico. Los productos insolubles se eliminan por filtración y la capa acuosa se extrae con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 3 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado D-9a.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-2m

Se añaden D-10a (20,00 g, 121,98 mmol, 1,0 equiv.) y yoduro de 2,2,2-trifluoroetilo (51,23 g, 243,95 mmol, 2,0 equiv.) a una suspensión agitada de tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (7,819 g, 8,54 mmol, 0,1 equiv.), xantphos (7,05 g, 12,20 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de cesio (118,93 g, 365,94 mmol, 3,0 equiv.) en THF (200 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agita durante un minuto y después se calienta a 80 °C durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida produciendo el producto deseado B-2m.

Síntesis de los intermedios B-3

Procedimiento experimental para la síntesis de B-3a

Se disuelve B-2a (170,00 g, 903,53 mmol; 1,0 equiv.) en THF (1,7 l). Se añaden (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (164,13 g; 1355,33 mmol; 1,5 equiv.) y tetraetóxido de titanio (618,03 g, 2710,66 mmol; 3,0 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calienta a 80 °C durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto B-3a se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Los siguientes intermedios B-3 y D-10 (tabla 12) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes acetofenonas B-2 y D-9. El producto en bruto se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 12:

(continuación)

(continuación)

Síntesis de los intermedios B-4

Procedimiento experimental para la síntesis de B-4a

Una solución de B-3a (170,00 g, 583,53 mmol; 1,0 equiv.) se disuelve en THF (1,7 l) y se enfría a 0 °C. Se añade borohidruro de sodio (21,59 g; 583,51 mmol; 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía (elución en gradiente: acetato de etilo al 33 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado B-4a.

Los siguientes intermedios B-4 (tabla 13) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes sulfinamidas B-3. El producto en bruto B-4 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 13:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Procedimiento experimental para la síntesis de B-4n

Una solución de D-11a (26,00 g, 71,55 mmol; 1,0 equiv.) se disuelve en THF (260 ml) y agua (5 ml) enfriada a -78 °C. Se añade borohidruro de sodio (8,156 g; 214,63 mmol; 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden hielo-agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía de fase inversa produciendo el producto deseado B-4n.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-4o

A una solución agitada de B-4n (5,00 g, 15,46 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml) se le añaden carbonato de cesio (15,12 g, 46,38 mmol, 3,0 equiv.) y 18-corona-6 (2,04 g, 7,73 mmol, 0,5 equiv.) a ta. La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 80 % en hexano) y por cromatografía de fase inversa para producir el producto deseado B-4o.

Procedimiento experimental para la síntesis de B-4p

A una solución agitada de B-4n (1,00 g, 3,09 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se le añaden terc-butóxido de potasio (0,52 g, 4,64 mmol, 1,5 equiv.) y 18-corona-6 (2,04 g, 7,73 mmol, 0,5 equiv.) a ta. La mezcla resultante se calienta a 80 °C durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden agua y EtOAc y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por HPLC para producir el producto deseado B-4p.

Síntesis de los intermedios B-6

Procedimiento experimental para la síntesis de B-6a

Se disuelve acetofenona B-2n (5,00 g, 24,3 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (15 ml) y 2-metiltetrahidrofurano (5,0 ml). Se añade ferc-amilato de sodio (281 μl, 50 % en tolueno, 1,21 mmol, 5 % en moles) y la mezcla de reacción se purga con una atmósfera de Ar. A la mezcla de reacción se le añade (R)-RUCY-Xyl-BINAP (58,0 mg, 49,0 pmol, 0,2 % en moles). La mezcla de reacción se carga con una atmósfera de hidrógeno (3 bar) y se agita a temperatura ambiente durante 19 h hasta que se logra la conversión completa de B-2n. La reacción se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con agua (1 x 50 ml), HCl acuoso (1 x 10 ml, 1,0 M) y agua (1 x 50 ml). La capa orgánica se seca sobre Na₂SO₄, se filtra y se concentra al vacío para formar el producto deseado.

Los siguientes intermedios B-6 (tabla 14) están disponibles de manera análoga partiendo de las diferentes acetofenonas B-2. El producto en bruto se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 14:

continuación

Síntesis de los intermedios B-5

Procedimiento experimental para la síntesis de B-5a

Una solución de B-4a (13,20 g, 45,00 mmol; 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (100 ml) se enfría a 0 °C y se trata con HCl 4 N en 1,4-dioxano (50,00 ml, 200,00 mmol, 4,4 equiv.). La mezcla de reacción se agita durante 3 h. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, el precipitado se filtra y se lava con éter dietílico para obtener el producto deseado B-5a en forma de una sal HCl.

Las siguientes bencilaminas B-5 (tabla 15) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes sulfinamidas B-4. El producto en bruto B-5 se purifica por cromatografía, si es necesario, y se aísla en forma de una sal HCl.

Tabla 15:

(continuación)

(continuación)

Procedimiento experimental para la síntesis de B-5k (alternativa)

Se disuelve el alcohol B-6a (2,00 g, 9,61 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno anhidro (20 ml). Posteriormente, se añaden diazabicicloundeceno (1,73 ml, 11,5 mmol, 1,2 equiv.) y azida difenilfosfónica (2,28 ml, 10,6 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agita a 40 °C durante 18 h hasta que se logra la conversión completa de B-6a. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y la capa orgánica se lava con una solución acuosa de Na₂CO₃ (2 x 10 ml). La azida B-7a obtenida de esta manera no se aísla pero se convierte directamente en la siguiente etapa.

Se añade Pd/C (200 mg, 10 % p/p, Pd al 10 %) a la capa orgánica. La mezcla de reacción se carga con una atmósfera de H₂ (10 bar) y se agita durante 24 h hasta que se logra la conversión completa de B-7a. La reacción se filtra y los volátiles se eliminan al vacío. El residuo se disuelve en metil ferc-butil éter (30 ml) y se trata con HCl en dioxano (4,8 ml, 4 M). El precipitado de color blanco se filtra, se lava con metil ferc-butil éter (20 ml) y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado B-5k. El producto en bruto se purifica por cromatografía, si es necesario.

Los siguientes intermedios B-5 (tabla 16) están disponibles de manera análoga partiendo de los diferentes alcoholes B-6 a través de las azidas B-7.

Tabla 16:

continuación

Síntesis de los intermedios C-1

Procedimiento experimental para la síntesis de D-13a

A una solución agitada de D-12a (6,50 g, 35,093 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (100 ml) se le añade gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (8,48 g, 52,67 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, se añade una solución acuosa saturada de NaHCO₃. La capa acuosa se extrae con DCM, las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente: acetato de etilo del 0 % al 12 % en éter de petróleo) produciendo el producto deseado D-13a.

Procedimiento experimental para la síntesis de C-1a

A una solución agitada de D-13a (2,40 g, 11,582 mmol, 1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (5,0 ml) se le añade HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 ml, 40,00 mmol, 3,5 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se añade N-pentano al producto en bruto. El sólido material se filtra y se lava con n-pentano para producir el producto deseado C-1a en forma de una sal HCl.

Procedimiento experimental para la síntesis de D-15a:

Se suspenden el aminoácido D-14a (2,00 g, 19,7 mmol, 1,0 equiv.) y anhídrido Itálico (2,92 g, 19,7 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (20 ml). La mezcla de reacción se ajusta a reflujo y la solución obtenida se agita a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C mientras que el producto D-15a cristaliza. Se añade agua (20 ml) y la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 1 h. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado. El producto en bruto se purifica adicionalmente por cromatografía, si es necesario (tret = 1,03 min; [M-H]+ = 230,0; método de HPLC D_LC_s St D).

Procedimiento experimental para la síntesis de D-16a:

Se suspende el ácido D-15a (2,00 g, 8,6 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (10 ml) y W,W-dimetilformamida (0,1 ml). Se añade cloruro de tionilo (1,08 g, 9,1 mmol, 1,05 equiv.) a temperatura ambiente, a continuación, la mezcla de reacción se ajusta a reflujo y la solución obtenida se agita a esta temperatura durante 3 h hasta que se logra la conversión completa de D-15a (inactivación con bencilamina). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente mientras que el producto D-16a cristaliza. Se añade heptano (10 ml) y la mezcla de reacción se enfría adicionalmente a 5 °C y se agita a esta temperatura durante 1 h. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado. El producto en bruto se purifica adicionalmente por cromatografía, si es necesario (tret = 1,27 min; [M+H]+ = 246/247/248; método de HPLC D_LC_SSTD como bencilamida después de la inactivación con bencilamina; ¹H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,70-1,85 (m, 2 H), 2,10-2,31 (m, 2 H), 7,64-8,11 (m, 4H).

Procedimiento experimental para la síntesis de D-17a:

Se suspenden cloruro de acilo D-16a (2,00 g, 8,0 mmol, 1,0 equiv.) y Pd al 10 %/C (seco, 100 mg, 5 % p/p) en tetrahidrofurano (12 ml) y 2,6-lutidina (1,03 g, 9,6 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se hidrogena a 3 bar y a 30 °C. Después de 20 h, se añade más catalizador (25 mg) y la hidrogenación continúa durante 24 h más. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora. El producto residual se reparte entre tolueno y una solución acuosa de NaHCO³. La fase orgánica se separa y se lava de nuevo con la solución de NaHCO³ y finalmente con una solución de ácido cítrico. La capa orgánica se seca (Na²SO⁴) y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica adicionalmente por cromatografía, si es necesario (tret = 1,26 min; [M+H]+ = 216; método de HPLC D_LC_BSTD).

Procedimiento experimental para la síntesis de D-18a:

Se disuelve el aldehido D-17a (2,00 g, 9,3 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (12 ml) y se añade lentamente una solución en tolueno al 50 % de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (9,90 g, 22,3 mmol, 2,4 equiv.) a temperatura ambiente. Después de dos días de agitación, la mezcla de reacción se trata con cuidado con una solución acuosa de NaHCO³ y con más cantidad de diclorometano (15 ml). La capa orgánica se seca (Na²SO⁴) y se concentra a presión reducida. El producto en bruto D-18a se purifica adicionalmente por cromatografía o cristalización, si es necesario (tret = 1,24 min; [M+H]+ = 238; método de HPLC D_LC_SSTD). (Los posibles agentes de fluoración alternativos que se usarán para la conversión de D-17a son, por ejemplo, tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorosulfonio y tetrafluoruro de azufre)

Procedimiento experimental para la síntesis de C-1a:

Se suspende la imida D-18a (15,0 g, 63,2 mmol, 1,0 equiv.) en N-(2-hidroxietil)etilendiamina (45 ml) y la mezcla se calienta a 80 °C. Después de 2 h a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfría a 40 °C y se añade metanol (30 ml). La mezcla se calienta de nuevo a 80 °C y el producto C-1a se elimina por destilación a 60-70 °C y a presión atmosférica como una solución en metanol. La adición de metanol y la etapa de destilación se repiten dos veces. El producto C-1a se puede usar directamente en la siguiente etapa como una solución en metanol (¹H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 8 (ppm) = 0,44-0,81 (m, 4 H), 5,64 (t, J = 57,1 Hz, 1 H). Protones de metanol a 8 (ppm) = 3,18 (d, 3H), 4,08 (c, 1H) no informado). Procedimiento experimental para la síntesis de D-20a

A una solución agitada de D-19a (5,00 g, 58,08 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (50 ml) se le añaden (S)-(-)-1-feniletilamina (6,21 g, 58,08 mmol, 1,0 equiv.) y sulfato de magnesio (13,94 g, 116,16 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la conversión completa del material de partida, los productos insolubles se eliminan por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto D-20a se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Procedimiento experimental para la síntesis de D-21a y D-21b

A una solución agitada de D-20a (8,00 g, 42,27 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (80 ml) y DMF (8 ml) se le añaden hidrogenofluoruro de potasio (2,64 g, 33,85 mmol, 0,8 equiv.) y ácido trifluoroacético (5,30 g, 46,49 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante 10 min, a continuación se añade trimetil-trifluorometil-silano (9,02 g, 63,43 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h más. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden agua y acetato de etilo, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na₂SO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por SFC produciendo los productos deseados D-21a y D-21 b.

Procedimiento experimental para la síntesis de C-1b

Se disuelve D-21a (2,00 g, 7,714 mmol, 1,0 equiv.) en HCl 3 N en metanol (6,00 ml, 18,00 mmol, 2,3 equiv.) y se agita durante 5 min a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida y el sólido resultante material se disuelve en metanol (20 ml). Se añade paladio sobre alúmina (10 % en peso, 200,00 mg, 0,188 mmol, 0,025 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la conversión completa, los productos insolubles se eliminan por filtración y el filtrado se concentra a presión reducida. Se añade éter dietílico al producto en bruto. El sólido material se filtra y se lava con éter dietílico para producir el producto deseado C-1b en forma de una sal HCl.

Las siguientes aminas C-1 (tabla 17) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes intermedios D-21. El producto en bruto C-1 se purifica por cromatografía, si es necesario, y se aísla en forma de una sal HCl.

Tabla 17:

Procedimiento experimental para la síntesis de D-23a

A una solución agitada de D-22a (330 mg, 1,293 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,0 ml) se le añaden trietilamina (99 %, 544 |jl, 3,875 mmol, 3,0 equiv.) y TBTU (518,8 g, 1,616 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min, a continuación se añade clorhidrato de dimetilamina (110,7 mg, 1,358 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla resultante se agita durante 2 h más. Después de la conversión completa del material de partida, se añaden agua y DCM y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO₄ y se concentran a presión reducida. El producto en bruto D-23a se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Las siguientes amidas D-23 (tabla 18) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes ácidos D-22. El producto en bruto D-23 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Tabla 18:

Procedimiento experimental para la síntesis de C-1d

Se disuelve D-23a (360 mg, 1,275 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5,0 ml) y se trata con HCl 4 N en 1,4-dioxano (2,55 ml, 10,200 mmol, 8,0 equiv.). La mezcla de reacción se agita durante 18 h. Después de la conversión completa del material de partida, los disolventes se eliminan parcialmente a presión reducida. El sólido material se filtra y se seca para producir el producto deseado C-1 d en forma de una sal HCl.

Las siguientes amidas C-1 (tabla 19) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes intermedios D-23. El producto en bruto C-1 se purifica por cromatografía, si es necesario, y se aísla en forma de una sal HCl.

Tabla 19:

continuación

Síntesis de los intermedios E-3

Procedimiento experimental para la síntesis de E-3a:

A 0 °C se combina 3-oxopentanodioato de dimetilo E-1a (10,0 g, 57,4 mmol, 1,0 equiv.) con acetato de N,N-dimetilformamida dimetilo (7,60 ml, 57,4 mmol, 1,0 equiv.) en 2-metiltetrahidrofurano (75 ml). Después de agitar durante 3 h a 0-4 °C, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se añade lentamente ácido clorhídrico acuoso (4 N, 26 ml) (el intermedio E-2a no está aislado). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la capa orgánica se separa, se lava con agua y a continuación con salmuera y se concentra a presión reducida. El producto en bruto E-3a se purifica adicionalmente por destilación o cromatografía, si es necesario (tret = 0,99/1,04 min;

[M+H]+ = 203; método de HPLC D_LC_SSTD).

Síntesis de los intermedios E-4

Procedimiento experimental para la síntesis de E-4a:

Se combinan 2-formil-3-oxopentanodioato de dimetilo E-3a (4,34 g, 21,5 mmol, 1,15 equiv.) y una solución en metanol de la amina C-1a (2,00 g, 18,7 mmol, 1,0 equiv. en 14,5 ml de metanol) en metanol (5,5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche a esta temperatura, se añade NaOMe (3,8 ml, 21,5 mmol, 1,15 equiv. 30 % p/p en metanol), aclarando con más cantidad de metanol (2 ml). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se añade lentamente agua (24 ml) seguido de la adición de ácido clorhídrico conc. (4,7 ml). El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado. El producto en bruto se purifica por cromatografía, si es necesario (tret = 1,06 min; [M-H]+ = 258; método de HPLC D_LC S^s TD).

Síntesis de los intermedios E-5

Procedimiento experimental para la síntesis de E-5a:

Se suspende 4-hidroxipiridinona E-4a (2,00 g, 7,7 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (16 ml). Se añade trietilamina (1,61 ml, 11,6 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,47 g, 7,7 mmol, 1,0 equiv.) en porciones, aclarando con acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se logra la conversión completa, a continuación se concentra en el evaporador rotatorio y se trata con agua (20 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado. El producto en bruto se purifica por cromatografía, si es necesario (tret = 1,34 min; [M-H]+ = 414; método de HPLC D_LC_SSTD).

Síntesis de los intermedios E-6

Procedimiento experimental para la síntesis de E-6a:

Se suspenden el tosilato E-5a (4,00 g, 9,78 mmol, 1,0 equiv.), acetamida (686 mg, 11,6 mmol, 1,0 equiv.), K3PO₄ (2,26 g, 10,6 mmol, 1,1 equiv.), el dímero de cloruro de paladio (n-cinnamilo) (75,2 mg, 145 pmol, 1,5 % en moles) y Xantphos (168 mg, 290 pmol, 3,0 % en moles) en dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se purga con una atmósfera de Ar y se agita a reflujo durante 2 h hasta que se logra la conversión completa. A 50 °C se añade HCl conc. (36 %, 83 μl, 968 mmol, 0,1 equiv.) y agua (40 ml). La reacción se enfría adicionalmente y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado. El producto en bruto E-6a se purifica por cromatografía, si es necesario (tret = 1,123 min; [M+H]+ = 301,0; método de HPLC D_LC_SSTD).

Síntesis de los intermedios E-7

Procedimiento experimental para la síntesis de E-7a:

La acetamida E-6a (2,50 g, 8,33 mmol, 1,0 equiv.) se suspende en NH3 metanólico (7 M, 20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 5 días hasta que se logra la conversión completa de E-6a. El disolvente se elimina al vacío y el residuo sólido se disuelve en metanol (10 ml). A la mezcla de reacción se le añade una solución acuosa de NaOH (1 M, 10 ml) y la reacción se agita a 50 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtra, los sólidos residuales se lavan con metanol (5 ml) y el filtrado se neutraliza usando HCl acuoso (1 M, aprox. 10 ml). El precipitado se filtra, se lava con agua y acetonitrilo y se seca adicionalmente al vacío para formar el producto deseado. El producto en bruto E-7a se purifica por cromatografía, si es necesario (tret = 0,885 min; [M+H]+ = 268,0; método de HPLC D_LC_SSTD). Síntesis de los compuestos (I) de acuerdo con la invención

Procedimiento experimental para la síntesis de 1-1

Se disuelve A-7a (272,0 mg, 0,586 mmol, 1,0 equiv.) en 2-propanol (0,5 ml). Se añade una solución acuosa 5 N de HCl (586 |jl, 2,928 mmol, 5,0 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora a 50 °C hasta que se observa la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se basifica con amoniaco acuoso, se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 20 % al 60 % en agua) para formar el producto deseado.

Procedimiento experimental para la síntesis de I-97

Se suspende E-7a (1,00 g, 3,74 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (20 ml). Se añaden K3PO₄ (2,00 g, 9,42 mmol, 2,5 equiv.) y hexaclorociclotrifosfazeno (1,30 g, 3,74 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade el clorhidrato de fenetilamina B-5k (930 mg, 4,12 mmol, 1,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h más. Se añaden una solución acuosa de NH3 (25 %, 2,0 ml) y después de 1 h, una solución sat. de K₂CO3 (20 ml). La mezcla de reacción bifásica se agita a temperatura ambiente durante 16 h y la capa orgánica se concentra al vacío. El producto en bruto I-97 se purifica por cromatografía, si es necesario.

Los siguientes compuestos I (tabla 20) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes acetales A-7 o partiendo de los diferentes componentes básicos E-7 y B-5. Los productos en bruto se purifican por cromatografía, si es necesario.

Tabla 20:

continuación

continuación

c o n tin u a c ió n

continuación

c o n tin u a c ió n

continuación

continuación

c o n tin u a c ió n

c o n tin u a c ió n

c o n tin u a c ió n

continuación

c o n tin u a c ió n

continuación

continuación

co n tin u a c ió n

continuación

continuación

con tinu ac ió n

continuación

c o n tin u a c ió n

con tinu ac ió n

Procedimiento experimental para la síntesis de I-104 e I-105

Se disuelve A-7ct (90 mg, 0,196 mmol, 1,0 equiv.) en 2-propanol (0,5 ml). Se añade una solución acuosa 2 N de HCl (500 ^l, 1,000 mmol, 5,1 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 3 h a 50 °C hasta que se observa la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se basifica con amoniaco acuoso, se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 15 % al 85 % en agua) para formar el producto deseados.

Los siguientes compuestos I (tabla 21) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-7. Los productos en bruto se purifican por cromatografía, si es necesario.

Tabla 21:

continuación

Procedimiento experimental para la síntesis de I-110

Se disuelve A-7ak (56,0 mg, 0,120 mmol, 1,0 equiv.) en 2-propanol (0,5 ml). Se añade una solución acuosa 2 N de HCl (500 ^l, 1,000 mmol, 8,3 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante 1 h a 50 °C hasta que se observa la conversión completa del material de partida. Se añade NaOH acuoso 2 M (500 ^l, 1,000 mmol, 8,3 equiv.) y la mezcla resultante se agita durante una hora más a temperatura ambiente hasta que se observa la conversión completa del intermedio. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se purifica por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 30 % al 70 % en agua) para formar el producto deseado.

Los siguientes compuestos I (tabla 22) están disponibles de una manera análoga partiendo de las diferentes pirimidinas A-7. Para la preparación de algunos compuestos también se han usado otras bases como amoniaco acuoso en lugar de NaOH acuoso. Los productos en bruto se purifican por cromatografía, si es necesario.

Tabla 22:

continuación

continuación

continuación

continuación

Procedimiento experimental para la síntesis de I-131

Se disuelve I-1 (179,0 mg, 0,445 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (1,5 ml). Una solución de NBS (80,8 mg, 0,454 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (0,5 ml) se añade gota a gota y la mezcla resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente hasta que se observa la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua. Las capas orgánicas se combinan, se secan (MgSO₄) y se concentran a presión reducida para proporcionar el producto deseado I-131.

Los siguientes compuestos I (tabla 23) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes compuestos I. Los productos en bruto se purifican por cromatografía, si es necesario.

Tabla 23:

continuación

continuación

continuación

continuación

Procedimiento experimental para la síntesis de I-155

Se disuelve I-131 (23,0 mg, 0,048 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (0,75 ml) y agua (0,25 ml). Se añaden carbonato de cesio (90 %, 26,0 mg, 0,072 mmol, 1,5 equiv.), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con DCM) (3,9 mg, 0,005 mmol, 0,1 equiv.) y trimetilboroxina (99 %, 7,5 μl, 0,054 mmol, 1,1 equiv.). El matraz se lava abundantemente con argón y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a 100 °C hasta que se observa la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con NaHCO₃ acuoso. Las capas orgánicas se combinan, se secan (MgSO₄) y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 25 % al 85 % en agua) proporciona el producto deseado.

Los siguientes compuestos I (tabla 24) están disponibles de una manera análoga partiendo de los diferentes compuestos I. Los productos en bruto se purifican por cromatografía, si es necesario.

Tabla 24:

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Procedimiento experimental para la síntesis de I-179

Se disuelve I-137 (50,0 mg, 0,107 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (0,8 ml) y agua (0,2 ml). Se añaden carbonato de potasio (90 %, 33,0 mg, 0,214 mmol, 2,0 equiv.), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (complejo con DCM) (9,0 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv.) y ácido ciclopropilborónico (14,0 mg, 0,161 mmol, 1,5 equiv.). El matraz se lava abundantemente con argón y la mezcla de reacción se agita durante 4 h a 100 °C hasta que se observa la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con NaHCO³ acuoso. Las capas orgánicas se combinan, se secan (MgSO⁴) y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía básica de fase inversa (elución en gradiente: acetonitrilo del 25 % al 85 % en agua) proporciona el producto deseado (método de HPLC: LCMSBAS1, tret. = 1,27 min; [M+H]+ = 429; CI50 = 11 nM).

Los siguientes Ejemplos describen la actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la invención, sin restringir la invención a estos Ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) se caracterizan por sus muchas posibles aplicaciones en el campo terapéutico. Ensayo de unión KRAS::SOS1 AlphaScreen

Este ensayo puede usarse para examinar la potencia con la que los compuestos inhiben la interacción proteínaproteína entre SOS1 y KRAS G12D. Esto demuestra el modo de acción molecular de los compuestos. Los valores bajos de CI50 son indicativos de una alta potencia del compuesto inhibidor de SOS1 en este entorno de ensayo: Reactivos:

• SOS1 marcado con GST (564_1049_GST_TEV_ECO) producido internamente

• GST-TEV-SOS1 (564 -1049) se adquiere en Viva Biotech Ltd.

• 6xHis-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi se adquiere en Xtal BioStructures, Inc. (lote n.° X129-110)

• GDP (Sigma Cat. n.° G7127)

• Perlas aceptoras de glutatión AlphaLISA (PerkinElmer, Cat. n.° AL109)

• Perlas donantes de estreptavidina AlphaScreen (PerkinElmer Cat. n.° 6760002)

• Placas de ensayo: Proxiplate-384 PLUS, de color blanco (PerkinElmer, Cat. n.° 6008289)

Tampón de ensayo:

• 1 x PBS

• BSA al 0,1 %

• EDTA 100 |jM o sin EDTA (las CI50 en las tablas se miden sin EDTA a menos que estén marcadas con un asterisco)

• Tween 20 al 0,05 %

Mezcla KRAS::SOS1 GDP:

KRAS G12D 10 nM (concentración de ensayo final), GDP 10 j M (concentración de ensayo final) y GST-SOS1 5 nM (concentración de ensayo final) en mezclan en tampón de ensayo antes de su uso y se mantienen a temperatura ambiente.

Mezcla de perlas:

Las perlas aceptoras de glutatión AlphaLISA y las perlas donantes de estreptavidina AlphaScreen se mezclan en tampón de ensayo a una concentración de 10 jg/m l (concentración de ensayo final) cada una antes de su uso y se mantienen a temperatura ambiente.

Protocolo de ensayo:

Los compuestos se diluyen a una concentración inicial final de 100 ^j M y se analizan por duplicado. Las placas listas para ensayo (ARP, por sus siglas en inglés) se generan usando una estación de trabajo Access Labcyte con un dispensador acústico Labcyte Echo 550 o 555. Para el compuesto con una concentración inicial de 100 j M, se transfieren 150 nl de solución de compuesto por pocillo en 11 concentraciones por duplicado con diluciones en serie 1:5.

El ensayo se ejecuta usando un sistema robótico completamente automatizado en una habitación oscura por debajo de 100 lux. Se añaden 10 j l de la mezcla KRAS::SOS1 GDP en las columnas 1-24 a los 150 nl de solución de compuesto (dilución final en el ensayo de 1:100, concentración final de DMSO al 1 %).

Después de un tiempo de incubación de 30 minutos, se añaden 5 j l de mezcla de perlas a las columnas 1-23. Las placas se mantienen a temperatura ambiente en una incubadora oscura. Después de una incubación de 60 minutos más, la señal se mide usando un lector multietiqueta PerkinElmer Envision HTS usando las especificaciones AlphaScreen de PerkinElmer. Cada placa contiene los siguientes controles:

• DMSO diluido mezcla KRAS::SOS1 GDP mezcla de perlas

• DMSO diluido mezcla KRAS::SOS1 GDP

Cálculo de resultados:

Los valores de CI50 se calculan y se analizan usando un modelo logístico de 4 parámetros.

Las tablas de los compuestos de ejemplo desvelados en el presente documento contienen valores de CI50 determinados usando el ensayo anterior.

Ensayos de proliferación celular

Se usan ensayos de proliferación celular para examinar la potencia con la que los compuestos inhiben la proliferación mediada por SOS1 , el crecimiento y la apoptosis de líneas celulares de cáncer in vitro. Esto demuestra el modo de acción molecular de los compuestos. Los valores bajos de CI50 son indicativos de una alta potencia de los compuestos inhibidores de SOS1 en este entorno de ensayo. En particular, se observa que los compuestos inhibidores de SOS1 demuestran un potente efecto inhibidor sobre la proliferación de líneas celulares de cáncer humano mutante KRAS y no sobre líneas celulares de cáncer mutante BRA^f V600E o líneas celulares de cáncer humano de tipo natural KRAS no adictas. Esto confirma el modo de acción molecular de los compuestos inhibidores de SOS1 que se dirigen selectivamente a las células cancerosas dependientes de la función de las proteínas de la familia RAS.

Los ensayos de proliferación celular se realizan en condiciones de agar blando independientes del anclaje tridimensional (3D) con las siguientes líneas celulares humanas:

NCI-H358: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con una mutación KRAS G12C;

PC-9: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con KRAS de tipo natural y una mutación EGFR del 19; NCI-H1792: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con una mutación KRAS G12C;

SW900: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con una mutación KRAS G12V;

A-549: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con una mutación KRAS G12S;

NCl-H2122: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con una mutación KRAS G12C;

NCl-H520: cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humano con KRAS de tipo natural; MIA PaCa-2: célula de cáncer de páncreas (PAC) humano con una mutación KRAS G12C;

DLD-1: cáncer de colon humano con mutación KRAS G13D;

A-375: cáncer de melanoma humano con KRAS de tipo natural pero una mutación BRAFV600E, que se usa como una línea celular que no responde después del tratamiento con un compuesto inhibidor de SOS1;

todas las líneas celulares, excepto PC-9, pueden adquirirse en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC, por sus siglas en inglés). PC-9 se puede adquirir en la Colección Europea de Cultivos Celulares Autenticados (ECACC, por sus siglas en inglés).

Materiales usados:

Placas de unión ultra baja de 96 pocillos de Corning (CLS2474-24EA);

Gel de agarosa al 4 % 1 x líquido de 40 ml de Gibco (18300-012);

Medio RPMI-1640 (ATCC® 30-2001™);

L-15 de Leibovitz (Gibco, Cat. n.° 11415);

F-12K (ATCC, Catálogo n.° 30-2004);

DMEM (Lonza BE12-604F); suero fetal bovino (FBS) de HyClone (SH30071.03);

Alamarblue de Invitrogen (DAL1100CSTM1)

Cultivo celular:

Las células NCl-H358 (ATCC HTB-182), células DLD-1 (ATCC CCL-221), células NCl-H520 (ATCC HTB-182), células PC-9 (ECACC 90071810), células NCl-H1792 (ATCC CRL-5895) y células NCl-H2122 (ATCC CRL-5985) se cultivan en matraces de cultivo celular (175 cm²) usando medio RPMI. Las células SW900 (ATCC HTB-59) se cultivan en medio L-15 de Leibovitz, las células A-549 (ATCC CCL-185) se cultivan en medio F12K, las células MIA PaCa-2 (ATCC CRL-1420) y A-375 (ATCC-CRL-1619) se cultivan en medio DMEM. El medio de cultivo celular para todas las líneas celulares enumeradas se complementa con FBS al 10 %. Los cultivos se incuban a 37 °C y con CO₂ al 5 % en una atmósfera húmeda, realizándose cambios de medio o subcultivos 2-3 veces por semana. Las células SW900 se cultivan sin adición de CO₂.

Condiciones de ensayo:

La configuración del ensayo se compone de lo siguiente:

• Una capa inferior que consiste en 90 μl de medio que incluye agarosa al 1,2 %

• Una capa celular que consiste en 60 μl de medio que incluye agarosa al 0,3 %

• Una capa superior que consiste en 30 μl de medio que incluye los compuestos de prueba (sin agarosa)

Para la preparación de la capa inferior, se mezcla agarosa al 4 % (calentada en microondas) con medio de cultivo (incluido FBS al 2 % para todas las líneas celulares excepto SW900, para SW900 se usó FCS al 10 % para lograr el crecimiento celular) hasta un dilución final de agarosa al 1,2 % en medio. Cada pocillo se llena con 90 μl de la suspensión de la capa inferior y se enfría a temperatura ambiente durante 1 h. Para la capa celular, las células se tripsinizan, se cuentan y se colocan en placas en 60 μl de medio de cultivo (FBS al 2 %), incluyendo agarosa al 0,3 % (1500 células por pocillo). Después de enfriar a temperatura ambiente durante 1 h, las placas se incuban durante la noche a 37 °C y con CO₂ al 5 % en una atmósfera humidificada. Al día siguiente se añaden los compuestos (30 μl de diluciones en serie) por triplicado. La concentración de los compuestos de prueba cubre un intervalo de entre 10 micromolar y 0,13 nanomolar como mínimo. Los compuestos (Solución madre: 10 mM en DMSO al 100 %) se diluyen en el medio. Las células se incuban a 37 °C y con CO₂ al 5 % en una atmósfera humidificada durante 14 días.

Detección:

Se añaden 20 μl/pocillo de suspensión AlamarBlue por pocillo y se incuban durante 4-24 horas en la incubadora. La intensidad de la fluorescencia se determina usando un lector de fluorescencia (2030 VICTOR X5, Perkin Elmer). La longitud de onda de excitación es de 544/15 nm, emisión 590 nm. En la monoterapia, los datos se ajustan mediante cálculo iterativo usando un programa de análisis de curvas sigmoidales (GraphPAD Prism) con coeficiente de Hill variable para determinar los valores de CI50.

Ensayo de fosforilación de ERK

Se usan ensayos de fosforilación de ERK para examinar la potencia con la que los compuestos inhiben la transducción de señales mediada por SOS1 en una línea celular de cáncer humano mutante KRAS in vitro. Esto demuestra el modo de acción molecular de los compuestos al interferir con la cascada de transducción de señales de proteínas de la familia RAS. Los valores bajos de CI50 son indicativos de una alta potencia de los compuestos inhibidores de SOS1 en este entorno de ensayo. Se observa que los compuestos inhibidores de SOS1 demuestran un efecto inhibidor sobre la fosforilación de ERK en una línea celular de cáncer humano mutante KRAS, lo que confirma el modo de acción molecular de los compuestos inhibidores de SOS1 en la transducción de señales de proteínas de la familia RAS.

Los ensayos de fosforilación de ERK se realizan usando las siguientes líneas celulares humanas:

DLD-1 (ATCC CCL-221): cáncer de colon humano con mutación KRAS G13D;

Materiales usados:

Medio RPMI-1640 (ATCC® 30-2001™)

Suero fetal bovino (FBS) de HyClone (SH30071.03)

Aminoácidos no esenciales de Thermo Fischer Scientific (11140035)

Piruvato de Thermo Fischer Scientific (11360039)

Glutamax de Thermo Fischer Scientific (35050061)

384 placas de Greiner Bio-One (781182)

Proxiplate™ 384 de PerkinElmer Inc. (6008280)

Kit de ensayo AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (ALSU-PERK-A500)

EGF de Sigma (E4127)

Mezcla aceptora: Perlas aceptoras de proteína A de PerkinElmer (6760137M)

Mezcla donante: Perlas donantes recubiertas de estreptavidina AlphaScreen de PerkinElmer (6760002) Trametinib

Estaurosporina de Sigma Aldrich (S6942)

Configuración del ensayo:

Se siembran células DLD-1 (ATCC CCL-221) a razón de 50.000 células por pocillo en/60 μl de RPMI con FBS al 10 %, aminoácidos no esenciales, piruvato y glutamax en placas Greiner t C 384. Las células se incuban durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se incuban durante una noche en una incubadora a 37 °C y con CO₂ al 5 % en una atmósfera humidificada. A continuación, se añaden 60 nl de solución de compuesto (solución madre 10 mM de DMSO) usando un dispositivo Labcyte Echo 550. Después de una incubación de 1 h en la incubadora mencionada anteriormente, se añaden 3 μl de factor de crecimiento epidérmico (EGF, concentración final de 50 ng/ml). 10 minutos más tarde, el medio se elimina y las células se lisan mediante la adición de 20 μl de tampón de lisis de 1,6 veces del kit de ensayo AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204) con inhibidores de proteasa añadidos, trametinib 100 nM estaurosporina 100 nM. Después de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente con agitación, se transfieren 6 μl de cada muestra de lisado a una Proxiplate de 384 pocillos y se analizan para determinar la pERK (Thr202/Tyr204) con el kit de ensayo AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204). Se añaden 3 μl de mezcla aceptora y 3 μl de mezcla donante bajo luz tenue y se incuban durante 2 h a temperatura ambiente en la oscuridad, antes de medir la señal en un lector de placas Perkin Elmer Envision usando la configuración 384 AlphaScreen para Proxiplates. Los datos se ajustan mediante cálculo iterativo con coeficiente de Hill variable. La pendiente de la curva sigmoidal se ajusta usando una curva de ajuste predeterminada para determinar los valores de CI50.

La Tabla 25 muestra los datos obtenidos con el ensayo desvelado para una selección de compuestos (I) de acuerdo con la invención.

Tabla 25:

continuación

Ensayo de estabilidad metabólica (microsomal):

La degradación metabólica del compuesto de prueba se ensaya a 37 °C con microsomas hepáticos agrupados (ratón (MLM), rata (RLM) o ser humano (HLM)). El volumen de incubación final de 74 |jl por punto temporal contiene tampón TRIS (pH 7,5; 0,1 M), cloruro de magnesio (6,5 mM), proteína microsomal (0,5 mg/ml para ratón/rata, 1 mg/ml para especímenes humanos) y el compuesto de prueba a una concentración final de 1 jM . Después de un breve período de preincubación a 37 °C, las reacciones se inician mediante la adición de 8 j l de beta-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, en forma reducida (NADPH, 10 mM) y se terminan transfiriendo una alícuota al disolvente después de diferentes puntos temporales. Adicionalmente, la degradación independiente de NADPH se controla en incubaciones sin NADPH, finalizadas en el último punto temporal mediante la adición de acetonitrilo. Las incubaciones inactivadas se sedimentan por centrifugación (1811 g, 5 min). Se ensaya una alícuota del sobrenadante mediante LC-MS/MS para la cantidad de compuesto precursor.

El aclaramiento intrínseco in vitro (CLintjn vitro) se calcula a partir del curso temporal de la desaparición del fármaco de prueba durante la incubación microsomal. Cada gráfico se ajusta a la constante de tasa de eliminación de primer orden como C(t) = Co*exp(-ke*t), donde C(t) y Co son la concentración del fármaco de prueba inalterado en el tiempo de incubación t y en la preincubación y ke es la constante de tasa de desaparición del fármaco inalterado. Posteriormente, los valores de CLint,invttro ( j l min^_1 ■ cantidad de proteína) se convierten en CLint,invttro (ml min^{' 1} ■ kg^{' 1}) para todo el cuerpo. Los datos de CLint,m vitro se amplían usando parámetros fisiológicos. Para una mejor comparación entre especies, el aclaramiento previsto se expresa como porcentaje del flujo sanguíneo hepático [% de QH] en las especies individuales. En general, se desea una alta estabilidad (correspondiente a un bajo % de QH) de los compuestos entre especies.

La Tabla 26 muestra los datos de estabilidad metabólica obtenidos con el ensayo desvelado para una selección de compuestos (I) de acuerdo con la invención.

Tabla 26:

continuación

Inhibición dependiente del tiempo del ensayo CYP3A4 (TDI3A4):

La inhibición dependiente del tiempo hacia CYP3A4 se ensaya en microsomas hepáticos humanos (0,02 mg/ml) con midazolam (15 μM) como sustrato. Los compuestos de prueba se incuban previamente en presencia de NADPH con microsomas hepáticos humanos (0,2 mg/ml) a una concentración de 25 uM durante 0 min y 30 min. Después de la preincubación, el incubado se diluye 1:10 y el sustrato midazolam se añade para la incubación principal (15 min). La incubación principal se inactiva con acetonitrilo y la formación de hidroximidazolam se cuantifica mediante LC/MS-MS. La formación de hidroximidazolam a partir de la preincubación de 30 min en relación con la formación a partir de la preincubación de 0 min se usa como lectura. Los valores inferiores al 100 % significan que el sustrato midazolam se metaboliza en menor medida tras una preincubación de 30 min en comparación con una preincubación de 0 min. En general, se desean efectos bajos tras una preincubación de 30 min (correspondientes a valores cercanos al 100 %). La Tabla 27 muestra los datos obtenidos con el ensayo desvelado para una selección de compuestos (I) de acuerdo con la invención.

Tabla 27:

continuación

Determinación de responsabilidades inespecíficas

Hay determinadas dianas (44) que se considera que están fuertemente asociadas con reacciones adversas a fármacos in vivo, como se menciona en la publicación Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling, Nature Review Drug Discovery 11, 909-922 (diciembre de 2012). Este documento fue un esfuerzo de colaboración entre varios grupos de farmacología de seguridad de grandes compañías farmacéuticas con el objetivo de establecer un panel central de ensayos de farmacología in vitro. Eurofins Cerep (Francia) ofrece comercialmente la medición en su panel SafetyScreen44™ (que comprende estas inespecificidades) para una primera etapa racional en las evaluaciones de seguridad preliminares. Los compuestos (I) de acuerdo con la invención se pueden ensayar frente a este panel para investigar la responsabilidad inespecífica.

Uso terapéutico

Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la invención, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de los mismos y las sales de todas las formas mencionadas anteriormente pueden ser adecuados para tratar enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala, tales como el cáncer.

Por ejemplo, los siguientes cánceres, tumores y otras enfermedades proliferativas pueden tratarse con compuestos de la invención, sin limitarse a los mismos:

Cánceres/tumores/carcinomas de cabeza y cuello: por ejemplo, tumores/carcinomas/cánceres de la cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe, cavidad oral (incluyendo labio, encía, cresta alveolar, trígono retromolar, piso de la boca, lengua, paladar duro, mucosa bucal), orofaringe (incluyendo base de la lengua, amígdala, amígdala palatina, paladar blando, fosa amigdalino, pared faríngea), αdo medio, laringe (incluyendo supraglotis, glotis, subglotis, cuerdas vocales), hipofaringe, glándulas salivales (incluyendo glándulas salivales secundarias);

cánceres/tumores/carcinomas del pulmón: por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) (carcinoma escamocelular, carcinoma fusocelular, adenocarcinoma, carcinoma macrocítico, carcinoma de células claras, broncoalveolar), cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) (cáncer de células en avena, cáncer de células intermedias, cáncer de células en avena combinado);

neoplasias del mediastino: por ejemplo, tumores neurogénicos (incluyendo neurofibroma, neurilemoma, schwannoma maligno, neurosarcoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, neuroblastoma, feocromocitoma, paraganglioma), tumores de células germinales (incluyendo seminoma, teratoma, no seminoma), tumores tímicos (incluyendo timoma, timolipoma, carcinoma tímico, carcinoide tímico), tumores mesenquimales (incluyendo fibroma, fibrosarcoma, lipoma, liposarcoma, mixoma, mesotelioma, leiomioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, xantogranuloma, mesenquimoma, hemangioma, hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, linfangioma, linfangiopericitoma, linfangiomioma);

cánceres/tumores/carcinomas del tubo gastrointestinal (Gl): por ejemplo, tumores/carcinomas/cánceres del esófago, estómago (cáncer gástrico), páncreas, hígado y árbol biliar (incluyendo carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés), por ejemplo, HCC de la infancia, HCC fibrolamelar, HCC combinado, HCC fusocelular, HCC de células claras, HCC de células gigantes, HCC carcinosarcoma, HCC esclerosante; hepatoblastoma; colangiocarcinoma; carcinoma colangiocelular; cistadenocarcinoma hepático; angiosarcoma, hemangioendotelioma, leiomiosarcoma, schwannoma maligno, fibrosarcoma, tumor de Klatskin), vesícula biliar, conductos biliares extrahepáticos, intestino delgado (incluyendo duodeno, yeyuno, íleo), intestino grueso (incluyendo ciego, colon, recto, ano; cáncer colorrectal, tumor del estroma gastrountestinal (GIST, por sus siglas en inglés)), sistema genitourinario (incluyendo riñón, por ejemplo, pelvis renal, carcinoma de células renales (RCC, por sus siglas en inglés), nefroblastoma (tumor de Wilms), hipernefroma, tumor de Grawitz; uréter; vejiga urinaria, por ejemplo, cáncer uracal, cáncer urotelial; uretra, por ejemplo, distal, bulbomembranoso, prostático; próstata (dependiente de andrógenos, independiente de andrógenos, resistente a castración, independiente de hormonas, refractario a hormonas), pene);

cánceres/tumores/carcinomas de los testículos: por ejemplo, seminomas, no seminomas,

cánceres/tumores/carcinomas ginecológicos: por ejemplo, tumores/carcinomas/cánceres del ovario, trompa de Falopio, peritoneo, cuello del útero, vulva, vagina, cuerpo uterino (que incluye endometrio, fondo);

cánceres/tumores/carcinomas de mama: por ejemplo, carcinoma mamario (infiltrante ductal, coloide, lobulillar invasivo, tubular, adenoquístico, papilar, medular, mucinoso), cáncer de mama positivo para receptores hormonales (cáncer de mama positivo para receptores estrogénicos, cáncer de mama positivo para receptores de progesterona), cáncer de mama positivo para Her2, cáncer de mama triple negativo, enfermedad de Paget de la mama;

cánceres/tumores/carcinomas del sistema endocrino: por ejemplo, tumores/carcinomas/cánceres de las glándulas endocrinas, glándula tiroidea (carcinomas/tumores de tiroides; papilar, folicular, anaplásico, medular), glándulas paratiroides (carcinoma/tumor paratiroide), córtex adrenal (carcinoma/tumores adrenales corticales), glándula pituitaria (incluyendo prolactinoma, craneofaringioma), timo, glándulas suprarrenales, glándula pineal, cuerpo carotídeo, tumores de células de los islotes, paraganglio, tumores endocrinos pancreáticos (PET, por sus siglas en inglés; PET no funcional, PPoma, gastrinoma, insulinoma, VIPpoma, glucagonoma, somatostatinoma, GRFoma, ACTHoma), tumores carcinoides;

sarcomas de los tejidos blandos: por ejemplo, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso, liposarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, tumor del glomus, hemangiopericitoma, sarcoma sinovial, tumor de células gigantes de la vaina del tendón, tumor fibroso solitario de pleura y peritoneo, mesotelioma difuso, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST, por sus siglas en inglés), tumor de células granulares, sarcoma de células claras, schwannoma melanocítico, plexosarcoma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, neuroepitelioma, sarcoma de Ewing extraesquelético, paraganglioma, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, mesenquimoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma epitelioide, tumor rabdoide extrarrenal, tumor desmoplásico microcítico;

sarcomas del hueso: por ejemplo, mieloma, sarcoma de células reticulares, condrosarcoma (incluyendo condrosarcoma central, periférico, de células claras, mesenquimatoso), osteosarcoma (incluyendo paróstico, perióstico, de superficie de alto grado, de célula microcítica, osteosarcoma inducido por radiación, sarcoma de Paget), tumor de Ewing, tumor maligno de células gigantes, adamantinoma, (fibroso) histiocitoma, fibrosarcoma, cordoma, sarcoma de células redondas pequeñas, hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, osteocondroma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofílico, condroblastoma;

mesotelioma: por ejemplo, mesotelioma pleural, mesotelioma peritoneal;

cánceres de la piel: por ejemplo, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, carcinoma de células de Merkel, melanoma (incluyendo melanoma cutáneo, de diseminación superficial, lentigo maligna, lentiginoso acral, nodular, intraocular), queratosis actínica, cáncer de párpado;

neoplasias del sistema nervioso central y cerebro, por ejemplo, astrocitoma (cerebral, cerebelar, difuso, fibrilar, anaplásico, pilocítico, protoplásmico, gemistocítico), glioblastoma, gliomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitomas, ependimomas, ependimoblastomas, tumores de plexo coroideo, meduloblastomas, meningiomas, schwanoma, hemangioblastomas, hemangiomas, hemangiopericitomas, neuromas, ganglioneuromas, neuroblastomas, retinoblastomas, neurinomas (por ejemplo, acústico), tumores del eje espinal;

linfomas y leucemias: por ejemplo, linfoma no hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) de linfocitos B (incluyendo linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL, por sus siglas en inglés), linfoma linfoplasmocitoide (LPL, por sus siglas en inglés), linfoma de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés), linfoma folicular (FL, por sus siglas en inglés), linfoma difuso de células grandes (DLCL, por sus siglas en inglés), linfoma de Burkitt (BL, por sus siglas en inglés)), linfomas no Hodgkin de linfocitos T (incluyendo linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés), leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos (ATLL, por sus siglas en inglés), linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL, por sus siglas en inglés), linfoma de linfocitos T periféricos (PTCL, por sus siglas en inglés)), linfoma linfoblástico de linfocitos T (T-LBL, por sus siglas en inglés), linfoma de linfocitos T en adultos, linfoma linfoblástico de linfocitos B (B-LBL, por sus siglas en inglés), inmunocitoma, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B (B-CLL, por sus siglas en inglés), leucemia linfocítica crónica de linfocitos T (T-CLL, por sus siglas en inglés), linfoma linfocítico pequeño de linfocitos B (B-SLL, por sus siglas en inglés), linfoma cutáneo de linfocitos T (CTLC, por sus siglas en inglés), linfoma del sistema nervioso central primario (PCNSL, por sus siglas en inglés), inmunoblastoma, enfermedad de Hodgkin (HD, por sus siglas en inglés) (incluyendo la HD con predominio de linfocitos nodulares (NLPHD, por sus siglas en inglés), HD con esclerosis nodular (NSHD, por sus siglas en inglés), HD de celularidad mixta (MCHD, por sus siglas en inglés), HD clásico rico en linfocitos, HD con agotamiento de linfocitos (LDHD, por sus siglas en inglés), leucemia de linfocitos granulares grandes (LGL, por sus siglas en inglés), leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés), leucemia mielógena/mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés), leucemia linfocítica/linfática crónica (CLL, por sus siglas en inglés), leucemia prolifocítica (PLL, por sus siglas en inglés), leucemia de células pilosas, leucemia mielógena/mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés), mieloma, plasmacitoma, mieloma múltiple (MM), plasmacitoma, síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés);

cánceres de sitio primario desconocido (CUP, por sus siglas en inglés);

Todos los cánceres/tumores/carcinomas mencionados anteriormente, que están caracterizados por su localización/origen específico en el cuerpo, pretenden incluir tanto los tumores primarios como los tumores metastásicos derivados de los mismos.

Todos los cánceres/tumores/carcinomas mencionados anteriormente se pueden diferenciar además por su clasificación histopatológica:

Cánceres epiteliales, por ejemplo, carcinoma escamocelular (SCC, por sus siglas en inglés) (carcinoma in situ, invasivo superficial, carcinoma verrugoso, pseudosarcoma, anaplásico, de células transicionales, linfoepitelial), adenocarcinoma (AC, por sus siglas en inglés) (bien diferenciado, mucinoso, papilar, de células gigantes pleomórficas, ductal, de célula microcítica, de células en anillo de sello, de célula en huso, de células claras, de células en avena, coloide, adenoescamoso, mucoepidermoide, quístico adenoide), cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células acinares, carcinoma macrocítico, carcinoma microcítico, tumores neuroendocrinos (carcinoma microcítico, paraganglioma, carcinoide); carcinoma oncocítico;

cánceres no epiteliales, por ejemplo, sarcomas (fibrosarcoma, condrosarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma de células gigantes, linfosarcoma, histiocitoma fibroso, liposarcoma, angiosarcoma, linfangiosarcoma, neurofibrosarcoma), linfoma, melanoma, tumores de células germinales, neoplasias hemáticas, carcinomas mixtos e indiferenciados;

Los compuestos de la invención pueden usarse en regímenes terapéuticos en el contexto de tratamientos de primera línea, segunda línea o cualquier línea adicional.

Los compuestos de la invención se pueden usar para la prevención, el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades mencionadas anteriormente, opcionalmente también junto con radioterapia y/o cirugía.

Por supuesto, lo anterior también incluye el uso de los compuestos de la invención en diversos métodos para tratar las enfermedades anteriores mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz a un paciente que lo necesite, así como el uso de estos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de dichas enfermedades, así como composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos de la invención, así como la preparación y/o fabricación de medicamentos que incluyen dichos compuestos de la invención, y similares.

Combinaciones con otras sustancias activas

Los compuestos de la invención pueden usarse solos o en combinación con una o varias otras sustancias farmacológicamente activas, tales como compuestos de la técnica anterior o de referencia, tales como, por ejemplo, inhibidores de la proliferación celular, sustancias antiangiogénicas, esteroides o inmunomoduladores/inhibidores del punto de control, y similares.

Las sustancias farmacológicamente activas que pueden administrarse en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen, sin limitarse a los mismos, hormonas, análogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas y antagonistas de la LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de factores de crecimiento y/o de sus receptores correspondientes (factores de crecimiento tales como, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento insulínico (IGF), factor de crecimiento epidérmico humano (HER, por ejemplo, HER2, HER3, HER4) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y/o sus receptores correspondientes), los inhibidores son, por ejemplo, anticuerpos contra el factor de (anti)crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de (anti)crecimiento e inhibidores de la tirosina cinasa, tales como, por ejemplo, cetuximab, gefitinib, afatinib, nintedanib, imatinib, lapatinib, bosutinib, bevacizumab y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU), análogos de ribonucleósido y desoxirribonucleósido, capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina (ara C), fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, doxil (clorhidrato de doxorrubicina liposómica pegilada), myocet (doxorrubicina liposómica no pegilada), daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbacina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas tales como, por ejemplo, carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca tales como, por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel y docetaxel); inhibidores de la angiogénesis (por ejemplo, tasquinimod), inhibidores de tubulina; inhibidores de la síntesis de ADN, inhibidores de PARP, inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tales como, por ejemplo, etopósido y etopophos, tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán, mitoxantrona), inhibidores de la serina/treonina cinasa (por ejemplo, inhibidores de PDK 1, inhibidores de Raf, inhibidores de A-Raf, inhibidores de B-Raf, inhibidores de C-Raf, inhibidores de mTOR, inhibidores de mTORC1/2, inhibidores de PI3K, inhibidores de PI3Ka, inhibidores dobles de mTOR/PI3K, inhibidores de STK 33, inhibidores de AKT, inhibidores de PLK 1, inhibidores de las CDK, inhibidores de Aurora cinasa), inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, inhibidores de PTK₂/FAK), inhibidores de la interacción proteína-proteína (por ejemplo, activador de IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), inhibidores de MEK, inhibidores de ERK, inhibidores de FLT3, inhibidores de BRD4, inhibidores de IGF-1R, agonistas de TRAILR2, inhibidores de Bcl-xL, inhibidores de Bcl-2, inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL, inhibidores del receptor ErbB, inhibidores de BCR-ABL, inhibidores de ABL, inhibidores de Src, análogos de rapamicina (por ejemplo, everólimus, temsirólimus, ridaforólimus, sirólimus), inhibidores de la síntesis de andrógenos, inhibidores del receptor de andrógenos, inhibidores de DNMT, inhibidores de HDAC, inhibidores de ANG1/2, inhibidores de CYP17, radiofármacos, inhibidores de proteasoma, agentes inmunoterapéuticos tales como inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo, moléculas/inmunoglobulinas de unión a CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, LAG3 y TIM3, tales como, por ejemplo, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab), potenciadores de ADCC (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos) (por ejemplo, anticuerpos anti CD33, anticuerpos anti CD37, anticuerpos anti CD20), activadores de linfocitos T (por ejemplo, activadores de linfocitos T biespecíficos (BiTE®) como, por ejemplo, CD3 x BCMA, CD3 x CD33, ^c D3 x C^d 19), PSMA x CD3), vacunas contra tumores y diversos agentes quimioterapéuticos tales como amifostina, anagrelida, clodronat, filgrastina, interferón, interferón alfa, leucovorina, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero.

Cuando se van a usar dos o más sustancias o principios como parte de un régimen de tratamiento combinado, se pueden administrar por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes, esencialmente al mismo tiempo (es decir, simultáneamente, concurrentemente) o en momentos diferentes (por ejemplo, secuencialmente, sucesivamente, alternativamente, consecutivamente o de acuerdo con cualquier otro tipo de régimen alterno).

Cuando las sustancias o principios se van a administrar simultáneamente a través de la misma vía de administración, se pueden administrar como diferentes formulaciones o composiciones farmacéuticas o como parte de una formulación o composición farmacéutica combinada. Además, cuando se van a usar dos o más sustancias o principios activos como parte de un régimen de tratamiento combinado, cada una de las sustancias o principios puede administrarse en la misma cantidad y de acuerdo con el mismo régimen que se usa cuando se usa el compuesto o principio por sí solo, y dicho uso combinado puede o no conducir a un efecto sinérgico. Sin embargo, cuando el uso combinado de las dos o más sustancias o principios activos conduce a un efecto sinérgico, también puede ser posible reducir la cantidad de una, más o todas las sustancias o principios a administrar, sin dejar de lograr la acción terapéutica deseada. Esto puede ser útil, por ejemplo, para evitar, limitar o reducir cualquier efecto secundario no deseado que esté asociado con el uso de una o más de las sustancias o principios cuando se usan en sus cantidades habituales, sin dejar de obtener el efecto farmacológico o terapéutico deseado.

Por supuesto, lo anterior incluye la preparación y los métodos para preparar los compuestos de la invención para el uso combinado con los compañeros de combinación anteriores. También se incluyen la preparación y los métodos para preparar los compañeros de combinación mencionados anteriormente para el uso combinado con los compuestos de la invención.

Además, la invención también abarca kits que comprenden al menos un compuesto de la invención y uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en otros fármacos usados para el tratamiento de enfermedades y trastornos como se ha descrito anteriormente, y dispositivos como se describe a continuación.

Formulaciones

Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas para chupar, trociscos, soluciones, particularmente soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusión (inyectables), elixires, jarabes, sobres, emulsiones, inhalables o polvos dispersables. El contenido del uno o más compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo del 0,1 al 90 % en peso, preferentemente del 0,5 al 50 % en peso de la composición en su conjunto, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación especificado a continuación. Las dosis especificadas pueden, si es necesario, proporcionarse varias veces al día.

Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la una o más sustancias activas de la invención con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes, portadores, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también pueden comprender varias capas.

Por consiguiente, pueden prepararse comprimidos recubiertos recubriendo núcleos producidos de forma análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr una liberación retardada o evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en varias capas. De manera similar, el recubrimiento del comprimido puede consistir en varias capas para lograr una liberación retardada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.

Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar, y un potenciador del sabor, por ejemplo, un saporífero tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos.

Las soluciones para inyección e infusión se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiamino tetraacético, opcionalmente usando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, pueden usarse opcionalmente disolventes orgánicos como agentes solvatantes o auxiliares de disolución, y transferirse a viales de inyección o ampollas o frascos de infusión.

Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con portadores inertes tales como lactosa o sorbitol, y envasándolos en cápsulas de gelatina.

Pueden prepararse supositorios adecuados, por ejemplo, mediante la mezcla con portadores proporcionados para este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o derivados del mismo.

Los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes monofuncionalizados o polifuncionalizados (por ejemplo, etanol o glicerol), portadores tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, silicatos y ácido silícico muy dispersos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito agotados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril sulfato de sodio).

Las preparaciones se administran por los métodos habituales, preferentemente por vía oral o transdérmica, mucho más preferentemente por vía oral. Para la administración oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los portadores mencionados anteriormente, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diversos aditivos tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, para el procedimiento de formación de comprimidos pueden usarse al mismo tiempo lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diversos potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados anteriormente.

Para uso parenteral, pueden usarse soluciones de las sustancias activas con portadores líquidos adecuados.

El intervalo de dosificación de los compuestos de fórmula (I) aplicable al día es normalmente de 1 mg a 2000 mg, preferentemente de 150 a 1000 mg.

La dosificación para uso intravenoso es de 1 mg a 1000 mg con diferentes velocidades de infusión, preferentemente entre 5 mg y 500 mg con diferentes velocidades de infusión.

Sin embargo, en ocasiones puede ser necesario apartarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la edad, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la respuesta individual al fármaco, la naturaleza de su formulación y el tiempo o intervalo en el que se administra el medicamento (tratamiento continuo o intermitente con una o múltiples dosis al día). Por lo tanto, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos de la dosis mínima proporcionada anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario sobrepasar el límite superior. Cuando se administran grandes cantidades, puede ser aconsejable dividirlas en varias dosis más pequeñas repartidas a lo largo del día.

Los ejemplos de formulación a continuación ilustran la presente invención sin restringir su alcance:

Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

A)

La sustancia activa finamente molida, la lactosa y parte del almidón de maíz se mezclan. La mezcla se criba, a continuación, se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se criban y se mezclan. La mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados.

B)

La sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona se mezclan, la mezcla se criba y se trabaja con el almidón de maíz restante y el agua para formar un granulado que se seca y se criba. Se añaden y se mezclan el carboximetil almidón de sodio y el estearato de magnesio y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado.

C)

La sustancia activa, la lactosa y la celulosa se mezclan. La mezcla se criba, a continuación, se humedece con agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca o se granula en seco o directamente la mezcla final con el estearato de magnesio y se comprime en comprimidos de forma y tamaño adecuados. Cuando se granula en húmedo, se añade lactosa o celulosa y estearato de magnesio adicionales y la mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados.

D)

La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH u, opcionalmente, a pH de 5,5 a 6,5 y se añade cloruro de sodio para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra sin pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que a continuación se esterilizan y se sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims (42)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo

C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, hete 10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes;

cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1, -C(O)NR^c1R^c1, -S(O)₂R^c1, -S(O)₂NR^c1R^c1, -NHC(O)R^c1, -N(alquil C^1-4)C(O)R^c1, -NHC(O)OR^c1 y -N(alquil

C^1-4)C(O)OR^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo

C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1, -C(O)NR^e1R^e1, -S(O)₂R^e1, -S(O)₂NR^e1R^e1, -NHC(O)R^e1, -N(alquil C^1-4)C(O)R^e1, -NHC(O)OR^e1 y -N(alquil

C^1-4)C(O)OR^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros;

R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros y halógeno;

R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

el sistema anular A se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros;

p representa 1, 2 o 3;

cada R⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros, hidroxicicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, heterociclilo de 3-6 miembros sustituido por hidroxi, halógeno, -NH₂, -SO₂-alquilo C1-4 y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en un anillo no aromático;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros,

en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo

C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes; cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 y -C(O)NR^c1R^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo

C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o

diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1 y -C(O)NR^e1R^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros.

3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R¹ es R^a1;

R^a1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10, en donde el cicloalquilo C3-10 y el cicloalquenilo C4-10 están ambos opcionalmente sustituidos por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes; cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 y -C(O)NR^c1R^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes; cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1, -C(O)NR^e1R^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros.

4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde

R¹ es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes;

cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, halógeno y -C(O)NR^c1R^c1; cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterociclilo de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1 y halógeno;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.

5. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R¹ es heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más R^b1 y/o R^c1 idénticos o diferentes; cada R^b1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^c1, -NR^c1R^c1, halógeno, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 y -C(O)NR^c1R^c1;

cada R^c1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más R^d1 y/o R^e1 idénticos o diferentes;

cada R^d1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^e1, -NR^e1R^e1, halógeno, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1 y -C(O)NR^e1R^e1;

cada R^e1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros.

6. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5, en donde

R¹ es heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y arilo C6-10.

7. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde

el sistema anular A se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros;

p representa 1 o 2 ;

cada R⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo C1-4, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, halógeno y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O solo puede ser un sustituyente en un anillo no aromático.

8. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde

A, junto con los p sustituyentes R⁴, tiene la subestructura

RA se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, hidroxi-haloalquilo Ci-4, haloalquilo C1-4 sustituido por un heterociclilo de 3-6 miembros, cicloalquilo C3-6, hidroxi-cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros, hidroxiheterociclilo de 3-6 miembros, halógeno y -SO₂-alquilo C1-4;

RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -NH₂;

RC se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno; o

RA y RC, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo no aromático de 5-6 miembros, un heterociclo no aromático de 5-6 miembros o un heteroarilo de 5-6 miembros, en donde el carbociclo no aromático de 5-6 miembros, heterociclo no aromático de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están todos opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos o por un grupo oxo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

16. El co m p u e s to de a cu e rd o con la re iv in d ica c ió n 1 con la e s truc tu ra

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

34. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 33.

35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer.

37. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 35 o 36, en donde dicho compuesto o sal se administra junto con al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente.

38. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente es un inhibidor de MEK y/o de mutantes del mismo, siendo el inhibidor de MEK y/o de mutantes del mismo seleccionado preferentemente del grupo que consiste en trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib y refametinib, mucho más preferentemente trametinib.

39. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la al menos una sustancia farmacológicamente activa diferente es un inhibidor de la topoisomerasa, siendo el inhibidor de la topoisomerasa seleccionado preferentemente del grupo que consiste en irinotecán, irinotecán liposomal y topotecán, mucho más preferentemente irinotecán.

40. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 36 a 39, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, colangiocarcinoma, mieloma múltiple, melanoma, cáncer de útero, cáncer de endometrio, cáncer de tiroides, leucemia mieloide aguda, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer gástrico, cáncer de cuello del útero, carcinoma escamocelular de cabeza y cuello, linfoma difuso de linfocitos B grandes, cáncer de esófago, leucemia linfocítica crónica, cáncer hepatocelular, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer renal y sarcoma.

41. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

42. Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una (preferentemente una) sustancia farmacológicamente activa diferente.