CN115057847B - 一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4,6‑二氯‑5‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑2‑甲基嘧啶的制备方法。本发明以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为原料，在对甲苯磺酸作用下与乙二醇形成缩醛，然后依次与盐酸乙脒和三氯氧磷反应，形成4,6‑二氯‑5‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑2‑甲基嘧啶。本发明为4,6‑二氯‑5‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑2‑甲基嘧啶的合成提供了一种新的路线，可以高收率、低成本的合成4,6‑二氯‑5‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑2‑甲基嘧啶，简化了后处理操作和纯化方法，提高了收率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法。
背景技术
4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶是一种重要的药物中间体。现有4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的合成方法，是采用2-甲基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛与乙二醇经缩合反应生成。US2019194192和WO2020254451分别报道了4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的合成方法但是其合成方法物料成本较高，后处理和纯化较为复杂而且收率较低。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，采用本发明有效降低了合成成本，简化了后处理操作和纯化方法，提高了收率。
本发明所述的4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，其反应路线为：
其具体步骤为：
(1)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入二甲苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；随后依次加入乙二醇和PTSA，回流反应，反应完毕，降温，加入水，萃取，饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩，得化合物I；
(2)在Ar保护下，盐酸乙脒用甲醇溶解，降温至0-5℃，将甲醇钠缓缓加入至该溶液中，在0-5℃搅拌，有大量白色固体生成，过滤，在25-30℃下向滤液中滴加化合物I的甲醇溶液，加毕，回流反应，反应完毕，降温，过滤，淋洗，得到化合物II；
(3)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入三氯氧磷、化合物II，回流反应，反应完毕，降温，缓缓加入到冰水中，控温不超过15℃，加毕后20-25℃搅拌30分钟，萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝6-7，分层得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经浓缩至大量固体析出，过滤，得4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶。
优选的，步骤(1)中，以摩尔比计，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯：乙二醇：PTSA＝1：4-6：0.1-0.2。
优选的，步骤(2)中，以摩尔比计，化合物I：盐酸乙脒：甲醇钠＝1：1-1.2：1.5-2。
本发明为4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的合成提供了一种新的路线，可以高收率、低成本的合成4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶，简化了后处理操作和纯化方法，提高了收率。
附图说明
图1为4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入二甲苯(1L)、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(200g)；随后依次加入乙二醇(229.64g)，PTSA(15.93g)；回流反应5h，反应完毕，自然降至25℃，加入水(1L)，用二氯甲烷(500ml×2次)萃取，水相用二氯甲烷(500ml)反萃，合并有机相，用饱和食盐水洗一次(500ml)，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩，得200.3g微黄色油状物化合物I，收率93.3％。
(2)在Ar保护下，盐酸乙脒(67.18g)用甲醇(1.2L)溶解，降温至0℃，将甲醇钠(232.64g)缓缓加入至该溶液中，在0℃搅拌10min，有大量白色固体生成，过滤后，在25℃下向滤液中滴加化合物I(150g)的甲醇(300ml)溶液，加毕，回流反应3h，经TLC检测，原料反应完毕；反应液降至25℃，过滤，用甲醇(75ml)淋洗，得到白色固体，经干燥得120.7g白色粉末化合物II，收率：94.3％。
(3)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入三氯氧磷(500ml)、化合物II(100g)，回流反应5h，经TLC检测反应完毕；反应液降至25℃，缓缓加入到冰水(2.5L)中，控温不超过15℃，加毕后20℃搅拌30分钟，用二氯甲烷(500ml×3次)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝6，分层得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经浓缩至大量固体析出，过滤，得109.2g类白色晶体，收率：92.1％。
实施例2
一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入二甲苯(1L)、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(200g)，出现分层现象；随后依次加入乙二醇(344.47g)，PTSA(15.93g)；回流反应6h，经检测原料基本反应完毕，延长反应时间至10h无变化；反应液自然降至室温，加入水(1L)，用二氯甲烷(500ml×2次)萃取，水相用二氯甲烷(500ml)反萃，合并有机相，用饱和食盐水洗一次(500ml)，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩，得198.1g微黄色油状物化合物I，收率：92.2％。
(2)在Ar保护下，盐酸乙脒(73.29g)用甲醇(1.2L)溶解，降温至0℃，将甲醇钠(209.4g)缓缓加入至该溶液中，在0℃搅拌10min，有大量白色固体生成，过滤后，在30℃下向滤液中滴加化合物I(150g)的甲醇(300ml)溶液，加毕，回流反应4h，经TLC检测，原料反应完毕；反应液降至30℃，过滤，用甲醇(75ml)淋洗，得到白色固体，经干燥得119.7g白色粉末化合物II，收率：93.5％。
(3)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入三氯氧磷(400ml)、化合物II(100g)，回流反应5h，经TLC检测反应完毕；反应液降至20℃，缓缓加入到冰水(2.5L)中，控温不超过15℃，加毕后20℃搅拌30分钟，用二氯甲烷(500ml×3次)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝6，分层得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经浓缩至大量固体析出，过滤，得107.1g类白色晶体，收率：90.3％。
实施例3
一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入二甲苯(1L)、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(200g)，出现分层现象；随后依次加入乙二醇(287.06g)，PTSA(31.6g)；回流反应7h，经检测原料基本反应完毕，延长反应时间至10h无变化；反应液自然降至室温，加入水(1L)，用二氯甲烷(500ml×2次)萃取，水相用二氯甲烷(500ml)反萃，合并有机相，用饱和食盐水洗一次(500ml)，有机相用无水硫酸钠干燥后经减压浓缩，得198.4g微黄色油状物化合物I，收率：92.4％。
(2)在Ar保护下，盐酸乙脒(67.2g)用甲醇(1.2L)溶解，降温至5℃，将甲醇钠(175g)缓缓加入至该溶液中，在5℃搅拌10min，有大量白色固体生成，过滤后，在30℃下向滤液中滴加化合物I(150g)的甲醇(300ml)溶液，加毕，回流反应3h，经TLC检测，原料反应完毕；反应液降至25℃，过滤，用甲醇(75ml)淋洗，得到白色固体，经干燥得120.9g白色粉末化合物II，收率：94.4％。
(3)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入三氯氧磷(600ml)、化合物II(100g)，回流反应6h，经TLC检测反应完毕；反应液降至25℃，缓缓加入到冰水(2.5L)中，控温不超过15℃，加毕后25℃搅拌30分钟，用二氯甲烷(500ml×3次)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝7，分层得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经浓缩至大量固体析出，过滤，得109.4g类白色晶体，收率：92.3％。
Claims (4)
1.一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，其反应路线为：
2.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：
(1)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入二甲苯、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯；随后依次加入乙二醇和PTSA，回流反应，反应完毕，降温，加入水，萃取，饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩，得化合物I；
(2)在Ar保护下，盐酸乙脒用甲醇溶解，降温至0-5℃，将甲醇钠缓缓加入至该溶液中，在0-5℃搅拌，有大量白色固体生成，过滤，在25-30℃下向滤液中滴加化合物I的甲醇溶液，加毕，回流反应，反应完毕，降温，过滤，淋洗，得到化合物II；
(3)在Ar保护下，向反应瓶中依次加入三氯氧磷、化合物II，回流反应，反应完毕，降温，缓缓加入到冰水中，控温不超过15℃，加毕后20-25℃搅拌30分钟，萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗至pH＝6-7，分层得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，经浓缩至大量固体析出，过滤，得4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶。
3.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以摩尔比计，乙氧基甲叉丙二酸二乙酯：乙二醇：PTSA＝1：4-6：0.1-0.2。
4.根据权利要求1所述的一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，以摩尔比计，化合物I：盐酸乙脒：甲醇钠＝1：1-1.2：1.5-2。
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