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CN111372932A - 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物 - Google Patents

作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物 Download PDF

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CN111372932A
CN111372932A CN201880075128.0A CN201880075128A CN111372932A CN 111372932 A CN111372932 A CN 111372932A CN 201880075128 A CN201880075128 A CN 201880075128A CN 111372932 A CN111372932 A CN 111372932A
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Abstract

本发明涵盖式(I)化合物，其中基团R1至R4、A及p具有权利要求书及说明书中所给出的含义；其作为SOS1抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物及其作为药剂/医学应用的用途、尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。

Description

作为SOS1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
Figure BDA0002500161660000011
其中基团R1至R4、A及p具有权利要求书及说明书中所给出的含义；其作为SOS1抑制剂的用途；含有此类化合物的药物组合物及其作为药剂/医学应用的用途、尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。
发明背景
包括KRAS(V-Ki-ras2克尔斯顿(Kirsten)大鼠肉瘤病毒性致癌基因同为物)、NRAS(神经胚细胞瘤RAS病毒性致癌基因同为物)及HRAS(哈维(Harvey)鼠类肉瘤病毒致癌基因)及其任何突变体的RAS家族蛋白为以GTP结合或GDP结合状态存在于细胞中的小GTP酶(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Nimnual等人，Sci.STKE.,2002,2002(145):pe36)。所述RAS家族蛋白具有较弱的固有GTP酶活性及较慢的核苷酸交换速率(Hunter等人，Mol.Cancer Res.,2015,13(9):1325-35)。诸如NF1等GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加RAS家族蛋白的GTP酶活性。诸如SOS1(Son of Sevenless 1)等鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的结合促进自RAS家族蛋白释放GDP，从而实现GTP结合(Chardin等人，Science,1993,260(5112):1338-43)。当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白具有活性且接合效应蛋白(包括C-RAF及磷酸肌醇3-激酶(PI3K))以促进RAF/促分裂原或细胞外信号调控激酶(MEK/ERK)路径、PI3K/AKT/雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标(mTOR)路径及RalGDS(Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激物)路径(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人，Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。所述路径影响多种细胞过程，例如增殖、存活、代谢、运动性、血管生成、免疫性及生长(Young等人，Adv.Cancer Res.,2009,102:1-17；Rodriguez-Viciana等人，Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。
RAS家族蛋白中的癌症相关突变抑制其固有及GAP诱导的GTP酶活性，从而导致GTP结合/活性RAS家族蛋白的群体增加(McCormick等人，Expert Opin.Ther.Targets.,2015,19(4):451-4；Hunter等人，Mol.Cancer Res.,2015,13(9):1325-35)。此进而导致RAS家族蛋白下游的效应物路径(例如MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS路径)的持续活化。在多种人类癌症(包括肺癌、结肠直肠癌及胰脏癌)中发现KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)(Cox等人，Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11):828-51)。在多种人类癌症类型中亦发现HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)及NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)中的突变，然而与KRAS突变相比频率通常较低(Cox等人，Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11):828-51)。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)亦已描述为针对诸如以下等癌症药物的抗性机制：EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab))(Leto等人，J.Mol.Med.(Berl).2014年7月；92(7):709-22)及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)/AZD9291(Ortiz-Cuaran等人，Clin.Cancer Res.,2016,22(19):4837-47；Eberlein等人，Cancer Res.,2015,75(12):2489-500)。
非七激酶子1(Son of Sevenless 1；SOS1)为最初鉴别的果蝇(Drosophila)蛋白SOS的人类同为物(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56；Chardin等人，Cytogenet.Cell.Genet.,1994,66(1):68-9)。该SOS1蛋白为由1333个氨基酸组成(150kDa)。SOS1为具有以下的多结构域蛋白：两个串联N-末端组织蛋白结构域(HD)，之后为Dbl同源性结构域(DH)、普列克底物蛋白(Pleckstrin)同源性结构域(PH)、螺旋连接体(HL)、RAS交换体基序(REM)、CDC25同源性结构域及C-末端富含脯氨酸的结构域(PR)。SOS1具有两个用于RAS家族蛋白的结合位点；一个为结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点且一个为结合GTP结合的RAS家族蛋白从而引起SOS1的催化性GEF功能进一步增加的别位位点(Freedman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2006,103(45):16692-7；Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。已公开的数据指示SOS1在癌症中的突变KRAS活化及致癌信号传导中的重要参与(Jeng等人，Nat.Commun.,2012,3:1168)。耗乏SOS1含量降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖速率及存活，而在KRAS野生型细胞系中观察不到效应。通过引入催化位点突变的SOS1无法挽救SOS1损失的效应，此证明SOS1 GEF活性在KRAS突变癌细胞中的至关重要的作用。
SOS1经由除RAS家族蛋白突变以外的机制在很大程度上参与癌症中RAS家族蛋白信号传导的活化。SOS1与转接蛋白Grb2相互作用，且所得SOS1/Grb2复合物结合至经活化/磷酸化受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。SOS1亦募集至其他磷酸化细胞表面受体，例如T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)及单核球群落刺激因子受体(Salojin等人，J.Biol.Chem.2000,275(8):5966-75)。SOS1至质膜邻近RAS家族蛋白的此定位使得SOS1能够促进RAS家族蛋白活化。RAS家族蛋白的SOS1活化亦可通过SOS1/Grb2与慢性骨髓性白血病中常见的BCR-ABL致癌蛋白的相互作用来介导(Kardinal等人，2001,Blood,98:1773-81；Sini等人，Nat.Cell Biol.,2004,6(3):268-74)。
此外，SOS1的改变与癌症有关。SOS1突变在以下中发现：胚胎型横纹肌肉瘤、赛特利细胞(sertoli cell)睾丸瘤、皮肤的颗粒细胞瘤(Denayer等人，Genes ChromosomesCancer,2010,49(3):242-52)及肺腺癌(Cancer Genome Atlas Research Network.,Nature.2014,511(7511):543-50)。同时，SOS1的过表达已阐述于膀胱癌(Watanabe等人，IUBMB Life.,2000,49(4):317-20)及前列腺癌(Timofeeva等人，Int.J.Oncol.,2009,35(4):751-60)中。除癌症以外，遗传性SOS1突变与RAS病变的发病机理有关，所述RAS病变如(例如)努南氏综合征(Noonan syndrome，NS)、心-面-皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。
SOS1亦为活化GTP酶RAC1(Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1)的GEF(Innocenti等人，J.Cell Biol.,2002,156(1):125-36)。如同RAS家族蛋白，RAC1与多种人类癌症及其他疾病的发病机理有关(Bid等人，Mol.Cancer Ther.2013,12(10):1925-34)。
非七激酶子2(Son of Sevenless 2；SOS2)，即哺乳动物细胞中的SOS1同为物亦起活化RAS家族蛋白的GEF的作用(Pierre等人，Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56；Buday等人，Biochim.Biophys.Acta.,2008,1786(2):178-87)。来自小鼠剔除模型的已公开数据表明SOS1及SOS2在成年小鼠稳态中的作用冗余。虽然小鼠中SOS1的种为剔除导致中期胚胎妊娠期间的致死性(Qian等人，EMBO J.,2000,19(4):642-54)，但全身条件性SOS1剔除成年小鼠为可存活(Baltanás等人，Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562-78)。SOS2基因靶向在小鼠中并未产生任何明显的表型(Esteban等人，Mol.Cell.Biol.,2000,20(17):6410-3)。相比之下，双重SOS1及SOS2剔除导致成年小鼠的快速致死性(Baltanás等人，Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562-78)。所述已公开的数据表明，可充分耐受个别SOS同种型的选择性靶向(例如选择性SOS1靶向)以达成SOS1/RAS家族蛋白驱动癌症(或其他SOS1/RAS家族蛋白病理学)与正常细胞及组织之间的治疗指标。
预期SOS1的催化位点与RAS家族蛋白的结合的选择性药理学抑制防止SOS1介导的RAS家族蛋白活化为GTP结合形式。预期这些SOS1抑制剂化合物因此抑制细胞中RAS家族蛋白下游的信号传导(例如ERK磷酸化)。在与RAS家族蛋白依赖性相关的癌细胞(例如KRAS突变癌细胞系)中，预期SOS1抑制剂化合物递送抗癌效能(例如抑制增殖、存活、转移等)。针对SOS1:RAS家族蛋白结合(纳摩尔浓度级IC50值)及细胞中ERK磷酸化(纳摩尔浓度级IC50值)的高抑制功效为SOS1抑制剂化合物的期望特性。此外，SOS1抑制剂化合物的期望特性将为相对于SOS2，对SOS1的选择性抑制。此结论为基于如上文所阐述的SOS1剔除小鼠的活表型及SOS1/SOS2双重剔除小鼠的致死率。
先前所阐述的SOS1抑制剂化合物中尚未完全达成所述特性。在近几十年中，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用已获得愈来愈多的认识。迄今为止，已作出若干次努力以鉴别并优化靶向RAS的效应物结合位点或SOS1的催化性结合位点的结合物(关于所选综述，参见：Lu等人，ChemMedChem.2016,11(8):814-21)，而仅取得有限成功。
最近，已鉴别出小的活化分子，其结合至紧密靠近RAS结合位点的SOS1的亲脂性口袋(Burns等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2014,111(9):3401-6)。然而，所述分子的结合似乎导致核苷酸交换增加，且因此使RAS活化而非去活化。
为稳定RAS家族蛋白与SOS1的蛋白-蛋白相互作用且防止RAS家族蛋白重新加载GTP，随后鉴别出若干不同片段(Winter等人，J.Med.Chem.2015,58(5):2265-74)。然而，所述片段与SOS1的可逆结合并未转化成对核苷酸交换的可测量效应，且对于与RAS共价结合的片段仅观察到较弱效应。
而且最近，已进行实验以将合理设计及筛选平台组合来鉴别SOS1的小分子抑制剂(Evelyn等人，Chem.Biol.2014,21(12):1618-28；Evelyn等人，J.Biol.Chem.2015,290(20):12879-98；Zheng等人，WO 2016/077793)，即结合至SOS1且抑制与RAS家族蛋白的蛋白-蛋白相互作用的化合物。尽管已鉴别出对SOS1具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。
WO 2018/115380及WO 2018/172250公开基于喹唑啉的SOS抑制剂。
在本文中，我们阐述新颖SOS1抑制剂化合物，其结合至SOS1催化位点(借助结晶学确认)且同时防止与RAS家族蛋白的相互作用及RAS家族蛋白的活化。此对SOS1与RAS家族蛋白、尤其KRAS(具有低个位数纳摩尔浓度IC50活性)的相互作用产生明显抑制性效应，且因此显著降低KRAS突变癌细胞系中的ERK磷酸化。
预期本文所阐述的选择性SOS1抑制剂化合物向患有与RAS家族蛋白信号传导依赖性相关的癌症的患者递送药理学益处。预期由SOS1抑制剂化合物靶向的这些癌症包括在RAS家族蛋白路径(例如KRAS、NRAS、HRAS)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)、GAP(例如NF1)及SOS1中展现组分(蛋白、基因)的改变(突变、基因扩增、过表达)的那些。另外，鉴于SOS1在RAC1活化中的作用，预期展示RAC1依赖性的癌症由SOS1抑制剂化合物靶向。此外，在与RAS家族蛋白路径失调相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(NS)、心-面-皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病)中，亦将预期SOS1抑制剂化合物递送药理学益处。
除抑制性效应及功效以外，本文所公开的化合物亦显示良好溶解性、微调的DMPK性质及对人类激酶体(kinome)激酶的良好选择性。此外，所述结构上及合成上新颖的基于吡啶并嘧啶酮的化合物显示良好的代谢稳定性、降低的细胞色素的时间依赖性抑制风险及可能地降低的一般脱靶可能性。
发明详述
化合物
现已发现，令人惊讶地，其中基团R1至R4、A及p具有下文中所给出含义的式(I)化合物用作SOS1的催化位点与RAS家族蛋白的相互作用的抑制剂，该相互作用参与控制细胞增殖。因此，本发明的化合物可(例如)用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病。
因此本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0002500161660000061
其中
[A0]
R1为Ra1；
Ra1选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、-NHC(O)ORc1及-N(C1-4烷基)C(O)ORc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1、-NHC(O)ORe1及-N(C1-4烷基)C(O)ORe1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基；
[B0]
R2选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、3元至6元杂环基及卤素；
[C0]
R3选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
[D0]
环系统A选自由以下组成的群：C6-10芳基、5元至10元杂芳基及9元至10元二环杂环基；
p表示1、2或3；
每一R4独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元至6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、经3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基、经羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基及二价取代基＝O取代的3元至6元杂环基，而＝O可仅为非芳香族环中的取代基；
或其盐。
在一方面[A1]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为Ra1；
Ra1选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1及-C(O)NRe1Re1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基。
在另一方面[A2]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为Ra1；
Ra1选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、卤素及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由-ORe1及卤素组成的群；
每一Re1独立地选自由氢及C1-6烷基组成的群。
在另一方面[A3]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为Ra1；
Ra1选自由C3-10环烷基及C4-10环烯基组成的群，其中该C3-10环烷基及C4-10环烯基二者均任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基。
在另一方面[A4]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为C3-8环烷基，其任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、卤素及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至8元杂环基、苯基及5元至6元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至8元杂环基、苯基及5元至6元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由-ORe1及卤素组成的群；
每一Re1独立地选自由氢及C1-6烷基组成的群。
在另一方面[A5]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为C3-8环烷基，其任选被一或多个选自由以下组成的群的相同或不同的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、5元至6元杂芳基、苯基、卤代苯基、卤素、3元至6元杂环基、-C(O)N(C1-4烷基)2及羟基。
在另一方面[A6]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1选自
Figure BDA0002500161660000101
在另一方面[A7]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1选自由C1-6烷基及C1-6卤代烷基组成的群。
在另一方面[A8]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1选自由C1-4烷基及C1-4卤代烷基组成的群。
在另一方面[A9]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为3元至10元杂环基，其任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1及-C(O)NRe1Re1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基。
在另一方面[A10]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为3元至10元杂环基，其任选被一或多个选自由以下组成的群的相同或不同的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C6-10芳基。
在另一方面[A11]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为3元至8元杂环基，其任选被一个选自由以下组成的群的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C6-10芳基。
在另一方面[A12]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1选自
Figure BDA0002500161660000111
在另一方面[A13]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R1为5元至6元杂芳基，其任选被C1-4烷基取代。
在另一方面[B1]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为氢。
在另一方面[B2]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为C1-4烷基。
在另一方面[B3]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为甲基。
在另一方面[B4]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为卤素。
在另一方面[B5]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2选自由氟及溴组成的群；
在另一方面[B6]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为氟。
在另一方面[B7]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为C3-5环烷基。
在另一方面[B8]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R2为环丙基。
在另一方面[C1]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R3为氢。
在另一方面[C2]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R3为C1-4烷基。
在另一方面[C3]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
R3为甲基。
在另一方面[D1]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
环系统A选自由以下组成的群：C6-10芳基、5元至10元杂芳基及9元至10元二环杂环基；
p表示1或2；
每一R4独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4卤代烷基、经3元至6元杂环基、卤素及二价取代基＝O取代的C1-4卤代烷基，而＝O可仅为非芳香族环中的取代基。
在另一方面[D2]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
环系统A选自由C6-10芳基及9元至10元二环杂环基组成的群；
p表示1或2；
每一R4独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4卤代烷基、经3元至6元杂环基、卤素及二价取代基＝O取代的C1-4卤代烷基，而＝O可仅为非芳香族环中的取代基。
在另一方面[D3]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
A与p个取代基R4一起具有亚结构
Figure BDA0002500161660000131
RA选自由以下组成的群：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、经3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羟基-C3-6环烷基、3元至6元杂环基、3元至6元羟基-杂环基、卤素及-SO2-C1-4烷基；
RB选自由氢及-NH2组成的群；
RC选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及卤素；
或
RA及RC与其所连接的碳原子一起形成5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环或5元至6元杂芳基，其中该5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环及5元至6元杂芳基全部任选被一或多个卤素或被氧代基取代。
在另一方面[D4]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
A与p个取代基R4一起具有亚结构
Figure BDA0002500161660000132
RA选自由以下组成的群：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、经3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羟基-C3-6环烷基、3元至6元杂环基、3元至6元羟基-杂环基、卤素及-SO2-C1-4烷基；
RB选自由氢及-NH2组成的群；
RC选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及卤素；
或
RA及RC与其所连接的碳原子一起形成5元至6元非芳香族碳环或5元至6元非芳香族杂环，其中该5元至6元非芳香族碳环及该5元至6元非芳香族杂环二者均任选被一或多个卤素或被氧代基取代。
在另一方面[D5]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
A与p个取代基R4一起具有亚结构
Figure BDA0002500161660000141
RA选自由以下组成的群：C1-4卤代烷基、羟基-C1-4卤代烷基及被3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基；
RB为氢；
RC选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及氟；
或
RA及RC与其所连接的碳原子一起形成5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环或5元至6元杂芳基，其中该5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环及5元至6元杂芳基全部均任选被一或多个氟或被氧代基取代。
在另一方面[D6]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
A与p个取代基R4一起具有亚结构
Figure BDA0002500161660000142
RA选自由以下组成的群：C1-4卤代烷基、羟基-C1-4卤代烷基及被3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基；
RB为氢；
RC选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及氟；
或
RA及RC与其所连接的碳原子一起形成5元至6元非芳香族碳环或5元至6元非芳香族杂环，其中该5元至6元非芳香族碳环及该5元至6元非芳香族杂环二者均任选被一或多个氟或被氧代基取代。
在另一方面[D7]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
A与p个取代基R4一起为选自：
Figure BDA0002500161660000151
在另一方面[D8]中，本发明涉及式(I)化合物或其盐，其中
A与p个取代基R4一起为选自：
Figure BDA0002500161660000161
所有上文所提及的结构方面[A1]至[A13]、[B1]至[B8]、[C1]至[C3]及[D1]至[D8]均分别为相应方面[A0]、[B0]、[C0]及[D0]的优选实施方案。与本发明的化合物(I)的不同分子部分相关的结构方面[A0]至[A13]、[B0]至[B8]、[C0]至[C3]及[D0]至[D8]可彼此视需要以组合[A][B][C][D]进行组合以获得优选化合物(I)。每一组合[A][B][C][D]表示且界定本发明的化合物(I)的个别实施方案或通用子集。
本发明具有结构(I)的优选实施方案为实施例化合物I-1至I-179及其任一子集。
本文中一般定义以及明确公开的所有合成中间体及其盐亦为本发明的一部分。
本文中一般定义或明确公开的所有个别合成反应步骤以及包含所述个别合成反应步骤的反应顺序亦为本发明的一部分。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的溶剂合物(包括其全部实施方案)。
具有(例如)酯基的式(I)化合物(包括其全部实施方案)为潜在前药，在生理条件下裂解的酯亦为本发明的一部分。
本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。
医学应用-治疗方法
本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物(包括其全部实施方案)，其可用于治疗及/或预防与SOS1相关或由SOS1调节、尤其其中抑制SOS1与RAS家族蛋白及/或RAC1的相互作用具有治疗益处的疾病及/或病状，包括(但不限于)癌症的治疗及/或预防。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
在另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗人类或动物体的方法中。
在另一方面中，本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防其中抑制SOS1与RAS家族蛋白及/或RAC1的相互作用具有治疗益处的疾病及/或病状，包括(但不限于)癌症的治疗及/或预防。
在另一方面中，本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于癌症的治疗及/或预防。
在另一方面中，本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防人类或动物体癌症的方法中。
在另一方面中，本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防人类或动物体癌症的方法中。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义使用的SOS1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其中该SOS1抑制剂化合物为在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义使用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义使用的SOS1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其中该SOS1抑制剂化合物为与至少一种其他药理学活性物质组合给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义使用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为与至少一种其他药理学活性物质组合给予。
在另一方面中，本发明涉及经制备用于在SOS1抑制剂化合物之前、之后或与其一起给予的药理学活性物质或其药学上可接受的盐，其如上文针对式(I)化合物的使用所定义来使用。
在另一方面中，本发明涉及经制备用于在式(I)化合物之前、之后或与其一起给予的药理学活性物质或其药学上可接受的盐，其如上文针对式(I)化合物的使用所定义来使用。
在另一方面中，本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于如上文所定义的治疗或治疗方法中。
在另一方面中，本发明涉及SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗及/或预防癌症的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的SOS1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该SOS1抑制剂化合物为在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该化合物为在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗及/或预防其中抑制SOS1与RAS家族蛋白或RAC1的相互作用具有治疗益处的疾病及/或病状的方法，其包含向人类给予治疗有效量的SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗及/或预防癌症的方法，其包含向人类给予治疗有效量的SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的方法，其中该SOS1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐为在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的方法，其中该式(I)化合物或其药学上可接受的盐为在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的方法，其中该SOS1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐为与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的方法，其中该式(I)化合物或其药学上可接受的盐为与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合给予。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的治疗方法。
在另一方面中，本发明涉及试剂盒，其包含
·第一药物组合物或剂型，其包含SOS1抑制剂化合物及任选一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂，及
·至少第二药物组合物或剂型，其包含另一药理学活性物质及任选一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂。
在另一方面中，本发明涉及试剂盒，其包含
·第一药物组合物或剂型，其包含式(I)化合物及任选一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂，及
·至少第二药物组合物或剂型，其包含另一药理学活性物质及任选一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种(优选地一种)式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种(优选地一种)其他药理学活性物质。
在另一方面中，欲与SOS1抑制剂化合物、尤其式(I)化合物(包括化合物(I)的所有个别实施方案或一般子集)一起/组合使用或在如本文(上文及下文)所定义的医学应用、用途、治疗及/或预防方法中使用的药理学活性物质可选自以下中的任一或多者(优选地在所有所述实施方案中仅使用一种其他药理学活性物质)：
1.EGFR及/或其突变体的抑制剂
a.例如阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔单抗、帕尼单抗、奥希替尼、奥莫替尼(olmutinib)、EGF-816；
b.优选阿法替尼、奥希替尼及西妥昔单抗；
c.最优选阿法替尼
2.ErbB2(Her2)及/或其突变体的抑制剂
a.例如阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)；
b.优选阿法替尼及曲妥珠单抗；
c.最优选曲妥珠单抗；
3.ALK及/或其突变体的抑制剂
a.例如克唑替尼(crizotinib)、阿雷替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布吉替尼(brigatinib)；
b.优选克唑替尼及阿雷替尼；
c.最优选克唑替尼；
4.MEK及/或其突变体的抑制剂
a.例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)；
b.优选曲美替尼及考比替尼；
c.最优选曲美替尼；
5.GDP结合KRAS及/或其突变体的抑制剂
a.KRAS G12C的不可逆抑制剂
i.例如ARS-853(WO 2014/152588中的化合物V-64)、WO 2016/044772中的实施例I-272；
b.GDP结合KRAS及/或其突变体的可逆抑制剂；
6.BCR-ABL及/或其突变体的抑制剂
a.例如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)；
b.优选伊马替尼及尼罗替尼；
c.最优选伊马替尼；
7.FGFR1及/或FGFR2及/或FGFR3及/或其突变体的抑制剂
a.例如尼达尼布(nintedanib)；
8.ROS1及/或其突变体的抑制剂
a.例如克唑替尼、恩曲替尼、劳拉替尼(lorlatinib)、色瑞替尼(ceritinib)、美乐替尼(merestinib)；
b.优选克唑替尼及恩曲替尼；
c.最优选克唑替尼；
9.c-MET及/或其突变体的抑制剂
10.AXL及/或其突变体的抑制剂
11.NTRK1及/或其突变体的抑制剂
12.RET及/或其突变体的抑制剂
13.紫杉烷
a.例如紫杉醇(paclitaxel)、nab-紫杉醇、多西他赛(docetaxel)；
b.优选紫杉醇；
14.含铂化合物
a.例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)；
15.抗代谢物
a.例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、曲氟尿苷(trifluridine)及替比嘧啶(tipiracil)的组合(＝TAS102)；
b.优选吉西他滨；
16.有丝分裂激酶抑制剂
a.例如CDK4/6抑制剂
i.例如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)；
ii.优选帕博西尼及阿贝西尼；
iii.最优选阿贝西尼；
17.免疫治疗剂
a.例如免疫检查点抑制剂
i.例如抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3mAb；
ii.优选为抗PD1 mAb；
iii.例如伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿替珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、PDR-001(＝斯帕珠单抗(spartalizumab))；
iv.优选纳武单抗、帕博利珠单抗及PDR-001(＝斯帕珠单抗)；
v.最优选帕博利珠单抗；
18.抗血管生成药物
a.例如贝伐珠单抗(bevacizumab)、尼达尼布；
b.最优选贝伐珠单抗；
19.拓扑异构酶抑制剂
a.例如伊立替康(irinotecan)、脂质体伊立替康、托泊替康(topotecan)；
b.最优选伊立替康；
20.A-Raf及/或B-Raf及/或C-Raf及/或其突变体的抑制剂
a.例如RAF-709(＝WO 2014/151616中的实施例131)、LY-3009120(＝WO 2013/134243中的实施例1)；
21.ERK及/或其突变体的抑制剂
a.例如乌利替尼(ulixertinib)；
22.细胞凋亡调控剂
a.例如p53(优选地功能性p53、最优选地wt p53)与MDM2(“MDM2抑制剂”)之间的相互作用的抑制剂；
i.例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115；
ii.优选HDM-201、RG-7388及AMG-232
b.例如PARP抑制剂；
c.例如MCL-1抑制剂；
23.mTOR的抑制剂
a.例如雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、利达莫司(ridaforolimus)；
24.外遗传调控剂
a.例如BET抑制剂
i.例如JQ-1、GSK 525762、OTX 015(＝MK8628)、CPI 0610、TEN-010(＝RO6870810)；
b.例如CDK9抑制剂；
25.IGF1/2及/或IGF1-R的抑制剂
a.例如珍妥珠单抗(xentuzumab)(WO 2010/066868中的抗体60833)、MEDI-573(＝杜昔妥单抗(dusigitumab))；
26.RAS GEF及/或其突变体的抑制剂
a.例如SOS2及/或其突变体的抑制剂
27.PI3K及/或其突变体的抑制剂
在本发明中，应理解，根据本发明使用的组合、组合物、试剂盒、方法、用途或化合物可设想为活性成分或组分的同时、并行、依序、相继、交替或单独给予。应了解，SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)及至少一种其他药理学活性物质可依赖地或独立地调配给予，例如SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)及至少一种其他药理学活性物质可作为同一药物组合物/剂型的一部分或优选地以分开的药物组合物/剂型给予。
在此背景中，本发明意义内的“组合”或“经组合”包括(但不限于)自一种以上活性成分的混合或组合产生的产物，且包括固定及非固定(例如游离)组合二者(包括试剂盒)及用途，例如同时、并行、依序、相继、交替或单独使用组分或成分。术语“固定组合”意指同时以单一实体或剂量的形式向患者给予两种活性成分。术语“非固定组合”意指两种活性成分作为分开的实体同时、并行或依序且无具体时间限制地给予患者，其中此给予在患者体内提供治疗有效含量的两种化合物。
SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)及至少一种其他药理学活性物质的给予可通过共给予活性组分或成分来进行，例如通过以一个单一调配物或剂型或以两个或更多个分开的调配物或剂型同时或并行地向其给予。或者，SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)及至少一种其他药理学活性物质的给予可通过依序或交替地给予活性组分或成分来进行，例如以两个或更多个分开的调配物或剂型。
举例而言，同时给予包括实质上同时给予。此给予形式亦可称为“伴随”给予。并行给予包括在相同一般时间段内给予活性剂，例如在同一天但不一定在同一时间。交替给予包括在一段时间期间(例如在几天或一周过程内)给予一种药剂，之后在随后一段时间期间(例如在几天或一周过程内)给予一或多种其他药剂，且然后将此模式重复一或多个循环。依序或相继给予包括在第一时间段期间(例如在几天或一周过程内)使用一或多个剂量给予一种药剂，之后在第二及/或另一时间段期间(例如在几天或一周过程内)使用一或多个剂量给予一或多种其他药剂。亦可采用重叠时间表，其包括在治疗期内的不同日期给予活性剂，而不一定按照常规顺序。亦可采用所述一般指南的变化形式，例如根据所使用的药剂及个体的状况。
本发明组合的要素可通过本领域技术人员所公知的方法来给予(无论依赖地或独立地)，例如通过经口、经肠、非经肠(例如肌内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下注射或植入)、经鼻、经阴道、直肠或局部给予途径，且可单独或一起调配成含有适于每一给予途径的习用无毒药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂的适宜剂量单元调配物。
因此，在本发明的一方面中，本发明提供用于治疗及/或预防癌症的方法，其包含向有需要的患者给予治疗有效量的SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)及治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质，其中该SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)为与该至少一种其他药理学活性物质同时、并行、依序、相继、交替或分开给予。
在另一方面中，本发明提供用于治疗及/或预防癌症的SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)，其中该SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)为与该至少一种其他药理学活性物质同时、并行、依序、相继、交替或分开给予。
在另一方面中，本发明提供试剂盒，其包含
·第一药物组合物或剂型，其包含SOS1抑制剂化合物(例如式(I)化合物)及任选一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂，及
·至少第二药物组合物或剂型，其包含另一药理学活性物质及任选一或多种药学上可接受的载剂、赋形剂及/或媒剂，
其用于治疗及/或预防癌症，其中该第一药物组合物为与该第二及/或另一药物组合物或剂型同时、并行、依序、相继、交替或分开给予。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明使用的组合、试剂盒、用途、方法及化合物(包括全部实施方案)的组分(即组合伴用物)为同时给予。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明使用的组合、试剂盒、用途、方法及化合物(包括全部实施方案)的组分(即组合伴用物)为并行给予。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明使用的组合、试剂盒、用途、方法及化合物(包括全部实施方案)的组分(即组合伴用物)为依序给予。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明使用的组合、试剂盒、用途、方法及化合物(包括全部实施方案)的组分(即组合伴用物)为相继给予。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明使用的组合、试剂盒、用途、方法及化合物(包括全部实施方案)的组分(即组合伴用物)为交替给予。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明使用的组合、试剂盒、用途、方法及化合物(包括全部实施方案)的组分(即组合伴用物)为分开给予。
欲给予的一或多种活性化合物的“治疗有效量”为预防、改善或治疗疾病或病症所需的最小量。
本发明的组合可以治疗有效的单一或分开的日剂量给予。组合的活性组分可以在单一疗法中治疗有效的这些剂量给予，或以低于在单一疗法中所使用的剂量但在组合时产生期望(联合)治疗有效量的这些剂量给予。
在另一方面中，欲利用如本文(上文及下文)所定义的SOS1抑制剂化合物、使用SOS1抑制剂化合物、式(I)化合物、使用式(I)化合物、制备的用途及治疗及/或预防的方法来治疗/预防的疾病/病状/癌症选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
在另一方面中，欲利用如本文(上文及下文)所定义的SOS1抑制剂化合物、用于应用的SOS1抑制剂化合物、式(I)化合物、用于应用的式(I)化合物、用于制备的应用及治疗及/或预防的方法治疗/预防的疾病/病状/癌症选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))、胆管上皮癌及结肠直肠癌。
在另一方面中，欲利用如本文(上文及下文)所定义的SOS1抑制剂化合物、用于应用的SOS1抑制剂化合物、式(I)化合物、用于应用的式(I)化合物、用于制备的应用及治疗及/或预防的方法治疗/预防的疾病/病状为RAS病变，优选选自由以下组成的群：1型神经纤维瘤病(NF1)、努南氏综合征(NS)、多发雀斑样痣型努南氏综合征(Noonan Syndrome withMultiple Lentigines，NSML)(亦称为LEOPARD综合征)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、克斯提洛氏综合征(Costello Syndrome，CS)、心-面-皮肤综合征(CFC)、雷吉士综合征(Legius Syndrome)(亦称为NF1样综合征)及遗传性牙龈纤维瘤病。
在另一方面中，欲利用如本文(上文及下文)所定义的SOS1抑制剂化合物、用于应用的SOS1抑制剂化合物、式(I)化合物、用于应用的式(I)化合物、用于制备的应用及治疗及/或预防的方法治疗/预防的疾病/病状/癌症为定义为展现以下分子特征中的一或多者的疾病/病状/癌症：
1.KRAS改变：
a.KRAS扩增(野生型或突变体)；
b.KRAS过表达(野生型或突变体)；
c.一或多种KRAS突变：
i.G12突变(例如G12C、G12V、G12S、G12A、G12V、G12R、G12F、G12D)；
ii.G13突变(例如G13C、G13D、G13R、G13V、G13S、G13A)
iii.T35突变(例如T35I)；
iv.I36突变(例如I36L、I36M)；
v.E49突变(例如E49K)；
vi.Q61突变(例如Q61H、Q61R、Q61P、Q61E、Q61K、Q61L、Q61K)；
vii.K117突变(例如K117N)；
viii.A146突变(例如A146T、A146V)；
2.NRAS改变：
a.NRAS扩增(野生型或突变体)；
b.NRAS过表达(野生型或突变体)；
c.一或多种NRAS突变：
i.G12突变(例如G12A、G12V、G12D、G12C、G12S、G12R)；
ii.G13突变(例如G13V、G13D、G13R、G13S、G13C、G13A)；
iii.Q61突变(例如Q61K、Q61L、Q61H、Q61P、Q61R)；
iv.A146突变(例如A146T、A146V)；
3.HRAS改变：
a.HRAS扩增(野生型或突变体)；
b.HRAS过表达(野生型或突变体)；
c.一或多种HRAS突变；
i.G12突变(例如G12C、G12V、G12S、G12A、G12V、G12R、G12F、G12D)；
ii.G13突变(例如G13C、G13D、G13R、G13V、G13S、G13A)；
iii.Q61突变(例如Q61K、Q61L、Q61H、Q61P、Q61R)；
4.EGFR改变：
a.EGFR扩增(野生型或突变体)；
b.EGFR过表达(野生型或突变体)；
c.一或多种EGFR突变
i.例如外显子20插入、外显子19缺失(Del19)、G719X(例如G719A、G719C、G719S)、T790M、C797S、T854A、L858R、L861Q或其任一组合；
5.ErbB2(Her2)改变：
a.ErbB2扩增；
b.ErbB2过表达；
c.一或多种ErbB2突变
i.例如R678、G309、L755、D769、D769、V777、P780、V842、R896、c.2264_2278del(L755_T759del)、c.2339_2340ins(G778_P780dup)、S310；
6.c-MET改变：
a.c-MET扩增；
b.c-MET过表达；
c.一或多种c-MET突变
i.例如E168、N375、Q648、A887、E908、T1010、V1088、H1112、R1166、R1188、Y1248、Y1253、M1268、D1304、A1357、P1382；
7.AXL改变：
a.AXL扩增；
b.AXL过表达；
8.BCR-ABL改变：
a.涉及ABL基因的染色体重排；
9.ALK改变：
a.ALK扩增；
b.ALK过表达；
c.一或多种ALK突变
i.例如1151Tins、L1152R、C1156Y、F1174L、L1196M、L1198F、G1202R、S1206Y、G1269A；
d.涉及ALK基因的染色体重排；
10.FGFR1改变：
a.FGFR1扩增；
b.FGFR1过表达；
11.FGFR2改变：
a.FGFR2扩增；
b.FGFR2过表达；
12.FGFR3改变：
a.FGFR3扩增；
b.FGFR3过表达；
c.涉及FGFR3基因的染色体重排；
13.NTRK1改变：
a.涉及NTRK1基因的染色体重排；
14.NF1改变：
a.一或多种NF1突变；
15.RET改变：
a.RET扩增；
b.RET过表达；
c.涉及RET基因的染色体重排
16.ROS1改变：
a.ROS1扩增；
b.ROS1过表达；
c.一或多种ROS1突变
i.例如G2032R、D2033N、L2155S；
d.涉及ROS1基因的染色体重排；
17.SOS1改变
a.SOS1扩增；
b.SOS1过表达；
c.一或多种SOS1突变；
18.RAC1改变
a.RAC1扩增；
b.RAC1过表达；
c.一或多种RAC1突变；
19.MDM2改变
a.MDM2扩增
b.MDM2过表达
c.MDM2扩增与功能性p53组合
d.MDM2扩增与野生型p53组合
20.RAS野生型
a.KRAS野生型
b.HRAS野生型
c.NRAS野生型
21.除V600E以外的一或多种B-Raf突变
尤其优选地，欲利用如本文(上文及下文)所定义的SOS1抑制剂化合物、用于应用的SOS1抑制剂化合物、式(I)化合物、用于应用的式(I)化合物、用于制备的应用及治疗及/或预防的方法治疗/预防的癌症选自由以下组成的群：
·具有选自由以下组成的群的KRAS突变的肺腺癌：G12C、G12V、G12D及G12R；
·具有选自由以下组成的群的KRAS突变的结肠直肠腺癌：G12D、G12V、G12C、G12R及G13D；及
·具有选自由以下组成的群的KRAS突变的胰脏腺癌：G12D、G12V、G12R、G12C及Q61H。
如本文所公开或定义的任一疾病/病状/癌症、医学应用、用途、治疗及/或预防的方法(包括分子/遗传特征)可利用如本文所公开或定义的任一式(I)化合物(包括化合物(I)的所有个别实施方案或一般子集)来治疗/实施。
定义
本文中未明确定义的术语应具有本领域技术人员根据本公开内容及上下文针对所述术语所给出的含义。然而，除非作出相反指定，否则如本说明书中所使用，以下术语具有所指示的含义且遵守以下惯例。
使用前缀Cx-y(其中x及y各表示正整数(x<y))指示，以直接关联指定并提及的作为整体的链或环结构或链及环结构的组合可由最多y个且最少x个碳原子组成。
含有一或多个杂原子的基团(例如杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中的成员数的指示是指所有环成员的原子总数或所有环及碳链成员的总和。
由碳链及碳环结构的组合组成的基团(例如环烷基烷基、芳基烷基)中的碳原子数的指示是指所有碳环及碳链成员的碳原子的总数。显然，环结构具有至少三个成员。
一般而言，对于包含两个或更多个子基的基团(例如杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的子基为基团连接点，例如取代基芳基-C1-6烷基意指结合至C1-6烷基的芳基，该C1-6烷基结合至核心或结合至该取代基所连接的基团。
在如HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(氰基)、HOOC、F3C等等基团中，本领域技术人员可自基团自身的自由价看到与分子的一或多个基团连接点。
烷基表示可以直链(无支链)及具支链形式二者存在的单价、饱和烃链。若烷基经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下通过单取代或多取代进行。
术语“C1-5烷基”包括(例如)H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基的其他实例为甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等无任何其他定义时意指具有相应碳原子数的饱和烃基，其中包括所有异构形式。
若烷基为另一(组合)基团(例如Cx-y烷基氨基或Cx-y烷基氧基)的一部分，则烷基的上文定义亦适用。
术语亚烷基亦可衍生自烷基。亚烷基为二价，与烷基不同，且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过去除烷基中的氢原子来产生。相应基团为(例如)-CH3及-CH2-、-CH2CH3及-CH2CH2-或>CHCH3等。
术语“C1-4亚烷基”包括(例如)-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基的其他实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
一般术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等无任何其他定义时意指所有具有相应碳原子数的可想到的异构形式，即亚丙基包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。
若亚烷基为另一(组合)基团的一部分(例如在HO-Cx-y亚烷基氨基或H2N-Cx-y亚烷基氧基中)，则亚烷基的上文定义亦适用。
与烷基不同，烯基为由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子由C-C双键接合在一起，且碳原子仅可为一个C-C双键的一部分。若在如上文所定义具有至少两个碳原子的烷基中，在形式上去除毗邻碳原子上的两个氢原子并使自由价饱和以形成第二键，则形成相应烯基。
烯基的实例为乙烯基(vinyl、ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2.3-二甲基丁-1,3-二烯等。
一般术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等无任何其他定义时意指所有具有相应碳原子数的可想到的异构形式，即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可任选以相对于双键的顺式或反式或E或Z定向存在。
当烯基为另一(组合)基团的一部分(例如在Cx-y烯基氨基或Cx-y烯基氧基中)时，烯基的上文定义亦适用。
与亚烷基不同，亚烯基为由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子由C-C双键接合在一起，且碳原子仅可为一个C-C双键的一部分。若在如上文所定义具有至少两个碳原子的亚烷基中，在形式上去除毗邻碳原子处的两个氢原子并使自由价饱和以形成第二键，则形成相应亚烯基。
亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1.1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1.3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
一般术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等无任何其他定义时意指所有具有相应碳原子数的可想到的异构形式，即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基及1,2-二甲基亚乙烯基。
亚烯基可任选以相对于双键的顺式或反式或E或Z定向存在。
当亚烯基为另一(组合)基团的一部分(如在例如HO-Cx-y亚烯基氨基或H2N-Cx-y亚烯基氧基中)时，亚烯基的上文定义亦适用。
与烷基不同，炔基为由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子为由C-C三键接合在一起。若在如上文所定义具有的至少两个碳原子烷基中，在形式上去除在每一情形下于毗邻碳原子处的两个氢原子并使自由价饱和以形成其他两个键，则形成相应炔基。
炔基的实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
一般术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等无任何其他定义时意指所有具有相应碳原子数的可想到的异构形式，即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烃链携带至少一个双键以及至少一个三键二者，则按照定义其属炔基子基团。
若炔基为另一(组合)基团的一部分(如例如在Cx-y炔基氨基或Cx-y炔基氧基中)，则炔基的上文定义亦适用。
与亚烷基不同，亚炔基为由至少两个碳原子组成，其中至少两个毗邻碳原子由C-C三键接合在一起。若在如上文所定义具有至少两个碳原子的亚烷基中，在形式上去除在每一情形下于毗邻碳原子处的两个氢原子并使自由价饱和以形成其他两个键，则形成相应亚炔基。
亚炔基的实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
一般术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚乙炔基等无任何其他定义时意指所有具有相应碳原子数的可想到的异构形式，即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基及1,2-二甲基亚乙炔基。
若亚炔基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-Cx-y亚炔基氨基或H2N-Cx-y亚炔基氧基中)，则亚炔基的上文定义亦适用。
杂原子意指氧、氮及硫原子。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
亦自先前所定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)衍生术语卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)。与卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)不同，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)为二价且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)去除氢原子来形成。
相应基团为(例如)-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相应含有卤素的基团为另一(组合)基团的一部分，则上文定义亦适用。
卤素是指氟、氯、溴及/或碘原子。
环烷基为由子基团单环烃环、二环烃环及螺烃环构成。所述系统为饱和的。在二环烃环中，两个环接合在一起，从而使得其具有至少两个共享碳原子。在螺烃环中，一个碳原子(螺原子)同时属两个环。
若环烷基欲经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。环烷基自身可作为取代基经由环系统的每一适宜位置连接至分子。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、二环[4.4.0]癸基(十氢萘)、二环[2.2.1]庚基(降崁基)、二环[4.1.0]庚基(降蒈基)、二环[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若环烷基为另一(组合)基团的一部分(如例如在Cx-y环烷基氨基、Cx-y环烷基氧基或Cx-y环烷基烷基中)，则环烷基的上文定义亦适用。
若环烷基的自由价为饱和的，则获得脂环族基团。
因此，术语亚环烷基可衍生自先前所定义的环烷基。与环烷基不同，亚环烷基为二价且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自环烷基去除氢原子来获得。相应基团为(例如)：
环己基及
Figure BDA0002500161660000351
(亚环己基)。
若亚环烷基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-Cx-y亚环烷基氨基或H2N-Cx-y亚环烷基氧基中)，则亚环烷基的上文定义亦适用。
环烯基亦为由子基团单环烃环、二环烃环及螺烃环构成。然而，所述系统为不饱和的，即存在至少一个C-C双键，但无芳香族系统。若在如上文所定义的环烷基中，在形式上去除毗邻环碳原子处的两个氢原子并使自由价饱和以形成第二键，则获得相应环烯基。
若环烯基欲经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。环烯基自身可作为取代基经由环系统的每一适宜位置连接至分子。
环烯基的实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、二环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降莰烷-2.5-二烯基)、二环[2.2.1]庚-2-烯基(降莰烯基)、螺[4.5]癸-2-烯基等。
当环烯基为另一(组合)基团的一部分(如例如在Cx-y环烯基氨基、Cx-y环烯基氧基或Cx-y环烯基烷基)时，环烯基的上文定义亦适用。
若环烯基的自由价为饱和的，则获得不饱和脂环族基团。
因此，术语亚环烯基可衍生自先前所定义的环烯基。与环烯基不同，亚环烯基为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自环烯基去除氢原子来获得。相应基团为(例如)：
环戊烯基及
Figure BDA0002500161660000361
(亚环戊烯基)等。
若亚环烯基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-Cx-y亚环烯基氨基或H2N-Cx-y亚环烯基氧基中)，则亚环烯基的上文定义亦适用。
芳基表示具有至少一个芳香族碳环的单环、二环或三环碳环。优选地，其表示具有6个碳原子的单环基团(苯基)或具有9个或10个碳原子的二环基团(2个6元环或1个6元环与1个5元环)，其中第二环亦可为芳香族，或然而亦可为部分饱和的。
若芳基欲经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。芳基自身可作为取代基经由环系统的每一适宜位置连接至分子。
芳基的实例为苯基、萘基、二氢茚基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(tetrahydronaphthyl)(1,2,3,4-四氢萘基、四氢萘基(tetralinyl))、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、茀基等。最优选苯基。
若芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在芳基氨基、芳基氧基或芳基烷基中)，则芳基的上文的定义亦适用。
若芳基的自由价为饱和的，则获得芳香族基团。
术语亚苯基亦可衍生自先前所定义的芳基。与芳基不同，亚苯基为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自芳基去除氢原子来形成。相应基团为(例如)：
苯基及
Figure BDA0002500161660000362
(邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基)、
萘基及
Figure BDA0002500161660000371
等。
若亚芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-亚芳基氨基或H2N-亚芳基氧基中)，则亚芳基的上文定义亦适用。
杂环基表示如下环系统：其通过在烃环中用基团-O-、-S-或-NH-彼此独立地替代一或多个基团-CH2-或通过用基团＝N-替代一或多个基团＝CH-自先前所定义的环烷基、环烯基及芳基衍生，其中可存在总共不超过5个杂原子，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子，且该环作为整体必须具有化学稳定性。杂原子可任选存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO、砜-SO2-；氮→N-氧化物)中。在杂环基中，无杂芳香族环，即无杂原子为芳香族系统的一部分。
自环烷基、环烯基及芳基衍生的直接结果为杂环基为由子基团单环杂环、二环杂环、三环杂环及螺杂环构成，所述环可以饱和或不饱和形式存在。
不饱和意指所讨论的环系统中存在至少一个双键，但不形成任何杂芳香族系统。在二环杂环中，两个环连接在一起，从而使得其具有至少两个共享(杂)原子。在螺杂环中，一个碳原子(螺原子)同时属两个环。
若杂环基经取代，则取代可在所有携带氢的碳及/或氮原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。杂环基自身可作为取代基经由环系统的每一适宜位置连接至分子。杂环基上的取代基不计为杂环基的成员数。
杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、1,4-二噁烷基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1.4]-氧氮杂环庚基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯基(2,3-dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、8-氮杂-二环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-二环-[2.2.1]庚基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-二环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-二环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2.8-二氮杂-螺[4,5]癸基等。
其他实例为下文所图解说明的结构，其可经由每一携带氢的原子连接(交换氢)：
Figure BDA0002500161660000381
Figure BDA0002500161660000391
Figure BDA0002500161660000401
Figure BDA0002500161660000411
优选地，杂环基为4元至8元单环且具有一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
优选杂环基为：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。
若杂环基为另一(组合)基团的一部分(如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中)，则杂环基的上文定义亦适用。
若杂环基的自由价为饱和的，则获得杂环基团。
术语亚杂环基亦衍生自先前所定义的杂环基。与杂环基不同，亚杂环基为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自杂环基去除氢原子来获得。相应基团为(例如)：
哌啶基及
Figure BDA0002500161660000412
2,3-二氢-1H-吡咯基及
Figure BDA0002500161660000413
等。
若亚杂环基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-亚杂环基氨基或H2N-亚杂环基氧基中)，则亚杂环基的上文定义亦适用。
杂芳基表示具有至少一个杂芳香族环的单环杂芳香族环或多环，其与相应芳基或环烷基(环烯基)相比，代替一或多个碳原子含有一或多个彼此独立地选自氮、硫及氧的相同或不同杂原子，其中所得基团必须化学稳定。存在杂芳基的先决条件为杂原子及杂芳香族系统。
若杂芳基欲经取代，则取代可在所有携带氢的碳及/或氮原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。杂芳基自身可作为取代基经由环系统的每一适宜位置(碳及氮二者)连接至分子。杂芳基上的取代基不计为杂芳基的成员数。
杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、嗒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喏啉基、
Figure BDA0002500161660000422
啉基、酞嗪基、噁唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喏啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他实例为下文所图解说明的结构，其可经由每一携带氢的原子连接(交换氢)：
Figure BDA0002500161660000421
Figure BDA0002500161660000431
优选地，杂芳基为5元至6元单环或9元至10元二环，其各自具有1至4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
若杂芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在杂芳基氨基、杂芳基氧基或杂芳基烷基中)，杂芳基的上文定义亦适用。
若杂芳基的自由价为饱和的，则获得杂芳香族基团。
术语亚杂芳基亦衍生自先前所定义的杂芳基。与杂芳基不同，亚杂苯基为二价的且需要两个结合配偶体。在形式上，第二价为通过自杂芳基去除氢原子来获得。相应基团为(例如)：
吡咯基及
Figure BDA0002500161660000441
等。
若亚杂芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-亚杂芳基氨基或H2N-亚杂芳基氧基中)，则亚杂芳基的上文定义亦适用。
取代意指直接结合至所考虑原子的氢原子经另一原子或另一原子基团(取代基)替代。取决于起始条件(氢原子数)，可在一个原子上进行单取代或多取代。仅在取代基及欲取代原子的所允许的价彼此对应且取代产生稳定化合物(即产生不自发转化(例如通过重排、环化或消除)的化合物)时，经特定取代基的取代才为可能的。
二价取代基(例如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2等)仅可为碳原子上的取代基，而二价取代基＝O及＝NR亦可为硫上的取代基。通常，取代可通过仅在环系统处的二价取代基实施，且需要替代两个孪位氢原子(即结合至在取代之前为饱和的相同碳原子的氢原子)。因此，经二价取代基取代仅在环系统的基团-CH2-或硫原子(仅＝O基团或＝NR基团、可能一或两个＝O基团或例如一个＝O基团及一个＝NR基团，每一基团替代自由电子对)处为可能的。
立体化学/溶剂合物/水合物：除非明确指示，否则在整个说明书及随附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋物，以及不同比例的分离对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或前述任一形式的混合物(倘若存在这些异构体及对映异构体)，以及其盐(包括药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物及水合物或该化合物的盐的溶剂合物及水合物。
一般而言，实质上纯的立体异构体可根据本领域技术人员已知的合成原理来获得，例如通过分离相应混合物、通过使用立体化学上纯的起始材料及/或通过立体选择性合成。业内已知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过(例如)自光学活性起始材料开始合成及/或通过使用手性试剂来制备。
本发明的对映异构纯化合物或中间体可经由不对称合成来制备，例如通过制备且随后分离可通过已知方法(例如通过色谱分离或结晶)来分离的适当非对映异构化合物或中间体，及/或通过使用手性试剂(例如手性起始材料、手性催化剂或手性助剂)来实施。
此外，本领域技术人员已知如何自相应外消旋混合物制备对映异构纯化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应外消旋混合物，或通过使用适当拆分剂拆分外消旋混合物(例如借助外消旋化合物与光学活性酸或碱的非对映异构盐形成，随后拆分所述盐且自盐释放期望化合物)，或通过利用光学活性手性助剂试剂衍生化相应外消旋化合物，随后进行非对映异构体分离并去除手性助剂基团，或通过动力学拆分外消旋物(例如通过酶拆分)；通过在适宜条件下自镜像晶体的晶团进行镜像选择性结晶，或通过在光学活性手性助剂存在下自适宜溶剂进行(分级)结晶。
盐：词组“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内适用于与人类及动物组织接触且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实施例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐及诸如此类。
举例而言，这些盐包括来自以下的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、琥珀酸、硫酸及酒石酸。
其他药学上可接受的盐可利用来自以下的阳离子形成：氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡萄糖胺、钾、钠及叁(羟基甲基)-氨基甲烷。
本发明的药学上可接受的盐可通过习用化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过使所述化合物的游离酸或碱形式与足量的适当碱或酸于水或于有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中进行反应来制备。
除上文所提及的酸以外的(例如)可用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)亦为本发明的一部分。
在诸如以下等代表图中，
Figure BDA0002500161660000461
字母A具有环指定的功能，以使得更易于(例如)指示所讨论环与其他环的连接。
对于确定其所结合的毗邻基团及价至关重要的二价基团而言，出于清晰目的(若需要)将相应结合配偶体指示于括号中，如在以下代表图中：
Figure BDA0002500161660000462
或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-；
在诸如以下等代表图中，
Figure BDA0002500161660000463
星号指定作为取代基的各别基团的连接点。
基团或取代基通常选自多种具有相应基团名称(例如Ra、Rb等)的可选基团/取代基。若在分子的不同部分中重复使用此一基团来定义本发明的化合物，则应指出各次使用均应视为彼此完全独立。
出于本发明的目的，治疗有效量意指能够消除疾病症状或预防或缓解所述症状或延长治疗患者的存活的物质的量。
RAS家族蛋白意指包括KRAS(V-Ki-ras2克尔斯顿大鼠肉瘤病毒性致癌基因同为物)、NRAS(神经胚细胞瘤RAS病毒性致癌基因同为物)及HRAS(哈维鼠类肉瘤病毒致癌基因)及其任何突变体。
SOS1抑制剂化合物为如下化合物：其结合至SOS1并藉此防止SOS1介导的核苷酸交换，且随后降低呈GTP结合形式的RAS的含量。更特定而言，SOS1抑制剂化合物显示对SOS1的催化位点与RAS家族蛋白的结合的药理学抑制。因此，此一化合物与SOS1(例如SOS1上的催化位点)相互作用，且降低与RAS家族蛋白的结合程度(相对于在不添加SOS1抑制剂化合物的情形下的该结合)。因此，当与在不添加该抑制剂化合物的情形下所达成的结合相比，设想SOS1抑制剂化合物将与RAS家族蛋白的结合程度至少降低约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％。本文中公开测量与SOS1的催化位点结合的适宜测试系统。该化合物可以化学方式合成(例如小分子)或以微生物方式产生(例如单克隆抗体)及/或包含于(例如)样品中，例如来自(例如)植物、动物或微生物的细胞提取物。优选地，SOS1抑制剂化合物为小分子。
缩写列表
Figure BDA0002500161660000471
Figure BDA0002500161660000481
Figure BDA0002500161660000491
本发明的特征及优点自以下详细实施例将变得明显，所述详细实施例借助实施例说明本发明的原理而并不限制其范围：
本发明的化合物的制备
概述
除非另有说明，否则所有反应均在可商业获得的装置中使用在化学实验室中常用的方法来实施。将对空气及/或水分敏感的起始材料储存在保护性气体下，且在保护性气体(氮气或氩气)下实施使用其的相应反应及操作。
本发明的化合物为根据CAS规则使用软件Autonom(Beilstein)来命名。若欲通过结构式及其命名法二者代表化合物，则在冲突的情形下以结构式为准。
微波反应为在由Biotage制造的起始器/反应器中或在由CEM制造的Explorer中或在由Anton Paar制造的Synthos 3000或Monowave 3000中于密封容器(优选地2mL、5mL或20mL)中、优选地在搅拌下实施。
色谱
薄层色谱为在由Merck制造的玻璃上的现成硅胶60TLC板(含有荧光指示剂F-254)上实施。
本发明的实施例化合物的制备型高压色谱(RP HPLC)为在Agilent或Gilson系统上实施，所述系统具有由Waters(名称：SunFireTMPrep C18,OBDTM10μm,50×150mm或SunFireTMPrep C18 OBDTM5μm,30×50mm或XBridgeTMPrep C18,OBDTM10μm,50×150mm或XBridgeTMPrep C18,OBDTM5μm,30×150mm或XBridgeTMPrep C18,OBDTM5μm,30×50mm)及YMC(名称：Actus-Triart Prep C18,5μm,30×50mm)制造的管柱。
使用不同梯度的H2O/乙腈来洗脱化合物，同时对于Agilent系统而言，将5％酸性改性剂(20mL HCOOH对1L H2O/乙腈(1/1))添加至水(酸性条件)。对于Gilson系统而言，水添加0.1％HCOOH。
对于在碱性条件下Agilent系统的色谱而言，亦使用H2O/乙腈梯度，同时通过添加5％碱性改性剂(50g NH4HCO3+50mL NH3(25％于H2O中)对1L H2O)将水制成碱性。对于Gilson系统而言，如下将水制成碱性：将5mL NH4HCO3溶液(158g于1L H2O中)及2mL NH3(28％于H2O中)补充至1L H2O。
本发明的中间体及实施例化合物的超临界流体色谱(SFC)为在具有以下管柱的JASCO SFC-系统上实施：Chiralcel OJ(250×20mm,5μm)、Chiralpak AD(250×20mm,5μm)、Chiralpak AS(250×20mm,5μm)、Chiralpak IC(250×20mm,5μm)、Chiralpak IA(250×20mm,5μm)、Chiralcel OJ(250×20mm,5μm)、Chiralcel OD(250×20mm,5μm)、PhenomenexLux C2(250×20mm,5μm)。
中间体及最终化合物的分析型HPLC(反应控制)为使用由Waters(名称：XBridgeTMC18,2.5μm,2.1×20mm或XBridgeTM C18,2.5μm,2.1×30mm或Aquity UPLC BEH C18,1.7μm,2.1×50mm)及YMC(名称：Triart C18,3.0μm,2.0×30mm)及Phenomenex(名称：Luna C18,5.0μm,2.0×30mm)制造的管柱来实施。在每一情形下分析型设备亦装配有质量检测器。
HPLC-质谱法/UV-光谱法
使用HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱)产生用于表征本发明的实施例化合物的保留时间/MS-ESI+。给予在注射峰处洗脱的化合物保留时间tRet.＝0.00。
HPLC-方法(制备型)
制备型HPLC1
HPLC： 333及334帮浦
管柱： Waters X-Bridge C18 OBD,10μm,30×100mm，部件号186003930
溶剂： A：于H2O中的10mM NH4HCO3；B：乙腈(HPLC级)
检测： UV/Vis-155
流速： 50mL/min
梯度： 0.00-1.50min：1.5％B
1.50-7.50min：变化
7.50-9.00min：100％B
制备型HPLC2
HPLC： 333及334帮浦
管柱： Waters Sunfire C18 OBD,10μm,30×100mm，部件号186003971
溶剂： A：H2O+0.2％HCOOH；B：乙腈(HPLC级)+0.2％HCOOH
检测： UV/Vis-155
流速： 50mL/min
梯度： 0.00-1.50min：1.5％B
1.50-7.50min：变化
7.50-9.00min：100％B
HPLC-方法(分析型)
LCMSBAS1
HPLC： Agilent 1100系列
MS： Agilent LC/MSD SL
管柱： Phenomenex Mercury Gemini C18,3μm,2×20mm，部件号00M-4439-B0-CE
溶剂： A：于H2O中的5mM NH4HCO3/20mM NH3；B：乙腈(HPLC级)
检测： MS：正及负模式
质量范围： 120-900m/z
流速： 1.00mL/min
管柱温度： 40℃
梯度： 0.00-2.50min：5％B→95％B
2.50-2.80min：95％B
2.81-3.10min：95％B→5％B
VAB
HPLC： Agilent 1100/1200系列
MS： Agilent LC/MSD SL
管柱： Waters X-Bridge BEH C18,2.5μm,2.1×30mm XP
溶剂： A：于H2O中的5mM NH4HCO3/19mM NH3；B：乙腈(HPLC级)
检测： MS：正及负模式
质量范围： 100-1200m/z
流速： 1.40mL/min
管柱温度： 45℃
梯度： 0.00-1.00min：5％B→100％B
1.00-1.37min：100％B
1.37-1.40min：100％B→5％B
RND-FA-3.5
HPLC： Agilent Infinity-1290系列
MS： Agilent SQD-6150(API-ES+/-3000V)
MSD信号设置： 正扫描100-1000，负扫描100-1000
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于水中的0.1％甲酸；B：于乙腈中的0.1％甲酸
检测信号： UV 215nm(带宽4，参考关闭)
光谱： 范围：200-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.025min(0.5S)
注射： 0.5μL注射，在冲洗埠处洗针
流速： 0.8mL/min
管柱温度： 45℃
梯度： 0.0-0.2min：2％B
0.2-1.5min：2％B→98％B
1.5-2.6min：98％B
2.6-2.61min：98％B→2％B
2.61-3.2min：2％B
GVK_LCMS_18
HPLC： Agilent Infinity-1290系列
MS： Agilent SQD-6130(API-ES+3500V/-3000V)
MSD信号设置： 正扫描100-1200，负扫描100-1200
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于乙腈中的0.1％甲酸；B：于水中的0.1％甲酸
检测信号： UV 215/254nm(带宽4，参考关闭)
光谱： 范围：200-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.025min(0.5S)
注射： 0.5μL注射，在冲洗埠处洗针。
流速： 0.8mL/min
管柱温度： 60℃
梯度： 0.0-0.4min：97％B
0.4-2.2min：97％B→2％B
2.2-2.6min：2％B
2.6-2.61min：2％B→97％B
2.61-3.0min：97％B
GVK_LCMS_02
UPLC: Waters UPLC
MS： Micromass Triple quad(ESI)
毛细管电压： 3500
锥电压： 25至50V
脱溶剂气： 600L/h
脱溶剂温度： 350℃
MSD信号设置： 正扫描100-1000，负扫描100-1000
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于水中的0.1％甲酸；B：于乙腈中的0.1％甲酸
检测信号： UV-二极管数组
光谱： 范围：200-400nm；分辨率：1.2nm
采样率： 10点/sec
注射： 0.5μL注射，洗针
流速： 0.4mL/min
管柱温度： 35℃
梯度： 0.0-0.5min：5％B
0.5-2.0min：50％B
2.0-3.5min：100％B
3.5-5.0min：100％B→5％B
5.0-5.50min：5％B
GVK_LCMS_31
HPLC： Agilent Infinity-1290系列
MS： Agilent-6130四级杆LCMS(ESI/APCI，多模式+3500V/-3000V)
充电电压： 2000
Fragmenter：50至70
电晕电压： 4μamp
脱溶剂温度： 300℃
脱溶剂气： 600L/h
MSD信号设置： 正扫描100-1200，负扫描100-1200
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于乙腈中的0.1％甲酸；B：于水中的0.1％甲酸
检测信号： UV 215nm(带宽4，参考关闭)；UV 254nm(带宽4，参考关闭)
光谱： 范围：200-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.025min(0.5S)
注射： 0.5μL注射，在冲洗埠处洗针
流速： 0.8mL/min
管柱温度： 50℃
梯度： 0.0-0.2min：2％A
0.2-2.3min：98％A
2.3-3.4min：98％A→2％A
3.4-3.41min：2％A
3.41-3.5min：2％A
GVK_LCMS_34
HPLC： Agilent Infinity-1290系列
MS： Agilent-6130四级杆LCMS(APCI-ES+3500V/-3500V)
锥电压： 25至50V
脱溶剂气： 600L/h
脱溶剂温度： 350℃
MSD信号设置： 正扫描100-1000，负扫描100-1000
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于水中的0.1％甲酸；B：于乙腈中的0.1％甲酸
检测信号： UV 215nm(带宽4，参考关闭)；UV 254nm(带宽16，参考关闭)
光谱： 范围：190-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.05min(0.5S)
注射： 0.5μL注射，在冲洗埠处洗针
流速： 0.8mL/min
管柱温度： 60℃
梯度： 0.0-0.4min：2％B
0.4-2.2min：2％B→98％B
2.2-2.6min：98％B
2.6-2.61min：98％B→2％B
2.61-3.0min：2％B
GVK_LCMS_35
UPLC： Waters Acquity UPLC H-Class系统
MS： Waters SQ检测器2(ESI)；
毛细管电压： 3.50kV
锥电压： 50V
脱溶剂气： 750L/h
脱溶剂温度： 350℃
MSD信号设置： 正扫描100-1200，负扫描100-1200
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于乙腈中的0.05％甲酸；B：于水中的0.05％甲酸
检测信号： UV-二极管数组
光谱： 范围：200-400nm；分辨率：1.2nm
采样率： 10点/sec
注射： 0.5μL注射，注射前洗涤15sec且注射后洗涤20sec
流速： 0.6mL/min
管柱温度： 35℃
梯度： 0.0-0.3min：97％B
0.3-2.2min：97％B→2％B
2.2-3.30min：2％B
3.30-4.50min：2％B→97％B
4.51-5.50min：97％B
GVK_LCMS_21
LC： Agilent Infinity 1290系列
MS： Agilent 6130四级杆lcms(SQ)
MSD信号设置： 正/负扫描80-1200
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：水+0.1％甲酸；B：乙腈(HPLC级)+0.1％甲酸
检测信号： UV 215/254nm(带宽4，参考关闭)
光谱： 范围：200-400nm；步长：2.0nm
峰宽： >0.01min(0.2s)
注射： 0.5μL标准注射
流速： 0.8mL/min
管柱温度： 60℃
梯度： 0.0-0.2min：3％B
0.2-1.5min：3％B→95％B
1.5-2.5min：95％B
2.5-2.6min：95％B→3％B
2.6-3.2min：3％B
GVK_LCMS_22
HPLC： Agilent Infinity-1290系列
MS： Agilent SQD-6150(API-ES+/-3000V)
MSD信号设置： 正扫描100-1000，负扫描100-1000
管柱： Aquity BEH C18,2.1×50mm,1.7μm
洗脱液： A：于水中的0.1％甲酸；B：于乙腈中的0.1％甲酸
检测信号： UV 215nm(带宽4，参考关闭)
光谱： 范围：200-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.025min(0.5S)
注射： 0.5μL注射，在冲洗埠处洗针
流速： 0.8mL/min
管柱温度： 45℃
梯度： 0.0-0.2min：2％B
0.2-1.5min：2％B→98％B
1.5-2.6min：98％B
2.6-2.61min：98％B→2％B
2.61-3.2min：2％B
D_LC_SSTD
HPLC： Agilent 1100/1200(二元帮浦1)
管柱： (Waters)XBridge BEH C18,30×3.0mm；2.5μm
洗脱液： A：于水中的0.2％甲酸；B：乙腈
检测信号： UV 254nm(带宽4，参考550nm，带宽100)
光谱： 范围：190-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.01min
注射： 1.0μL
流速： 2.30mL/min
管柱温度： 50℃
梯度： 0.1-1.4min：97％A→100％B
1.4-1.6min： 100％B
1.6-1.8min： 100％B→97％A
D_LC_BSTD
HPLC： Agilent 1100/1200(二元帮浦1)
管柱： (Waters)XBridge BEH C18,30×3.0mm；2.5μm
洗脱液： A：于水中的0.2％氨(25％)；B：乙腈
检测信号： UV 254nm(带宽4，参考550nm，带宽100)
光谱： 范围：190-400nm；步长：2nm
峰宽： >0.01min
注射： 1.0μL
流速： 2.00mL/min
管柱温度： 50℃
梯度： 0.1-1.4min：97％A→100％B
1.4-1.6min： 100％B
1.6-1.8min： 100％B→97％A
GVK_LCMS_19
RRLC： Agilent RRLC
MS： Agilent SQD
毛细管电压： 3.50kV
锥电压： 25至50V
脱溶剂气： 600L/h
脱溶剂温度： 350℃
管柱： XBridge C18,4.6×75mm,3.5μm
洗脱液： A：10mM乙酸铵；B：乙腈
流速： 2.0mL/min
管柱温度： 35℃
梯度： [时间(min)/B％]：0/10、0.2/10、2.5/75、3.0/100、4.8/100、5.0/10
GVK_LCMS_41
UPLC： Waters Acquity-UPLC
MS： SQ检测器-2
毛细管电压： 3.50kV
锥电压： 50V
脱溶剂气： 750L/h
脱溶剂温度： 350℃
管柱： AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm,2.1×50mm
洗脱液： A：于乙腈中的0.07％甲酸；B：于水中的0.07％甲酸
流速： 0.6mL/min
管柱温度： 35℃
梯度： [时间(min)/B％]：0/97、0.3/97、2.2/2、3.3/2、4.5/2、4.51/97
本发明的化合物及中间体为通过下文所阐述的合成方法来制备，其中通式的取代基具有上文所给出的含义。所述方法意欲说明本发明，而非限制其标的物及所述实施例所主张化合物的范围。倘若未阐述起始化合物的制备，则其可商业获得或其合成阐述于先前技术中或其可类似于本文所阐述的已知先前技术化合物或方法来制备，即合成所述化合物为有机化学家所熟知。文献中所阐述的物质可根据已公开的合成方法来制备。
本发明的化合物(I)的一般反应方案及合成途径汇总
方案1：
Figure BDA0002500161660000601
本发明的化合物(I)可利用方案1中所绘示的合成途径逐步制备。
缩醛A-2可经由相应醛A-1的缩醛化来制备。
A-7可经由不同途径来制备：
一种方法开始为利用经取代或未经取代的丙二酸酯对A-2进行亲核芳香族取代以提供中间体A-3(引入R2)。使中间体A-3进行去羧作用产生A-4，A4在亲核芳香族取代中利用构建单元B-5(参见下文)进行转化。使所得酯A-5皂化且随后利用构建单元C-1(引入R1)进行酰胺化在单一步骤中提供中间体A-7。
在替代方法中，利用经取代或未经取代的丙二酸酯(引入R2)转化化合物A-2，且然后利用构建单元B-5(参见下文)进行处理以在单一步骤中得到化合物A-5。使所得酯A-5皂化且随后利用构建单元C-1(引入R1)进行酰胺化，提供中间体A-7。
另一途径开始为利用经取代或未经取代的丙二酸酯(引入R2)对A-2进行亲核芳香族取代，之后利用构建单元B-5(参见下文)进行亲核芳香族取代以在单一步骤中提供化合物A-6。通过使二酯A-6皂化、原位去羧且随后利用构建单元C-1(引入R1)进行酰胺化在单一步骤中达成使A-6直接转化成A-7。
最终化合物(I)可通过使缩醛A-7去保护并环化来制备。化合物(I)可在方案1中未绘示的可选步骤(尤其在R1及R2中)中进一步衍生化以获得其他/额外化合物(I)。
因此，本发明的一个方面为如本文所定义的化合物(I)的制造，其包含使如本文所定义的化合物A-7死循环；任选进一步包含使如本文所定义的化合物A-5与如本文所定义的胺C-1反应；任选进一步包含使如本文所定义的化合物A-4与如本文所定义的化合物B-5反应；任选进一步包含使如本文所定义的化合物A-3反应以获得如本文所定义的化合物A-4；任选进一步包含使如本文所定义的化合物A-2反应以获得如本文所定义的化合物A-3，任选进一步包含使如本文所定义的化合物A-1反应以获得如本文所定义的化合物A-2。
方案2：
Figure BDA0002500161660000621
或者，本发明的化合物(I)可利用方案2中所绘示的合成途径逐步制备。
自β-氧代基二酯E-1起始，相应α,β-二氧代基酯E-3可经由与DMF-缩醛反应获得的中间体E-2来制备。利用胺C-1的死循环产生羟基吡啶酮环E-4。在利用酰胺将羟基转移至相应磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，E-5)之后，钯催化的交叉偶合产生吡啶酮酰胺E-6，其容许进行第二死循环以获得期望的二环吡啶并嘧啶-二酮支架(E-7)。由此获得的E-7可经活化(利用例如六氯环三磷氮烯、SOCl2、POCl3等)以与构建单元B-5反应，从而得到本发明的最终化合物(I)(其亦可在额外步骤中衍生化)。
因此，本发明的一个方面为如本文所定义的化合物(I)的制造，其包含利用选自六氯环三磷氮烯、SOCl2及POCl3的试剂使如本文所定义的化合物E-7活化且使经活化的E-7与如本文所定义的化合物B-5反应；任选进一步包含使如本文所定义的化合物E-6反应以获得如本文所定义的化合物E-7；任选进一步包含使如本文所定义的化合物E-5与如本文所定义的酰胺R3-CONH2反应；任选进一步包含使如本文所定义的化合物E-4反应以获得如本文所定义的化合物E-5；任选进一步包含使如本文所定义的化合物E-3与如本文所定义的胺C-1反应；任选进一步包含使如本文所定义的化合物E-2反应以获得如本文所定义的化合物E-3；任选进一步包含使如本文所定义的化合物E-1反应以获得如本文所定义的化合物E-2。
方案3：
Figure BDA0002500161660000631
构建单元B-5可以方案3中所绘示的合成起始来逐步制备。
(杂)芳基乙胺系统B-5可自(杂)芳基溴化物B-1来制备，该(杂)芳基溴化物B-1经由金属催化的交叉偶合转化成相应乙酰基(杂)芳基B-2。手性亚磺酰胺B-3形成之后为立体选择性还原以提供B-4。最终，亚磺酰胺的裂解提供期望的手性(杂)芳基乙胺B-5。
或者，乙酰基(杂)芳基B-2可镜像选择性地还原为相应醇B-6，其然后转变成叠氮化物B-7且可进而经氢化以获得手性构建单元B-5。
因此，本发明的一个方面为如本文所定义的化合物B-5的制造，其包含使如本文所定义的化合物B-7还原；任选进一步包含使如本文所定义的化合物B-6反应以获得如本文所定义的化合物B-7；任选进一步包含使如本文所定义的化合物B-2还原以获得如本文所定义的化合物B-6。
中间体A-2的合成
用于合成A-2a的实验程序
Figure BDA0002500161660000641
向A-1a(150.00g,785.28mmol,1.0当量)于苯(1500mL)中的搅拌溶液添加乙二醇(48.69g,785.28mmol,1.0当量)及催化量的对甲苯磺酸(13.51g,78.53mmol,0.1当量)。使反应混合物回流，直至观察到起始材料的完全转化为止。使溶剂在减压下蒸发，用DCM稀释残余物并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(洗脱液：于己烷中的10％乙酸乙酯)进行进一步纯化产生期望产物A-2a。
以下中间体A-2(表1)可自不同嘧啶A-1起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-2。
表1：
Figure BDA0002500161660000642
中间体A-3的合成
用于合成A-3a的实验程序
Figure BDA0002500161660000643
将A-2a(80.00g,340.33mmol,1.0当量)溶解于DMSO(400mL)中，且利用碳酸铯(220.53g,680.66mmol,2.0当量)及丙二酸二甲酯(49.42g,374.36mmol,1.1当量)进行处理。将所得混合物加热至80℃持续10小时。在起始材料完全转化之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物且倾倒于冰冷水上。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并并用0.1N甲酸水溶液洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(洗脱液：于己烷中的30％乙酸乙酯)进行进一步纯化产生期望产物A-3a。
以下中间体A-3(表2)可自不同嘧啶A-2起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-3。
表2：
Figure BDA0002500161660000651
用于合成A-3c的实验程序
Figure BDA0002500161660000652
将2-氟-丙二酸二甲基酯(72.30g,481.99mmol,1.1当量)于无水DMF(300mL)中的搅拌溶液冷却至5℃，且利用氢化钠(20.16g,876.35mmol,2.0当量)进行逐份处理。在室温下搅拌10分钟之后，添加溶解于DMF(50mL)中的A-2a(103.00g,438.17mmol,1.0当量)，且将所得混合物再搅拌2小时。完全转化之后，将反应混合物倾倒于冰冷水上，且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(洗脱液：于己烷中的15％乙酸乙酯)进行进一步纯化产生期望产物A-3c(HPLC方法：GVK_LCMS_31；tret＝1.756min；[M+H]+＝350)。
中间体A-4的合成
用于合成A-4a的实验程序
Figure BDA0002500161660000661
将A-3a(40.00g,120.95mmol,1.0当量)于DMSO(120mL)中的搅拌溶液用氯化锂(20.32g,483.79mmol,4.0当量)处理，且加热至120℃持续2小时。在起始材料完全转化之后，用乙醚稀释所得反应混合物且倾倒于冰冷水上。用乙醚萃取水层，将有机层合并，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过碱性反相色谱(洗脱液：于水中的20％乙腈)及正相色谱(于己烷中的18％乙酸乙酯)进行进一步纯化产生期望产物A-4a。
以下中间体A-4(表3)可自不同嘧啶A-3起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-4。
表3：
Figure BDA0002500161660000662
Figure BDA0002500161660000671
中间体A-5的合成
用于合成A-5a的实验程序
Figure BDA0002500161660000672
将A-4a(3135mg,11.50mmol,1.5当量)及B-5a(1450mg,7.67mmol,1.0当量)溶解于无水DMSO(10mL)中，且添加DIPEA(2670μL,15.33mmol,2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时，直至达成B-5a的完全转化为止。将反应混合物过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的25％至65％乙腈)纯化滤液，得到期望产物A-5a。
以下中间体A-5(表4)可自不同嘧啶A-4及胺B-5起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-5。
表4：
Figure BDA0002500161660000673
Figure BDA0002500161660000681
Figure BDA0002500161660000691
Figure BDA0002500161660000701
Figure BDA0002500161660000711
Figure BDA0002500161660000721
用于合成A-5v的实验程序
Figure BDA0002500161660000731
将A-2b(500mg,2.262mmol,1.0当量)于无水DMSO(4.0mL)中的溶液用2-氟-丙二酸二甲基酯(281μL,2.262mmol,1.0当量)及碳酸钠(360mg,3.393mmol,1.5当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌4d，直至观察到起始材料的完全转化为止。添加三乙胺(627μL,4.524mmol,2.0当量)及B-5a(642mg,3.393mmol,1.5当量)，且将反应混合物在80℃下再搅拌16小时。完全转化之后，用NaHCO3水溶液使反应淬灭，并用DCM萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的15％至85％乙腈)进行进一步纯化产生期望产物A-5v(HPLC方法：VAB,tret＝0.945min；[M+H]+＝430.3)。
中间体A-6的合成
用于合成A-6a的实验程序
Figure BDA0002500161660000732
将A-2a(50mg,0.213mmol,1.0当量)溶解于DMSO(0.5mL)中，且利用2-氟-丙二酸二甲基酯(27μL,0.221mmol,1.0当量)及碳酸钾(58.8mg,0.425mmol,2.0当量)进行处理。将所得混合物在100℃下搅拌5分钟，直至观察到起始材料的完全转化为止。添加三乙胺(89μL,0.639mmol,3.0当量)及B-5a(60.2mg,0.318mmol,1.5当量)，且将反应混合物在60℃下再搅拌3小时。将反应混合物过滤，且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的35％至75％乙腈)纯化滤液，得到期望产物A-6a。
以下中间体A-6(表5)可自不同嘧啶A-5起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-6。
表5：
Figure BDA0002500161660000741
中间体A-7的合成
用于合成A-7a的实验程序
Figure BDA0002500161660000742
A-5a(200.0mg,0.470mmol,1.0当量)将溶解于DMSO(2mL)及ACN(1mL)。添加氢氧化钠水溶液(20％,313μL,1.881mmol,4当量)，且将所得混合物搅拌30分钟，直至观察到起始材料的完全转化为止。添加三乙胺(130μL,0.933mmol,2.0当量)、1-甲基-环丙胺盐酸盐(62.8mg,0.583mmol,1.3当量)及HATU(266.3mg,0.700mmol,1.5当量)，且将所得混合物搅拌20分钟，直至观察到完全转化为止。添加水并用DCM稀释该混合物。用DCM萃取水层，将有机层合并并经硫酸镁干燥。所得粗产物A-7a可不经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体A-7(表6)可自不同嘧啶A-5起始且与各种胺C-1或其相应盐偶合以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-7。
表6：
Figure BDA0002500161660000751
Figure BDA0002500161660000761
Figure BDA0002500161660000771
Figure BDA0002500161660000781
Figure BDA0002500161660000791
Figure BDA0002500161660000801
Figure BDA0002500161660000811
Figure BDA0002500161660000821
Figure BDA0002500161660000831
Figure BDA0002500161660000841
Figure BDA0002500161660000851
Figure BDA0002500161660000861
Figure BDA0002500161660000871
Figure BDA0002500161660000881
Figure BDA0002500161660000891
Figure BDA0002500161660000901
Figure BDA0002500161660000911
Figure BDA0002500161660000921
Figure BDA0002500161660000931
Figure BDA0002500161660000941
Figure BDA0002500161660000951
Figure BDA0002500161660000961
Figure BDA0002500161660000971
Figure BDA0002500161660000981
Figure BDA0002500161660000991
Figure BDA0002500161660001001
Figure BDA0002500161660001011
Figure BDA0002500161660001021
Figure BDA0002500161660001031
Figure BDA0002500161660001041
Figure BDA0002500161660001051
用于合成A-7dp的实验程序
Figure BDA0002500161660001052
将A-6a(16.0mg,0.032mmol,1.0当量)溶解于DMSO(1.5mL)中。添加氢氧化钠水溶液(20％,16μL,0.096mmol,3.0当量)，且将所得混合物搅拌30分钟，直至观察到起始材料的完全转化为止。添加三乙胺(8.5μL,0.061mmol,2.0当量)、1-氟甲基-环丙胺盐酸盐(4.8mg,0.038mmol,1.3当量)及HATU(17.3mg,0.045mmol,1.5当量)，且将所得混合物搅拌20分钟，直至观察到完全转化为止。添加水并用DCM稀释该混合物。用DCM萃取水层，将有机层合并并经硫酸镁干燥。所得粗产物A-7dp可不经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体A-7(表7)可自不同嘧啶A-6起始且与各种胺C-1或其相应盐偶合以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物A-7。
表7：
Figure BDA0002500161660001061
Figure BDA0002500161660001071
中间体B-1的合成
用于合成D-2a的实验程序
Figure BDA0002500161660001081
在0℃下向D-1a(20.00g,172.24mmol,1.0当量)于DCM(200mL)中的搅拌溶液添加EDCI(49.35g,258.37mmol,1.5当量)、三乙胺(26.14g,258.37mmol,1.5当量)、DMAP(0.21g,1.72mmol,0.01当量)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(25.20g,258.37mmol,1.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，将1N HCl添加至该反应混合物。用EtOAc萃取水层，将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(于己烷中的5％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物D-2a。
以下中间体D-2(表8)可自不同酸D-1起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物D-2。
表8：
Figure BDA0002500161660001082
用于合成D-3a的实验程序
Figure BDA0002500161660001083
在-15℃下向D-2a(150mg,0.942mmol,1.0当量)于THF(5mL)中的搅拌溶液缓慢添加3-溴苯基溴化镁(0.5N,2.26mL,1.130mmol,1.2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。在起始材料完全转化之后，添加水。用EtOAc萃取水层，将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(洗脱液：于己烷中的10％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物D-3a。
用于合成D-3b的实验程序
Figure BDA0002500161660001091
将1,3-二溴-2-氟-苯(15.95g,62.82mmol,1.0当量)于无水THF(100mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(1.6N,47.1mL,75.36mmol,1.2当量)，且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。缓慢添加溶解于THF(40mL)中的D-2b(10.00g,62.82mmol,1.0当量)。完全转化之后，添加饱和氯化铵水溶液。用EtOAc萃取水层，将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱在硅胶(梯度洗脱：于石油醚中的10％至20％乙酸乙酯)上纯化粗产物，从而产生期望产物D-3b。
以下中间体D-3(表9)可自不同酰胺D-2起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物D-3。
表9：
Figure BDA0002500161660001092
用于合成B-1a的实验程序
Figure BDA0002500161660001101
在0℃下向D-3d(150g,738.89mmol,1.0当量)于DCM(1.5L)中的搅拌溶液缓慢添加三氟化二乙基氨基硫(178.64g,1108.33mmol,1.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水。用EtOAc萃取水层，将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物B-1a不经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体B-1(表10)可自不同溴苯D-3起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物B-1。
表10：
Figure BDA0002500161660001102
用于合成D-5a的实验程序
Figure BDA0002500161660001111
在室温下向溴二氟乙酸乙酯(126.50g,623mmol,2.5当量)于DMSO(225mL)中的搅拌溶液添加铜粉(39.26g,623mmol,2.5当量)。1小时后，添加B-1f(75.00g,249.26mmol,1.0当量)，且将所得混合物加热至70℃并再搅拌3小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc。通过过滤去除不溶物，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱(梯度洗脱：于石油醚中的0％至10％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物D-4a。
用于合成B-1g的实验程序
Figure BDA0002500161660001112
在0℃下向D-4a(100.00g,336.62mmol,1.0当量)于无水甲苯(1L)中的搅拌溶液缓慢添加甲基溴化镁(1N,1.34L,1340mmol,4.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在起始材料完全转化之后，添加饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱(于己烷中的25％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物B-1g。
用于合成D-5a的实验程序
Figure BDA0002500161660001113
将B-1h(480.00g,2274mmol,1.0当量)及乙烷-1,2-二硫醇(213.78g,2274mmol,1.0当量)溶解于甲苯(5L)中，在室温下添加TsOH(78.24g,454.9mmol,0.2当量)，且将所得混合物加热至回流持续24小时。在起始材料完全转化之后，添加10％NaOH水溶液，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱(梯度洗脱：于石油醚中的0％至10％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物D-5a。
用于合成B-1i的实验程序
Figure BDA0002500161660001121
在-70℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(793.8g,2785mmol,4.0当量)于DCM(1.5L)中的搅拌溶液添加HF-吡啶(70％,800mL,30800mmol,44当量)。向此混合物逐滴添加溶解于DCM(0.5L)中的D-5a(200.00g,696.28mmol,1.0当量)。将温度保持在-60℃以下持续4小时，且然后将所得混合物在室温下再搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，添加2N NaOH水溶液及30％NaHSO3水溶液。将有机层用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶(梯度洗脱：于石油醚中的0％至3％乙酸乙酯)上纯化粗产物，从而产生期望产物B-1i。
用于合成B-1j的实验程序
Figure BDA0002500161660001122
将B-1i(140.00g,448.79mmol,1.0当量)溶解于DCM(1.5L)中，且在0℃下添加DBU(102.32g,673.19mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。在起始材料完全转化之后，将该混合物用DCM稀释，用0.5N HCl水溶液、水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱(梯度洗脱：于石油醚中的0％至10％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物B-1j。
用于合成B-1k的实验程序
Figure BDA0002500161660001131
在0℃下向B-1j(130.00g,562.68mmol,1.0当量)及2-硝基苯磺酰氯(124.35g,562.68mmol,1.0当量)于乙腈(1.3L)中的搅拌溶液缓慢添加K3PO4(23.86g,112.54mmol,0.2当量)及水合肼(56.27g,1125.36mmol,2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。在起始材料完全转化之后，添加水，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶(梯度洗脱：于石油醚中的0％至5％乙酸乙酯)上纯化粗产物，从而产生期望产物B-1k。
中间体B-2的合成
用于合成B-2a的实验程序
Figure BDA0002500161660001132
将B-1a(125.0g,555.54mmol,1.0当量)溶解于无水1,4-二噁烷(1.2L)中。添加三乙胺(140.27mL,1388.85mmol,2.5当量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(240.66g,666.65mmol,1.2当量)，且将所得溶液用氩吹扫15分钟。添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.90g,5.6mmol,0.01当量)，且将反应混合物在高压釜中加热至100℃持续16小时。在起始材料完全转化之后，使反应混合物冷却至室温，且利用1N HCl进行处理并再搅拌16小时。用EtOAc萃取水层，使合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下去除。粗产物B-2a不经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体B-2(表11)可自不同溴苯B-1起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物B-2。
表11：
Figure BDA0002500161660001141
用于合成D-6a的实验程序
Figure BDA0002500161660001142
在室温下向B-2i(80.00g,368.60mmol,1.0当量)于THF(800mL)中的搅拌溶液添加TMS-乙炔(54.31g,552.94mmol,1.5当量)、三乙胺(111.69g,1105.84mmol,3.0当量)、CuI(4.034g,36.86mmol,0.1当量)及Pd(PPh3)2Cl2(25.88g,36.87mmol,0.1当量)。将所得混合物加热至回流持续16小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(梯度洗脱：于己烷中的0％至10％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物D-6a。
用于合成B-2j的实验程序
Figure BDA0002500161660001151
在室温下向D-6a(60.00g,256.04mmol,1.0当量)于DCM(1.2L)及甲醇(1.2L)中的搅拌溶液添加碳酸钾(353.87g,2560.38mmol,10.0当量)。将所得混合物搅拌2小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水且用DCM萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(梯度洗脱：于己烷中的20％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物B-2j。
用于合成B-2k的实验程序
Figure BDA0002500161660001152
于铁氟龙(teflon)烧瓶中将B-2j(98.00g,604.34mmol,1.0当量)溶解于1,1,1,3,3,3-六氟丙醇(500mL)中。添加HF-吡啶(70％,250mL,9625mmol,16当量)，且将烧瓶密封。将所得混合物在室温下搅拌3d。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(梯度洗脱：于己烷中的0％至20％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物B-2k。
用于合成D-8a的实验程序
Figure BDA0002500161660001161
在-78℃下向D-7a(120.00g,479.98mmol,1.0当量)于THF(1.2L)中的搅拌溶液逐滴添加甲基溴化镁(1N,720mL,720.00mmol,1.5当量)。将所得混合物在相同温度下搅拌3小时。在起始材料完全转化之后，添加饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱在硅胶(梯度洗脱：于石油醚中的0％至10％乙酸乙酯)上纯化粗产物，从而产生期望产物D-8a。
用于合成B-2l的实验程序
Figure BDA0002500161660001162
在室温下向D-8a(24.00g,90.21mmol,1.0当量)于乙腈(240mL)中的搅拌溶液添加四丙基过钌酸铵(3.166g,9.01mmol,0.1当量)及4-甲基吗啉N-氧化物(15.83g,135.30mmol,1.5当量)。将所得混合物在相同温度下搅拌4小时。在起始材料完全转化之后，通过过滤去除不溶物并将滤液在减压下浓缩。通过色谱在硅胶(梯度洗脱：于石油醚中的0％至5％乙酸乙酯)上纯化粗产物，从而产生期望产物B-2l。
用于合成D-9a的实验程序
Figure BDA0002500161660001163
在室温下向B-2l(22.00g,83.32mmol,1.0当量)于DMSO(220mL)中的搅拌溶液添加溴二氟乙酸乙酯(50.74g,249.95mmol,3.0当量)及铜粉(15.75g,250.00mmol,3.0当量)。将所得混合物加热至80℃并搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及乙醚。通过过滤去除不溶物，并用乙醚萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱(梯度洗脱：于石油醚中的0％至3％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物D-9a。
用于合成B-2m的实验程序
Figure BDA0002500161660001171
在氩气氛下将D-10a(20.00g,121.98mmol,1.0当量)及2,2,2-三氟碘乙烷(51.23g,243.95mmol,2.0当量)添加至叁(二亚苄基丙酮)-二钯(7.819g,8.54mmol,0.1当量)、xantphos(7.05g,12.20mmol,0.1当量)及碳酸铯(118.93g,365.94mmol,3.0当量)于THF(200mL)中的搅拌悬浮液。将所得混合物搅拌1分钟，且然后于密封管中加热至80℃持续12小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物，从而产生期望产物B-2m。
中间体B-3的合成
用于合成B-3a的实验程序
Figure BDA0002500161660001172
将B-2a(170.00g,903.53mmol；1.0当量)溶解于THF(1.7L)中。在室温下添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(164.13g；1355.33mmol；1.5当量)及四乙醇钛(618.03g,2710.66mmol；3.0当量)，且将所得反应混合物加热至80℃持续16小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物B-3a不经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体B-3及D-10(表12)可自不同苯乙酮B-2及D-9起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表12：
Figure BDA0002500161660001181
Figure BDA0002500161660001191
Figure BDA0002500161660001201
中间体B-4的合成
用于合成B-4a的实验程序
Figure BDA0002500161660001202
将B-3a溶液(170.00g,583.53mmol；1.0当量)溶解于THF(1.7L)中且冷却至0℃。添加硼氢化钠(21.59g；583.51mmol；1.0当量)，且将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱(梯度洗脱：于石油醚中的33％乙酸乙酯)纯化粗产物，从而产生期望产物B-4a。
以下中间体B-4(表13)可自不同亚磺酰胺B-3起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物B-4。
表13：
Figure BDA0002500161660001203
Figure BDA0002500161660001211
Figure BDA0002500161660001221
用于合成B-4n的实验程序
Figure BDA0002500161660001222
将D-11a溶液(26.00g,71.55mmol；1.0当量)溶解于冷却至-78℃的THF(260mL)及水(5mL)中。添加硼氢化钠(8.156g；214.63mmol；3.0当量)，且使所得反应混合物升温至室温并搅拌4小时。在起始材料完全转化之后，添加冰水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过反相色谱纯化粗产物，从而产生期望产物B-4n。
用于合成B-4o的实验程序
Figure BDA0002500161660001231
在室温下向B-4n(5.00g,15.46mmol,1.0当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(15.12g,46.38mmol,3.0当量)及18-冠-6(2.04g,7.73mmol,0.5当量)。将所得混合物加热至80℃持续16小时。在起始材料完全转化之后，添加水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(于己烷中的80％EtOAc)及反相色谱纯化粗产物，产生期望产物B-4o。
用于合成B-4p的实验程序
Figure BDA0002500161660001232
在室温下向B-4n(1.00g,3.09mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液添加叔丁醇钾(0.52g,4.64mmol,1.5当量)及18-冠-6(2.04g,7.73mmol,0.5当量)。使所得混合物升温至80℃持续16小时。在起始材料完全转化之后，添加水及EtOAc，并用EtOAc萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过HPLC纯化粗产物，产生期望产物B-4p。
中间体B-6的合成
用于合成B-6a的实验程序
Figure BDA0002500161660001241
将苯乙酮B-2n(5.00g,24.3mmol,1.0当量)溶解于甲苯(15mL)及2-甲基四氢呋喃(5.0mL)中。添加叔戊醇钠(281μL,50％于甲苯中，1.21mmol,5mol％)，且将反应混合物用Ar气氛吹扫。将(R)-RUCY-Xyl-BINAP(58.0mg,49.0μmol,0.2mol％)添加至该反应混合物。向反应混合物中装填氢气氛(3巴)并在室温下搅拌19小时，直至达成B-2n的完全转化为止。将反应用EtOAc(50mL)稀释并用水(1×50mL)、HCl水溶液(1×10mL,1.0M)及水(1×50mL)洗涤。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到期望产物。
以下中间体B-6(表14)可自不同苯乙酮B-2起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表14：
Figure BDA0002500161660001242
中间体B-5的合成
用于合成B-5a的实验程序
Figure BDA0002500161660001251
将B-4a(13.20g,45.00mmol；1.0当量)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液冷却至0℃，且利用于1,4-二噁烷中的4N HCl(50.00mL,200.00mmol,4.4当量)进行处理。将反应混合物搅拌3小时。在起始材料完全转化之后，将该反应混合物在减压下浓缩，过滤沉淀物并用乙醚洗涤，以获得呈HCl盐的期望产物B-5a。
以下苄胺B-5(表15)可自不同亚磺酰胺B-4起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物B-5且作为HCl盐分离出。
表15：
Figure BDA0002500161660001252
Figure BDA0002500161660001261
Figure BDA0002500161660001271
用于合成B-5k的实验程序(替代)
Figure BDA0002500161660001272
将醇B-6a(2.00g,9.61mmol,1.0当量)溶解于无水甲苯(20mL)中。随后添加二氮杂双环十一烯(1.73mL,11.5mmol,1.2当量)及叠氮膦酸二苯基酯(2.28mL,10.6mmol,1.1当量)。将反应混合物在40℃下搅拌18小时，直至达成B-6a的完全转化为止。使反应混合物冷却至室温，并用Na2CO3水溶液(2×10mL)洗涤有机层。由此获得的叠氮化物B-7a不经分离，但在下一步骤中直接转化。
Pd/C(200mg,10％w/w,10％Pd)将添加至有机层。向反应混合物中装填H2气氛(10巴)并搅拌24小时，直至达成B-7a的完全转化为止。将反应过滤并将挥发性物质在真空中去除。将残余物溶解于甲基叔丁基醚(30mL)中，且利用于二噁烷中的HCl(4.8mL,4M)进行处理。将白色沉淀物过滤，用甲基叔丁基醚(20mL)洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物B-5k。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
以下中间体B-5(表16)可自不同醇B-6起始经由叠氮化物B-7以类似方式获得。
表16：
Figure BDA0002500161660001281
中间体C-1的合成
用于合成D-13a的实验程序
Figure BDA0002500161660001291
在0℃下向D-12a(6.50g,35.093mmol,1.0当量)于DCM(100mL)中的搅拌溶液逐滴添加三氟化二乙基氨基硫(8.48g,52.67mmol,1.5当量)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，添加饱和NaHCO3水溶液。用DCM萃取水层，将有机层合并，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过色谱在硅胶(梯度洗脱：于石油醚中的0％至12％乙酸乙酯)上纯化粗产物，从而产生期望产物D-13a。
用于合成C-1a的实验程序。
Figure BDA0002500161660001292
在0℃下向D-13a(2.40g,11.582mmol,1.0当量)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液添加于1,4-二噁烷中的4N HCl(10mL,40.00mmol,3.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，将反应混合物在减压下浓缩。将N-戊烷添加至粗产物。将固体材料过滤并用正戊烷洗涤，产生呈HCl盐的期望产物C-1a。
用于合成D-15a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001293
将氨基酸D-14a(2.00g,19.7mmol,1.0当量)及邻苯二甲酸酐(2.92g,19.7mmol,1.0当量)悬浮于乙酸(20mL)中。使反应混合物回流，且将所获得的溶液在此温度下搅拌3小时。使反应混合物冷却至0℃，同时产物D-15a结晶。添加水(20mL)，且将反应混合物在此温度下搅拌1小时。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物。若需要，则通过色谱进一步纯化粗产物(tret＝1.03min；[M-H]+＝230.0；HPLC方法D_LC_SSTD)。
用于合成D-16a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001301
将酸D-15a(2.00g,8.6mmol,1.0当量)悬浮于甲苯(10mL)及N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中。在室温下添加亚硫酰氯(1.08g,9.1mmol,1.05当量)，然后使反应混合物回流，且将所获得的溶液在此温度下搅拌3小时，直至达成D-15a的完全转化为止(利用苄胺淬灭)。使反应混合物冷却至室温，同时产物D-16a结晶。添加庚烷(10mL)，且使反应混合物进一步冷却至5℃并在此温度下搅拌1小时。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物。若需要，则通过色谱进一步纯化粗产物(tret＝1.27min；[M+H]+＝246/247/248；HPLC方法D_LC_SSTD，在用苄胺淬灭后为苄基酰胺；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.70-1.85(m,2H),2.10-2.31(m,2H),7.64-8.11(m,4H)。
用于合成D-17a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001302
将酰氯D-16a(2.00g,8.0mmol,1.0当量)及10％Pd/C(无水，100mg,5％w/w)悬浮于四氢呋喃(12mL)及2,6-二甲基吡啶(1.03g,9.6mmol,1.2当量)中。将反应混合物在3巴及30℃下氢化。20小时后，添加额外催化剂(25mg)，且再继续氢化24小时。此后，将反应混合物过滤且将滤液蒸发。使残余物在甲苯与NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，且再次用NaHCO3溶液洗涤并最后用柠檬酸溶液洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。若需要，则通过色谱进一步纯化粗产物(tret＝1.26min；[M+H]+＝216；HPLC方法D_LC_BSTD)。
用于合成D-18a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001311
将醛D-17a(2.00g,9.3mmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷(12mL)中，且在室温下缓慢添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫的50％甲苯溶液(9.90g,22.3mmol,2.4当量)。搅拌两天之后，利用NaHCO3水溶液及额外二氯甲烷(15mL)小心地处理反应混合物。使有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。若需要，则通过色谱或结晶进一步纯化粗产物D-18a(tret＝1.24min；[M+H]+＝238；HPLC方法D_LC_SSTD)。
(欲用于转化D-17a的潜在替代氟化剂为(例如)(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐及四氟化硫)
用于合成C-1a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001312
将酰亚胺D-18a(15.0g,63.2mmol,1.0当量)悬浮于N-(2-羟基乙基)乙二胺(45mL)中，且将混合物加热至80℃。在此温度下2小时之后，使反应混合物冷却至40℃并添加甲醇(30mL)。将混合物再次加热至80℃，且在60℃-70℃及大气压下将产物C-1a作为甲醇溶液蒸馏出。将添加甲醇及蒸馏步骤重复两次。产物C-1a可作为甲醇溶液直接用于下一步骤中(1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝0.44-0.81(m,4H),5.64(t,J＝57.1Hz,1H)。未报告δ(ppm)下的甲醇质子＝3.18(d,3H),4.08(q,1H))。
用于合成D-20a的实验程序
Figure BDA0002500161660001321
向D-19a(5.00g,58.08mmol,1.0当量)于DCM(50mL)中的搅拌溶液添加(S)-(-)-1-苯基乙胺(6.21g,58.08mmol,1.0当量)及硫酸镁(13.94g,116.16mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，通过过滤去除不溶物并将滤液在减压下浓缩。粗产物D-20a不经进一步纯化即用于下一步骤中。
用于合成D-21a及D-21b的实验程序
Figure BDA0002500161660001322
在0℃下向D-20a(8.00g,42.27mmol,1.0当量)于乙腈(80mL)及DMF(8mL)中的搅拌溶液添加氟氢化钾(2.64g,33.85mmol,0.8当量)及三氟乙酸(5.30g,46.49mmol,1.1当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加三甲基-三氟甲基-硅烷(9.02g,63.43mmol,1.5当量)，且将所得混合物升温至室温并再搅拌16小时。在起始材料完全转化之后，添加水及乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取水层，且将合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过SFC纯化粗产物，从而产生期望产物D-21a及D-21b。
用于合成C-1b的实验程序
Figure BDA0002500161660001323
将D-21a(2.00g,7.714mmol,1.0当量)溶解于于甲醇中的3N HCl(6.00mL,18.00mmol,2.3当量)中，并在室温下搅拌5分钟。将溶剂在减压下去除，且将所得固体材料溶解于甲醇(20mL)中。添加氧化铝载钯(10wt-％,200.00mg,0.188mmol,0.025当量)，且将所得混合物在室温下搅拌16小时。完全转化之后，通过过滤去除不溶物且将滤液在减压下浓缩。将乙醚添加至粗产物。将固体材料过滤并用乙醚洗涤，产生呈HCl盐的期望产物C-1b。
以下胺C-1(表17)可自不同中间体D-21起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物C-1且作为HCl盐分离出。
表17：
Figure BDA0002500161660001331
用于合成D-23a的实验程序
Figure BDA0002500161660001332
向D-22a(330mg,1.293mmol,1.0当量)于THF(1.0mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(99％,544μL,3.875mmol,3.0当量)及TBTU(518.8g,1.616mmol,1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加二甲胺盐酸盐(110.7mg,1.358mmol,1.1当量)。将所得混合物再搅拌2小时。在起始材料完全转化之后，添加水及DCM且用DCM萃取水层。将有机层合并，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗产物D-23a不经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下酰胺D-23(表18)可自不同酸D-22起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物D-23。
表18：
Figure BDA0002500161660001333
Figure BDA0002500161660001341
用于合成C-1d的实验程序
Figure BDA0002500161660001342
将D-23a(360mg,1.275mmol,1.0当量)溶解于DCM(5.0mL)中，且利用于1,4-二噁烷中的4N HCl(2.55mL,10.200mmol,8.0当量)进行处理。将反应混合物搅拌18小时。在起始材料完全转化之后，将溶剂在减压下部分去除。将固体材料过滤并干燥，产生呈HCl盐的期望产物C-1d。
以下酰胺C-1(表19)可自不同中间体D-23起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物C-1且作为HCl盐分离出。
表19：
Figure BDA0002500161660001343
中间体E-3的合成
用于合成E-3a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001344
在0℃下，将3-氧代基戊二酸二甲基酯E-1a(10.0g,57.4mmol,1.0当量)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.60mL,57.4mmol,1.0当量)合并于2-甲基四氢呋喃(75mL)中。在0℃-4℃下搅拌3小时之后，使反应混合物升温至室温，且缓慢添加盐酸水溶液(4N,26mL)(中间体E-2a未分离出)。在室温下搅拌3小时之后，将有机层分离，用水且然后盐水洗涤并在减压下浓缩。若需要，则通过蒸馏或色谱进一步纯化粗产物E-3a(tret＝0.99/1.04min；[M+H]+＝203；HPLC方法D_LC_SSTD)。
中间体E-4的合成
用于合成E-4a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001351
在室温下，将2-甲酰基-3-氧代基戊二酸二甲基酯E-3a(4.34g,21.5mmol,1.15当量)及胺C-1a的甲醇溶液(2.00g 18.7mmol,1.0当量，于14.5mL甲醇中)合并于甲醇(5.5mL)中。在此温度下搅拌过夜之后，添加NaOMe(3.8mL,21.5mmol,1.15当量，30％w/w于甲醇中)，用额外甲醇(2mL)冲洗。在室温下搅拌2小时之后，缓慢添加水(24mL)，之后添加浓盐酸(4.7mL)。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物。若需要，则通过色谱纯化粗产物(tret＝1.06min；[M-H]+＝258；HPLC方法D_LC_SSTD)。
中间体E-5的合成
用于合成E-5a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001352
将4-羟基吡啶酮E-4a(2.00g,7.7mmol,1.0当量)悬浮于乙腈(16mL)中。在室温下添加三乙胺(1.61mL,11.6mmol,1.5当量)，之后分多次添加对甲苯磺酰氯(1.47g,7.7mmol,1.0当量)，用乙腈(4mL)冲洗。将反应混合物在室温下搅拌2小时直至达成完全转化为止，然后在旋转蒸发仪中浓缩，且用水(20mL)进行处理。在室温下搅拌1小时之后，将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物。若需要，则通过色谱纯化粗产物(tret＝1.34min；[M-H]+＝414；HPLC方法D_LC_SSTD)。
中间体E-6的合成
用于合成E-6a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001361
将甲苯磺酸酯E-5a(4.00g,9.78mmol,1.0当量)、乙酰胺(686mg,11.6mmol,1.0当量)、K3PO4(2.26g,10.6mmol,1.1当量)、氯化钯(π-桂酰基)二聚体(75.2mg,145μmol,1.5mol％)及Xantphos(168mg,290μmol,3.0mol％)悬浮于二噁烷(20mL)中。将反应混合物用Ar气氛吹扫，并在回流下搅拌2小时直至达成完全转化为止。在50℃下，添加浓HCl(36％,83μL,968mmol,0.1当量)及水(40mL)。使反应进一步冷却并在室温下搅拌2小时。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物。若需要，则通过色谱纯化粗产物E-6a(tret＝1.123min；[M+H]+＝301.0；HPLC方法D_LC_SSTD)。
中间体E-7的合成
用于合成E-7a的实验程序：
Figure BDA0002500161660001362
将乙酰胺E-6a(2.50g,8.33mmol,1.0当量)悬浮于甲醇NH3(7M,20mL)中并在室温下搅拌5天，直至达成E-6a的完全转化为止。将溶剂在真空中去除，且将固体残余物溶解于甲醇(10mL)中。将NaOH水溶液(1M,10mL)添加至反应混合物，且将反应在50℃下搅拌20分钟。将反应混合物过滤，用甲醇(5mL)洗涤残余固体并使用HCl水溶液(1M，约10mL)将滤液中和。将沉淀物过滤，用水及乙腈洗涤并在真空中进一步干燥，得到期望产物。若需要，则通过色谱纯化粗产物E-7a(tret＝0.885min；[M+H]+＝268.0；HPLC方法D_LC_SSTD)。
本发明的化合物(I)的合成
用于合成I-1的实验程序
Figure BDA0002500161660001371
将A-7a(272.0mg,0.586mmol,1.0当量)溶解于2-丙醇(0.5mL)中。添加5N HCl水溶液(586μL,2.928mmol,5.0当量)，且将所得混合物在50℃下搅拌1小时，直至观察到起始材料的完全转化为止。利用氨水使反应混合物碱化，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的20％至60％乙腈)纯化滤液，得到期望产物。
用于合成I-97的实验程序
Figure BDA0002500161660001372
将E-7a(1.00g,3.74mmol,1.0当量)悬浮于MeCN(20mL)中。添加K3PO4(2.00g,9.42mmol,2.5当量)及六氯环三磷氮烯(1.30g,3.74mmol,1.0当量)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加苯乙胺盐酸盐B-5k(930mg,4.12mmol,1.1当量)，且将反应混合物再搅拌1小时。添加NH3水溶液(25％,2.0mL)，且在1小时之后添加饱和K2CO3溶液(20mL)。将双相反应混合物在室温下搅拌16小时，且将有机层在真空中浓缩。若需要，则通过色谱纯化粗产物I-97。
以下化合物I(表20)可自不同缩醛A-7起始或自不同构建单元E-7及B-5起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表20：
Figure BDA0002500161660001381
Figure BDA0002500161660001391
Figure BDA0002500161660001401
Figure BDA0002500161660001411
Figure BDA0002500161660001421
Figure BDA0002500161660001431
Figure BDA0002500161660001441
Figure BDA0002500161660001451
Figure BDA0002500161660001461
Figure BDA0002500161660001471
Figure BDA0002500161660001481
Figure BDA0002500161660001491
Figure BDA0002500161660001501
Figure BDA0002500161660001511
Figure BDA0002500161660001521
Figure BDA0002500161660001531
Figure BDA0002500161660001541
Figure BDA0002500161660001551
Figure BDA0002500161660001561
用于合成I-104及I-105的实验程序
Figure BDA0002500161660001562
将A-7ct(90mg,0.196mmol,1.0当量)溶解于2-丙醇(0.5mL)中。添加2N HCl水溶液(500μL,1.000mmol,5.1当量)，且将所得混合物在50℃下搅拌3小时，直至观察到起始材料的完全转化为止。利用氨水使反应混合物碱化，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的15％至85％乙腈)纯化滤液，得到期望产物。
以下化合物I(表21)可自不同嘧啶A-7起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表21：
Figure BDA0002500161660001563
Figure BDA0002500161660001571
用于合成I-110的实验程序
Figure BDA0002500161660001581
将A-7ak(56.0mg,0.120mmol,1.0当量)溶解于2-丙醇(0.5mL)中。添加2N HCl水溶液(500μL,1.000mmol,8.3当量)，且将所得混合物在50℃下搅拌1小时，直至观察到起始材料的完全转化为止。添加2M NaOH水溶液(500μL,1.000mmol,8.3当量)，且将所得混合物在室温下再搅拌1小时，直至观察到中间体的完全转化为止。将反应混合物过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的30％至70％乙腈)纯化滤液，得到期望产物。
以下化合物I(表22)可自不同嘧啶A-7起始以类似方式获得。对于一些化合物的制备，亦已使用其他碱(如氨水)代替NaOH水溶液。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表22：
Figure BDA0002500161660001582
Figure BDA0002500161660001591
Figure BDA0002500161660001601
Figure BDA0002500161660001611
Figure BDA0002500161660001621
用于合成I-131的实验程序
Figure BDA0002500161660001631
将I-1(179.0mg,0.445mmol,1.0当量)溶解于乙腈(1.5mL)中。逐滴添加NBS(80.8mg,0.454mmol,1.0当量)于乙腈(0.5mL)中的溶液，且将所得混合物在室温下搅拌1小时，直至观察到起始材料的完全转化为止。用DCM稀释反应混合物且用水洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩以提供期望产物I-131。
以下化合物I(表23)可自不同化合物I起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表23：
Figure BDA0002500161660001632
Figure BDA0002500161660001641
Figure BDA0002500161660001651
Figure BDA0002500161660001661
Figure BDA0002500161660001671
Figure BDA0002500161660001681
用于合成I-155的实验程序
Figure BDA0002500161660001682
将I-131(23.0mg,0.048mmol,1.0当量)溶解于二噁烷(0.75mL)及水(0.25mL)中。添加碳酸铯(90％,26.0mg,0.072mmol,1.5当量)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与DCM复合)(3.9mg,0.005mmol,0.1当量)及三甲基硼氧六环(99％,7.5μL,0.054mmol,1.1当量)。用氩吹扫烧瓶，且将反应混合物在100℃下搅拌16小时，直至观察到起始材料的完全转化为止。用DCM稀释反应混合物，且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的25％至85％乙腈)进行纯化得到期望产物。
以下化合物I(表24)可自不同化合物I起始以类似方式获得。若需要，则通过色谱纯化粗产物。
表24：
Figure BDA0002500161660001691
Figure BDA0002500161660001701
Figure BDA0002500161660001711
Figure BDA0002500161660001721
Figure BDA0002500161660001731
用于合成I-179的实验程序
Figure BDA0002500161660001741
将I-137(50.0mg,0.107mmol,1.0当量)溶解于二噁烷(0.8mL)及水(0.2mL)中。添加碳酸钾(90％,33.0mg,0.214mmol,2.0当量)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与DCM复合)(9.0mg,0.011mmol,0.1当量)及环丙基
Figure BDA0002500161660001742
酸(14.0mg,0.161mmol,1.5当量)。用氩吹扫烧瓶，且将反应混合物在100℃下搅拌4小时，直至观察到起始材料的完全转化为止。用DCM稀释反应混合物，且用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过碱性反相色谱(梯度洗脱：于水中的25％至85％乙腈)进行纯化得到期望产物(HPLC方法：LCMSBAS1,tret.＝1.27min；[M+H]+＝429；IC50＝11nM)。
以下实施例阐述本发明化合物的生物活性，而不将本发明限于所述实施例。
式(I)化合物的特征在于其在治疗领域中的许多可能应用。
KRAS::SOS1 AlphaScreen结合分析
此分析可用于检验化合物抑制SOS1与KRAS G12D之间的蛋白-蛋白相互作用的功效。此展示化合物的分子作用模式。低IC50值指示SOS1抑制剂化合物在此分析设置中的高功效：
试剂：
·内部产生的带GST标签的SOS1(564_1049_GST_TEV_ECO)
·GST-TEV-SOS1(564-1049)为购自Viva Biotech Ltd.
·6×His-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi为购自Xtal BioStructures,Inc.(批号X129-110)
·GDP(Sigma目录号G7127)
·AlphaLISA谷胱甘肽接受体珠粒(PerkinElmer，目录号AL109)
·AlphaScreen链霉抗生物素蛋白(Streptavidin)供体珠粒(PerkinElmer目录号6760002)
·分析板：Proxiplate-384PLUS，白色(PerkinElmer，目录号6008289)
分析缓冲液：
·1×PBS
·0.1％BSA
·100μM EDTA或无EDTA(除非其用星号标记，否则表格中的IC50为在无EDTA的情形下测量)
·0.05％Tween 20
KRAS::SOS1 GDP混合物：
在使用之前将10nM(最终分析浓度)KRAS G12D、10μM(最终分析浓度)GDP及5nM(最终分析浓度)GST-SOS1混合于分析缓冲液中并保持在室温下。
珠粒混合物：
在使用之前将AlphaLISA谷胱甘肽接受体珠粒及AlphaScreen链霉抗生物素蛋白供体珠粒以各自10μg/mL的浓度(最终分析浓度)混合于分析缓冲液中并保持在室温下。
分析方案：
将化合物稀释至100μM的最终起始浓度且以一式两份进行测试。使用AccessLabcyte工作站利用Labcyte Echo 550或555声学分配器产生分析准备板(Assay-readyplate，ARP)。对于起始浓度为100μM的化合物，将150nL化合物溶液以连续1:5稀释的11个浓度一式两份转移至每孔。
使用全自动化机器人系统在低于100Lux的黑暗房间中进行该分析。将10μLKRAS::SOS1 GDP混合物添加至管柱1-24中至150nL化合物溶液(该分析中的最终稀释1:100，最终DMSO浓度1％)。
30分钟培育时间之后，将5μL珠粒混合物添加至管柱1-23中。将板于黑暗培育器中保持在室温下。再培育60分钟之后，使用PerkinElmer Envision HTS多标记读取器使用来自PerkinElmer的AlphaScreen规范来测量信号。每一板含有以下对照：
·经稀释的DMSO+KRAS::SOS1 GDP混合物+珠粒混合物
·经稀释的DMSO+KRAS::SOS1 GDP混合物
结果计算：
使用4参数对数模型来计算并分析IC50值。
本文所公开的实施例化合物表格含有使用以上分析测定的IC50值。
细胞增殖分析
细胞增殖分析用于检验化合物在活体外抑制SOS1介导的癌细胞系增殖、生长及细胞凋亡的功效。此展示化合物的分子作用模式。低IC50值指示SOS1抑制剂化合物在此分析设置中的高功效。具体而言，观察到SOS1抑制剂化合物对KRAS突变人类癌细胞系的增殖展示强效抑制性效应，而不对BRAF V600E突变癌细胞系或非成瘾KRAS野生型人类癌细胞系展示强效抑制性效应。此证实SOS1抑制剂化合物取决于于RAS家族蛋白功能，选择性地靶向癌细胞的分子作用模式。
利用以下人类细胞系以三维(3D)非锚定依赖性软琼脂条件实施细胞增殖分析：
NCI-H358：具有KRAS G12C突变的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；
PC-9：具有野生型KRAS及EGFR缺失19突变的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；
NCI-H1792：具有KRAS G12C突变的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；
SW900：具有KRAS G12V突变的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；
A-549：具有KRAS G12S突变的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；
NCI-H2122：具有KRAS G12C突变的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；
NCI-H520：具有野生型KRAS的人类非小细胞肺癌(NSCLC)；MIA PaCa-2：具有KRASG12C突变的人类胰脏癌细胞(PAC)；
DLD-1：具有KRAS G13D突变的人类结肠癌；
A-375：具有野生型KRAS但具有BRAFV600E突变的人类黑色素瘤癌，其用作在利用SOS1抑制剂化合物治疗后无反应的细胞系；
所有细胞系(PC-9除外)均可自美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection，ATCC)购得。PC-9可自欧洲验证细胞培养物保藏所(European Collection ofAuthenticated Cell Cultures，ECACC)购得。
所用材料：
96孔Ultra低结合板，来自Corning(CLS2474-24EA)；
4％琼脂糖凝胶1×液体40mL，来自Gibco(18300-012)；
RPMI-1640培养基(
Figure BDA0002500161660001771
30-2001TM)；
Leibovitz′s L-15(Gibco，目录号11415)；
F-12K(ATCC，目录号30-2004)；
DMEM(Lonza BE12-604F)；胎牛血清(FBS)，来自HyClone(SH30071.03)；
Alamar Blue，来自Invitrogen(DAL1100CSTM1)
细胞培养：
使用RPMI培养基使NCI-H358细胞(ATCC HTB-182)、DLD-1细胞(ATCC CCL-221)、NCI-H520细胞(ATCC HTB-182)、PC-9细胞(ECACC 90071810)、NCI-H1792细胞(ATCC CRL-5895)及NCI-H2122细胞(ATCC CRL-5985)生长于细胞培养瓶(175cm2)中。SW900细胞(ATCCHTB-59)生长于Leibovitz’s L-15培养基中，A-549细胞(ATCC CCL-185)生长于F12K培养基中，MIA PaCa-2细胞(ATCC CRL-1420)及A-375(ATCC-CRL-1619)生长于DMEM培养基中。针对所有所列示细胞系的细胞培养基均补充有10％FBS。培养物为在37℃及5％CO2下于潮湿气氛中培育，其中一周进行2-3次培养基更换或转种。SW900细胞系在不添加CO2的情形下培养。
分析条件：
分析设置为由以下构成：
·底部层，其由90μL包括1.2％琼脂糖的培养基组成
·细胞层，其由60μL包括0.3％琼脂糖的培养基组成
·顶部层，其由30μL包括测试化合物(无琼脂糖)的培养基组成
对于底部层的制备，将4％琼脂糖(微波加热)与培养基(对于所有细胞系(SW900除外)均包括2％FBS，对于SW900，使用10％FCS以达成细胞生长)混合直至培养基中琼脂糖的最终稀释为1.2％。每一孔填充有90μL底部层悬浮液且冷却至室温持续1小时。对于细胞层，使细胞胰蛋白酶化，计数并平铺于60μL包括0.3％琼脂糖的培养基(2％FBS)中(1500个细胞/孔)。在冷却至室温持续1小时后，将板在37℃及5％CO2下于潮湿气氛中培育过夜。第二天，以一式三份添加化合物(30μL连续稀释液)。测试化合物的浓度覆盖10微摩尔浓度与0.13纳摩尔浓度(最低)之间的范围。于培养基中稀释化合物(原液：10mM于100％DMSO中)。将细胞在37℃及5％CO2下于潮湿气氛中培育14天。
检测：
每孔添加20μL/孔AlamarBlue悬浮液且在培育器中培育4-24小时。使用荧光读数仪(2030VICTOR X5,Perkin Elmer)测定荧光强度。激发波长为544/15nm，发射590nm。在单一疗法中，使用具有可变希尔斜率(hill slope)的S形曲线分析程序(GraphPAD Prism)通过叠代计算来拟合数据以确定IC50值。
ERK磷酸化分析
ERK磷酸化分析用于检验化合物在活体外抑制SOS1介导的KRAS突变人类癌细胞系中的信号转导的功效。此通过干扰RAS家族蛋白信号转导级联来展示化合物的分子作用模式。低IC50值指示SOS1抑制剂化合物在此分析设置中的高功效。观察到SOS1抑制剂化合物对KRAS突变人类癌细胞系中的ERK磷酸化展示抑制性效应，由此证实SOS1抑制剂化合物对RAS家族蛋白信号转导的分子作用模式。
使用以下人类细胞系来实施ERK磷酸化分析：
DLD-1(ATCC CCL-221)：具有KRAS G13D突变的人类结肠癌；
所用材料：
RPMI-1640培养基(
Figure BDA0002500161660001781
30-2001TM)
胎牛血清(FBS)，来自HyClone(SH30071.03)
非必需氨基酸，来自Thermo Fischer Scientific(11140035)
丙酮酸盐，来自Thermo Fischer Scientific(11360039)
Glutamax，来自Thermo Fischer Scientific(35050061)
384板，来自Greiner Bio-Glutamax(781182)
ProxiplateTM384，来自PerkinElmer Inc.(6008280)
AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)分析试剂盒(ALSU-PERK-A500)
EGF，来自Sigma(E4127)
接受体混合物：蛋白A接受体珠粒，来自PerkinElmer(6760137M)
供体混合物：AlphaScreen链霉抗生物素蛋白涂覆的供体珠粒，来自PerkinElmer(6760002)
曲美替尼
星状孢菌素(Staurosporine)，来自Sigma Aldrich(S6942)
分析设置：
于Greiner TC 384板中将DLD-1细胞(ATCC CCL-221)以50,000个细胞/孔接种于/60μL具有10％FBS、非必需氨基酸、丙酮酸盐及glutamax的RPMI中。将细胞在室温下培育1小时，且然后于培育器中在37℃及5％CO2下于潮湿气氛中培育过夜。然后使用Labcyte Echo550装置添加60nL化合物溶液(10mM DMSO原液)。在上文所提及的培育器中培育1小时之后，添加3μL表皮生长因子(EGF，最终浓度50ng/mL)。10分钟后，将培养基去除，且通过添加20μL来自AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)分析试剂盒的具有添加的蛋白酶抑制剂、100nM曲美替尼+100nM星状孢菌素的1.6倍溶解缓冲液来溶解细胞。在室温下振荡培育20分钟之后，将6μL每一溶解物样品转移至384孔Proxiplate且利用AlphaLISASureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)分析试剂盒分析pERK(Thr202/Tyr204)。在柔和光下添加3μL接受体混合物及3μL供体混合物，且在黑暗中在室温下培育2小时，之后在Perkin Elmer Envision读板仪上使用针对Proxiplate的384AlphaScreen设置来测量信号。通过叠代计算利用可变希尔斜率来拟合数据。使用默认拟合曲线来拟合S形曲线斜率以确定IC50值。
表25显示利用所公开分析获得的用于选择本发明化合物(I)的数据。
表25：
Figure BDA0002500161660001791
Figure BDA0002500161660001801
代谢(微粒体)稳定性分析：
利用合并的肝微粒体(小鼠(MLM)、大鼠(RLM)或人类(HLM))在37℃下分析测试化合物的代谢降解。74μL/时间点的最终培育体积含有TRIS缓冲液(pH 7.5；0.1M)、氯化镁(6.5mM)、微粒体蛋白(小鼠/大鼠0.5mg/mL，人类试样1mg/mL)及最终浓度为1μM的测试化合物。在37℃下较短的预培育期后，通过添加8μL还原型β-烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,10mM)起始反应且通过在不同时间点后将等分试样转移至溶剂中来终止。另外，在无NADPH的培育物中监测NADPH非依赖性降解，在最后时间点通过添加乙腈终止。通过离心(1811g,5min)粒化淬灭的培育物。通过LC-MS/MS分析上清液的等分试样中母化合物的量。
自在微粒体培育期间测试药物的消失时程计算活体外固有清除率(CL固有，活体外)。将每一图拟合至呈C(t)＝C0*exp(-ke*t)形式的一阶消除速率常数，其中C(t)及C0为在培育时间t及预培育时的不变测试药物的浓度且ke为不变药物的消失速率常数。随后，将CL固有，活体外(μL min-1·蛋白量)值转换为全身的CL固有，活体外(mL min-1·kg-1)。使用生理参数将CL固有，活体外数据放大。为更佳地进行跨物种比较，将预测清除率表示为个别物种中肝血流的百分比[QH％]。一般而言，期望化合物跨物种的高稳定性(对应于低QH％)。
表26显示利用所公开分析获得的用于选择本发明化合物(I)的代谢稳定性数据。
表26：
Figure BDA0002500161660001802
Figure BDA0002500161660001811
对CYP3A4分析的时间依赖性抑制(TDI 3A4)：
在人类肝微粒体(0.02mg/mL)中利用咪达唑仑(midazolam)(15μM)作为底物来分析对CYP3A4的时间依赖性抑制。在NADPH存在下使测试化合物以25uM的浓度与人类肝微粒体(0.2mg/mL)一起预培育0分钟及30分钟。在预培育之后，将培育物以1:10稀释且添加底物咪达唑仑用于主要培育(15分钟)。利用乙腈使主要培育淬灭，且经由LC/MS-MS量化羟基-咪达唑仑的形成。羟基-咪达唑仑自30分钟预培育的形成相对于自0分钟预培育的形成用作读出。小于100％的值意指与0分钟预培育相比，底物咪达唑仑在30分钟预培育时代谢至较低程度。一般而言，期望在30分钟预培育时的较低效应(对应于接近100％的值)。
表27显示利用所公开分析获得的用于选择本发明化合物(I)的数据。
表27：
Figure BDA0002500161660001812
Figure BDA0002500161660001821
脱靶可能性的测定
某些靶标(44个)均视为与活体内不良药物反应强烈相关，如出版物Reducingsafety-related drug attrition:the use of in vitro pharmacological profiling,Nature Review Drug Discovery 11,909-922(2012年12月)中所提及。此论文为若干家大型制药公司安全性药理学小组之间的协同合作，目的为确立活体外药理学分析的核心组套(panel)。Eurofins Cerep(France)商业上提供对其SafetyScreen44TM组套的测量(包含所述脱靶)以在初步安全性评价中进行合理第一步。可针对此组套分析本发明的化合物(I)以研究脱靶可能性。
治疗用途
由于其生物性质，本发明的化合物、其互变异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体、其混合物及所有以上所提及形式的盐可适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病(例如癌症)。
举例而言，可利用本发明的化合物治疗以下癌症、肿瘤及其他增殖性疾病，但并不限于此：
头部及颈部的癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括嘴唇、牙龈、牙槽脊、臼齿后三角(retromolar trigone)、口腔底、舌、硬腭、颊黏膜)、口咽(包括舌底、扁桃腺、扁桃弓、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上喉部、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)；
肺的癌症/肿瘤/癌：例如非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、合并燕麦细胞癌)；
纵膈的赘瘤：例如神经性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、神经节瘤、神经胚细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间质瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮细胞瘤、淋巴管肌瘤)；
胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：食道、胃(胃癌)、胰脏、肝及胆道系统(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童期HCC、纤维板层HCC、合并HCC、梭形细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤；胆管上皮癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、克拉茨金瘤(Klatskintumor))、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结肠直肠癌、胃肠间质肿瘤(GIST))、泌尿生殖系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(RCC)、肾胚细胞瘤(维尔姆斯氏肿瘤(Wilms’tumor))、肾上腺样瘤、格拉维茨氏瘤(Grawitztumor)；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远程、球膜、前列腺；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、阉割抗性、激素非依赖性、激素抵抗性)、阴茎)；
睾丸的癌症/肿瘤/癌：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤，
妇科癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、阴门、阴道、子宫体(包括子宫内膜、子宫底)；
乳房的癌症/肿瘤/癌：例如乳癌(浸润性导管癌、胶质性癌、小叶侵袭性癌、管状癌、腺体样囊状癌、乳头状癌、髓样癌、黏液癌)、激素受体阳性乳癌(雌激素受体阳性乳癌、助孕酮受体阳性乳癌)、Her2阳性乳癌、三阴性乳癌、乳房的佩吉特氏病(Paget’sdisease)；
内分泌系统的癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡状、未分化性、髓样)、副甲状腺(副甲状腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、脑下腺(包括促乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果腺、颈动脉体、胰岛细胞肿瘤、副神经节、胰脏内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、体抑素瘤、生长激素释放因子瘤(GRFoma)、促肾上腺皮质素瘤(ACTHoma))、类癌肿瘤；
软组织的肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜及腹膜的单发性纤维瘤、弥漫型间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、明亮细胞肉瘤、黑色素细胞神经鞘瘤、神经丛肉瘤(plexosarcoma)、神经胚细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤恩氏肉瘤(extraskeletal Ewing’s sarcoma)、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、促结缔组织增生性小细胞肿瘤；
骨肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央软骨肉瘤、外周软骨肉瘤、透明细胞软骨肉瘤、间叶型软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨膜外骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别表面骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、辐射诱发的骨肉瘤、佩吉特氏病肉瘤)、尤恩氏肿瘤、恶性巨细胞瘤、牙釉质瘤、(纤维性)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜伊红球性肉芽肿、软骨胚细胞瘤；
间皮瘤：例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
皮肤的癌症：例如基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔氏细胞癌(Merkel′s cellcarcinoma)、黑色素瘤(包括皮肤性黑色素瘤、表浅扩散型黑色素瘤、恶性小痣性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、眼内黑色素瘤)、日旋光性角化症、眼睑癌；
中枢神经系统及脑的赘瘤：例如星细胞瘤(大脑星细胞瘤、小脑星细胞瘤、弥漫性星细胞瘤、原纤维性星细胞瘤、未分化性星细胞瘤、毛细胞性星细胞瘤、原浆性星细胞瘤、肥胖细胞性星细胞瘤)、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、寡树突神经胶细胞瘤、寡星细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、髓母细胞瘤、脑脊髓膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节瘤、神经胚细胞瘤、视网膜母细胞瘤、喉神经鞘瘤(例如听觉)、脊轴肿瘤；
淋巴瘤及白血病：例如B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)(包括小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、外套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma，BL))、T细胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括未分化大细胞淋巴瘤(ALCL)、成年T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成年T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞性白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞性白血病(T-CLL)、B细胞小淋巴细胞性淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金氏病(HD)(包括结节性淋巴细胞为主型HD(NLPHD)、结节硬化性HD(NSHD)、混合细胞型HD(MCHD)、富含淋巴细胞经典型HD、淋巴细胞减少型HD(LDHD))、大颗粒性淋巴细胞白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/髓性白血病(AML)、急性淋巴/淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性/淋巴白血病(CLL)、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性骨髓性/髓性白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核球性白血病(CMML)；
原发灶不明的癌症(CUP)；
上文所提及的特征在于其在体内的特定位置/起源的所有癌症/肿瘤/癌意欲包括原发性肿瘤及源自其的转移性肿瘤二者。
上文所提及的所有癌症/肿瘤/癌可通过其组织病理学分类进行进一步区分：
上皮癌症，例如鳞状细胞癌(SCC)(原位癌、表浅侵袭性癌、疣状癌、假性肉瘤、未分化型癌、移行细胞癌、淋巴上皮癌)、腺癌(AC)(分化良好型腺癌、黏液性腺癌、乳头状腺癌、多形性巨细胞腺癌、导管腺癌、小细胞腺癌、戒环细胞腺癌、梭形细胞腺癌、透明细胞腺癌、燕麦细胞腺癌、胶样腺癌、腺鳞性腺癌、黏液表皮样腺癌、腺样囊性腺癌)、黏液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；
非上皮癌，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞瘤、血液肿瘤、混合型及未分化型癌；
本发明的化合物可用于第一线、第二线或任何其他线的治疗背景中的治疗性方案中。
本发明的化合物可用于预防、短期或长期治疗上文所提及的疾病，任选亦与放射疗法及/或手术组合。
当然，上文亦包括本发明的化合物在治疗以上疾病的各种方法中通过向有需要的患者给予治疗有效剂量的用途，以及所述化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途，以及包括本发明的这些化合物的药物组合物，以及包括本发明的这些化合物的药剂的制备及/或制造及诸如此类。
与其他活性物质的组合
本发明的化合物可单独使用或与一或若干种其他药理学活性物质组合使用，所述其他药理学活性物质为例如现有技术或标准照护化合物，例如细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或免疫调节剂/检查点抑制剂及诸如此类。
可与本发明的化合物组合给予的药理学活性物质包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、乙酸环丙孕酮、非那雄胺(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟羟甲基睾酮(fluoxymesterone)、甲羟助孕酮、奥曲肽(octreotide))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激动剂及拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(leuprolide))、生长因子及/或其相应受体(诸如血小板源生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人类表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝细胞生长因子(HGF)等生长因子及/或其相应受体)的抑制剂，抑制剂为例如(抗)生长因子抗体、(抗)生长因子受体抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布、伊马替尼、拉帕替尼、伯舒替尼(bosutinib)、贝伐珠单抗及曲妥珠单抗)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如胺甲喋呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU))、核糖核苷及脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨及吉西他滨、嘌呤及腺苷类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)及喷司他汀(pentostatin))、阿糖胞苷(ara C)、氟达拉滨(fludarabine))；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，例如多柔比星(doxorubicin)、多克希尔(doxil)(聚乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、美斯特(myocet)(非聚乙二醇化脂质体多柔比星)、道诺霉素(daunorubicin)、泛艾霉素(epirubicin)及伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、博来霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链脲霉素(streptozocin))；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化剂(例如雌氮芥、二氯甲基二乙胺(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达卡巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替派(thiotepa))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱(Vinca alkaloid)，例如长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱(vincristine)；及紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛)；血管生成抑制剂(例如他喹莫德(tasquinimod))；微管蛋白抑制剂；DNA合成抑制剂、PARP抑制剂；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，例如依托泊苷(etoposide)及凡毕复(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrin)、托泊替康、伊立替康、米托蒽醌(mitoxantrone))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如PDK 1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双重mTOR/PI3K抑制剂、STK33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK抑制剂、极光激酶抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂(例如PTK2/FAK抑制剂)、蛋白蛋白相互作用抑制剂(例如IAP活化剂、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2激动剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素类似物(例如依维莫司、替西罗莫司、利达莫司、西罗莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、ANG1/2抑制剂、CYP17抑制剂、放射药剂、蛋白酶体抑制剂、诸如免疫检查点抑制剂等免疫治疗剂(例如CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3结合分子/免疫球蛋白，例如伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗)、ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)增强剂(例如抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、T细胞接合器(例如双特异性T细胞接合器
Figure BDA0002500161660001871
如例如CD3×BCMA、CD3×CD33、CD3×CD19)、PSMA×CD3)、肿瘤疫苗及各种化学治疗剂，例如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、氯膦酸盐(clodronat)、非尔司亭(filgrastin)、干扰素、干扰素α、甲酰四氢叶酸、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸(pamidronate)及卟吩姆(porfimer)。
当两种或更多种物质或原理欲用作组合治疗方案的一部分时，其可经由相同给予途径或经由不同给予途径、在基本上同一时间(即同时、并行)或不同时间(例如依序、相继、交替、连续或根据任一其他类型的交替方案)来给予。
当所述物质或原理欲经由相同给予途径同时给予时，其可作为不同医药调配物或组合物或作为组合医药调配物或组合物的一部分来给予。同样，当两种或更多种活性物质或原理欲用作组合治疗方案的一部分时，所述物质或原理中的每一者可以相同量且根据当化合物或原理单独使用时所使用的相同方案给予，且此组合使用可产生协同效应或可不产生协同效应。然而，当两种或更多种活性物质或原理的组合使用产生协同效应时，则亦可在仍达成期望治疗作用的同时降低欲给予的一种、多种或所有物质或原理的量。此可(例如)在仍获得期望药理学或治疗效应的同时用于避免、限制或降低与使用所述物质或原理中的一或多者(在其以其通常量使用时)相关的任何不希望的副作用。
当然，上文包括用于与上文组合伴用物组合使用的本发明化合物的制备及制备方法。亦包括用于与本发明的化合物组合使用的上文所提及组合伴用物的制备及制备方法。
此外，本发明亦涵盖试剂盒，其包含至少一种本发明的化合物及一或多种选自由用于治疗如上文所阐述疾病及病症的其他药物组成的群的其他组分，及如下文所阐述的装置。
调配物
用于给予本发明的化合物的适宜制剂将对本领域技术人员明显，且包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、菱形片剂、糖片剂、溶液(特定而言用于注射(s.c.、i.v.、i.m.)及输注(可注射物)的溶液)、酏剂、糖浆、小药囊、乳液、吸入剂或可分散粉末。医药活性化合物的含量应在组合物整体的0.1wt.-％至90wt.-％、优选地0.5wt.-％至50wt.-％范围内，即足以达成下文所指定剂量范围的量。若需要，则每天可分若干次给予指定剂量。
适宜片剂可通过(例如)将本发明的活性物质与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、结合剂及/或润滑剂)混合来获得。片剂亦可包含若干层。
因此，可通过利用通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖)将以类似于片剂的方式产生的核心包衣来制备包衣片剂。为达成延迟释放或防止不兼容性，核心亦可由许多层组成。类似地，片剂包衣可由许多层组成以达成延迟释放，可使用用于片剂的上文所提及的赋形剂。
含有本发明的活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，例如糖精、赛克拉美(cyclamate)、甘油或糖；及增味剂，例如矫味剂，例如香草醛或柑橘提取物。其亦可含有悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，润湿剂(例如，脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
注射及输注用的溶液为以常用方式制备，例如添加等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂及/或分散剂，同时(例如)若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂，且转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过(例如)将活性物质与惰性载剂(例如乳糖或山梨醇)混合并将其装入明胶胶囊中来制备。
适宜栓剂可通过(例如)将其与出于此目的提供的载剂(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制得。
可使用的赋形剂包括(例如)水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如，石油馏分)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，乙醇或甘油)；载剂，例如天然矿物粉末(例如，高岭土(kaolin)、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
通过常用方法、优选地通过经口或经皮途径、最优选地通过经口途径给予制剂。对于经口给予而言，片剂除上文所提及的载剂以外当然亦可含有诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙等添加剂以及诸如淀粉(优选地马铃薯淀粉)、明胶及诸如此类等各种添加剂。此外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石等润滑剂可同时用于制锭制程。在水性悬浮液的情形下，除上文所提及的赋形剂以外，活性物质亦可与各种增味剂或着色剂组合。
对于非经肠用途而言，可使用活性物质与适宜液体载剂的溶液。
每天可施加的式(I)化合物的剂量范围通常在1mg至2000mg、优选地150mg至1000mg范围内。
用于静脉内使用的剂量为1mg至1000mg(以不同输注速率)，优选地介于5mg与500mg之间(以不同输注速率)。
然而，取决于体重、年龄、给予途径、疾病的严重程度、个体对药物的反应、其调配物的性质及药物给予时间或间隔(每天一或多个剂量的连续或间歇治疗)而定，有时可能需要偏离指定量。因此，在一些情形下，使用低于上文给出的最低剂量可能已足够，而在其他情形下可能不得不超出上限。当大量给予时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给予。
以下调配物实施例说明本发明而非限制其范围：
医药调配物的实施例
Figure BDA0002500161660001901
将精细研磨的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。使该混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液进行润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将所述颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合在一起。压制该混合物以产生具有适宜形状及大小的片剂。
Figure BDA0002500161660001902
将精细研磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛并与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，使该颗粒干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并加以混合，并将混合物压制以形成适宜大小的片剂。
Figure BDA0002500161660001911
将活性物质、乳糖及纤维素混合在一起。使该混合物过筛，然后用水进行润湿，捏合，湿法制粒并干燥或干法制粒或直接与硬脂酸镁进行最终掺和并压制成具有适宜形状及大小的片剂。当湿法制粒时，添加额外的乳糖或纤维素及硬脂酸镁，且压制该混合物以产生具有适宜形状及大小的片剂。
Figure BDA0002500161660001912
将活性物质溶解于水中，其pH为水自身的pH或任选为pH 5.5至6.5，并添加氯化钠以使溶液具有等渗性。过滤所获得的溶液以去除致热源并将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后将其灭菌并通过熔化密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002500161650000011
其中
R1为Ra1；
Ra1选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-S(O)2Rc1、-S(O)2NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(O)Rc1、-NHC(O)ORc1及-N(C1-4烷基)C(O)ORc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-S(O)2Re1、-S(O)2NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-N(C1-4烷基)C(O)Re1、-NHC(O)ORe1及-N(C1-4烷基)C(O)ORe1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基；
R2选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、3元至6元杂环基及卤素；
R3选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及C1-4卤代烷基；
环系统A选自由以下组成的群：C6-10芳基、5元至10元杂芳基及9元至10元二环杂环基；
p表示1、2或3；
每一R4独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元至6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、经3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基、经羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基及二价取代基＝O取代的3元至6元杂环基，而＝O可仅为非芳香族环中的取代基；
或其盐。
2.如权利要求1的化合物或盐，其中
R1为Ra1；
Ra1选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1及-C(O)NRe1Re1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基。
3.如权利要求2的化合物或盐，其中
R1为Ra1；
Ra1选自由以下组成的群：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、卤素及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由-ORe1及卤素组成的群；
每一Re1独立地选自由氢及C1-6烷基组成的群。
4.如权利要求1的化合物或盐，其中
R1为Ra1；
Ra1选自由C3-10环烷基及C4-10环烯基组成的群，其中所述C3-10环烷基及C4-10环烯基二者均任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基。
5.如权利要求4的化合物或盐，其中
R1为C3-8环烷基，其任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、卤素及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至8元杂环基、苯基及5元至6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3元至8元杂环基、苯基及5元至6元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由-ORe1及卤素组成的群；
每一Re1独立地选自由氢及C1-6烷基组成的群。
6.如权利要求5的化合物或盐，其中
R1为C3-8环烷基，其任选被一或多个选自由以下组成的群的相同或不同的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、5元至6元杂芳基、苯基、卤代苯基、卤素、3元至6元杂环基、-C(O)N(C1-4烷基)2及羟基。
7.如权利要求1的化合物或盐，其中
R1选自由C1-6烷基及C1-6卤代烷基组成的群。
8.如权利要求1的化合物或盐，其中
R1为3元至10元杂环基，其任选被一或多个相同或不同的Rb1及/或Rc1取代；
每一Rb1独立地选自由以下组成的群：-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1及-C(O)NRc1Rc1；
每一Rc1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基全部任选被一或多个相同或不同的Rd1及/或Re1取代；
每一Rd1独立地选自由以下组成的群：-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(O)Re1、-C(O)ORe1及-C(O)NRe1Re1；
每一Re1独立地选自由以下组成的群：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3元至10元杂环基、C6-10芳基及5元至10元杂芳基。
9.如权利要求8的化合物或盐，其中
R1为3元至10元杂环基，其任选被一或多个选自由以下组成的群的相同或不同的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C6-10芳基。
10.如权利要求9的化合物或盐，其中
R1为3元至8元杂环基，其任选被一个选自由以下组成的群的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基及C6-10芳基。
11.如权利要求1的化合物或盐，其中
R1为5元至6元杂芳基，其任选被C1-4烷基取代。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中
环系统A选自由以下组成的群：C6-10芳基、5元至10元杂芳基及9元至10元二环杂环基；
p表示1或2；
每一R4独立地选自由以下组成的群：C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4卤代烷基、经3元至6元杂环基、卤素及二价取代基＝O取代的C1-4卤代烷基，而＝O可仅为非芳香族环中的取代基。
13.如权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中
A与p个取代基R4一起具有亚结构
Figure FDA0002500161650000051
RA选自由以下组成的群：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、经3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羟基-C3-6环烷基、3元至6元杂环基、3元至6元羟基-杂环基、卤素及-SO2-C1-4烷基；
RB选自由氢及-NH2组成的群；
RC选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及卤素；
或
RA及RC与其所连接的碳原子一起形成5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环或5元至6元杂芳基，其中所述5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环及5元至6元杂芳基全部任选被一或多个卤素或被氧代基取代。
14.如权利要求13的化合物或盐，其中
A与p个取代基R4一起具有亚结构
Figure FDA0002500161650000052
RA选自由以下组成的群：C1-4卤代烷基、羟基-C1-4卤代烷基及被3元至6元杂环基取代的C1-4卤代烷基；
RB为氢；
RC选自由以下组成的群：氢、C1-4烷基及氟；
或
RA及RC与其所连接的碳原子一起形成5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环或5元至6元杂芳基，其中所述5元至6元非芳香族碳环、5元至6元非芳香族杂环及5元至6元杂芳基全部均任选被一或多个氟或被氧代基取代。
15.一种如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
16.一种如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防疾病及/或病状，在所述疾病及/或病状中抑制SOS1与RAS家族蛋白及/或RAC1的相互作用具有治疗益处。
17.一种如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防癌症。
18.如权利要求15至17中任一项的化合物，其中该化合物或盐在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
19.如权利要求15至17中任一项的化合物，其中该化合物或盐与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合给予。
20.一种用于治疗及/或预防疾病及/或病状的方法，在所述疾病及/或病状中抑制SOS1与RAS家族蛋白及/或RAC1的相互作用具有治疗益处，所述方法包括向人类给予治疗有效量的如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗及/或预防癌症的方法，其包括向人类给予治疗有效量的如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求20和21中任一项的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐在至少一种其他药理学活性物质之前、之后或与其一起给予。
23.如权利要求20和21中任一项的方法，其中该化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种其他药理学活性物质组合给予。
24.如权利要求18和19中任一项所用的化合物、或如权利要求22和23中任一项的方法，其中该至少一种其他药理学活性物质为MEK及/或其突变体的抑制剂。
25.如权利要求17至19中任一项所用的化合物、或如权利要求21至23中任一项的方法，其中该癌症选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
26.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及一或多种药学上可接受的赋形剂。
27.一种药物制剂，其包含如权利要求1至14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种(优选地一种)其他药理学活性物质。
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UA (1) UA126173C2 (zh)
WO (1) WO2019122129A1 (zh)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113801114A (zh) * 2020-06-11 2021-12-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113912608A (zh) * 2020-07-10 2022-01-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022017519A1 (zh) * 2020-07-24 2022-01-27 南京明德新药研发有限公司 喹唑啉类化合物
WO2022028506A1 (zh) * 2020-08-06 2022-02-10 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN114436976A (zh) * 2021-01-29 2022-05-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用
CN114524810A (zh) * 2020-11-21 2022-05-24 上海凌达生物医药有限公司 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
WO2022161461A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 江苏先声药业有限公司 Sos1抑制剂及其制备方法和应用
WO2022166974A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2022166592A1 (zh) * 2021-02-02 2022-08-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代嘧啶并吡啶酮类抑制剂及其制备方法和应用
CN114907284A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2022171184A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 杭州英创医药科技有限公司 作为sos1抑制剂的杂环化合物
WO2022170802A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的嘧啶并吡啶酮类衍生物、其制备方法及用途
WO2022184116A1 (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 江苏先声药业有限公司 新型sos1抑制剂及其制备方法和应用
WO2022199670A1 (zh) * 2021-03-26 2022-09-29 南京明德新药研发有限公司 6-氨基甲酸酯取代的杂芳环衍生物
CN115232108A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1降解剂及其制备方法和应用
WO2022222875A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 昆药集团股份有限公司 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用
CN115246841A (zh) * 2021-09-14 2022-10-28 北京福元医药股份有限公司 苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途
WO2023011540A1 (zh) * 2021-08-03 2023-02-09 苏州信诺维医药科技股份有限公司 稠环化合物、药物组合物及其应用
CN115724844A (zh) * 2021-11-22 2023-03-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
WO2023029833A1 (zh) * 2021-09-02 2023-03-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种sos1抑制剂、其制备方法及用途
WO2023041049A1 (zh) 2021-09-17 2023-03-23 江苏先声药业有限公司 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途
CN116265462A (zh) * 2021-12-17 2023-06-20 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
WO2023125737A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Silexon Ai Technology Co., Ltd. Heterocyclic compounds and use thereof
WO2023138526A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 南京明德新药研发有限公司 含烯丙基的甲基吡啶并嘧啶化合物的晶型
WO2023143147A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 上海优理惠生医药有限公司 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用
WO2024002318A1 (zh) * 2022-07-01 2024-01-04 四川汇宇制药股份有限公司 哒嗪并吡啶酮衍生物及其用途
WO2024008185A1 (zh) * 2022-07-07 2024-01-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 包含sos1抑制剂的药物组合物
WO2024027762A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一种稠环化合物、其制备方法及其应用
WO2024032615A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型、其酸式盐、其酸式盐的晶型和用途
RU2842251C2 (ru) * 2021-12-17 2025-06-24 СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД Гетероциклическое соединение, имеющее противоопухолевую активность, и его применение

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202003428VA (en) 2017-10-18 2020-05-28 Incyte Corp Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
SG11202005881YA (en) * 2017-12-21 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Int Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
CN114375202A (zh) 2019-06-19 2022-04-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法
EP4045505A1 (en) * 2019-10-15 2022-08-24 Bayer Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
BR112022008858A2 (pt) * 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
CR20220312A (es) 2019-11-29 2022-08-05 Lupin Ltd Compuestos tricíclicos sustituidos
BR112022012106A2 (pt) * 2019-12-20 2022-09-20 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de sos1
CN113045565A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
MX2022008066A (es) * 2019-12-27 2022-08-15 Lupin Ltd Compuestos triciclicos sustituidos.
EP4110333A4 (en) * 2020-02-24 2023-12-06 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
WO2021203768A1 (zh) * 2020-04-08 2021-10-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4157836A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
KR20230023672A (ko) 2020-06-11 2023-02-17 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 피리딘-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
EP4171570A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy comprising a sos1 inhibitor and a kras g12c inhibitor
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202227427A (zh) 2020-09-16 2022-07-16 美商拜歐斯瑞克斯公司 Sos1蛋白降解劑、其醫藥組合物及其治療應用
WO2022058344A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
JP2023546248A (ja) 2020-10-20 2023-11-01 スーヂョウ ゼルゲン バイオファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド 置換ベンゾ又はピリドピリミジンアミン阻害剤及びその製造方法並びに使用
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
US20240254117A1 (en) * 2020-12-27 2024-08-01 Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. Pyrimido-heterocyclic compounds, and preparation method therefor and use thereof
KR20230137368A (ko) * 2021-01-19 2023-10-04 루핀 리미티드 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 sos1 저해제들의약학적 조합물
WO2022160931A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN114835719A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代双环并芳杂环胺类抑制剂及其制备方法和应用
US11648254B2 (en) 2021-03-02 2023-05-16 Kumquat Biosciences Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of Ras pathway signaling
US20220324862A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-13 Acerand Therapeutics (Usa) Limited Pyridopyrimidinone compounds
WO2022207673A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors and ras inhibitors for use in the treatment of pain
GB202104609D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Sevenless Therapeutics Ltd New Treatments for Pain
US20240277714A1 (en) * 2021-04-09 2024-08-22 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors with ras inhibitors to treat cancers
US20240238294A1 (en) 2021-04-09 2024-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
KR20240013792A (ko) * 2021-05-27 2024-01-30 슈뢰딩거, 인크. 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법
WO2023008462A1 (ja) 2021-07-27 2023-02-02 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防のための医薬品
CN116669740A (zh) * 2021-08-16 2023-08-29 华润医药研究院（深圳）有限公司 嘧啶并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
PE20240879A1 (es) * 2021-08-17 2024-04-24 Kanaph Therapeutics Inc Inhibidor sos1 y uso del mismo
CN117730080A (zh) * 2021-08-30 2024-03-19 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2024543967A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ガン処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
US20250145608A1 (en) 2021-12-01 2025-05-08 Boehringer Ingelheim Int'l GmbH Corp. Kras degrading compounds comprising annulated 2-amino-3-cyano thiophenes
JP2024543975A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
JP2024543976A (ja) 2021-12-01 2024-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の処置のための環化２－アミノ－３－シアノチオフェン及び誘導体
US20250129095A1 (en) 2021-12-01 2025-04-24 Boehringer Ingelheim Int'l GmbH Corp. Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4463454A1 (en) 2022-01-14 2024-11-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Novel amine-substituted phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
JP2025505609A (ja) * 2022-02-04 2025-02-28 シュレーディンガー， インコーポレイテッド 複素環式化合物及び使用方法
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN116768858A (zh) * 2022-03-15 2023-09-19 杭州中美华东制药有限公司 具有kras-sos1抑制或降解活性的嵌合化合物及其用途
GB202203976D0 (en) 2022-03-22 2022-05-04 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Tricyclic phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
IL316144A (en) 2022-04-20 2024-12-01 Kumquat Biosciences Inc Macrocyclic heterocycles and their uses
WO2023215257A2 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Revolution Medicines, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2023215256A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Revolution Medicines, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
CN115057847B (zh) * 2022-07-26 2024-01-26 山东百启生物医药有限公司 一种4,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲基嘧啶的制备方法
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
WO2024056782A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
WO2024074827A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
WO2024079252A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Bayer Aktiengesellschaft Sos1 inhibitors
WO2024172632A1 (ko) * 2023-02-16 2024-08-22 (주) 사이러스테라퓨틱스 Sos1 억제제로서의 아졸릴피리딘 피리다지논 아미드
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024243441A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW202511268A (zh) 2023-05-30 2025-03-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療癌症之螺環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
GB2631397A (en) 2023-06-28 2025-01-08 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
TW202502779A (zh) 2023-06-30 2025-01-16 美商金橘生物科技公司 取代的雜芳族胺及其用途
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025059046A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Kumquat Biosciences Inc. Sos1 inhibitors for use in the treatment of philadelphia chromosome positive blood cancers
GB2633813A (en) 2023-09-21 2025-03-26 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
WO2025064848A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyridine kras inhibitors
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025083426A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
WO2025090808A1 (en) 2023-10-25 2025-05-01 Kumquat Biosciences Inc. Combinations of sos-1 inhibitors with osimertinib and/or met inhibitors to treat cancer
WO2025090810A1 (en) 2023-10-25 2025-05-01 Kumquat Biosciences Inc. Use of sos1 inhibitors and amivantamab to treat cancer
WO2025137507A1 (en) * 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025146548A1 (en) 2024-01-04 2025-07-10 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors useful to treat pain and cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US20110136838A1 (en) * 2008-08-12 2011-06-09 Francis Louis Atkinson Chemical compounds
CN104203947A (zh) * 2012-03-14 2014-12-10 鲁宾有限公司 杂环基化合物
CN114375202A (zh) * 2019-06-19 2022-04-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174899B1 (en) 1998-05-14 2001-01-16 Morton Shulman Orally administered analgesic composition comprising myfadol
CA2680775A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Aza-pyridopyrimidinone derivatives
TWI377944B (en) 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
CA2743722A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Novartis Ag Hsp90 inhibitors for therapeutic treatment
NZ597692A (en) 2008-12-12 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Anti-IGF antibodies
BR112012010085B1 (pt) 2009-10-29 2020-02-04 Genosco composto, quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, formulação farmacêutica
JP2013544524A (ja) 2010-12-06 2013-12-19 ターポン バイオシステムズ，インコーポレイテッド 生物学的生成物の連続プロセス法
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
US9783537B2 (en) * 2013-08-19 2017-10-10 Council Of Scientific & Industrial Research 3-(4-ethylnylphenyl) pyridopyrimidinone compounds and process for preparation thereof useful as potential anticancer agents
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016077793A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
CN107286180B (zh) * 2016-04-11 2019-07-02 上海勋和医药科技有限公司 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
EP3878850A1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
CA3056970A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
SG11202005881YA (en) * 2017-12-21 2020-07-29 Boehringer Ingelheim Int Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US20110136838A1 (en) * 2008-08-12 2011-06-09 Francis Louis Atkinson Chemical compounds
CN104203947A (zh) * 2012-03-14 2014-12-10 鲁宾有限公司 杂环基化合物
CN114375202A (zh) * 2019-06-19 2022-04-19 勃林格殷格翰国际有限公司 抗癌组合疗法

Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113801114B (zh) * 2020-06-11 2022-11-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113801114A (zh) * 2020-06-11 2021-12-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合二环杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113912608A (zh) * 2020-07-10 2022-01-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022017519A1 (zh) * 2020-07-24 2022-01-27 南京明德新药研发有限公司 喹唑啉类化合物
CN116234807A (zh) * 2020-07-24 2023-06-06 南京明德新药研发有限公司 喹唑啉类化合物
WO2022028506A1 (zh) * 2020-08-06 2022-02-10 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2022105921A1 (zh) * 2020-11-21 2022-05-27 上海凌达生物医药有限公司 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
CN114524810B (zh) * 2020-11-21 2023-12-01 上海凌达生物医药有限公司 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
CN114524810A (zh) * 2020-11-21 2022-05-24 上海凌达生物医药有限公司 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
WO2022161461A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 江苏先声药业有限公司 Sos1抑制剂及其制备方法和应用
CN114436976A (zh) * 2021-01-29 2022-05-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种新型喹唑啉类衍生物及其制备和应用
WO2022166592A1 (zh) * 2021-02-02 2022-08-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 取代嘧啶并吡啶酮类抑制剂及其制备方法和应用
WO2022166974A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
CN116669738A (zh) * 2021-02-09 2023-08-29 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的嘧啶并吡啶酮类衍生物、其制备方法及用途
WO2022170802A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的嘧啶并吡啶酮类衍生物、其制备方法及用途
CN114907284B (zh) * 2021-02-10 2023-11-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN114907284A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2022171184A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 杭州英创医药科技有限公司 作为sos1抑制剂的杂环化合物
WO2022171118A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
WO2022184116A1 (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 江苏先声药业有限公司 新型sos1抑制剂及其制备方法和应用
WO2022199670A1 (zh) * 2021-03-26 2022-09-29 南京明德新药研发有限公司 6-氨基甲酸酯取代的杂芳环衍生物
CN116917286A (zh) * 2021-03-26 2023-10-20 南京明德新药研发有限公司 6-氨基甲酸酯取代的杂芳环衍生物
WO2022222875A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 昆药集团股份有限公司 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用
WO2022223039A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1降解剂及其制备方法和应用
CN115232108A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 上海领泰生物医药科技有限公司 Sos1降解剂及其制备方法和应用
WO2023011540A1 (zh) * 2021-08-03 2023-02-09 苏州信诺维医药科技股份有限公司 稠环化合物、药物组合物及其应用
WO2023029833A1 (zh) * 2021-09-02 2023-03-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种sos1抑制剂、其制备方法及用途
CN115246841A (zh) * 2021-09-14 2022-10-28 北京福元医药股份有限公司 苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途
CN115246841B (zh) * 2021-09-14 2024-02-09 北京福元医药股份有限公司 苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途
WO2023041049A1 (zh) 2021-09-17 2023-03-23 江苏先声药业有限公司 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途
CN115724844A (zh) * 2021-11-22 2023-03-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
CN115724844B (zh) * 2021-11-22 2024-10-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
CN116265462B (zh) * 2021-12-17 2025-05-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
WO2023109929A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
CN116265462A (zh) * 2021-12-17 2023-06-20 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途
RU2842251C2 (ru) * 2021-12-17 2025-06-24 СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД Гетероциклическое соединение, имеющее противоопухолевую активность, и его применение
WO2023125737A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Silexon Ai Technology Co., Ltd. Heterocyclic compounds and use thereof
WO2023138526A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 南京明德新药研发有限公司 含烯丙基的甲基吡啶并嘧啶化合物的晶型
EP4467542A4 (en) * 2022-01-21 2025-07-02 Medshine Discovery Inc CRYSTALLINE FORM OF AN ALLYL METHYLPYRIDOPYRIMIDINE COMPOUND
WO2023143147A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 上海优理惠生医药有限公司 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用
WO2024002318A1 (zh) * 2022-07-01 2024-01-04 四川汇宇制药股份有限公司 哒嗪并吡啶酮衍生物及其用途
WO2024008185A1 (zh) * 2022-07-07 2024-01-11 武汉人福创新药物研发中心有限公司 包含sos1抑制剂的药物组合物
WO2024027762A1 (zh) * 2022-08-05 2024-02-08 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一种稠环化合物、其制备方法及其应用
WO2024032615A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型、其酸式盐、其酸式盐的晶型和用途

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MA51290A (fr) 2021-03-31
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TWI870922B (zh) 2025-01-21
US11814380B2 (en) 2023-11-14
AR114164A1 (es) 2020-07-29
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AU2018390927A1 (en) 2020-05-28

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