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CN115246841B - 苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途 - Google Patents

苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途 Download PDF

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CN115246841B
CN115246841B CN202211049471.2A CN202211049471A CN115246841B CN 115246841 B CN115246841 B CN 115246841B CN 202211049471 A CN202211049471 A CN 202211049471A CN 115246841 B CN115246841 B CN 115246841B
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途。具体而言，该衍生物的通式结构如式I所示。本发明的化合物针对SOS1具有优异的体外抑制活性，使其可以作为SOS1抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。

Description

苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一系列新颖的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物，包含其的药物组合物和药物制剂，及其医药用途。
背景技术
KRAS基因突变在胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌和甲状腺癌中常见，是一种GTP结合蛋白。RAS在机体内主要有两种形态：与GDP结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷酸交换因子(GEF)如SOS1促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白具有活性且接合效应蛋白(包括RAF以及PI3K)以促进RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等路径。这些路径影响多种细胞过程，例如增殖、存活、代谢等。
SOS1具有两个用于RAS家族蛋白的结合位点：一个为结合GDP结合的RAS家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点，另一个为结合GTP结合的RAS家族蛋白从而引起SOS1的催化性GEF功能进一步增加的别位位点(Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-1056)。SOS1在癌症中的突变KRAS活化及致癌信号传导中有重要参与(Nat.Commun.,2012,3:1168)。在携带KRAS突变的肿瘤细胞中，降低SOS1含量，可以降低肿瘤细胞的增殖速率，而在KRAS野生型细胞系中观察不到效应。
RAS作为第一个被确认的癌基因，是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中占25％。近几十年来，RAS家族蛋白-SOS1蛋白相互作用已获得越来越多的认识。目前，仅勃林格殷格翰的SOS1抑制剂BI1701963进入临床I期研究，还没有开发上市的SOS1抑制剂。因此，研发新的SOS1抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。
发明内容
发明要解决的问题
为了开发新的SOS1抑制剂，本发明旨在提供一种新型苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物及其组合物、制剂和用途，该衍生物具有优异的SOS1抑制剂活性，以及良好的药效学性能，且代谢稳定性较高。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
其中：
A选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
n选自1、2和3；
每一个R1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代亚烷基-OH、氨基、卤素、氰基和硝基；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基、-NR2aR2b和-OR2a；
R2a和R2b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和卤素；
m选自1和2；
每一个R4选自羟基、氰基、硝基、卤素、-N(R4d)2和-R4d；
每一个R4d独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3至14元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、＝O、＝C1-6烷基、＝C1-6卤代烷基、＝C3-6环烷基、卤素、氰基、-OR4a、-C(＝O)R4a、-C(＝O)OR4a、-SO2R4a、-C(＝O)NR4bR4c、-NR4bC(＝O)R4c和-NR4bR4c；
R4a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)R4b、C3-6环烷基和C6-10芳基；
R4b和R4c独立地选自氢和C1-6烷基；
当m＝1时，L1选自单键、-(CH2)p-、-C(＝CH2)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NRL1aC(＝O)-、-NRL1aS(＝O)q-和-NRL1aC(＝S)S-；当m＝2时，L1选自
p选自1、2、3、4、5和6；
q选自1和2；
RL1a选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基和C6-10芳基。
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的以下非限制性实例：
(1)(R)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(2)(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(3)(R)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；
(4)(R)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；
(5)(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；
(6)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；
(7)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯；
(8)(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-苯甲酰基-2-甲基-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(9)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯；
(10)(R)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸；
(11)(R)-6-溴-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(12)(R)-2,5-二甲基-6-(吡啶-3-基)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(13)(R)-2,5-二甲基-6-(噻吩-3-基)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(14)(R)-2,5-二甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(15)(R)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(16)(R)-6-(3,6-二氢-2H-硫吡喃-4-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(17)(R)-6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(18)(R)-6-(4,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(19)(R)-6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(20)(R)-2-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(21)(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-N,N,2-三甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(22)(R)-2-(2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺)基乙酸甲酯；
(23)(R)-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(24)(R)-N,2-二甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(25)(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(26)(R)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(27)2-甲基-7-氧代-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-4-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(28)4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7-氧代-N-((S)-四氢呋喃-3-基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(29)(R)-N,N-双(2-羟乙基)-2-甲基-7-氧代-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺；
(30)(R)-6-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(31)(R)-6-(二乙氨基)-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(32)(R)-6-乙酰基-2,5-二甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(33)(R)-6-乙酰基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(34)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-6-硝基-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(35)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-硝基-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(36)(R)-6-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(37)(R)-6-氨基-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7H吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(38)(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酰胺；
(39)4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-6-(羟基(苯基)甲基)-2-甲基-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(40)4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-((甲氨基)(苯基)甲基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(41)(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基脲；
(42)(R)-1-环丙基-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)脲；
(43)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸异丙酯；
(44)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄酯；
(45)4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(S)-1-苯基乙酯；
(46)4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(R)-1-苯基乙酯；
(47)(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲磺酰胺；
(48)(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)二硫代氨基甲酸甲酯；
(49)(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
(50)(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)环丙羧酰胺；
(51)(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-7-酮；
(52)(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙烯酰胺；
(53)(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；和
(54)(R)-2-氨基-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,5-二甲基-7-氧代-7H-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-氟苯甲酰胺。
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
优选地，在上述药物组合物中，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等。
第四方面，本发明提供了一种药物制剂，其由上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药制成，或者由上述药物组合物制成。
第五方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，在制备用于预防和/或治疗至少部分由SOS1蛋白介导的疾病的药物中的用途。
优选地，在上述用途中，所述至少部分由SOS1蛋白介导的疾病为癌症，特别是选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤的癌症。
第六方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，或者上述药物组合物，或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
发明的效果
本发明的化合物针对SOS1具有优异的体外抑制活性，使其可以作为SOS1抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸(可形成硫酸盐或酸式硫酸盐)、磷酸(可形成磷酸盐或酸式磷酸盐)等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸(可形成柠檬酸单盐、二盐或三盐)、马来酸(可形成马来酸单盐或二盐)、富马酸(可形成富马酸单盐或二盐)、琥珀酸(可形成琥珀酸单盐或二盐)、酒石酸(可形成酒石酸单盐或二盐)、乙二酸(可形成乙二酸单盐或二盐)、丙二酸(可形成丙二酸单盐或二盐)、苹果酸(可形成苹果酸单盐或二盐)、草酸(可形成草酸单盐或二盐)、乳酸、丙酮酸、水杨酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、羟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。应该理解的是，本发明涵盖拥有SOS1抑制活性的所有溶剂化物形式。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而形成的立体异构体；在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧。除非另外指出，本发明的化合物的所有顺反异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环的一价基团，其环原子均为C原子，例如可以具有6至20、6至14或6至12个碳原子。芳基的非限制性实例包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。术语“C6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，C6-10芳基的非限制性实例包括(但不限于)苯基、萘基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环的一价基团，其至少一个(例如1、2、3或4个)环原子为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为C，例如可以为5至10元环，尤其是5至8元环。杂芳基的非限制性实例包括(但不限于) 等。术语“5至10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的杂芳基，其中可以含有1至4个选自N、O和S的杂原子，5至10元杂芳基的非限制性实例包括(但不限于)呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基和喹啉基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但非完全不饱和的，例如具有1或2个双键)单环、桥环或螺环的一价基团，其至少一个(例如1、2、3或4个)环原子为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为C，例如可以为3至14元环，甚至是3至6元环。术语“3至14元杂环基”是指具有3至14个环原子的杂环基，其中可以含有1至4个选自N、O和S的杂原子；术语“3至6元杂环基”是指具有3至6个环原子的杂环基，其中可以含有1或2个选自N、O和S的杂原子。
饱和的3元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基等；饱和的4元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)吖丁啶基、噁丁啶基、噻丁啶基等；饱和的5元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基等；饱和的6元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基等；饱和的7元杂环基的非限制性实例包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。
部分不饱和的杂环基的非限制性实例包括(但不限于) 等。
术语“烷基”是指直链或支链的一价烃基，不含有不饱和度。术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，C1-6烷基的非限制性实例包括(但不限于)甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)等。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代所形成的直链或支链的二价烃基，不含有不饱和度。术语“C1-6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基，C1-6亚烷基的非限制性实例包括(但不限于)亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如-CH2-CH2-)、亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-)、亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)等。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，例如可以具有2至20个碳原子。术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基；术语“C2-4烯基”是指具有2至4个碳原子的烯基。C2-6烯基的非限制性实例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的直链或支链的一价烃基，例如可以具有2至20个碳原子。术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基；术语“C2-4炔基”是指具有2至4个碳原子的炔基。C2-6炔基的非限制性实例包括(但不限于)乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“卤代烷基”是指直链或支链的一价基团，其由烷基中的至少一个氢原子被卤素原子取代后形成，不含有不饱和度。术语“C1-6卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基；术语“C1-4卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的卤代烷基。C1-6卤代烷基的非限制性实例包括(但不限于)-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3等。
术语“卤代亚烷基”是指卤代烷基的一个氢原子进一步被取代所形成的直链或支链的二价烃基，不含有不饱和度。术语“C1-6卤代亚烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代亚烷基，C1-6卤代亚烷基的非限制性实例包括(但不限于)-CHF-、-CF2-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH2CH2CHF、-CH2CH2CF2-、-CH2CF2CF2-等。
术语“环烷基”是指完全饱和的单环或多环(例如螺环、稠环或桥环)的一价环状烃基，例如可以具有3至20、3至12、3至6或5至6个碳原子。术语“C3-14环烷基”是指具有3至14个碳原子的环烷基；术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。单环的C3-14环烷基的非限制性实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；多环的C3-14环烷基包括(但不限于)十氢萘基、金刚烷基等。
术语“环烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的单环或多环(例如螺环、稠环或桥环，但非芳环)的一价环状烃基，例如可以具有3至20、3至12、3至6或5至6个碳原子。术语“C3-14环烯基”是指具有3至14个碳原子的环烯基，C3-14环烯基的非限制性实例包括(但不限于)环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团，在某些情况下，氨基还可以表示结构中的至少一个H原子进一步被烷基(例如C1-6烷基)取代所形成的一价基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“单键”是指原子之间用于相互连接或相互作用的化学键，例如离子键、共价键、配位键等；在有机化合物的分子结构中，单键通常为共价键。
术语“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，R4d“任选地”被卤素取代，是指R4d可以是未被取代的，也可以是被卤素原子单取代、多取代或完全取代的。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物]
本发明提供了一系列新型苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物或其药学上可接受的形式，例如可以为该类化合物的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
在本发明的一项实施方案中，该类化合物的结构如式I所示：
其中：
A选自C6-10芳基、5至10元杂芳基和3至6元杂环基；
n选自1、2和3；
每一个R1独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6卤代亚烷基-OH、氨基、卤素、氰基和硝基；
R2选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基、-NR2aR2b和-OR2a；
R2a和R2b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和卤素；
m选自1和2；
每一个R4独立地选自羟基、氰基、硝基、卤素、-N(R4d)2和-R4d；
每一个R4d独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-14环烷基、C3-14环烯基、3至14元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、＝O、＝C1-6烷基、＝C1-6卤代烷基、＝C3-6环烷基、卤素、氰基、-OR4a、-C(＝O)R4a、-C(＝O)OR4a、-SO2R4a、-C(＝O)NR4bR4c、-NR4bC(＝O)R4c和-NR4bR4c；
R4a选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(＝O)R4b、C3-6环烷基和C6-10芳基；
R4b和R4c独立地选自氢和C1-6烷基；
当m＝1时，L1选自单键、-(CH2)p-、-C(＝CH2)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NRL1aC(＝O)-、-NRL1aS(＝O)q-和-NRL1aC(＝S)S-；当m＝2时，L1选自
p选自1、2、3、4、5和6；
q选自1和2；
RL1a选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-14环烷基和C6-10芳基。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的A为C6-10芳基。
在本发明的一项甚至更优选实施方案中，式I中的A选自苯基和萘基。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的n选自1和2。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的n为1，即A片段被1个R1取代基取代，且该R1取代基在A片段的任一可取代位点上进行取代。
在本发明的另一项更优选实施方案中，式I中的n为2，即A片段被2个R1取代基取代，且该2个R1取代基独立地在A片段的任一可取代位点上进行取代。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的每一个R1独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4亚烷基-OH、-C1-4卤代亚烷基-OH、氨基、卤素、氰基和硝基。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的每一个R1独立地选自C1-4卤代烷基、氨基、卤素和硝基。
在本发明的另一项更优选实施方案中，式I中的每一个R1独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CHFCH2OH、-CHFCH2CH2OH、-CH2CHFCH2OH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基、氟、氯、溴、氰基和硝基。
在本发明的一项甚至更优选实施方案中，式I中的每一个R1独立地选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、氨基、氟、氯、溴和硝基，优选-CHF2、-CF3、氨基、氟和硝基。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的R2选自氢、C1-6烷基和C1-4卤代烷基。
在本发明的另一项优选实施方案中，式I中的R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3和-OCH2CF3。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，优选氢和甲基。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的R3选自氢、C1-6烷基和C1-4卤代烷基。
在本发明的另一项优选实施方案中，式I中的R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯和溴。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基，优选氢和甲基。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的m为1，即母核结构通过L1片段连接1个R4取代基，且该R4取代基与L1片段的任一可连接位点进行连接。
在本发明的另一项优选实施方案中，式I中的m为2，即母核结构通过L1片段连接2个R4取代基，且该2个R4取代基独立地与L1片段的任一可连接位点进行连接。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的每一个R4独立地选自羟基、氰基、硝基、卤素、-N(R4d)2和-R4d；其中，每一个R4d独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、＝O、卤素、-OR4a、-C(＝O)R4a、-C(＝O)OR4a和-NR4bR4c；R4a选自C1-6烷基；R4b和R4c独立地选自氢和C1-6烷基。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的每一个R4独立地选自羟基、硝基、卤素、-N(R4d)2和-R4d；其中，每一个R4d独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：C1-6烷基、-C1-6亚烷基-OH、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：C1-6烷基、C6-10芳基、＝O、卤素、-OR4a、-C(＝O)R4a、-C(＝O)OR4a和-NR4bR4c；R4a选自C1-6烷基；R4b和R4c独立地选自氢。
在本发明的一项甚至更优选实施方案中，式I中的每一个R4独立地选自羟基、硝基、氟、氯、溴、-N(R4d)2和-R4d；其中，每一个R4d独立地选自氢和任选地被一个或多个取代基取代的以下基团：甲基、乙基、异丙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-硫吡喃-4-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、四氢呋喃-3-基、苯基、吡啶基-3-基、1H-吡唑-4-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基和噻吩-3-基；若存在，每一个所述取代基独立地选自以下基团：甲基、乙基、苯基、＝O、氟、甲氧基、乙氧基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基和氨基。
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的m＝1，且L1选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(＝CH2)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)-、-NHS(＝O)2-和-NHC(＝S)S-。
在本发明的一项更优选实施方案中，式I中的m＝1，且L1选自单键、-C(＝CH2)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-和-NHC(＝S)S-。
在本发明的另一项优选实施方案中，式I中的m＝2，且L1选自
在本发明的一项优选实施方案中，式I中的m＝1，且-L1-R4选自
在本发明的另一项优选实施方案中，式I中的m＝2，且-L1-(R4)2选自
在本发明的一项优选实施方案中，本发明的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物的结构如式IA、式IA-1或式IA-2所示：
其中，R1、R2、R3、R4、L1、n和m如式I中所定义。
在本发明的另一项优选实施方案中，本发明的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物的结构如式IB、式IB-1或式IB-2所示：
其中，R1、R2、R3和n如式I中所定义；R4选自氢和C1-6烷基，其中，C1-6烷基任选地被一个或多个C6-10芳基取代。
在本发明的一项更优选实施方案中，式IB、式IB-1或式IB-2中的R4独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、苄基和1-苯基乙基。
在本发明的另一项优选实施方案中，本发明的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物的结构如式IC、式IC-1或式IC-2所示：
其中，R1、R2、R3和n如式I中所定义。
具体地，本发明的苄氨基取代的嘧啶并吡喃酮衍生物包括(但不限于)下列化合物：
[药物组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。
术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、蔽光剂(不透明剂)等中的一种或几种。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药。
在本发明的一项实施方案中，上述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体。
[药物制剂]
术语“药物制剂”是指按照一定的形式制备而得的，可供患者使用的药物成品。
本发明提供了一种药物制剂，其由上述药物组合物制成。
在本发明的一项实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的固体制剂，包括(但不限于)药学上可接受的胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。该固体制剂可以采用包衣或壳材料(如肠溶衣或本领域公知的其他材料)进行包衣或微囊化。该固体制剂可以包含不透明剂，并且其中的活性成分能够以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。另外，活性成分也可与上述载体中的一种或多种形成微胶囊形式。
在本发明的另一项实施方案中，上述药物制剂为用于口服给药的液体剂型，包括(但不限于)药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。
在本发明的再一项实施方案中，上述药物制剂为用于胃肠外注射的剂型，包括(但不限于)生理上可接受的无菌的含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。
在本发明的又一项实施方案中，上述药物制剂为用于局部给药的剂型，包括(但不限于)软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂、吸入剂等。
[医药用途]
无论是上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，还是上述药物组合物，抑或是上述药物制剂，都能够对SOS1表现出抑制活性，因此本发明提供了上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由SOS1蛋白介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供了上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。癌症的非限制性实例包括(但不限于)胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
本发明还提供了上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂，其用于预防和/或治疗至少部分由SOS1蛋白介导的疾病(特别是癌症)。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由SOS1蛋白介导的疾病(特别是癌症)的方法，其包括将上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂施用于对其有需求的个体。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如5-氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(如阿糖胞苷)、烷化剂(如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂、卡铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(如腺病毒ONYX-015)、长春碱类(例如长春瑞滨)、阿霉素类(例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素)、替尼类(例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼)、单抗类(例如曲妥单抗、帕尼单抗、贝伐单抗)、硼替佐米、骨化三醇、卡培他滨、氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德、依维莫司、氟维司群、伊立替康、培美曲塞、西罗莫司、PD-1、PD-L1等。
在本发明的一项实施方案中，上述式I、式IA、式IA-1、式IA-2、式IB、式IB-1或式IB-2化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物或者上述药物制剂既可以单独施用，也可以与其他癌症治疗剂(或称抗肿瘤药物)组合施用。该联合治疗可以通过同时、顺序或分开施用不同的癌症治疗剂来实现。
以下将结合具体实施例来进一步描述本发明中的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过常规商业手段获得，所使用的实验方法均为本领域常规方法。
在以下实施例中，使用以下缩写：
THF 四氢呋喃
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT 1-羟基苯并三唑
TEA 三乙胺
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
CDI N,N-碳酰二咪唑
DMF N,N-二甲基甲酰胺
实施例1：化合物1的制备
(1)中间体1-1合成路线
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物1-1a(20.00g，106.36mmol，1.0eq)、THF(150mL)、叔丁基亚磺酰胺(19.31g，159.54mmol，1.5eq)和钛酸四乙酯(74.65g，327.26mmol，2.0eq)，加毕，升温至80℃，搅拌反应4小时。反应体系冷却至室温后加入水(150mL)，再加入乙酸乙酯萃取(150mL)2次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物1-1b(28.2g)；MS:m/z 292.1[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物1-1b(28.00g，96.19mmol，1.0eq)、THF(400mL)和水(6mL)，降温至-60～-50℃后，缓慢加入硼氢化钠(6.58g，173.14mmol，1.8eq)，加毕，升温至-5～0℃并控温继续搅拌30分钟。向体系加入水(300mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯萃取(300mL)2次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物1-1c(22.5g)；MS:m/z 294.1[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物1-1c(22.50g，76.77mmol，1.0eq)、二氧六环(50mL)和4M盐酸(40mL)，加毕，室温搅拌反应2小时。使用1M氢氧化钠溶液将体系pH调节至8-9，再加入乙酸乙酯萃取(100mL)2次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体使用石油醚打浆，得到中间体1-1(10.1g)；MS:m/z 190.1[M+1]+。
(2)中间体1-2合成路线
向反应瓶中依次加入化合物1-2a(6.30g，50mmol，1.0eq)、邻二氯苯(30mL)和3-氨基巴豆酸乙酯(6.46g，50mmol，1.0eq)，加毕，升温至200℃搅拌反应2小时，然后降至室温，加入石油醚(60mL)，有大量固体析出，抽滤，得到化合物1-2b(8.50g)；MS:m/z 193.1[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物1-2b(3.84g，20mmol，1.0eq)、乙腈(20mL)、二异丙基乙胺(12.92g，100mmol，5.0eq)和三氯氧磷(9.20g，60mmol，3.0eq)，加毕，体系升温至85℃搅拌反应5小时。体系浓缩至无馏分流出后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)，用1M碳酸氢钠溶液调节体系pH为7-8，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到中间体1-2(2.52g)；MS:m/z 211.0[M+1]+。
(3)化合物1合成
向反应瓶中依次加入中间体1-2(105mg，0.5mmol，1.0eq)、四氢呋喃(4mL)、二异丙基乙胺(193.5mg，1.5mmol，3.0eq)和中间体1-1(113.5mg，0.6mmol，1.2eq)，加毕，体系升温至40℃搅拌反应5h。降至室温，向体系加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，有机相浓缩干，粗品经反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物1(10.2mg)；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(s,1H),7.80(d,1H),7.55-7.61(m,1H),7.11(d,1H),6.19(s,1H),5.43-5.50(m,1H),2.69(s,3H),2.31(s,3H),1.61(d,3H)；
MS:m/z 364.0[M+1]+。
实施例2：化合物2的制备
按照与实施例1基本相似的操作合成化合物2(参见表1)。
表1.化合物2的结构和质谱数据
实施例3：化合物3的制备
(1)中间体3-1合成路线
向反应瓶中依次加入化合物1-2a(6.30g，50mmol，1.0eq)、醋酸(30mL)和化合物3-2(14.03g，75mmol，1.5eq)，加毕，体系升温至110℃搅拌反应20h。体系浓缩至无馏分流出，柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)，得到化合物3-1a(2.1g)；MS:m/z237.0[M+1]+。
向反应瓶中依次加入化合物3-1a(236mg，1mmol，1.0eq)、三氯氧磷(3mL)和N,N-二乙基苯胺(223mg，1.5mmol，1.5eq)，加毕，体系升温至105℃搅拌反应2h。体系浓缩至无馏分流出后，加入乙酸乙酯(5mL)和水(3mL)，用1M碳酸氢钠溶液调节体系pH为7-8，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体3-1，无需纯化，直接投下一步；MS:m/z 255.0[M+1]+。
(2)化合物3合成
向上述含有中间体3-1反应瓶中依次加入四氢呋喃(4mL)、N,N-二异丙基乙胺(387.7mg，3.0mmol，3.0eq)和化合物3-3(281.0mg，1.2mmol，1.2eq)，加毕，室温搅拌反应2h。然后向体系加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩干，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物3(5.3mg)；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),9.07(d,1H),8.62(s,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),5.65-5.68(m,1H),3.86(s,3H),2.37(s,3H),1.65(d,3H)；
MS:m/z 453.0[M+1]+。
实施例4-9：化合物4至化合物9的制备
按照与实施例3基本相似的操作合成化合物4至化合物9(参见表2)。
表2.化合物4至化合物9的结构和质谱数据
实施例10：化合物10的制备
向反应瓶中依次加入化合物4(100mg，0.25mmol，1.0eq)、甲醇(1mL)、水(1mL)和氢氧化钠(20mg，0.5mmol，2.0eq)，加毕，室温搅拌反应2小时，然后用1M盐酸调体系pH为7～8，加入乙酸乙酯萃取(3mL)2次，有机相浓缩干，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物10(25mg)；MS:m/z 394.2[M+1]+。
实施例11：化合物11的制备
向反应瓶中依次加入化合物1(100mg，0.28mmol，1.0eq)、乙腈(2mL)和NBS(60mg，0.34mmol，1.2eq)，加毕，升温至50℃搅拌反应2小时，然后体系浓缩至无馏分流出后，柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)，得到化合物11(20mg)；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(s,1H),7.79(d,1H),7.56-7.62(m,2H),7.45(d,1H),5.53-5.46(m,1H),2.78(s,3H),2.32(s,3H),1.61(d,3H)；
MS:m/z 441.8[M+1]+。
实施例12：化合物12的制备
向反应瓶中依次加入化合物11(100mg，0.23mmol，1.0eq)、四(三苯基膦)钯(40mg，0.035mmol，0.15eq)、碳酸钠(61mg，0.58mmol，2.5eq)、3-吡啶硼酸(43mg，0.35mmol，1.5eq)、二氧六环(4mL)和水(1mL)，加毕，升温至90℃搅拌反应8小时，然后向体系加入水(4mL)，再加入乙酸乙酯萃取(4mL)2次，有机相浓缩，柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲醇/甲醇＝10/1)，得到化合物12-1(53mg)；MS:m/z 459.16[M+1]+；
向含有化合物12-1的反应瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、EDCI(67mg，0.35mmol，1.5eq)和HOBT(47mg，0.35mmol，1.5eq)，室温搅拌反应12h，然后向体系加入水(4mL)，再加入乙酸乙酯萃取(4mL)2次，有机相浓缩干，反相柱层析纯化(Shim-pack GISC18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物12(6mg)；MS:m/z 436.2[M+1]+。
实施例13-19及51：化合物13至化合物19及化合物51的制备
按照与实施例12基本相似的操作合成化合物13至化合物19及化合物51(参见表3)。
表3.化合物13至化合物19及化合物51的结构和质谱数据
实施例20：化合物20的制备
向反应瓶中依次加入化合物10(100mg，0.25mmol，1.0eq)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、EDCI(73mg，0.38mmol，1.5eq)和HOBT(52mg，0.38mmol，1.5eq)，室温搅拌反应48小时，向体系加入水(4mL)，再加入乙酸乙酯萃取(4mL)2次，有机相浓缩干，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C1820*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物20(8mg)；MS:m/z463.2[M+1]+。
实施例21-29：化合物21至化合物29的制备
按照与实施例20基本相似的操作合成化合物21至化合物29(参见表4)。
表4.化合物21至化合物29的结构和质谱数据
实施例30-31：化合物30至化合物31的制备
向反应瓶中依次加入化合物11(100mg，0.23mmol，1.0eq)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(126mg，0.35mmol，1.5eq)、TEA(70mg，0.69mmol，3.0eq)和双(三苯基膦)二氯化钯(25mg，0.035mmol，0.15eq)和二氧六环(4mL)，加毕，升温至90℃搅拌反应8小时，然后向体系加入水(4mL)，再加入乙酸乙酯萃取(4mL)2次，有机相浓缩干，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物30(50mg)和化合物31(5mg)；化合物30：MS:m/z 434.2[M+1]+；化合物31：MS:m/z 435.2[M+1]+。
实施例32：化合物32的制备
向反应瓶中加入化合物30(30mg，0.23mmol，1.0eq)，四氢呋喃(2mL)和1M盐酸(0.5mL)，加毕，室温搅拌3小时，调体系pH为7-8，加入乙酸乙酯萃取(4mL)2次，有机相浓缩，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物32(3mg)；MS:m/z406.1[M+1]+。
实施例33：化合物33的制备
按照与实施例32基本相似的操作合成化合物33(参见表5)。
表5.化合物33的结构和质谱数据
实施例34：化合物34的制备
向反应瓶中依次加入化合物34-1(100mg，0.27mmol，1.0eq)、浓硫酸(1mL)和硝酸钾(32.4mg，0.32mmol，1.2eq)，加毕，室温搅拌反应2小时后，向体系加入水(4mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调体系pH8～9，然后加入乙酸乙酯萃取(5mL)2次，有机相浓缩，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C1820*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物34(70mg)；MS:m/z409.1[M+1]+。
实施例35：化合物35的制备
按照与实施例34基本相似的操作合成化合物35(参见表6)。
表6.化合物35的结构和质谱数据
实施例36：化合物36的制备
向反应瓶中依次加入化合物34(50mg，0.12mmol，1.0eq)、甲醇(2mL)和钯碳(10mg)，加毕，室温搅拌反应2小时后，过滤，有机相浓缩，反相柱层析纯化(Shim-pack GISC18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物36(40mg)；MS:m/z 379.1[M+1]+。
实施例37：化合物37的制备
按照与实施例36基本相似的操作合成化合物37(参见表7)。
表7.化合物37的结构和质谱数据
实施例38：化合物38的制备
向反应瓶中依次加入化合物36(30mg，0.08mmol，1.0eq)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(20mg，0.2mmol，2.5eq)和乙酰氯(9.4mg，0.12mmol，1.5eq)，加毕，室温搅拌反应5小时后，加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C1820*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物38(15mg)；MS:m/z 421.1[M+1]+。
实施例39：化合物39的制备
向反应瓶中依次加入化合物8(45mg，0.095mmol，1.0eq)、甲醇(2mL)、和硼氢化钠(9.4mg，0.11mmol，1.2eq)，加毕，室温搅拌反应5小时后，加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物39(15mg)；MS:m/z 471.2[M+1]+。
实施例40：化合物40的制备
向反应瓶中依次加入化合物8(45mg，0.095mmol，1.0eq)、1,2-二氯乙烷(2mL)、三乙胺(10.1mg，0.1mmol，1.0eq)和NaBH3CN(10.2mg，0.15mmol，1.5eq)和甲胺盐酸盐(6.8mg，0.1mmol，1.0eq)，加毕，室温搅拌反应5小时后，加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物40(12mg)；MS:m/z484.1[M+1]+。
实施例41：化合物41的制备
向反应瓶中依次加入化合物37(36mg，0.1mmol，1.0eq)、四氢呋喃(2mL)、三乙胺(30mg，0.3mmol，3.0eq)和CDI(20mg，0.12mmol，1.2eq)，室温搅拌反应1小时后，加入甲胺盐酸盐(8.1mg，0.12mmol，1.2eq)，继续搅拌5小时，然后体系加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物41(14mg)；MS:m/z 408.1[M+1]+。
实施例42：化合物42的制备
按照与实施例41基本相似的操作合成化合物42(参见表8)。
表8.化合物42的结构和质谱数据
实施例43：化合物43的制备
向反应瓶中依次加入化合物43-1(37.9mg，0.1mmol，1.0eq，采用与化合物10类似的合成路线得到，其中将化合物1-2a替换为4,6-二羟基嘧啶，中间体1-1替换为(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺)、异丙醇(2mL)和二氯亚砜(0.1mL)，体系升温至50度搅拌1小时，然后向体系加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物43(8mg)；MS:m/z422.1[M+1]+。
实施例44：化合物44的制备
向反应瓶中依次加入化合物43-1(37.9mg，0.1mmol，1.0eq)、DMF(2mL)、EDCI(28.8mg，0.15mmol，1.5eq)、HOBT(20.2mg，0.15mmol，1.5eq)和苄醇，加毕室温搅拌5小时，然后向体系加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物44(12mg)；MS:m/z 470.0[M+1]+。
实施例45-46：化合物45至化合物46的制备
按照与实施例44基本相似的操作合成化合物45至化合物46(参见表9)。
表9.化合物45至化合物46的结构和质谱数据
实施例47：化合物47的制备
向反应瓶中依次加入化合物37(35mg，0.1mmol，1.0eq)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(20mg，0.2mmol，2.0eq)和甲基磺酰氯(17.5mg，0.15mmol，1.5eq)，加毕，室温搅拌反应5小时后，加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-packGIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物47(17mg)；MS:m/z 429.1[M+1]+。
实施例48：化合物48的制备
向反应瓶中依次加入化合物37(35mg，0.1mmol，1.0eq)、四氢呋喃(2mL)、三乙胺(20mg，0.2mmol，2.0eq)和二硫化碳(9.2mg，0.12mmol，1.2eq)，室温搅拌反应1小时后加入碘甲烷(17.1mg，0.12mmol，1.2eq)，加毕，继续室温搅拌反应5小时后，加入水(4mL)和二氯甲烷(5mL)，分液，有机相浓缩后，反相柱层析纯化(Shim-pack GIS C18 20*250mm,5μm；0.01％甲酸-水/乙腈)，得到化合物48(10mg)；MS:m/z 441.1[M+1]+。
实施例49-50及52-54：化合物49和化合物50及化合物52至化合物54的制备
按照与实施例38基本相似的操作合成化合物49和化合物50及化合物52至化合物54(参见表10)。
表10.化合物49和化合物50及化合物52至化合物54的结构和质谱数据
实验例1：KRAS-G12C/SOS1抑制活性测试
利用Binding Assay的方法，在KRAS-G12C/SOS1上进行抑制率检测，来评价本发明的化合物对KRAS-G12C/SOS1的抑制作用。化合物的测试浓度为500nM，单浓度，复孔检测。
1.1实验材料
1.1.1试剂及耗材
试剂名称 供货商
KRAS G12C/SOS Binding kit Cisbio
DMSO Sigm
384-well white plate PerkinElmer
1.1.1仪器
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Envision)
Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)
1.2激酶反应过程
(1)化合物的配制：受试化合物测试浓度为500nM，384孔板中稀释成200倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384孔板转移50nl 200倍终浓度的化合物。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nl的100％DMSO。
(2)用稀释缓冲液配制4倍终浓度的Tag1-SOS1溶液。
(3)在384孔板中加入2.5μl的4倍终浓度的Tag1-SOS1溶液。
(4)用稀释缓冲液配制4倍终浓度的Tag2-KRAS-G12C溶液。
(5)在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μl的4倍终浓度的Tag2-KRAS-G12C溶液；在阴性对照孔中加2.5μl的稀释缓冲液。
(6)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15分钟。
(7)用检测缓冲液配制1倍终浓度的Anti-Tag1-TB3+溶液和1倍终浓度的Anti-Tag2-XL665溶液，将两溶液混匀之后，每孔加5μl的Mix溶液。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育120分钟。
(9)用Envision酶标仪读数，记录Em665/620。
1.3数据分析
1.3.1抑制率计算公式
其中：Min signal表示纯DMSO孔吸光度均值；Max signal表示酶、底物、检测试剂、DMSO混合物孔吸光度均值；Compound signal表示样品孔吸光度均值。
1.3.2拟合量效曲线
以化合物浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPadPrism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
拟合公式为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中：Top表示顶部平台，曲线的Top标准一般在80％～120％；Bottom表示底部平台，曲线的Bottom一般在-20％～20％之间。
体外抑制活性测试结果(以抑制率及IC50表示)
化合物 KRAS-G12C/SOS1抑制率 IC50
5 95.0％ 36nm
6 90.9％ 25nm
7 90.6％ 175nm
本发明化合物针对KRAS-G12C/SOS1具有的优异体外抑制活性，使其可以作为小分子的SOS1抑制剂，具有抑制细胞增殖及血管生成的作用，具有良好的抗肿瘤活性，对于治疗哺乳动物(包括人类)的肿瘤性疾病具有良好的效果。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制，而是本发明涵盖之前公开的一般方面，并且可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (7)

1.下列化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
3.一种药物制剂，其由根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐制成，或者由根据权利要求2所述的药物组合物制成。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐根据权利要求2所述的药物组合物或者根据权利要求3所述的药物制剂在制备用于预防和/或治疗至少部分由SOS1蛋白介导的疾病中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，
所述至少部分由SOS1蛋白介导的疾病为癌症。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。
7.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，根据权利要求2所述的药物组合物，或者根据权利要求3所述的药物制剂，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
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